ES2291893T3 - Implantes subcutaneos con liberacion inicial limitada del principio activo y posterior liberacion prolongada linealmente variable de los mismos. - Google Patents

Implantes subcutaneos con liberacion inicial limitada del principio activo y posterior liberacion prolongada linealmente variable de los mismos. Download PDF

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Abstract

Implantes subcutáneos que comprenden: - un núcleo (i) que comprende al menos un principio activo disperso en una matriz polimérica que consiste esencialmente en PLGA obtenida por extrusión, - un recubrimiento (ii) en forma de película que comprende como componente principal PLGA.

Description

Implantes subcutáneos con liberación inicial limitada del principio activo y posterior liberación prolongada linealmente variable de los mismos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a implantes subcutáneos con liberación inicial limitada del principio activo y posterior liberación prolongada linealmente variable de los mismos.
Estado de la técnica
La ventaja del uso de implantes que contienen fármacos de liberación controlada es muy conocida en el estado de la técnica. Muchos agentes terapéuticos se metabolizan rápidamente y son eliminados por el organismo humano o del mamífero, requiriendo por tanto la administración frecuente del fármaco con el fin de mantener una concentración terapéutica adecuada.
Algunos implantes de liberación controlada son del tipo "matriz". En otras palabras, un principio activo se dispersa en la matriz que consiste en un material polimérico de tipo poroso o no poroso, que es sólido o semi-sólido, y permeable o impermeable al principio activo.
Los dispositivos de matriz pueden ser biodegradables, es decir, pueden desaparecer lentamente, o pueden ser no degradables; en este caso el principio activo difunde a través de la pared o los poros de la matriz.
Un ejemplo de implantes de liberación controlada está representado por implantes subcutáneos.
Un uso particular de esos implantes es para la administración de péptidos.
Por ejemplo, el documento USP 4.767.628 describe composiciones que contienen un péptido y un polímero basado en ácido láctico, o un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico.
Estas composiciones se preparan mediante el siguiente procedimiento. El péptido y el (co)polímero se disuelven en un disolvente que puede ser igual o diferente para ambas sustancias, y a continuación se mezclan las dos disoluciones. Posteriormente el disolvente se retira a baja temperatura y el polvo así obtenido se extrude.
Las composiciones contempladas en esta patente también se pueden usar para preparar implantes subcutáneos, como se indica en la siguiente patente, US 5.366.734.
El mecanismo de liberación en estos tipos de implantes tiene lugar de la siguiente manera. El copolímero de ácido láctico-ácido glicólico es incompatible con el péptido, y por tanto la difusión del principio activo a través del polímero es incompatible.
Cuando estos implantes se introducen en una disolución acuosa tamponada a 37ºC, el agua penetra y difunde en el implante y se distribuye entre el polímero y el péptido, hidratando parcialmente el péptido.
La primera fase de liberación del péptido en ese tipo de implante, descrito en el documento USP 5.366.734, es una fase de difusión provocada por la dilatación del polímero.
Con la dilatación del polímero, se forman canalículos de péptido hidratado por los que el péptido difunde hacia afuera.
Cuando el polímero deja de dilatarse, el principio activo deja de liberarse.
La segunda fase de liberación está provocada por la degradación del polímero. Durante esta fase, se forman agujeros y fracturas en la matriz para permitir la liberación del péptido hidratado que aún está dentro de la matriz.
El periodo máximo de tiempo para la liberación obtenido con estos tipos de implantes es de 3 meses aproximadamente.
Las características fundamentales de las composiciones para implantes subcutáneos descritas en las patentes previas anteriormente mencionadas residen en el hecho de que la distribución de la densidad de partículas del péptido en la sustancia polimérica es homogénea.
En el documento WO 98/09613 se describe un procedimiento para la preparación de implantes subcutáneos capaces de liberar principios activos que consisten en péptidos.
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Este procedimiento comprende las siguientes fases:
-
molienda de un copolímero basado en ácido láctico-ácido glicólico,
-
tratamiento del copolímero con una suspensión acuosa de péptido (en los ejemplos se describe el tratamiento del copolímero con una disolución acuosa de una sal de péptido en lugar del tratamiento con una suspensión de un polipéptido), y la mezcla relativa para obtener una mezcla homogénea,
-
secado de la mezcla obtenida a una temperatura no superior a 25ºC,
