ES2211211T3 - Composiciones que contienen un peptido y un acido polilactico-glicolico, adecuadas para preparar implantes subcutaneos con duracion prolongada de liberacion. - Google Patents

Composiciones que contienen un peptido y un acido polilactico-glicolico, adecuadas para preparar implantes subcutaneos con duracion prolongada de liberacion.

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ES2211211T3 ES99963398T ES99963398T ES2211211T3 ES 2211211 T3 ES2211211 T3 ES 2211211T3 ES 99963398 T ES99963398 T ES 99963398T ES 99963398 T ES99963398 T ES 99963398T ES 2211211 T3 ES2211211 T3 ES 2211211T3
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Patrice Mauriac
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Abstract

Composición apropiada para la preparación de implantes subcutáneos con un tiempo prolongado de liberación, constituida por un copolímero del ácido poliláctico-glicólico (PLGA) y y un péptido, caracterizada por el hecho de que las partículas peptídicas distribuidas tienen dimensiones que son extremadamente heterogéneas, con partículas peptídicas que tienen un diámetro de entre 1 y 60 micras dispersas en la matriz PLGA.

Description

Composiciones que contienen un péptido y un ácido poliláctico-glicólico, adecuadas para preparar implantes subcutáneos con duración prolongada de liberación.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones que comprenden un péptido y un ácido poliláctico-glicólico apropiados para la preparación de implantes subcutáneos.
Antecedentes de la invención
Las composiciones elaboradas con mezclas de un medicamento con un polímero del ácido láctico o con un polímero del ácido glicólico, o con un copolímero del ácido láctico y del ácido glicólico, tal como se describe en la patente US 3.773.919 (Du Pont), son bien conocidas.
Estas composiciones están indicadas para la administración parenteral y muestran la característica de liberar cantidades efectivas del medicamento durante un determinado período de tiempo.
El medicamento y la sustancia polimérica pueden combinarse según cualquiera de las técnicas conocidas, o bien las partículas del medicamento pueden recubrirse en el polímero, operando según técnicas conocidas.
La patente U.S. 4.767.628 (ICI) describe composiciones que contienen un péptido y un polímero del ácido láctico ó un copolímero del ácido láctico y del ácido glicólico.
Cuando se preparan las composiciones, el péptido y el (co)polímero se disuelven en un disolvente que puede ser el mismo o distinto para las dos sustancias, por ejemplo dioxano o agua, mezclándose luego las dos soluciones.
Las operaciones siguientes consisten en la eliminación del disolvente a baja temperatura y en la extrusión del polvo así obtenido.
De esta manera, se obtiene una composición en forma de cilindros, en la que el péptido se distribuye homogéneamente a través del polímero.
A partir de la patente U.S. 5.366.734 (Zeneca), es conocido que las composiciones protegidas por la patente U.S. 4.767.628 a la que se ha hecho referencia anteriormente pueden utilizarse en la preparación de implantes subcutáneos.
El polímero del ácido láctico y el copolímero del ácido láctico y del ácido glicólico son incompatibles con el péptido, por lo que la difusión del péptido a través del polímero es imposible.
Cuando estos implantes se introducen en una solución tampón a 37ºC, el agua penetra y se difunde en el injerto y se distribuye entre el polímero y el péptido, formando regiones de péptidos hidratados.
La primera etapa en la liberación del péptido, que se describe en la patente U.S. 5.366.734, es una etapa de difusión causada por el hinchamiento del polímero.
Cuando el polímero se hincha, permite la formación de canales de péptido hidratado, en los que el péptido se difunde a la superficie.
Si el hinchamiento se detiene, el péptido ya no se libera.
La segunda etapa de liberación se provoca por la degradación de la matriz polimérica.
Durante esta etapa, se forman en la matriz agujeros y resquebrajaduras que permiten la liberación de los péptidos hidratados que están todavía aislados en la matriz.
El tiempo total de liberación se limita a la suma de los tiempos de liberación para cada etapa. Sin embargo, el máximo tiempo de liberación observado es del orden de tres meses.
En la solicitud de patente internacional WO 98/09613 (Deghenghi) se describe un procedimiento para la preparación de implantes subcutáneos capaces de liberar péptidos bioactivos.
