ES2694401T3 - Composición farmacéutica de liberación lenta hecha de micropartículas - Google Patents

Composición farmacéutica de liberación lenta hecha de micropartículas Download PDF

Info

Publication number
ES2694401T3
ES2694401T3 ES12172232.6T ES12172232T ES2694401T3 ES 2694401 T3 ES2694401 T3 ES 2694401T3 ES 12172232 T ES12172232 T ES 12172232T ES 2694401 T3 ES2694401 T3 ES 2694401T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
microparticles
group
pharmaceutical composition
triptorelin
micrometers
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12172232.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Bertrand Ducrey
Patrick Garrouste
Catherine Curdy
Marie-Anne Bardet
Hervé PORCHET
Eija Lundstrom
Frédéric Heimgarten
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Debiopharm International SA
Original Assignee
Debiopharm International SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40032512&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2694401(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Debiopharm International SA filed Critical Debiopharm International SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2694401T3 publication Critical patent/ES2694401T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Composición farmacéutica hecha de micropartículas para la liberación lenta de una triptorelina agonista de LHRH, caracterizada por que dicha composición comprende una mezcla de un primer grupo de micropartículas y un segundo grupo de micropartículas, en donde a. las micropartículas de dicho primer grupo están hechas de un copolímero del tipo PLGA que incorpora triptorelina en forma de sal de péptido insoluble en agua; comprendiendo dicho copolímero al menos 85% (molar) de ácido láctico y con una viscosidad intrínseca entre 0,5 y 0,9 dl/g, medida en cloroformo a 25°C y a una concentración de polímero de 0,5 g/dl; b. las micropartículas de dicho segundo grupo están hechas de un copolímero del tipo PLGA que incorpora triptorelina en forma de sal de péptido insoluble en agua y que comprende una cantidad de ácido láctico entre 70% y 80% (molar); teniendo además las micropartículas de dicho primer y segundo grupos una distribución de tamaño definido de la manera siguiente: - D (v, 0,1) está comprendido entre 10 y 30 micrómetros, - D (v, 0,5) está comprendido entre 30 y 70 micrómetros, - D (v, 0,9) está comprendido entre 50 y 110 micrómetros, y donde la triptorelina se libera en gran cantidad en unas horas tras la inyección en un sujeto, y después muestra una liberación constante y significativa hasta los 6 meses tras la inyección.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
DESCRIPCION
Composición farmacéutica de liberación lenta hecha de micropartículas Campo de la invención
La invención se refiere a composiciones hechas de micropartículas que se utilizan para la liberación lenta de un principio activo.
Más exactamente se refiere a dichas composiciones que comprenden un copolímero de ácido láctico y glicólico (PLGA) que incorpora, como principio activo, una sal de péptido insoluble en agua.
Estado de la técnica
Las composiciones definidas anteriormente se describen en la patente suiza CH 679.207 A5.
El documento US 5.540.937 describe un procedimiento para la preparación de microesferas destinadas a la liberación prolongada de la hormona LHRH y de sus análogos, estando la hormona dispersada en un polímero o matriz de copolímero hidrosoluble, el procedimiento de evaporación del disolvente se caracteriza por la utilización de un par de disolventes orgánicos de los cuales uno hace posible más específicamente obtener una suspensión homogénea de la hormona en estado pulverulento simplemente agitando y del que el otro y de que el otro el ligeramente miscible en agua a fin de permitir más específicamente la microdispersión de la fase orgánica en la fase acuosa en la que se realiza el endurecimiento de las microesferas. Este procedimiento conduce a la preparación de microesferas que contienen LHRH que son destacables por su pureza, especialmente a las microesferas con matrices complejas, así como a formulaciones que comprenden al menos dos tipos de microesferas.
Definiciones
En el presente texto, el término "micropartículas" ha de entenderse como un objeto sólido de cualquier forma, p. ej., microesfera o microgránulo, que tienen un diámetro medio de menos de 250 micrómetros.
La expresión D (v, 0,5), también mencionada como "diámetro medio", significa que el 50% de las micropartículas tienen un diámetro que es menor que el valor indicado. Por lo tanto, si D (v, 0,5) = 55 micrómetros, el 50% de las micropartículas tienen un diámetro que es menor que 55 micrómetros.