-
extrusión de la mezcla a 70-110ºC y obtención de pequeños cilindros para su uso como implantes subcutáneos.
Las composiciones para implantes subcutáneos descritas en las patentes previas anteriormente mencionadas se caracterizan porque el péptido presenta una densidad de distribución homogénea debido al uso de disoluciones del principio activo.
Incluso los implantes subcutáneos disponibles comercialmente tienen la desventaja de liberar este tipo de principio activo durante un tiempo no superior a 3 meses.
Los implantes subcutáneos descritos en el documento WO 00/33809 representan una mejora neta en referencia a implantes subcutáneos previos que contienen como principio activo un péptido disperso en una matriz de ácido poliláctico-glicólico en la que son capaces de liberar el principio activo anteriormente mencionado en 6 meses.
Estos implantes son diferentes de aquellos usados previamente en que las partículas de péptido presentan unas dimensiones extremadamente heterogéneas que varían entre 1 micrómetro y 63 micrómetros.
Estos implantes se preparan con un procedimiento en particular que contempla las siguientes fases:
-
mezcla en seco del péptido en forma de partículas con dimensiones heterogéneas que varían dentro del intervalo anteriormente mencionado, con ácido poliláctico-glicólico pulverizado (PLGA),
-
granulación húmeda de la mezcla obtenida en la fase precedente usando un disolvente adecuado,
-
secado del producto granulado para obtener un residuo que contiene un contenido mínimo en líquido de entre el 0,1 y el 3%,
-
extrusión de la mezcla obtenida en la fase previa,
-
corte del producto extrudido en las dimensiones adecuadas para un implante subcutáneo.
Los implantes subcutáneos descritos en dichas patentes previas también difieren en que presentan un perfil de liberación esencialmente trifásico y no bifásico, según se clarifica de la siguiente manera: liberación por difusión pura, difusión por dilatación y liberación por degradación del polímero.
Por tanto esta progresión permite una extensión de los tiempos de liberación. De hecho cuando estos implantes se introducen en un medio acuoso, el agua difunde a través de la matriz polimérica alcanzando las partículas de péptido más cercanas a la superficie y posteriormente las zonas más interiores.
El implante permanece sustancialmente sin modificar durante 6 semanas aproximadamente y en este periodo libera el 30% del péptido aproximadamente.
La duración de esta fase de difusión pura está determinada esencialmente por el nivel de heterogeneidad de las dimensiones del péptido y la velocidad está determinada esencialmente por el contenido de partículas en la matriz de PLGA.
Puesto que el principio activo presenta una diversidad de dimensiones, después de la primera fase de disolución permanece una cantidad suficiente de péptido y se puede liberar en las fases sucesivas mencionadas, que se libera por difusión y dilatación, o se libera por desintegración del polímero.
Todos estos tipos de implantes subcutáneos anteriormente mencionados sufren las consecuencias de un inconveniente provocado esencialmente por el hecho de que una vez se administran los implantes subcutáneos en el cuerpo humano, se pueden obtener cantidades totales elevadas de principio activo (en algunos casos decididamente superiores a las dosis diarias máximas permitidas).
Por tanto se puede producir una disolución inmediata del principio activo, este fenómeno, que no se reduce en los días posteriores sino que a veces se incrementa en una progresión escalar, es conocido como "explosión" inicial. Por tanto, en esos casos se puede verificar que la cantidad de fármaco liberada de esos sistemas, incluso cuando se compara con la cantidad de principio activo total contenida en los implantes subcutáneos administrados puede ser baja, en algunos casos se puede considerar peligrosa si con esa explosión inicial se aproxima o se excede la dosis diaria máxima permitida para ese tipo de fármaco.
Además, incluso si no están presentes los inconvenientes anteriormente mencionados, con algunos principios activos y con algunas patologías puede ser útil no liberar el principio activo inmediatamente, sino dosificar su liberación de una forma más gradual. La necesidad era proporcionar un implante subcutáneo que cumpliese con los requerimientos mencionados:
-
no permitir la disolución inmediata del principio activo a tiempo t = 0;
-
liberar el principio activo a través del núcleo (i) y el recubrimiento (ii) por difusión, y la velocidad de liberación resultante por difusión del principio activo es inferior a aquella de un implante no recubierto para así reducir la explosión inicial que se produce en los primeros días después de la inserción del implante;
-
después de la liberación por difusión pura, la cantidad restante de principio activo y consecuentemente la velocidad de liberación es superior en la segunda fase de liberación de principio activo,
