KR20010082310A

KR20010082310A - 방출 기간이 연장된 피하 삽입물을 제조하기에 적당한펩티드와 폴리락트산-글리콜산을 포함하는 조성물

Info

Publication number: KR20010082310A
Application number: KR1020017006407A
Authority: KR
Inventors: 마켕알랭; 모리악빠뜨리스; 마리옹삐에르
Original assignee: 리날로 델 보노; 메디오라늄 파마세우티시 에스.피.에이.
Priority date: 1998-12-10
Filing date: 1999-12-06
Publication date: 2001-08-29
Also published as: BR9916053B1; DK1137400T3; US6620422B1; DE69912836T2; DE69912836D1; IT1304152B1; CN1329485A; EP1137400A1; BR9916053A; JP2002531486A; AU757898B2; ITMI982655A1; AU1971100A; PT1137400E; TW561053B; CA2354034C; AU757898C; CN1149975C; WO2000033809A1; CA2354034A1

Abstract

펩티드와 폴리락트산-글리콜산(PLGA)을 포함하며 상기 PLGA 중의 펩티드의 입자 크기가 분균일해서 최소한 6개월의 방출 기간을 갖는 피하 삽입물을 제조하기에 적당한 조성물을 개시한다.

Description

방출 기간이 연장된 피하 삽입물을 제조하기에 적당한 펩티드와 폴리락트산-글리콜산을 포함하는 조성물{Compositions containing a peptide and polylactic-glycolic acid suitable for preparing subcutaneous implants with an extended release period}

락트산의 폴리머 또는 글리콜산의 폴리머를 갖는 약물, 또는 락트산과 글리콜산의 코폴리머를 갖는 약물의 혼합물로 만들어진 조성물이 이미 알려져 있다 (미국 특허 제3,773,919호 (Du Pont사 특허)).

이들 조성물은 비경구 투여용이며 설정된 소정 기간에 걸쳐서 유효량의 약물을 방출하는 특성을 갖는다.

약물과 폴리머 물질을 공지된 기법에 따라서 혼합하거나, 공지된 기법에 따른 폴리머 공정으로 약물 입자들을 코팅할 수 있다.

미국 특허 제 4,767,628호(ICI)에는 펩티드와, 락트산의 폴리머 또는 락트산과 글리콜산의 코폴리머를 포함하는 조성물이 개시되어 있다.

조성물 제조시 펩티드와 (코)폴리머를 동일 또는 상이할 수 있는 용매, 예를들면 디옥산 또는 물에 각각 용해시킨 다음 얻어진 2종의 용액을 혼합한다.

후속의 공정은 용매를 저온에서 제거하는 단계 및 상기 방법으로 얻어진 분말을 압출하는 단계를 포함한다.

상기 방법에서는 펩티드가 폴리머 전체에 균일하게 분포된 실린더 형태의 조성물이 얻어진다.

미국 특허 제5,366,734호 (Zeneca 특허)에는 전술한 미국 특허 제4,767,682호에 개시되어 있는 조성물이 피하 삽입물을 제조하는데 사용될 수 있다는 것이 이미 공지되어 있다.

락트산의 폴리머와 락트산과 글리콜산의 코폴리머는 펩티드와 비상용성이고, 따라서 펩티드가 폴리머 전체에 확산되는 것은 불가능하다.

이들 삽입물을 37℃의 버퍼 용액에 넣으면 물이 삽입물 내로 침투 및 확산되어 폴리머와 수화된 펩티드의 펩티드 형성 영역 사이에 분포한다.

미국 특허 제5,366,734호에 개시된 펩티드 방출의 제1 단계는 폴리머 팽창에 의해 일어나는 확산 단계이다.

폴리머가 팽창하면 펩티드가 표면으로 확산하는 부분에 수화된 펩티드의 채널이 형성된다.

팽창이 멈추면 펩티드는 더 이상 방출되지 않는다.

펩티드 방출의 제2 단계는 폴리머 매트릭스 분해에 의해 일어난다.

이 단계에서는 여전히 매트릭스에서 분리되는 수화된 펩티드를 방출시키는 매트릭스에 홀과 크랙이 형성된다.