De la misma manera, D (v, 0,1) significa que el 10% de las micropartículas tienen un diámetro que es menor que el valor indicado y D (v, 0,9) significa que el 90% de las micropartículas tienen un diámetro que es menor que el valor indicado.
Todos los valores anteriores se miden por difracción de láser.
El término "microgránulo" se refiere a un objeto que es el resultado de una operación de molienda en un producto alargado tal como un extruido.
El término PLGA XX/YY se refiere a una poli (D,L lactida-co-glicolida), donde XX representa el contenido de lactida, e YY representa el contenido de glicolida. Estando expresada la relación lactida/glicolida en tanto por ciento en moles.
El término "mes" se refiere a 28 días.
Descripción general de la invención
El objetivo de la invención es ofrecer varias mejoras con respecto a la situación actual de la técnica.
Una de estas mejoras es la de proporcionar una liberación lenta continua y eficiente del principio activo durante al menos un período que abarca el 6° mes después de la inyección de la composición.
Para este efecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica hecha de micropartículas para la liberación lenta de una triptorelina agonista de LHRH, caracterizada por que dicha composición comprende un primer grupo de micropartículas y un segundo grupo de micropartículas, en donde
a. las micropartículas de dicho primer grupo están hechas de un copolímero del tipo PLGA que incorpora triptorelina en forma de sal de péptido insoluble en agua; comprendiendo dicho copolímero al menos 85% (molar) de ácido láctico y con una viscosidad intrínseca entre 0,5 y 0,9 dl/g, medida en cloroformo a 25°C y a una concentración de polímero de 0,5 g/dl;
b. las micropartículas de dicho segundo grupo están hechas de un copolímero del tipo PLGA que incorpora triptorelina en forma de sal de péptido insoluble en agua y que comprende una cantidad de ácido láctico entre 70% y 80% (molar);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
teniendo además las micropartículas de dicho primer y segundo grupos una distribución de tamaño definido de la manera siguiente:
- D (v, 0,1) está comprendido entre 10 y 30 micrómetros,
- D (v, 0,5) está comprendido entre 30 y 70 micrómetros,
- D (v, 0,9) está comprendido entre 50 y 110 micrómetros,
y donde la triptorelina se libera en gran cantidad en unas horas tras la inyección en un sujeto, y después muestra
una liberación constante y significativa hasta los 6 meses tras la inyección.
Según una realización de la presente invención, dicho copolímero en el primer grupo comprende al menos 85% (molar) de ácido láctico y tiene una viscosidad intrínseca comprendida entre 0,55 y 0,75 dl/g.
Según otra realización de la presente invención, dichas micropartículas de dicho primer grupo, o de dicho segundo grupo o de ambos grupos, son microesferas.
Según otra realización todavía de la presente invención, dichas micropartículas de dicho primer grupo, o de dicho segundo grupo o de ambos grupos, son microgránulos.
Según otra realización todavía de la presente invención, la viscosidad intrínseca del copolímero en dicho segundo grupo está comprendida entre 0,5 y 0,9 dl/g, preferiblemente entre 0,60 y 0,70 dl/g.
Según otra realización todavía de la presente invención, ambos grupos de micropartículas están en una relación de dosis, expresada en contenido de péptido, de 50:50.
Según otra realización todavía de la presente invención, al menos uno de dichos grupos de micropartículas se obtiene mezclando, en un proceso sin disolventes, dicho PLGA con dicha sal de péptido insoluble en agua.
Según otra realización todavía de la presente invención, dicha sal de péptido insoluble en agua es pamoato de triptorelina.
Todavía otro aspecto de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica anterior para su utilización en el tratamiento del cáncer de próstata, en donde dicha composición se administra una vez cada 6 meses.
En una realización preferida, el principio activo es una triptorelina agonista de LHRH (utilizado como sal insoluble en agua tal como una de sus sales de pamoato) que puede utilizarse de manera eficiente en el tratamiento de cáncer de próstata.
La triptorelina agonista de LHRH se libera en una cantidad inmediata importante en horas después de la inyección y a continuación presenta una liberación constante y significativa durante un largo período de al menos 168 días, es decir, 6 meses.
