CN101677959B - 由微粒制成的缓释药物组合物 - Google Patents

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Abstract

一种由微粒制成的药物组合物，所述微粒用于至少在一段覆盖所述组合物注射后第6个月的时间里缓释活性物质，所述组合物包含一组由PLGA类型的共聚物制成的微粒，所述微粒掺入有水不溶性肽盐形式的活性物质；而且所述共聚物包含至少75％的乳酸和0.1-0.9dl/g之间的特性粘度，该粘度是在0.5g/dL的聚合物浓度下在氯仿中25℃下测量；而且所述微粒具有如下所定义的粒度分布：D(v，0.1)在10-30微米之间，D(v，0.5)在30-70微米之间，D(v，0.9)在50-110微米之间。

Description

由微粒制成的缓释药物组合物
技术领域
本发明涉及由用于活性物质的缓释的微粒制成的药物组合物。
更准确地讲，它涉及包含乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的组合物，而该共聚物中掺入有作为活性物质的水不溶性肽盐。
背景技术
以上所述的组合物在瑞士专利CH 679207A5中公开。
定义
在本文中，术语“微粒(microparticle)”必须理解为中位直径小于250微米的任何形状的固体物体，例如微球体(microsphere)或微颗粒(microgranule)。
表达式D(v，0.5)也称“中位直径”，是指50％微粒具有小于指定数值的直径。
因此，如果D(v，0.5)＝55微米，则50％的微粒具有小于55微米的直径。
同样，D(v，0.1)意味着10％的微粒具有小于指定数值的直径，D(v，0.9)意味着90％的微粒具有小于指定数值的直径。
所有上述数值都是通过激光衍射测量。
术语“微颗粒”指对细长的产品如挤出物进行碾磨操作所得的物体。
术语PLGA XX/YY指聚丙交酯乙交酯共聚物(poly(D，Llactide-co-glycolide))，其中XX代表丙交酯含量，YY代表乙交酯含量。丙交酯/乙交酯比以摩尔百分数表示。
术语“月”指28天。
发明内容
本发明的目标是针对现有技术提出几个改进。
这些改进之一是在至少一段覆盖组合物注射后第6个月的时间里提供活性物质的持续和有效缓释。
本着这个目的，本发明涉及由微粒制成的药物组合物，所述微粒用于至少在一段覆盖所述组合物注射后第6个月的时间里缓释活性物质，所述组合物包含一组由掺入有水不溶性肽盐形式的活性物质的PLGA类型的共聚物制成的微粒；而且所述共聚物包含至少75％的乳酸和0.1-0.9dl/g之间的特性粘度，该粘度是在0.5g/dL的聚合物浓度下在氯仿中25℃下测量；而且所述微粒具有如下所定义的粒度分布：
D(v，0.1)在10-30微米之间，
D(v，0.5)在30-70微米之间，
D(v，0.9)在50-110微米之间。
在第一实施方案中，组合物由单一一组微粒组成。在这种情况中，PLGA的丙交酯含量为至少85％，特性粘度在0.1-0.4dl/g之间。
用这个第一实施方案的组合物可获得至少6个月时间的缓释。
所述微粒可以是微球体或微颗粒。
在第二实施方案，组合物包含一组这样的微粒，其中PLGA的丙交酯含量为至少85％，特性粘度优选在0.5-0.9dl/g之间，更优选在0.63-0.67dl/g之间。
所述微粒可以是微球体或微颗粒。
第二实施方案中定义的那组微粒，可有利地用于在至少一段从组合物注射后第4个月开始直到第6个月的时间里，包括第6个月在内，提供缓慢和显著的释放。
在第三实施方案，药物组合物而且包含另一组这样的微粒，其由丙交酯含量在70％-80％之间、掺入有所述活性物质的PLGA类型的共聚物制成。
两组微粒可以以接近50∶50的剂量比(以肽含量表示)存在。
每组的特性粘度在0.5-0.9dl/g之间。
优选地，另一组的特性粘度在0.60-0.70dl/g之间，特别是0.65dl/g，而第一组的特性粘度与第二实施方案中定义的相同。
所述另一组微粒可以是微颗粒或微球体。
有利的是，两组微粒都是微颗粒。
一组微粒有利的是在无溶剂工艺中将所述PLGA与所述水不溶性肽盐混合来获得。
当两组微粒都存在时，一组可用来提供水不溶性肽盐在组合物注射后至少前三个月里的缓慢和显著释放，而另一组用于从第4个月开始的释放。
在一个优选的实施方案中，活性物质是可有效用于治疗前列腺癌的LHRH激动剂曲普瑞林(以其水不溶性盐例如双羟萘酸盐使用)。
LHRH激动剂曲普瑞林在注射后数小时内以重要的立即数量(importantimmediate amount)释放，然后在至少168天即6个月的长时间里显示恒定和显著的释放。
附图说明
图1显示用实施例1的生物可降解药物组合物获得的LHRH激动剂曲普林血清水平，
图2显示用实施例3的生物可降解药物组合物获得的LHRH激动剂曲普林血清水平，
图3显示用实施例4的生物可降解药物组合物获得的LHRH激动剂曲普林血清水平。
实施例
现通过非限制性实施例对本发明进行说明。在以下实施例中，粘度以dl/g表示，在0.5g/dl的聚合物浓度下测量。
实施例1
用以下工艺制备双羟萘酸曲普瑞林微颗粒制剂。
在室温下将大约12％(w/w)的双羟萘酸曲普瑞林与大约88％(w/w)的粘度为0.65dl/g的PLGA 75/25混合。将所得的混合物充分均质，进行渐进压缩，同时进行渐进加热，然后进行挤出。将挤出物切成颗粒状物，在约100℃的温度下磨碎。将磨碎后获得的微颗粒进行筛分，低于180微米的颗粒通过筛子。它们的大小分布定义如下：
D(v，0.1)＝23微米
D(v，0.5)＝55微米
D(v，0.9)＝99微米
如下制备双羟萘酸曲普瑞林和特性粘度为0.68dl/g的PLGA 85/15的微球体制剂：
在40℃的温度下，将240g的聚乙烯醇和11760g的净化水在磁力搅拌下进行混合，制备水相。并行地，将12g的聚合物85/15聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)在磁力搅拌下完全溶于45g的乙酸乙酯中，制备有机相。