총 방출 시간은 각 단계의 방출 시간을 합한 시간으로 제한된다.

그러나, 관측된 최대 방출 시간은 3개월 정도이다.

국제 특허 공개공보 WO 98/09613호 (Deghenghi)의 출원에는 생활성 펩티드를 방출할 수 있는 피하 삽입물의 제조 방법이 개시되어 있다.

이 방법은 하기의 단계들,

- 락트산과 글리콜산의 코폴리머를 밀링하는 단계;

- 상기 코폴리머를 펩티드의 수성 폴리머 (실시예에서는 아보렐린 아세테이트의 수용액이 사용됨)로 습윤시키는 단계;

- 상기 코폴리머를 전술한 슬러리와 혼합하여 균일한 혼합물을 수득하는 단계;

- 혼합물을 25℃ 이하의 온도에서 건조하는 단계;

- 혼합물을 70 - 110℃에서 압출하여 피하 삽입물로서 사용하기에 적당한 소형 압출 실린더를 수득하는 단계를 포함한다.

이 방법은 혼합물로부터 물을 충분하게 제거할 수 없기 때문에 산업적 방법으로 사용할 수는 없다. 따라서, 상기 WO 98/109613호에 개시된 결과는 재생될 수 없는 것이다.

그러나, 전술한 특허문헌들에 개시된 피하 삽입물용 조성물의 기본적인 특성은 펩티드가 폴리머 물질중에 균일하게 분포되어 있다는 것인데, 이는 두개의 성분중 적어도 하나의 용액을 사용하기 때문이다.

현재 시판중인 삽입물들은 통상 3개월 정도의 제한된 기간에 걸쳐서 펩티드를 방출한다는 점에서 한계가 있다.

본 발명은 펩티드와 폴리락트산-글리콜산을 포함하는 피하 삽입물 제조용 조성물에 관한 것이다.

도 1은 본 발명에 따른 삽입물의 횡단면도에 대한 현미경 테스트 결과를 나타낸 것이다.

도 2는 종래 기술에 따른 삽입물의 횡단면도에 대한 현미경 테스트 결과를 나타낸 것이다.

도 3은 실시예 1의 삽입물로부터 방출된 아보렐린 방출량 누계를 나타낸 것이다.

도 4는 실시예 2의 삽입물로부터 방출된 아보렐린 방출량 누계를 나타낸 것이다.

도 5는 아보렐린 함량이 10㎎인 삽입물을 이용한 임상 실험에서의 LH, FSH 및 테스토스테론의 혈장 농도를 나타낸다.

도 6은 아보렐린 함량이 15㎎인 삽입물을 이용한 임상 실험에서의 LH, FSH 및 테스토스테론의 혈장 농도를 나타낸다.

도 7은 아보렐린 함량이 10㎎인 삽입물을 이용한 임상 실험에서의 아보렐린및 테스토스테론의 혈장 농도를 나타낸다.

도 8은 아보렐린 함량이 15㎎인 삽입물을 이용한 임상 실험에서의 아보렐린 및 테스토스테론의 혈장 농도를 나타낸다.

하기의 실시예를 들어 본 발명을 설명하기로 한다.

발명의 개요

본 출원인은 적어도 6개월의 기간에 걸쳐서 활성 물질을 방출하는 피하 삽입물을 제조하기에 적당한 조성물을 발견하기에 이르렀다.

이 조성물은 폴리락트산-글리콜산(PLAG)과 펩티드를 포함하고, 현미경 조사에 따른 입자 크기가 매우 불균일한 상기 펩티드 입자들은 상기 PLGA에 분포되며 상기 폴리머 매트릭스에 분산된 펩티드 입자의 직경은 1 내지 30㎛이다.

본 발명에 따른 조성물과 그의 제조방법에 대한 전술한 특징 및 다른 특징들에 대하여 하기의 상세한 설명에서 보다 깊이있게 설명하기로 한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 장시간 방출형 피하 삽입물 제조용으로 사용하기에 적합한, 폴리락트산-글리콜산(PLGA)과 펩티드를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물로부터 제조된 삽입물은 고분자량의 PLGA 매트릭스와 이 매트릭스에 도입되어 있으며 크기 분포가 매우 불균일한 입자 형태의 펩티드를 포함한다.