Descripción detallada de la invención
La invención se expone a continuación de manera más detallada con ejemplos, ilustrándose el primero por la siguiente figura:
La figura 1 presenta las concentraciones séricas de triptorelina farmacéutica biodegradable del ejemplo 1,
la figura 2 presenta las concentraciones séricas de triptorelina, farmacéutica biodegradable del ejemplo 3,
la figura 3 presenta las concentraciones séricas de triptorelina, farmacéutica biodegradable de ejemplo 4.
En los siguientes ejemplos, la viscosidad se expresa en dl/g y se mide a una concentración de polímero de 0,5 g/dl.
Ejemplo 1
Una formulación de microgránulos de pamoato de triptorelina se prepara con el siguiente procedimiento.
Aproximadamente el 12% (p/p) de pamoato de triptorelina se mezcla con aproximadamente el 88% (p/p) de PLGA 75/25 con una viscosidad de 0,65 dl/g, a temperatura ambiente. La mezcla dada se homogeneiza debidamente, se somete a compresión progresiva y simultáneamente a un calentamiento progresivo, antes de la extrusión. El material extruido se corta en gránulos y se muele a una temperatura de aproximadamente -100°C. Los microgránulos obtenidos después de la molienda se tamizan por debajo de 180 micrómetros. Su distribución de tamaño se define de la forma siguiente:
, agonista de la LHRH, obtenidas con la composición agonista de la LHRH, obtenidas con la composición agonista de la LHRH, obtenidas con la composición
5
10
15
20
25
30
35
40
45
D (v, 0,1) = 23 micrómetros D (v, 0,5) = 55 micrómetros D (v, 0,9) = 99 micrómetros
Una formulación de microesferas de pamoato de triptorelina y PLGA 85/15 que tiene una viscosidad intrínseca de 0,68 dl/g se prepara de la manera siguiente:
La fase acuosa se prepara mezclando, con agitación magnética, a una temperatura de 40°C, 240 g de alcohol polivinílico y 11760 g de agua purificada. En paralelo, se prepara la fase orgánica por disolución total de 12 g de polímero 85/15 poli(D,L lactida-co-glicolida) (PLGA) en 45 g de acetato de etilo con agitación magnética.
Se ponen en suspensión 3.000 mg de pamoato de triptorelina en 30 g de acetato de etilo y se colocan en agitación magnética. Esta solución se incorpora a la fase orgánica previamente preparada. La fase orgánica se introduce a continuación en una cámara de homogeneización simultáneamente con dicha fase acuosa. Ambas fases se mezclan en orden para obtener una emulsión y la extracción del disolvente de la fase orgánica y aislar una suspensión de microesferas.
Por último, la formulación de microesferas se recupera por filtración y se seca por liofilización.
Las microesferas tienen una distribución de tamaño definida de la manera siguiente:
D (v, 0,1) = 15,6 micrómetros D (v, 0,5) = 33,4 micrómetros D (v, 0,9) = 60,8 micrómetros
La formulación de microesferas y la formulación de microgránulos se mezclan en un vial con el fin de tener una relación de dosis 50:50 de cada formulación. La mezcla se pone en suspensión en un medio acuoso apropiado, se liofiliza y se esteriliza por irradiación gamma.
La pureza medida en la composición biodegradable farmacéutica obtenida es del 98,3% y la rotura evaluada in vitro (en un tampón fosfato pH 7,4) durante un período de 6 horas es del 22,1%.
En este ejemplo, la formulación farmacéutica obtenida se prueba in vivo y el modelo animal es la rata. La
formulación descrita anteriormente se pone en suspensión en agua para inyectables y se administra a una dosis de
concentración de 18 mg/kg a 6 ratas.
La triptorelina agonista de LHRH de dicha composición farmacéutica biodegradable se libera en una importante cantidad inmediata en las horas después de la inyección y a continuación muestra una liberación constante y
significativa durante un largo período de al menos 168 días, es decir, 6 meses.
Ejemplo 2
Se prepara una formulación de microgránulos de pamoato de triptorelina como se ha descrito en el ejemplo 1.