Este procedimiento consiste en las etapas siguientes:
\bullet
molienda de un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico,
\bullet
humedecimiento del copolímero con una lechada acuosa de un péptido (en los ejemplos, se utiliza una lechada acuosa de acetato de avorelina):
\bullet
mezcla de este copolímero con la lechada mencionada antes, de forma que se obtenga una mezcla homogénea;
\bullet
secado de esta mezcla a una temperatura no superior a 25ºC;
\bullet
extrusión de la mezcla a 70-110ºC, con objeto de obtener pequeños cilindros extrudidos apropiados para utilizarlos como implantes subcutáneos.
Este procedimiento no puede llevarse a cabo utilizando métodos industriales, a causa de que no es posible eliminar suficientemente el agua de la mezcla. Los resultados que se dan a conocer en WO 98/109613 no pueden, por tanto, reproducirse.
Sin embargo, las características fundamentales de las composiciones para los implantes subcutáneos en las patentes a las que se alude anteriormente, consisten en la distribución homogénea del péptido en la sustancia polimérica, dando lugar a la utilización de, por lo menos, uno de los dos componentes.
Los implantes que se encuentran habitualmente en el mercado tienen la desventaja de liberar los péptidos durante un período limitado de tiempo, generalmente de 3 meses aproximadamente.
Las composiciones que comprenden un copolímero de los ácidos glicólico y láctico y de péptidos, se describen en otros varios documentos.
La patente U.S. 5.134.122 da a conocer un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica con una liberación prolongada en forma de micropartículas de un copolímero de los ácidos láctico y glicólico, que incorpora, como sustancia activa, la sal pamoato, tannato, estearato o palmitato de un péptido que comprende particularmente de 3 a 45 aminoácidos. La composición se utiliza para la preparación de suspensiones inyectables.
La solicitud de patente WO92/11843 se refiere a un dispositivo para el suministro de un agente durante un período prolongado de tiempo, en el que el dispositivo comprende una estructura conformada y un agente que va a ser suministrado. Dicha estructura conformada comprende un polímero capaz de biodegradarse tal como un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico y un compuesto hidrofóbico tal como colesterol. El agente se selecciona a partir de un grupo formado por polipéptidos.
La patente U.S. 5.445.832 da a conocer un procedimiento para la preparación de una composición para la liberación continua, en forma de microesferas, de un material biodegradable tal como un copolímero de los ácidos láctico y glicólico, que incorpora un péptido medicamentoso que incluye de 3 a 45 aminoácidos.
Ninguno de estos documentos sugiere composiciones que contengan un péptido y un copolímero de los ácidos láctico y glicólico apropiados para la preparación de implantes subcutáneos con un largo tiempo de liberación (liberación sostenida).
Resumen de la invención
El solicitante ha encontrado ahora composiciones apropiadas para la preparación de implantes subcutáneos que permiten que el principio activo sea liberado durante un período de tiempo de por lo menos 6 meses.
Estas composiciones están formadas por un ácido poliláctico-glicólico (PLGA) y un péptido, y tienen la característica de distribuir las partículas peptídicas en el PLGA, cuyas dimensiones, al microscopio, son extremadamente heterogéneas, con partículas peptídicas de un diámetro de entre 1 y 60 micras dispersas en la matriz polimérica.
Estas y otras características de las composiciones, según la invención y el procedimiento para prepararlas, se ilustrarán con más profundidad en la siguiente descripción detallada.
Descripción breve de los dibujos
La Figura 1 representa una prueba microscópica de un corte transversal de un implante, según la invención.
La Figura 2 representa una prueba microscópica de un corte transversal de un implante, según la técnica anterior.
La Figura 3 representa la cantidad acumulada de avorelina liberada a partir de los implantes del Ejemplo 1.
La Figura 4 representa la cantidad acumulada de avorelina liberada a partir de los implantes del Ejemplo 2.
La Figura 5 representa la concentración plasmática de LH, FSH y testosterona mediante experimentación clínica utilizando implantes con un contenido de avorelina de 10 mg.
La Figura 6 representa la concentración plasmática de LH, FSH y testosterona mediante experimentación clínica utilizando implantes con un contenido de avorelina de 15 mg.
La Figura 7 representa la concentración plasmática de avorelina y testosterona mediante experimentación clínica utilizando implantes con un contenido de avorelina de 10 mg.