이러한 구조로 인하여 펩티드는 순수 확산 단계(pure diffusion), PLGA 팽창에 의한 확산 단계 및 PLGA 분해에 의해 일어나는 방출 단계로 이루어지는 세단계에 의해 방출될 수 있다.

이로 인해 총방출 시간은 현저하게 증가될 수 있다.

삽입물을 수성 환경에 도입하면 물이 폴리머 매트릭스를 통하여 확산되어 표면 가까이에 있는 펩티드 입자에, 그리고 더 나아가 보다 내부쪽에 도달함으로써 수화된 펩티드의 다공성 격자를 형성하는데 이를 통해 순수 확산에 의한 펩티드 방출 (제1 단계) 현상이 일어난다.

삽입물은 약 6주 동안 변하지 않으며 약 30%의 펩티드가 이 기간 동안에 방출된다.

이러한 순수 확산 단계의 지속 기간은 필수적으로 펩티드 입자 크기의 불균일 정도에 따라 결정되며 그 속도는 필수적으로 PLGA 매트릭스 내의 펩티드 함량에 의해 결정된다.

펩티드 입자 크기의 광범위한 다양성으로 인하여 제1 용해 단계 이후에도 후속 단계에서 방출되어질 충분한 양의 펩티드가 남아있게 된다.

제2 단계에서는 폴리머 팽창에 의해 확산되어 방출된다.

제3 단계에서는 매트릭스가 파괴될 때 잔류 펩티드가 방출된다.

정체 시간이 없이 이루어지는 연속적인 3단계 펩티드 방출은 조성물 중의 성분들을 적절하게 선택함으로써 이루어지는데, 특히

- 펩티드 입자의 불균일한 크기 특성이 제1 방출 단계를 결정하고;

- PLGA의 특성 (분자량과 몰비)은 팽창 단계와 매트릭스 분해 단계에 영향을 미친다.

본 발명의 기술적 어려움은 삽입물 제조공정이 진행되는 동안 펩티드 입자의 불균일한 입자 크기 특성을 유지하는데 있다.

두 종류의 화합물을 동일한 용매에 용해시켜 혼합하거나 두 종류의 화합물각각을 서로 다른 용매에 용해시켜서 혼합하는 공지의 기술을 이용하거나 용융 상태에서 혼합하는 기술을 이용해서는 전술한 바와 같은 기술적 어려움을 극복할 수 없다.

본 발명에서는 PLGA를 펩티드와 함께 습식 과립화하는 방법에 의하여 전술한 어려움들을 극복하였다. 이 공정 및 후속의 공정에 의하면 처음과 같은 정도의 펩티드 입자 불균일성을 유지할 수 있다.

또한 본 발명은 이러한 조성물을 제조하는 방법 및 전술한 피하 삽입물에 관한 것이다.

그러한 방법중 하나가 습식 과립화 공정이다.

이러한 습식 과립화 공정은 하기의 단계들을 포함한다:

a) 입경이 1 내지 60㎛인 입자 형태의 펩티드를 입도측정치가 10 내지 150㎛, 바람직하게는 50 내지 150㎛인 입자 형태의 PLGA와 균일하게 건식 혼합하는 단계;

b) 상기 단계 a)로부터 얻어진 혼합물에 적당한 액체, 예를 들면 에탄올 또는 물을 가하여 과립화하는 습식 과립화 단계;

c) 잔류 액체 함량이 0.1 - 3.0중량%, 바람직하게는 0.5 - 2.0중량%이 될 때까지 과립을 건조시키는 단계로서, 상기 액체 함량은 혼합물 중의 성분들이 후속 처리 과정에서 분리되지 않을 정도의 충분한 응집력을 과립에 제공할 수 있는 최소량이다;

d) 단계 c)로부터 얻어진 혼합물을 압출하는 단계로서, 압출기에서의 압출시간은 1 내지 10분, 바람직하게는 4 내지 6분이며 압출기로 유입될 때의 혼합물 온도는 20℃, 바람직하게는 30℃이고 배출될 때의 혼합물 온도는 120℃, 바람직하게는 110℃이다. 이러한 조건 하에서 PLGA는 용융되어 불균일한 입자 크기 특성을 유지하면서 펩티드 입자를 코팅하는 연속적인 매트릭스를 형성한다;