Se prepara una formulación de microesferas de pamoato de triptorelina como se ha descrito en el ejemplo 1 con PLGA 90/10 que tiene una viscosidad intrínseca de 0,7 dl/g. Las microesferas tienen una distribución de tamaño definida de la manera siguiente:
D (v, 0,1) = 17,6 micrómetros
D (v, 0,5) = 39,9 micrómetros
D (v, 0,9) = 84,2 micrómetros
La formulación de microesferas y la formulación de microgránulos se mezclan en un vial con el fin de tener una relación de dosis 50:50 de cada formulación. La mezcla se pone en suspensión en un medio acuoso apropiado, se liofiliza y se esteriliza por irradiación gamma.
La pureza medida en la composición farmacéutica biodegradable obtenida es del 98,3% y la rotura evaluada in vitro (en un tampón fosfato pH 7,4) durante un período de 6 horas es del 19,4%.
La triptorelina agonista de LHRH de dicha composición farmacéutica biodegradable se libera en una importante cantidad inmediata en las horas después de la inyección y a continuación muestra una liberación constante y significativa durante un largo período de al menos 168 días, es decir, 6 meses.
Ejemplo 3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se prepara una formulación de microgránulos de pamoato de triptorelina como se ha descrito en el ejemplo 1.
Se prepara otra formulación de microgránulos como se ha descrito en el ejemplo 1 con PLGA 85/15 que tiene una viscosidad intrínseca de 0,66 dl/g.
Aproximadamente el 20% (p/p) de pamoato de triptorelina se mezcla con aproximadamente el 80% (p/p) de PLGA 85/15 a temperatura ambiente. La mezcla dada se homogeneiza debidamente, se somete a compresión progresiva y simultáneamente a un calentamiento progresivo, antes de la extrusión. El material extruido se corta en gránulos y se muele a una temperatura de aproximadamente -100°C. Los microgránulos obtenidos después de la molienda se tamizan por debajo de 180 micrómetros. Su distribución de tamaño se define de la manera siguiente:
D (v, 0,1) = 20,5 micrómetros
D (v, 0,5) = 51,7 micrómetros
D (v, 0,9) = 96,9 micrómetros
Las 2 formulaciones de microgránulos se mezclan en un vial con el fin de tener una relación de dosis 50:50 de cada formulación. La mezcla se pone en suspensión en un medio acuoso apropiado, se liofiliza y se esteriliza por irradiación gamma.
La pureza medida en la composición farmacéutica biodegradable obtenida es del 98,8% y la rotura evaluada in vitro (en un tampón fosfato pH 7,4) durante un período de 6 horas es del 45,0%.
En este ejemplo, la formulación farmacéutica obtenida se prueba in vivo y el modelo animal es la rata. La formulación descrita anteriormente se pone en suspensión en agua para inyectables y se administra a una dosis de concentración de 18 mg/kg a 6 ratas.
La triptorelina agonista de LHRH de dicha composición farmacéutica biodegradable se libera en una importante cantidad inmediata en las horas después de la inyección y a continuación, muestra una liberación constante y significativa durante un largo período de al menos 168 días, es decir, 6 meses (véase la Fig. 2).
Ejemplo 4
Se prepara una formulación no reivindicada de microesferas de pamoato de triptorelina y PLGA 95/5 que tiene una viscosidad intrínseca de 0,18 dl/g de la manera siguiente:
La fase acuosa se prepara mezclando, con agitación magnética, a una temperatura de 40°C, 800 g de alcohol polivinílico y 40 l de agua purificada. En paralelo, se prepara la fase orgánica por disolución total de 80 g de PLGA 95/5 en 334 g de acetato de isopropilo en agitación magnética.
Se ponen en suspensión 20 g de pamoato de triptorelina en 100 g de acetato de isopropilo y se colocan en agitación magnética. Esta solución se incorpora a la fase orgánica previamente preparada. La fase orgánica se introduce a continuación en una cámara de homogeneización simultáneamente con dicha fase acuosa. Ambas fases se mezclan con el fin de obtener una emulsión y la extracción del disolvente de la fase orgánica y aislar una suspensión de microesferas.
Por último, la formulación de microesferas se recupera por filtración y se seca por liofilización.
Las microesferas tienen una distribución de tamaño definida de la manera siguiente:
D (v, 0,1) = 17,8 micrómetros D (v, 0,5) = 37,1 micrómetros D (v, 0,9) = 74,8 micrómetros
Esta formulación de microesferas se pone en suspensión en un medio acuoso apropiado, se liofiliza y se esteriliza por irradiación gamma.