La Figura 8 representa la concentración plasmática de avorelina y testosterona mediante experimentación clínica utilizando implantes con un contenido de avorelina de 15 mg.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a composiciones formadas por ácido poliláctico-glicólico (PLGA) y un péptido apropiado para la preparación de implantes subcutáneos de liberación sostenida.
Los implantes preparados a partir de las composiciones según la presente invención están formados por una matriz PLGA de un alto peso molecular que incorpora un péptido en forma de partículas que tienen dimensiones extremadamente heterogéneas.
Esta estructura permite que el péptido se libere en tres etapas, que son, respectivamente, difusión pura, difusión con hinchamiento de PLGA y liberación, causada por la degradación de PLGA.
Esto permite que el tiempo total de liberación aumente significativamente.
Cuando estos implantes se introducen en un medio acuoso, el agua se difunde a través de la matriz polimérica, alcanza las partículas poliméricas más cercanas a la superficie y luego las zonas más internas, dando lugar a la formación de un retículo poroso del péptido hidratado, mediante el cual tiene lugar la difusión del péptido vía difusión pura (primera etapa).
El implante no cambia durante aproximadamente 6 semanas y durante este período libera aproximadamente el 30% del péptido.
La duración de esta etapa de difusión pura está determinada esencialmente por el grado de heterogeneidad de las dimensiones de las partículas peptídicas y la velocidad está determinada esencialmente por el contenido peptídico en la matriz PLGA.
Como resultado de la amplia diversidad en las dimensiones de los gránulos del péptido, después de la primera etapa de disolución, permanece una cantidad suficiente del péptido para ser liberada durante las etapas siguientes.
En la segunda etapa, el péptido se libera por difusión con hinchamiento del polímero.
En la tercera etapa, el péptido residual se libera cuando la matriz se destruye.
La sucesión de las tres etapas para la liberación del péptido sin tiempo muerto, depende de la selección apropiada de constituyentes en la composición, en particular:
\bullet
la naturaleza heterogénea de las dimensiones de las partículas peptídicas determina la primera etapa de liberación;
\bullet
las características de PLGA (peso molecular y proporción molar) tienen influencia sobre las etapas del hinchamiento y de la degradación matricial.
La dificultad técnica de la presente invención se basa en la conservación de la naturaleza heterogénea de las dimensiones de las partículas peptídicas mediante el procedimiento para la preparación de los implantes.
Esta dificultad no puede solventarse utilizando las técnicas conocidas de mezclado mediante disolución en un disolvente compartido por los dos compuestos o en un disolvente para uno de los dos compuestos, ni mediante las técnicas para el mezclado en estado de fusión. Esta dificultad se ha resuelto en la presente invención mediante la granulación húmeda de PLGA con el péptido. Esta operación y las posteriores permiten que se conserve la heterogeneidad inicial de las partículas peptídicas.
La invención se refiere también al procedimiento para la preparación de estas composiciones y a los implantes subcutáneos anteriormente mencionados.
Uno de dichos procedimientos es uno de granulación húmeda.
Este procedimiento consta de las siguientes etapas:
a)
el péptido, en forma de partículas con un diámetro de entre 1 y 60 micras, se mezcla homogéneamente cuando está seco con PLGA en forma particulada, cuya granulometría se encuentra entre 10 y 150, preferentemente 50 y 150, micras;
b)
la mezcla obtenida a partir de la etapa a) es granulada utilizando la granulación húmeda, mediante la adición de un líquido apropiado, por ejemplo, etanol o agua;
c)
el granulado se seca entonces hasta que el contenido líquido residual sea de 0,1-3%, preferentemente de 0,5 a 2,0% en peso. Este contenido líquido es fundamental, porque da a los gránulos la cohesión suficiente para evitar que los constituyentes de la muestra se separen durante los tratamientos posteriores;
d)
se extrude la mezcla obtenida a partir de la etapa c). El tiempo de exposición en el aparato de extrusión es de entre 1 y 10, preferentemente 4 y 6 minutos, con un perfil térmico que oscila entre 20ºC, preferentemente 30ºC, al comenzar la extrusión, a uno no superior a 120ºC, preferentemente 110ºC, al terminarla. Bajo estas condiciones, PLGA se funde formando una matriz continua que reviste las partículas peptídicas, a la vez que conserva la naturaleza heterogénea de estas dimensiones de partícula.
e)
los cilindros producidos a partir de la extrusión pueden estirarse ligeramente y entonces, cortarse, para obtener dimensiones apropiadas para los implantes subcutáneos, especialmente un diámetro de entre 1,0 y 1,7, preferentemente entre 1,3 y 1,5 mm, y una longitud de entre 10 y 30, preferiblemente entre 15 y 24 mm.
f)
finalmente, si es necesario, se esterilizan los cilindros obtenidos a partir de la etapa e).