e) 압출에 의해 제조된 실린더를 약간 연신한 다음 절단하여 피하 삽입용으로 적당한 크기, 즉 직경이 1.0 내지 1.7㎜, 바람직하게는 1.3 내지 1.5㎜이고 길이가 10 내지 30㎜, 바람직하게는 15 내지 24㎜로 절단하는 단계;

f) 마직막으로, 필요에 따라서, 상기 단계 e)에서 얻은 실린더를 멸균하는 단계.

본 발명에서 사용하기에 적당한 폴리락트산-글리콜산 코폴리머는 분자량이 50,000 내지 150,000이고 락트산 모노머 : 글리콜산 모노머 몰비가 50:50 내지 95:5이다.

본 발명에 따른 방법에서 사용되는 바람직한 폴리락트산-글리콜산(PLGA)은 분자량이 100,000 내지 150,000 D이고 락트산 모노머와 글리콜산 모노머의 몰비는 70/30 내지 75/25이다.

본 발명에서 사용될 수 있는 펩티드는 바람직하게는 LHRH의 동족체이나 이로써 한정되지는 않으며, 그의 구체적인 예로는 하기와 같은 것들이 있다:

아보렐린: 5-옥소-L-프롤릴-L-히스티딜-L-트립토필-L-세릴-L-티로실-2-메틸-D-트립토필-L-류실-L-아르기닐-N-에틸-프롤릴아미드;

트립토렐린: 5-옥소-L-프롤릴-L-히스티딜-L-트립토필-L-세릴-L-트로실-D-트립토필-L-류실-L-아르기닐-L-프롤릴-L-글리신아미드;

류프로렐린: 5-옥소-L-프로필-L-히스티딜-L-트립토필-L-세릴-L-트로실-D-류실-L-류실-L-아르기닐-N-에틸-L-프롤릴아미드;

고세렐린: 5-옥소-L-프롤릴-L-히스티딜-L-트립토필-L-세릴-L-트로실-3급-부틸-D-세릴-L-류실-L-아르기닐-L-프롤릴-NH-NH-CO-NH₂.

본 발명에서 바람직하게 사용되는 펩티드는 아보렐린이다.

조성물 중의 펩티드 함량은 20 내지 40중량%, 바람직하게는 20 내지 36중량%이다.

과립화하기 위해 가해진 액체의 양은 혼합물의 총중량을 기준으로 하여 10 내지 60중량부, 바람직하게는 20 내지 45중량부이다.

단계 c)에 관련된 건조 공정은 건조 기류 중에서 20 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도에서 일어난다.

단계 f)에서 수득된 실린더의 횡단면도를 현미경으로 살펴보면 PLGA로 이루어진 매트릭스에 침적된 초기 펩티드와 동일한 입도측정치를 갖는 펩티드 입자를 포함하는 불균일한 구조로 나타난다.

단계 f)에서 얻어진 실린더는 피하 삽입용으로 성공적으로 사용될 수 있다.

입경이 1.0 내지 1.7㎜, 바람직하게는 1.3 내지 1.5㎜이고 길이가 10 내지 30㎜, 바람직하게는 15 내지 24㎜인 각 삽입물은 5 내지 20㎎의 펩티드 함량을 갖는다.

생체외 시험 및 생체내 시험중에 방출되는 펩티드는 최소한 6개월 동안의 기간에 걸쳐서 일어난다.

그러나, 삽입물의 입경과 길이를 변화시켜서 총 펩티드 방출 기간을 제어할 수 있다.

본 발명에 따른 피하 삽입물을 이용하여 전립선암 환자에게 실시한 임상 시험에서는 4주 이내에 테스토스테론 억제 효과가 나타났으며 이러한 효과가 약 7개월 내지 12개월 동안 지속되는 것으로 나타났다.

실시예 1

10그램의 아보렐린을 30그램의 폴리락트산-글리콜산(PLGA)와 철저하게 혼합하였다.