La pureza medida en la composición farmacéutica biodegradable obtenida es del 99,2% y la rotura evaluada in vitro (en un tampón fosfato pH 7,4) durante un período de 6 horas es del 10,9%.
En este ejemplo, la formulación farmacéutica obtenida se prueba in vivo y el modelo animal es la rata. La formulación descrita anteriormente se pone en suspensión en agua para inyectables y se administra a una dosis de concentración de 18 mg/kg a 6 ratas.
La triptorelina agonista de LHRH de dicha composición farmacéutica biodegradable se libera en una importante cantidad inmediata en las horas después de la inyección y a continuación, muestra una liberación constante y significativa durante un largo período de al menos 168 días, es decir, 6 meses (véase la Fig. 3).
Ejemplo 5
Con el fin de aumentar el cumplimiento terapéutico y la conveniencia de los pacientes los inventores también desarrollaron una formulación como se ha definido en el ejemplo 3 anterior que permite una inyección cada 6 meses (24 semanas). El estudio expuesto en este ejemplo investigó la eficacia y la seguridad de esta formulación después 5 de 2 inyecciones intramusculares consecutivas de pamoato de triptorelina de 22,5 mg en 120 pacientes con cáncer de próstata avanzado. Se llevaron a cabo cuatro evaluaciones semanalmente de testosterona durante 48 semanas.
Las concentraciones séricas de testosterona cayeron a niveles de esterilización (<1,735 nmol/l) en el 97,5% de los pacientes en D29, y el 93% de los pacientes mantuvieron la esterilización desde la semana 8 a la 48. Cinco de cada 8 pacientes que escaparon de la esterilización sólo tenían una recaída de la testosterona aislada sin aumento de 10 PSA (antígeno específico de la próstata), lo que indica una eficacia mantenida. Sólo una de estas recaídas aisladas fue un verdadero fenómeno "agudo sobre crónico" después de la segunda inyección.
La media relativa disminuye en PSA desde los valores iniciales que eran 96,9% en la semana 24, y 96,4% en la semana 48, cuando el 80,9% de los pacientes tenían un PSA normal.
El tipo y la incidencia de EA (episodios adversos) fueron comparables con los observados con las formulaciones de 15 triptorelina registradas. Al igual que con otros agonistas de la GnRH, los EA más frecuentes relacionados con fármacos fueron los sofocos (71,7% de los pacientes). El fármaco del estudio fue muy bien tolerado localmente.
El estudio de expuesto anteriormente demuestra que la formulación de triptorelina durante 6 meses es eficaz y segura en la inducción de la esterilización química en pacientes con cáncer de próstata avanzado. Esta nueva formulación conveniente requiere sólo 1 inyección cada 24 semanas, y muestra una eficacia comparable y seguridad 20 con las formulaciones comercializadas de 1 y 3 meses.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Composición farmacéutica hecha de micropartículas para la liberación lenta de una triptorelina agonista de LHRH, caracterizada por que dicha composición comprende una mezcla de un primer grupo de micropartículas y un segundo grupo de micropartículas, en donde
    a. las micropartículas de dicho primer grupo están hechas de un copolímero del tipo PLGA que incorpora triptorelina en forma de sal de péptido insoluble en agua; comprendiendo dicho copolímero al menos 85% (molar) de ácido láctico y con una viscosidad intrínseca entre 0,5 y 0,9 dl/g, medida en cloroformo a 25°C y a una concentración de polímero de 0,5 g/dl;
    b. las micropartículas de dicho segundo grupo están hechas de un copolímero del tipo PLGA que incorpora triptorelina en forma de sal de péptido insoluble en agua y que comprende una cantidad de ácido láctico entre 70% y 80% (molar);
    teniendo además las micropartículas de dicho primer y segundo grupos una distribución de tamaño definido de la manera siguiente:
    - D (v, 0,1) está comprendido entre 10 y 30 micrómetros,
    - D (v, 0,5) está comprendido entre 30 y 70 micrómetros,
    - D (v, 0,9) está comprendido entre 50 y 110 micrómetros,
    y donde la triptorelina se libera en gran cantidad en unas horas tras la inyección en un sujeto, y después muestra una liberación constante y significativa hasta los 6 meses tras la inyección.