将3000mg的双羟萘酸曲普瑞林悬浮于30g的乙酸乙酯中，置于磁力搅拌下。将此溶液掺入到之前制备的有机相。然后将有机相与所述水相同时引入到均质器中。使两相混合，旨在获得乳状液并使溶剂从有机相分离出来，和旨在离析出微球体的悬浮液。
最后，过滤收获微球体制剂，冷冻干燥。
微球体具有如下定义的大小分布：
D(v，0.1)＝15.6微米
D(v，0.5)＝33.4微米
D(v，0.9)＝60.8微米
将微球体制剂与微颗粒制剂在小瓶中混合，使每种制剂的剂量比为50∶50。将混合物悬浮在适当的水性介质中，冻干，通过γ辐射灭菌。
所得的生物可降解药物组合物测出纯度为98.3％，过6小时后进行体外评估(在磷酸盐缓冲液pH 7.4中)得出的破裂率(burst)为22.1％。
在本实施例中，对所得的药物制剂进行体内试验，动物模型为大鼠。将如上所述的制剂悬浮在注射用水中，以18mg/kg的剂量浓度给予6只大鼠。
所述生物可降解药物组合物的LHRH激动剂曲普瑞林在注射后数小时内以重要的立即数量释放，然后在至少168天即6个月的长时间里显示恒定和显著的释放。
实施例2
按实施例1中所述制备双羟萘酸曲普瑞林的微颗粒制剂。
用特性粘度为0.7dl/g的PLGA 90/10如实施例1中所述制备双羟萘酸曲普瑞林的微球体制剂。
微球体具有如下定义的大小分布：
D(v，0.1)＝17.6微米
D(v，0.5)＝39.9微米
D(v，0.9)＝84.2微米
将微球体制剂与微颗粒制剂在小瓶中混合，使每种制剂的剂量比为50∶50。将混合物悬浮在适当的水性介质中，冻干，通过γ辐射灭菌。
所得的生物可降解药物组合物测出纯度为98.3％，过6小时后进行体外评估(在磷酸盐缓冲液pH 7.4中)得出的破裂率为19.4％。
所述生物可降解药物组合物的LHRH激动剂曲普瑞林在注射后数小时内以重要的立即数量释放，然后在至少168天即6个月的长时间里显示恒定和显著的释放。
实施例3
按实施例1中所述制备双羟萘酸曲普瑞林的微颗粒制剂。
用特性粘度为0.66dl/g的PLGA 85/15如实施例1中所述制备另一微颗粒制剂。
在室温下将大约20％(w/w)的双羟萘酸曲普瑞林与大约80％(w/w)的PLGA85/15混合。将所得的混合物充分均质，进行渐进压缩，同时进行渐进加热，然后进行挤出。将挤出物切成颗粒状物(pellet)，在约100℃的温度下磨碎。将磨碎后获得的微颗粒进行筛分，低于180微米的颗粒通过筛子。它们的大小分布定义如下：
D(v，0.1)＝20.5微米
D(v，0.5)＝51.7微米
D(v，0.9)＝96.9微米
将两种微颗粒制剂在小瓶中混合，使每种制剂的剂量比为50∶50。将混合物悬浮在适当的水性介质中，冻干，通过γ辐射灭菌。
所得的生物可降解药物组合物测出纯度为98.8％，过6小时后进行体外评估(在磷酸盐缓冲液pH 7.4中)得出的破裂率为45.0％。
在本实施例中，对所得的药物制剂进行体内试验，动物模型为大鼠。将如上所述的制剂悬浮在注射用水中，以18mg/kg的剂量浓度给予6只大鼠。
所述生物可降解药物组合物的LHRH激动剂曲普瑞林在注射后数小时内以重要的立即数量释放，然后在至少168天即6个月的长时间里显示恒定和显著的释放(参见图2)。
实施例4
如下制备双羟萘酸曲普瑞林和特性粘度为0.18dl/g的PLGA 95/5的微球体制剂：
在40℃的温度下，将800g的聚乙烯醇和40L的净化水在磁力搅拌下进行混合，制备水相。并行地，将80g的PLGA 95/5在磁力搅拌下完全溶于334g的乙酸异丙酯中，制备有机相。
将20g的双羟萘酸曲普瑞林悬浮于100g的乙酸异丙酯中，置于磁力搅拌下。将此溶液掺入到之前制备的有机相。然后将有机相与所述水相同时引入到均质器中。使两相混合，旨在获得乳状液并使溶剂从有机相分离出来，和旨在离析出微球体的悬浮液。
最后，过滤收获微球体制剂，冷冻干燥。
微球体具有如下定义的大小分布：
D(v，0.1)＝17.8微米
D(v，0.5)＝37.1微米
D(v，0.9)＝74.8微米
将此微球体制剂悬浮在适当的水性介质中，冻干，通过γ辐射灭菌。
所得的生物可降解药物组合物测出纯度为99.2％，过6小时后进行体外评估(在磷酸盐缓冲液pH 7.4中)得出的破裂率为10.9％。
在本实施例中，对所得的药物制剂进行体内试验，动物模型为大鼠。将如上所述的制剂悬浮在注射用水中，以18mg/kg的剂量浓度给予6只大鼠。
所述生物可降解药物组合物的LHRH激动剂曲普瑞林在注射后数小时内以重要的立即数量释放，然后在至少168天即6个月的长时间里显示恒定和显著的释放(参见图3)。
实施例5
为了提高患者依从性和方便性，本发明人还开发了前面实施例3中所定义的、容许每6个月(24个星期)注射一次的制剂。本实施例中所讨论的研究调查了在120名晚期前列腺癌患者中连续两次肌肉内注射双羟萘酸曲普瑞林22.5mg后，此制剂的功效和安全性。在48周时间里进行每周四次的睾酮评估。
在第29天，97.5％的患者中血清睾酮浓度降到去势水平(≤1.735nmol/L)，且93％的患者从第8周到第48周保持去势。免于去势的患者每8人中有5人仅单独出现睾酮超限，无PSA(前列腺特异性抗原)升高，这表明功效得到保持。这些单独的超限中只有一个是真实的第二次注射后“慢加急性(acute-on-chronic)”现象。
PSA从基线值的中位数相对下降，在第24周为96.9％，在第48周为96.4％，此时80.9％的患者具有正常的PSA。
AE(不利事件)的类型和发生率与注册的曲普瑞林制剂所观察到的相当。和其他的GnRH激动剂一样，最常见的药物相关AE是阵发性皮肤炽热感(hot flush)(71.7％的患者)。所研究的药物局部耐受性很好。
以上讨论的研究显示，曲普瑞林“6个月”制剂在晚期前列腺癌患者中引起化学去势是有效而且安全的。这个新型的便利制剂仅需要每24周注射一次，却显示出与市售的“1个月”制剂和“3个月”制剂相当的功效和安全性。