아보렐린은 하기와 같은 특성을 나타냈다:

- 산-알칼리 측정 역가 : 88.1중량% ;

- pKa : 6.15 - 9.70 - 12.02 ;

- 입도 측정 분포 : 1 내지 60㎛.

PLGA는 하기와 같은 특성을 나타냈다:

- 분자량 : 116,500 D ;

- 락트산 모노머와 글리콜산 모노머의 몰비 : 70:30 ;

- 고유 점도 (CHCl₃) : 0.98㎗/g (측정온도: 25℃) ;

- 입도 측정 분포 : 전체 입자의 90%가 50 내지 150㎛의 범위에 속함.

수득된 혼합물에 16㎖의 에탄올을 가하고 16㎜ 그리드를 이용하여 습식 과립화하였다.

수득된 과립을 건조 기류에 넣어 25℃의 온도에서 12시간 동안 건조시켰다.

건조후, 과립중의 에탄올 함량은 0.66중량%였다.

마지막으로, 다이 헤드의 직경이 1.5㎜이고 길이가 17.55㎜인 압출기를 이용하여 과립을 압출하였다.

스크류의 회전 속도는 5rev/분이었고 압출기로의 유입시 및 배출시의 온도는 각각 30℃ 및 100℃였다.

압출에 의해 수득된 실린더를 약간 연신하고 18㎜ 길이의 단편으로 절단한 다음 마지막으로 방사선 살균하였다. 이 방법으로 직경이 1.5㎜이고 길이가 18㎜이며 아보렐린의 함량이 25.3중량%인 피하용 삽입물을 수득하였다. 이들 삽입물의 횡단면도를 275배율의 현미경으로 조사한 결과 PLGA 중의 아보렐린의 입경 분포가 불균일한 것으로 나타났다 (도 1 참조). 특히, 아보렐린 입자는 1 내지 60㎛의 초기 입자 크기를 유지한다.

미국 특허 제5,366,734호에 따라서 공지의 기법으로 얻은 삽입물에 대하여 1100배율의 현미경 조사를 실시한 결과 도 2에 나타낸 바와 같이 두 성분이 동일한 분포를 나타낸다.

생체외 방출 동태

실시예 1에 따라서 제조한 삽입물에 대한 아보렐린 방출 동태를 생체외 방법으로 테스트하였다.

테스트 조건은 하기와 같다:

다섯개의 삽입물을 하나의 플라스크에 넣고 pH가 7.4인 포스페이트 버퍼 5㎖을 가하였다. 분당 100회의 속도로 용액을 연속 교반하면서 37℃의 온도에서 210일동안 테스트하였다.

방출되는 활성 성분을 함유하는 버퍼 용액을 상기 기간 동안 매주 채취하여 분석하고 5㎖의 포스페이트 버퍼를 전술한 플라스크에 가하였다.

용액중의 아보렐린 함량을 하기의 조건하에서 HPLC로 측정하였다:

컬럼 : Vydac 218TP 54300A 매질, 5㎛, 크기는 250 ×4.6㎜;

이동상 : 750㎖의 0.1M 인산을 250㎖의 아세토니트릴에 가하고 트리에틸아민을 가하여 pH를 2.5로 보정한 다음 이 혼합물을 FH 타잎의 필터 (밀리포어) 상에서 여과하였다.

배출량 : 1.5㎖/분

온도 : 30℃

측정 : 220nm의 UV

주입량 : 부피 10㎕

분석 시간 : 15분.

결과를 도 3에 나타내었는데, X축은 시간(일)이고 Y축은 아보렐린 방출량 누계(㎎)이다.

실시예 2

직경이 1.5㎜이고 길이가 15㎜이며 아보렐린의 함량이 20.9중량%인 삽입물을 제조한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 공정을 반복하였다.

현미경 조사 결과 실시예 1에서와 유사한 결과를 얻었다. 생체외 방출 테스트 결과를 도 4에 나타내었는데, 도 4에 나타낸 파라메터들은 도 3에서와 동일한의미를 갖는다.