  2. 2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde dicho copolímero en el primer grupo comprende al menos 85% (molar) de ácido láctico y tiene una viscosidad intrínseca comprendida entre 0,55 y 0,75 dl/g.
  3. 3. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 o 2, en donde dichas micropartículas de dicho primer grupo, o de dicho segundo grupo o de ambos grupos, son microesferas.
  4. 4. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 o 2, en donde dichas micropartículas de dicho primer grupo, o de dicho segundo grupo o de ambos grupos, son microgránulos.
  5. 5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la viscosidad intrínseca del copolímero en dicho segundo grupo está comprendida entre 0,5 y 0,9 dl/g, preferiblemente entre 0,60 y 0,70 dl/g.
  6. 6. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde ambos grupos de micropartículas se encuentran en una relación de dosis, expresada en contenido de péptido, de 50:50.
  7. 7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en donde al menos uno de dichos grupos de micropartículas se obtiene mezclando, en un proceso sin disolventes, dicho PLGA con dicha sal de péptido insoluble en agua.
  8. 8. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicha sal de péptido insoluble en agua es el pamoato de triptorelina.
  9. 9. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su empleo en el tratamiento de cáncer de próstata, en donde dicha composición se administra una vez cada 6 meses.
ES12172232.6T 2007-06-06 2008-06-06 Composición farmacéutica de liberación lenta hecha de micropartículas Active ES2694401T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07109767 2007-06-06
EP07109767 2007-06-06
IB2007054372 2007-10-27
WOPCT/IB2007/054372 2007-10-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2694401T3 true ES2694401T3 (es) 2018-12-20

Family

ID=40032512

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12172232.6T Active ES2694401T3 (es) 2007-06-06 2008-06-06 Composición farmacéutica de liberación lenta hecha de micropartículas
ES08763237.8T Active ES2611020T3 (es) 2007-06-06 2008-06-06 Composición farmacéutica de liberación lenta hecha de micropartículas

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08763237.8T Active ES2611020T3 (es) 2007-06-06 2008-06-06 Composición farmacéutica de liberación lenta hecha de micropartículas

Country Status (32)

Country Link
US (3) US10166181B2 (es)
EP (3) EP2500014B1 (es)
JP (1) JP5419169B2 (es)
KR (1) KR101631475B1 (es)
CN (1) CN101677959B (es)
AP (1) AP3000A (es)
AU (1) AU2008259411B2 (es)
BR (1) BRPI0812250B8 (es)
CA (1) CA2688478C (es)
CO (1) CO6251234A2 (es)
CY (2) CY1118434T1 (es)
DK (2) DK2164467T3 (es)
EA (1) EA019284B1 (es)
ES (2) ES2694401T3 (es)
HK (1) HK1141737A1 (es)
HR (2) HRP20161785T1 (es)
HU (2) HUE040391T2 (es)
IL (1) IL202501A (es)
LT (2) LT2164467T (es)
MA (1) MA31422B1 (es)
ME (1) ME00959B (es)
MX (1) MX2009012856A (es)
MY (1) MY150450A (es)
NZ (1) NZ582423A (es)
PL (2) PL2164467T3 (es)
PT (2) PT2500014T (es)
RS (2) RS55591B1 (es)
SI (2) SI2164467T1 (es)
TN (1) TN2009000476A1 (es)
UA (1) UA99830C2 (es)
WO (1) WO2008149320A2 (es)
ZA (1) ZA200907940B (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA99830C2 (uk) 2007-06-06 2012-10-10 Дебио Ресшерчи Фармасютикю С.А. Фармацевтична композиція з пролонгованим вивільненням, виготовлена з мікрочастинок
PT105270B (pt) 2010-08-26 2012-05-31 Domino Ind Ceramicas S A Camada de sílica com libertação lenta de fragrância, telha cerâmica e respectivo processo de produção
CN105267153B (zh) * 2015-11-27 2018-05-11 上海苏豪逸明制药有限公司 一种曲普瑞林缓释微粒及其制备方法
CN105797134B (zh) * 2016-03-29 2019-06-14 浙江圣兆药物科技股份有限公司 一种难溶亮丙瑞林缓释制剂
EP3535297B1 (en) 2016-11-02 2022-08-10 Debiopharm International, S.A. Methods for improving anti-cd37 immunoconjugate therapy
KR102402639B1 (ko) 2017-11-24 2022-05-26 삼성전자주식회사 전자 장치 및 그의 통신 방법
CN111000798B (zh) * 2019-12-26 2021-11-23 四川恒博生物科技有限公司 一种采用原位凝胶技术的犬用非手术去势注射液
IT202000017191A1 (it) 2020-07-15 2022-01-15 Xbrane Biopharma Ab Procedimento senza acqua per preparare una composizione farmaceutica per un rilascio più prolungato e controllato di triptorelina o di un suo sale

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3678308D1 (de) 1985-02-07 1991-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von mikrokapseln.