Los copolímeros apropiados del ácido poliláctico-glicólico para utilizarlos en la invención tienen pesos moleculares que oscilan entre 50.000 y 150.000, y una proporción molar entre el ácido láctico y el monómero glicólico comprendida entre 50:50 y 95:5.
El ácido poliláctico-glicólico preferido (PLGA) que va a utilizarse en el procedimiento según la invención, posee un peso molecular nominal alto, 100.000 y 150.000 D, y una proporción molar entre el monómero láctico y el monómero glicólico de entre 70/30 y 75/25.
Los péptidos que pueden utilizarse en la presente invención son preferentemente, pero no exclusivamente, análogos de LHRH y comprenden, por ejemplo,
avorelina: 5-oxo-L-propil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-2-metil-D-triptofil-L-leucil-arginil-N-etil-prolilamida;
triptorelina: 5-oxo-L-propil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-Triptofil-L-leucil-L-arginil-L-propil-glicinamida;
Leuprorelina: 5-oxo-L-profil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-Leucil-L-arginil-N-etil-L-prolilamida;
Goserelina: 5-oxo-L-propil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-tert-butil-D-seril-L-leucil-L-arginil-L-prolil-NH-
NH-CO-NH_{2}.
El péptido que se utiliza preferentemente en la presente invención es la avorelina.
El contenido del péptido en la composición está entre el 20 y el 40%, preferentemente entre el 20% y el 36% en peso.
La cantidad del líquido añadida para la granulación está entre 10 y 60, preferentemente entre 20 y 45 partes en peso en comparación con la mezcla.
La desecación mencionada en la etapa c) se realiza a una temperatura de entre 20 y 50, preferentemente entre 20 y 30ºC en una corriente de aire seco.
El corte transversal de los cilindros obtenidos a partir de la etapa f), revela bajo el microscopio una estructura heterogénea que contiene partículas peptídicas que presentan la misma granulometría que el péptido inicial empotrado en la matriz constituida por el PLGA.
Los cilindros obtenidos a partir de la etapa f), pueden utilizarse con éxito para implantes subcutáneos.
Cada implante tiene un diámetro de entre 1,0 y 1,7, preferentemente entre 1,3 y 1,5 mm, y una longitud de entre 10 y 30, preferentemente entre 15 y 24 mm, con un contenido peptídico de entre 5 y 20 mg.
La liberación del péptido durante las pruebas in vitro e in vivo se lleva a cabo durante un tiempo de por lo menos 6 meses.
Sin embargo, el tiempo total de liberación del péptido puede controlarse variando el diámetro y la longitud del implante.
Ensayos clínicos llevados a cabo utilizando implantes subcutáneos según la presente invención en pacientes con tumores prostáticos, han mostrado la supresión de testosterona a las 4 semanas, efecto que dura entre 7 y 12 meses aproximadamente.
Con objeto de ilustrar la invención se citan los siguientes Ejemplos.
Ejemplo 1
10 gramos de avorelina se mezclaron completamente con 30 gramos de ácido poliláctico-glicólico (PLGA).
La avorelina tenía las siguientes características:
\bullet
título ácido-alcalimétrico: 88,1% en peso.
\bullet
pKa: 6,15-9,70-12,02;
\bullet
distribución granulométrica: entre 1 y 60 micras.
El PLGA tenía las siguientes características:
\bullet
peso molecular de 116.500 D;
\bullet
proporción molar entre el monómero láctico y el monómero glicólico: 70:30;
\bullet
viscosidad intrínseca (CHCl_{3}); 0,98 dl/g medida a 25ºC,
\bullet
distribución granulométrica: en 90% de los casos entre 50 y 150 micras.