Claims (9)

1.一种由微粒制成的药物组合物，其用于至少在一段覆盖所述组合物注射后第6个月的时间里缓释LHRH激动剂曲普瑞林，所述组合物包含第一制剂的微粒和第二制剂的微粒的混合物，其中
(a)所述第一制剂的微粒由掺入有水不溶性双羟萘酸盐形式的所述LHRH激动剂的PLGA类型的共聚物制成；所述共聚物包含至少85%(摩尔)的乳酸和具有0.50-0.90dl/g之间的特性粘度，该粘度是在0.5g/dL的聚合物浓度下在氯仿中25℃下测量；
(b)所述第二制剂的微粒由掺入有水不溶性双羟萘酸盐形式的所述LHRH激动剂的PLGA类型的共聚物制成，所述共聚物包含70%-80%（摩尔)量的乳酸和具有0.50-0.90dl/g之间的特性粘度，该粘度是在0.5g/dL的聚合物浓度下在氯仿中25℃下测量；
所述第一制剂的微粒和第二制剂的微粒还具有如下所定义的粒度分布：
D(v,0.1)在10-30微米之间，
D(v,0.5)在30-70微米之间，
D(v,0.9)在50-110微米之间。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述第一制剂中的共聚物具有0.55-0.75dl/g之间的特性粘度。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述第一制剂的所述微粒或所述第二制剂的所述微粒或二者是微球体。
4.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述第一制剂的所述微粒或所述第二制剂的所述微粒或二者是微颗粒。
5.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述第二制剂中的共聚物的特性粘度在0.60-0.70dl/g之间。
6.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述微粒的两种制剂以肽含量表示的剂量比为50∶50。
7.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述制剂的微粒的至少之一是通过在无溶剂工艺中将所述PLGA与所述水不溶性肽盐混合来获得。
8.根据权利要求1或2的药物组合物，其用于治疗前列腺癌，其中所述组合物每6个月给予一次。
9.根据权利要求1-7任一项的药物组合物在制备用于前列腺癌治疗的药物中的用途，其特征在于所述组合物每6个月给予一次。
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