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
CH679207A5 (es) * 1989-07-28 1992-01-15 Debiopharm Sa
US5225205A (en) * 1989-07-28 1993-07-06 Debiopharm S.A. Pharmaceutical composition in the form of microparticles
MY107937A (en) 1990-02-13 1996-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release microcapsules.
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
JP3277342B2 (ja) 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
EP0724431B1 (en) * 1993-10-22 2002-09-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants
US5945128A (en) * 1996-09-04 1999-08-31 Romano Deghenghi Process to manufacture implants containing bioactive peptides
AR012448A1 (es) * 1997-04-18 2000-10-18 Ipsen Pharma Biotech Composicion en forma de microcapsulas o de implantes que comprende un excipiente biodegradable, polimero o co-polimero, o una mezcla de talesexcipientes, y una sustancia activa o una mezcla de sustancias activas, procedimiento para la preparacion de una sustancia soluble en agua de elevada
WO1999024061A1 (en) * 1997-11-07 1999-05-20 Chiron Corporation Method for producing igf-1 sustained-release formulations
TWI284048B (en) * 2000-01-27 2007-07-21 Zentaris Ag Compressed microparticles for dry injection
US20040170665A1 (en) 2000-06-02 2004-09-02 Allergan, Inc. Intravitreal botulinum toxin implant
MXPA04003433A (es) * 2001-10-10 2004-08-11 Pf Medicament Microesferas biodegradables de liberacion prolongada y metodo para preparar las mismas.
EP1617859A1 (en) * 2003-04-30 2006-01-25 Debiopharm S.A. Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone
KR100466637B1 (ko) * 2003-06-26 2005-01-13 주식회사 펩트론 서방성 미립구의 혼합 제형을 연속한 단일 공정으로제조하는 방법
FR2865938B1 (fr) * 2004-02-05 2006-06-02 Sod Conseils Rech Applic Formulation retard solide comprenant de l'acetate de triptoreline
PT1968549E (pt) 2005-12-22 2014-08-29 Novartis Ag Formulação de libertação controlada compreendendo octreotida e dois ou mais polímeros de polilactídeo-co-glicolídeo
UA99830C2 (uk) 2007-06-06 2012-10-10 Дебио Ресшерчи Фармасютикю С.А. Фармацевтична композиція з пролонгованим вивільненням, виготовлена з мікрочастинок

Also Published As

Publication number Publication date
UA99830C2 (uk) 2012-10-10
EP2500014A2 (en) 2012-09-19
AP3000A (en) 2014-10-31
EP2500014A3 (en) 2012-11-07
HRP20161785T1 (hr) 2017-03-10
PL2500014T3 (pl) 2019-04-30
HUE031550T2 (en) 2017-07-28
AU2008259411A1 (en) 2008-12-11
AU2008259411B2 (en) 2013-10-17
RS55591B1 (sr) 2017-06-30
HUE040391T2 (hu) 2019-03-28
CA2688478C (en) 2015-10-27
US20190192423A1 (en) 2019-06-27
MY150450A (en) 2014-01-30
IL202501A (en) 2015-11-30
EA200971132A1 (ru) 2010-04-30
CA2688478A1 (en) 2008-12-11
HK1141737A1 (en) 2010-11-19
CN101677959B (zh) 2014-02-26
PT2500014T (pt) 2018-11-21
DK2500014T3 (en) 2018-12-03
PT2164467T (pt) 2017-01-13
CN101677959A (zh) 2010-03-24
US20230082575A1 (en) 2023-03-16
RS58248B1 (sr) 2019-03-29
TN2009000476A1 (en) 2011-03-31
CY1120891T1 (el) 2019-12-11
MX2009012856A (es) 2009-12-15
LT2500014T (lt) 2019-01-25
EP3431077A1 (en) 2019-01-23
KR101631475B1 (ko) 2016-06-20
EP2164467B1 (en) 2016-12-14
US20110052717A1 (en) 2011-03-03