실시예 3

121,900 D의 분자량을 갖는 PLGA를 사용하여 직경이 1.5㎜이고 길이가 18㎜이며 아보렐린의 함량이 27.9중량%인 삽입물을 제조한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 공정을 반복하였다.

현미경 조사 및 방출 테스트 결과는 실시예 1에서와 유사하였다.

실시예 4

9g의 아보렐린을 24g의 폴리락트산-글리콜산 (PLGA)와 철저하게 혼합하였다.

아보렐린은 하기와 같은 특성을 나타냈다.

- 산-알칼리 측정 역가 : 90.1중량% ;

- pKa : 6.15 - 9.70 - 12.02 ;

- 입도 측정 분포 : 1 내지 60㎛.

PLGA는 하기와 같은 특성을 나타냈다:

- 분자량 : 121,900 D ;

- 락트산 모노머와 글리콜산 모노머의 몰비 : 70:30 ;

- 입도 측정 분포 : 전체 입자의 90%가 50 내지 150㎛ 범위에 속함.

수득된 혼합물에 6㎖의 물을 가하고 1.6㎜ 그리드를 이용하여 습식 과립화하였다.

건조후, 과립중의 물 함량은 1.8중량%였다.

압출 및 후속 공정은 실시예 1에서와 동일하게 실시하였다.

수득된 삽입물의 아보렐린 역가는 27.6중량%였다.

실시예 5

6g의 트립토렐린을 14g의 PLGA와 철저하게 혼합하였다.

트립토렐린의 역가는 90.5중량%였고 그의 입도측정 분포는 1 내지 60㎛였다.

PLGA의 분자량은 121,900 D이고 그의 락트산 모노머와 글리콜산 모노머의 몰비는 70:30이었으며 그의 입도측정 결과 전체 입자의 90%가 50 내지 150㎛ 사이에 분포하는 것으로 나타났다.

수득된 혼합물에 8㎖의 에탄올을 가하고 1.6㎜ 그리드를 이용하여 습식 과립화하였다.

건조후, 과립중의 에탄올 함량은 1.0중량%였다.

압출 및 후속 공정은 실시예 1에서와 동일하게 실시하였다.

수득된 삽입물의 아보렐린 역가는 27.6중량%였다. 현미경 조사 및 방출 테스트 결과는 실시예 1에서와 유사하였다.

실시예 6

6g의 고세렐린을 14g의 PLGA와 철저하게 혼합하였다.

고세렐린의 역가는 89.5중량%였고 그의 입도측정 분포는 1 내지 60㎛였다.

건조후, 과립중의 에탄올 함량은 1.1중량%였다.

압출 및 후속 공정은 실시예 1에서와 동일하게 실시하였다.

수득된 삽입물의 고세렐린 역가는 27.6중량%였다. 현미경 조사 및 방출 테스트 결과는 실시예 1에서와 유사하였다.

임상 실험

본 발명에 따라 제조된 피하 삽입물을 이용하여 전립선암에 걸린 60명의 환자에게 임상 시험을 실시하였다.

제1군 환자들을 아보렐린 함량이 10㎎인 삽입물로 치료하고, 제2군 환자들을 아보렐린 함량이 15㎎인 삽입물로 치료하였다.

시험 결과를 도 5 내지 8에 나타내었다.

이들 도면에서 그래프들은 하기와 같은 의미를 갖는다.

그래프 a)는 FSH의 평균 혈장 농도를 나타낸다.

그래프 b)는 테스토스테론의 평균 혈장 농도를 나타낸다.

그래프 c)는 LH의 평균 혈장 농도를 나타낸다.

그래프 d)는 아보렐린의 평균 혈장 농도를 나타낸다.

직선 e)는 테스토스테론 제거선이다.

도 5 및 7은 아보렐린 함량이 10㎎인 삽입물을 이용한 경우이고, 도 6 및 8은 아보렐린 함량이 15㎎인 삽입물을 이용한 경우이다.

도 5와 6을 참조하면, 좌측 세로 좌표는 LH와 FSH의 혈장 농도(IU/L)를, 우측 세로 좌표는 테스토스테론의 혈장 농도(nmol/L)를 각각 나타낸다.