La mezcla obtenida se sometió a una granulación húmeda añadiendo 16 ml de etanol, utilizando una cuadrícula de 16 mm.
El granulado obtenido se secó durante 12 horas a una temperatura de 25ºC en una corriente de aire seco.
Después del secado, el contenido de etanol en el granulado fue del 0,66% en peso.
Finalmente, el granulado se sometió a extrusión utilizando una extrusora con un cabezal matriz de 1,5 mm de diámetro y una longitud de 17,55 mm.
La velocidad de rotación de los tornillos fue de 5 rev/minuto y la temperatura fue de 30ºC al entrar en la extrusora y de 100ºC al salir de la misma.
El cilindro obtenido mediante la extrusión se estiró ligeramente y se cortó entonces en fragmentos de 18 mm de longitud que finalmente se radioesterilizaron. De esta forma, se obtuvieron implantes para utilización subcutánea con diámetros de 1,5 mm, 18 mm de longitud y contenido en avorelina del 25,3% en peso.
El corte transversal de estos implantes examinado al microscopio con un aumento de x275, revela una distribución heterogénea de las partículas de avorelina en la masa de PLGA, tal como se muestra en la Figura 1. En particular, las partículas de avorelina conservan su granulometría inicial de entre 1 micra y 60 micras.
Idéntico examen microscópico se llevó a cabo en un implante producido utilizando una técnica conocida obtenida según la patente US 5.366.734, la cual con un aumento del 1100x revela una distribución homogénea de los dos componentes como en la Figura 2.
Cinética de la liberación in vitro
Los implantes preparados según el Ejemplo 1 se ensayaron in vitro con objeto de examinar la cinética de la liberación de avorelina.
El ensayo se llevó a cabo bajo las condiciones siguientes.
Se introdujeron cinco implantes en un matraz y se añadieron 5 ml de tampón fosfato a pH 7,4. La prueba se realizó a 37ºC durante 210 días, agitando continuamente la solución, empleando 100 vueltas por minutos.
Cada semana la solución tampón que contenía el constituyente activo liberado durante el mismo período de tiempo, se muestreó y analizó, mientras que 5 ml del tampón fosfato se añadieron al matraz como anteriormente.
El contenido de avorelina en las soluciones se determinó mediante HPLC bajo las condiciones siguientes:
\newpage
Columna Medio Vydac 218TP 54300A, 5 \mum, dimensiones de 250 x 4,6 mm
Fase móvil 750 ml de ácido fosfórico 0,1 M se añadieron a 250 ml de acetonitrilo y el pH se corrigió
a 2,5 con trietilamina, y filtrándose la muestra mediante un filtro de tipo FH (Millipore)
Rendimiento 1,5 ml/minuto
Temperatura 30ºC
Determinación UV a 220 nm
Inyección Volumen 10 \mul
Tiempo de análisis 15 minutos
Los resultados se muestran en la Figura 3, en la que el eje de abscisas muestra el tiempo expresado en días y el eje de ordenadas muestra la cantidad acumulada de avorelina liberada, expresada en mg.
Ejemplo 2
Se repitió el Ejemplo 1, con la diferencia de que los implantes se produjeron con un diámetro de 1,5 mm, una longitud de 15 mm y un contenido en avorelina del 20,9% en peso.
El examen microscópico dio lugar a resultados similares que en el Ejemplo 1. Los resultados de la prueba de la liberación in vitro se muestran en la Figura 4, en la que los parámetros son los mismos que los de la Figura 3.
Ejemplo 3
Se repitió el Ejemplo 1, con la diferencia de que se utilizó PLGA con un peso molecular de 121.900 D y los implantes se prepararon con un diámetro de 1,5 mm, una longitud de 18 mm y un contenido en avorelina del 27,9% en peso.
El examen microscópico y el test de liberación dieron lugar a resultados similares que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 4
9 gramos de avorelina se mezclaron completamente con 24 gramos de ácido poliláctico-glicólico (PLGA).
La avorelina tenía las siguientes características:
\bullet
título ácido-alcalimétrico: 90,1% en peso.
\bullet
pKa: 6,15-9,70-12,02;
\bullet
distribución granulométrica: entre 1 y 60 micras.