ES2611020T3 (es) 2017-05-04
ME00959B (me) 2012-06-20
EA019284B1 (ru) 2014-02-28
BRPI0812250B1 (pt) 2020-03-03
SI2164467T1 (sl) 2017-05-31
HRP20181854T1 (hr) 2019-02-08
NZ582423A (en) 2011-10-28
MA31422B1 (fr) 2010-06-01
BRPI0812250B8 (pt) 2021-05-25
DK2164467T3 (en) 2017-01-30
KR20100023950A (ko) 2010-03-04
EP2164467A2 (en) 2010-03-24
AP2009005088A0 (en) 2009-12-31
EP2500014B1 (en) 2018-08-08
PL2164467T3 (pl) 2017-07-31
SI2500014T1 (sl) 2019-02-28
CY1118434T1 (el) 2017-06-28
CO6251234A2 (es) 2011-02-21
BRPI0812250A2 (pt) 2014-12-23
LT2164467T (lt) 2017-01-25
JP5419169B2 (ja) 2014-02-19
WO2008149320A2 (en) 2008-12-11
WO2008149320A3 (en) 2009-02-05
IL202501A0 (en) 2010-06-30
JP2010529106A (ja) 2010-08-26
ZA200907940B (en) 2010-08-25
US10166181B2 (en) 2019-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2694401T3 (es) Composición farmacéutica de liberación lenta hecha de micropartículas
ES2219704T3 (es) Nanoparticulas estabilizadas y filtrables en condiciones esteriles.
ES2846823T3 (es) Compuestos orgánicos
ES2846809T3 (es) Métodos y composiciones relacionadas con el uso de tensioactivos de bajo HLB en la producción de nanovehículos sintéticos que comprenden un rapalogo
ES2211211T3 (es) Composiciones que contienen un peptido y un acido polilactico-glicolico, adecuadas para preparar implantes subcutaneos con duracion prolongada de liberacion.
ES2755032T3 (es) Formulación de liberación sostenida que comprende octreótido y dos o más polímeros de poliláctido-co-glicólido
ES2399645T3 (es) Formulaciones de análogos de GLP-1
ES2340261T3 (es) Composicion estable que comprende particulas en una matriz acuosa congelada.
ES2600797T3 (es) Composiciones farmacéuticas
ES2647614T3 (es) Composiciones biodegradables de liberación de fármaco
BR112014031773B1 (pt) composição de liberação de drogas biodegradáveis hidrofóbicas
ES2390439B1 (es) Composición inyectable
WO2011088688A1 (zh) 以氨基酸为稳定剂的聚合物胶束载药系统
ES2602614T3 (es) Formulación de depósito de octreotida con tasas de liberación constantemente altas
Juvekar et al. Solvent removal precipitation based in situ forming implant for controlled drug delivery in periodontitis
ES2389981T3 (es) Implantes subcutáneos de liberación de un principio activo a lo largo de un periodo de tiempo prolongado
ES2782111T3 (es) Micropartículas cargadas con ciclosporina de liberación sostenida
Singh et al. Design and development of sustained release injectable in situ gel of cytarabine
BR112020011774A2 (pt) composições farmacêuticas com duração de liberação selecionada
CN100528224C (zh) 含干扰素α-1b的注射用缓释微球及其制备方法
ES2337419T3 (es) Implantes subcutaneos que liberan un principio activo durante un periodo de tiempo prolongado.
Sivaprasad et al. Formulation and characterization of tenofovir disproxyl fumerate nanoparticles prepared by nanoprecipitation method
EP2521539A2 (en) Injectable formulations for parenteral administration
WO2013071456A2 (es) Composición veterinaria inyectable de liberación prolongada de ceftiofur y florfenicol en especies animales que comprende micropartículas de acido poliláctico-glicólico (plga) y procedimiento de preparación