도 7과 8을 참조하면, 좌측 세로 좌표는 아보렐린 농도(pg/mL)를, 우측 세로 좌표는 테스토스테론의 혈장 농도(nmol/L)를 각각 나타낸다.

모든 도면에서 삽입물 삽입 기간(주)은 X축으로 나타냈다.

이들 도면에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 삽입물을 사용하면 삽입한지 4주 이내에 테스토스테론이 억제되고 이 효과가 약 7개월 내지 약 12개월 동안 지속된다.

아보렐린에 대하여 측정될 수 있는 혈장 농도는 삽입물 삽입후 약 6개월 동안 측정되었다.

Claims

폴리락트산-글리콜산 코폴리머 (PLGA) 및 펩티드를 포함하며, 상기 펩티드 입자의 크기 분포가 매우 불균일하고 1 내지 60㎛의 입경을 갖는 펩티드 입자들이 PLGA 매트릭스에 분산되어 있는 것을 특징으로 하는, 방출 기간이 연장된 피하 삽입물 제조에 적합한 조성물.
제1항에 있어서, 상기 펩티드가 생체형 수용액과 접촉하면 펩티드가 순수 확산과 관련된 제1 방출 단계, PLGA 팽창과 관련된 제2 방출 단계 및 PLGA 분해와 관련된 제3 방출 단계를 포함하는 세단계로 방출되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 PLGA의 분자량이 50,000 내지 150,000이고 그의 락트산 모노머 대 글리콜산 모노머의 몰비가 50:50 내지 95:5인 것을 특징으로 하는 조성물.
제3항에 있어서, 상기 PLGA의 분자량이 100,000 내지 150,000이고 그의 락트산 모노머대 글리콜산 모노머의 몰비가 70:30 내지 75:25인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 펩티드가 아보렐린, 트립토렐린, 류프로렐린 및 고세렐린으로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 펩티드가 아보렐린인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 펩티드가 트립토렐린인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 펩티드가 고세렐린인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 펩티드 함량이 20 내지 40중량%, 바람직하게는 20 내지 36중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
a) 입경이 1 내지 60㎛인 입자 형태의 펩티드를 PLGA와 균일하게 건식 혼합하는 단계;

b) 상기 단계 a)에서 얻은 혼합물에 액체를 가하여 습식 과립화 방식으로 과립화하는 단계;

c) 과립 중의 잔여 액체 함량이 바람직하게는 0.5 내지 2.0중량%가 되도록 과립을 건조시키는 단계; 및

d) 상기 단계 c)에서 얻은 혼합물을 압출하고 필요에 따라서는 절단 및 멸균하는 단계를 포함하는, 상기 제1항에 기재된 피하 삽입물 제조용으로 적합한 조성물의 제조방법.
제10항에 있어서, 상기 단계 d)에서, 압출기에 노출되는 시간이 30℃의 유입시 온도 내지 110℃ 이하의 배출시 온도 범위에서 4 내지 6분인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제10항에 있어서, 상기 단계 a)에서 펩티드 사용량이 펩티드와 PLGA로 이루어진 혼합물의 총중량을 기준으로 하여 20 내지 40중량%, 바람직하게는 20 내지 36중량%인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제10항에 있어서, 과립화용 액체가 에탄올 또는 물이고 액체 첨가량이 혼합물 100중량부에 대하여 10 내지 60중량부, 바람직하게는 20 내지 45중량부인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제10항에 있어서, 상기 단계 d)에서 압출하여 수득한 실린더가 1.0 내지 1.7㎜, 바람직하게는 1.3 내지 1.5㎜의 입경과, 10 내지 30㎜, 바람직하게는 15 내지 24㎜의 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 기재의 조성물로부터 수득된 피하 삽입물.
제10항 내지 14항 기재의 제조방법에 따라 제조된 피하 삽입물.
제15항 및 16항에 있어서, 입경이 1.3 내지 1.5㎜이고 길이가 15 내지 24㎜이며 펩티드 함량이 5 내지 20㎎인 것을 특징으로 하는 피하 삽입물.
제17항에 있어서, 상기 펩티드가 아보렐린, 트립토렐린, 류프로렐린 및 고세렐린으로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 피하 삽입물.