El PLGA tenía las siguientes características:
\bullet
peso molecular de 121.900 D;
\bullet
proporción molar entre el monómero láctico y el monómero glicólico: 70:30;
\bullet
distribución granulométrica: en 90% de los casos entre 50 y 150 micras.
La mezcla obtenida se sometió a una granulación húmeda añadiendo 6 ml de agua, utilizando una cuadrícula de 1,6 mm.
El granulado obtenido se secó durante 12 horas a una temperatura de 25ºC en una corriente de aire seco.
Después del secado, el contenido del agua en el granulado fue del 1,8% en peso.
La extrusión y las operaciones siguientes se realizaron como en el Ejemplo 1.
Los implantes obtenidos tenían un título de avorelina del 27,6% en peso.
El examen microscópico y la prueba de liberación produjeron resultados similares que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 5
6 gramos de triptorelina se mezclaron completamente con 14 gramos de PLGA.
La triptorelina mostraba un título de 90,5% en peso y una distribución granulométrica de entre 1 y 60 micras.
El PLGA tenía un peso molecular de 121.900 D, una proporción molar entre el monómero láctico y el monómero glicólico de 70:30 y una distribución granulométrica del 90% de entre 50 y 150 micras.
La mezcla obtenida se sometió a una granulación húmeda añadiendo 8 ml de etanol utilizando una cuadrícula de 1,6 mm.
El granulado obtenido se secó durante 12 horas a una temperatura de 25ºC en una corriente de aire seco.
Después del secado, el contenido del etanol en el granulado fue del 1,0% en peso.
La extrusión y las operaciones siguientes se realizaron como en el Ejemplo 1.
Los implantes obtenidos tenían un título de avorelina del 24,7% en peso. El examen microscópico y la prueba de liberación produjeron resultados similares que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 6
6 gramos de goserelina se mezclaron completamente con 14 gramos de PLGA.
La goserelina mostraba un título de 89,5% en peso y una distribución granulométrica de entre 1 y 60 micras.
El PLGA tenía un peso molecular de 121.900 D, una proporción molar entre el monómero láctico y el monómero glicólico de 70:30 y una distribución granulométrica del 90% de entre 50 y 150 micras.
La mezcla obtenida se sometió a una granulación húmeda añadiendo 8 ml de etanol utilizando una cuadrícula de 1,6 mm.
El granulado obtenido se secó durante 12 horas a una temperatura de 25ºC en una corriente de aire seco.
Después del secado, el contenido del etanol en el granulado fue del 1,1% en peso.
La extrusión y las operaciones siguientes se realizaron como en el Ejemplo 1.
Los implantes obtenidos tenían un título de goserelina del 24,9% en peso.
El examen microscópico y la prueba de liberación produjeron resultados similares que en el Ejemplo 1.
Experimentación clínica
Se llevaron a cabo ensayos clínicos en 60 pacientes que presentaban tumores prostáticos, utilizando implantes subcutáneos preparados según la presente invención.
Un grupo de pacientes se trató con implantes que tenían un contenido en avorelina de 10 mg y un segundo grupo se trató con implantes con un contenido en avorelina de 15 mg.
Los resultados de los experimentos se muestran en las Figuras 5 a 8.
Las gráficas para estas Figuras pueden interpretarse de la siguiente manera:
\bullet
La gráfica a) representa la concentración plasmática media de FSH:
\bullet
La gráfica b) representa la concentración plasmática media de testosterona;
\bullet
La gráfica c) representa la concentración plasmática media de LH:
\bullet
La gráfica d) representa la concentración plasmática media de avorelina;
\bullet
La línea e) representa la línea de castración respecto a la testosterona.
La Figura 5 y la Figura 7 se refieren a la utilización de implantes con un contenido en avorelina de 10 mg, mientras que las Figuras 6 y 8 se refieren a la utilización de implantes con un contenido en avorelina de 15 mg.
Respecto a las Figuras 5 y 6, la ordenada izquierda muestra la concentración plasmática de LH y FSH expresada en IU/L y la ordenada derecha muestra la concentración plasmática de la testosterona expresada en nmol/L.
Respecto a las Figuras 7 y 8, la ordenada izquierda muestra la concentración plasmática de avorelina expresada en pg/mL, y la ordenada derecha muestra la concentración plasmática de la testosterona expresada en nmol/L.
En todas las Figuras, el tiempo desde la inserción del implante, expresado en semanas, se muestra en el eje X.
Tal como se puede apreciar a partir de estas Figuras, utilizando los implantes según la presente invención, la testosterona es suprimida a las cuatro semanas después de que el implante se inserta con este efecto, con una duración de entre aproximadamente siete y doce meses.
Las concentraciones plasmáticas que pueden ser determinadas para la avorelina, se midieron durante aproximadamente 6 meses después de la inserción del implante.

Claims (18)

1. Composición apropiada para la preparación de implantes subcutáneos con un tiempo prolongado de liberación, constituida por un copolímero del ácido poliláctico-glicólico (PLGA) y un péptido, caracterizada por el hecho de que las partículas peptídicas distribuidas tienen dimensiones que son extremadamente heterogéneas, con partículas peptídicas que tienen un diámetro de entre 1 y 60 micras dispersas en la matriz PLGA.
2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que cuando se pone en contacto con una solución acuosa de un tipo fisiológico, este péptido se libera en tres etapas, con la primera etapa de liberación que implica difusión pura, la segunda etapa de liberación que implica el hinchamiento de PLGA y la tercera etapa de liberación que implica la degradación de PLGA.
3. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que el PLGA anteriormente mencionado posee un peso molecular de entre 50.000 y 150.000 y una proporción molar entre el monómero láctico y el monómero glicólico que está comprendida entre 50:50 y 95:5.
4. Composición según la reivindicación 3, caracterizada por el hecho de que el PLGA anteriormente mencionado posee un peso molecular de entre 100.000 y 150.000 y una proporción molar entre el monómero láctico y el monómero glicólico que está comprendida entre 70:30 y 75:25.
5. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que el péptido anteriormente mencionado se selecciona del grupo que contiene avorelina, triptorelina, leuprorelina y goserelina.
6. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que el péptido anteriormente mencionado es la avorelina.
7. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que el péptido anteriormente mencionado es la triptorelina.
8. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que el péptido anteriormente mencionado es la goserelina.
9. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que el contenido peptídico se encuentra entre 20 y el 40%, preferiblemente entre el 20 y el 36% en peso.
10. Procedimiento para la preparación de composiciones apropiadas para elaborar implantes subcutáneos según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que:
a)
un péptido en forma de partículas con un diámetro de entre 1 y 60 micras, se mezcla homogéneamente cuando se seca con PLGA;
b)
la mezcla obtenida de a) se granula mediante granulación húmeda añadiendo un líquido;
c)
el granulado se seca hasta que el contenido de líquido residual está preferentemente entre 0,5 y 2,0% en peso; y
d)
la mezcla obtenida a partir de c) se extrude y, si es necesario, se corta y se esteriliza.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que el tiempo de exposición en la extrusora del punto d), es de 4 a 6 minutos a una temperatura que oscila entre 30ºC al entrar en la extrusora y una no superior a 110ºC al salir de la misma.
12. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que la cantidad del péptido utilizado en el punto a) está entre el 20 y el 40% y preferentemente entre el 20 y el 36% en peso, en comparación con la mezcla constituida por el péptido y PLGA.
13. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que cuando este líquido de granulación es etanol o agua, la cantidad de líquido añadido está entre 10 y 60, preferentemente entre 20 y 45 partes por 100 partes de la mezcla, en peso.
14. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que los cilindros obtenidos mediante extrusión a partir del punto d), tienen un diámetro de entre 1,0 y 1,7, preferentemente de entre 1,3 y 1,5 mm, y una longitud de entre 10 y 30, preferentemente 15 y 24 mm.
15. Implantes subcutáneos obtenidos a partir de la composición según la reivindicación 1.
16. Implantes subcutáneos preparados utilizando el procedimiento según las reivindicaciones 10 a 14.
17. Implantes subcutáneos según las reivindicaciones 15 y 16, que tienen un diámetro de entre 1,3 y 1,5 mm, y una longitud de entre 15 y 24 mm, y un contenido peptídico de entre 5 y 20 mg.
18. Implantes subcutáneos según la reivindicación 17, caracterizados por el hecho de que el péptido mencionado anteriormente se elige del grupo formado por avorelina, triptorelina, leuprorelina y goserelina.
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