-
capacidad para limitar la segunda explosión provocada por la desintegración del núcleo (i).
En el documento US 6.022.554 se describe un recubrimiento para implantes de liberación lenta que consiste en un polímero insoluble entre los cuales se menciona el PLGA y en el cual es indispensable la presencia de polietilenglicol como agente capaz de formar poros en el polímero insoluble, y por tanto capaz de controlar la liberación del principio activo. El documento US 6.319.512 describe un implante subcutáneo recubierto en el que el recubrimiento comprende una película polimérica preparada previamente a la formación del núcleo en el que esa película comprende una mezcla de ácido poliláctico con un peso molecular entre 2000 y 6000 Da y un copolímero basado en ácido poliláctico-glicólico con un peso molecular entre 20.000 y 100.000 Da y con una relación molar de ácido láctico/ácido glicólico entre 60:40 y 40:60.
Resumen de la invención
El solicitante ahora ha encontrado de manera inesperada un implante subcutáneo que supera los inconvenientes de los implantes subcutáneos del estado de la técnica, en el que el principio activo se dispersa en PLGA.
Por tanto la presente invención proporciona implantes subcutáneos que comprenden:
-
un núcleo (i) que comprende al menos un principio activo disperso en una matriz polimérica que consiste esencialmente en ácido poliláctico-glicólico (PLGA), obtenido por extrusión,
-
un recubrimiento (ii) en forma de película que comprende como componente principal ácido poliláctico-glicólico (PLGA).
Con los implantes subcutáneos de la presente invención de hecho se puede reducir la disolución inmediata del fármaco puesto que no hay disponible principio activo para ser liberado. La velocidad de difusión en la primera fase de liberación es inferior, por tanto se reduce la explosión de liberación inicial.
Descripción de las figuras
La Figura 1A muestra una imagen de una sección transversal ampliada (150x) obtenida en el microscopio óptico Zeiss (Modelo Stemi 2000-C) de uno de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 1.
La Figura 1B muestra un diagrama de liberación in vitro del implante subcutáneo recubierto de la presente invención, preparado como se describe en el Ejemplo 1 (y comparado con la liberación del mismo implante subcutáneo sin recubrir), en el que el eje y muestra la cantidad total de principio activo liberado (mg) y el eje x muestra el tiempo en días.
La Figura 2A muestra una fotografía de una sección transversal ampliada (300x) hecha con el microscopio óptico anterior de uno de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 2.
La Figura 2B muestra un diagrama del perfil de liberación in vitro del implante subcutáneo recubierto de la presente invención, preparado como se describe en el Ejemplo 2 y comparado con la liberación del mismo implante subcutáneo sin recubrir, en el que el eje x y el eje y tienen los significados anteriormente mencionados.
La Figura 3A muestra una imagen de una sección transversal ampliada (150x) obtenida en el microscopio óptico anterior de uno de los implantes subcutáneos recubiertos de la invención del Ejemplo 3.
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La Figura 3B muestra un diagrama de liberación in vitro del implante subcutáneo recubierto de la presente invención, preparado como se describe en el Ejemplo 3 y comparado con la liberación del mismo implante subcutáneo sin recubrir, en el que el eje x y el eje y tienen los significados anteriormente mencionados.
La Figura 4A muestra la imagen de una sección transversal ampliada (75x) obtenida en el microscopio óptico anterior de uno de los implantes subcutáneos recubiertos preparados del Ejemplo 4 (grosor del recubrimiento 140 \mum).
La Figura 4B muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 4, en el que el eje x y el eje y tienen los significados anteriormente mencionados.
La Figura 5A muestra la imagen de una sección transversal ampliada (75x) obtenida en el microscopio óptico anterior de uno de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 5 (grosor del recubrimiento 120 \mum).
La Figura 5B muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 5, en el que el eje x y el eje y tienen los significados anteriormente mencionados.
La Figura 5C muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 5 comparado con el perfil de liberación obtenido con aquellos del Ejemplo 4, en el que el eje x y el eje y tienen los significados anteriormente mencionados.
La Figura 6A muestra la fotografía de una sección transversal ampliada (75x) obtenida en el microscopio óptico anterior de uno de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 6 (grosor del recubrimiento 80 \mum).
La Figura 6B muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes subcutáneos recubiertos cilíndricos del Ejemplo 6, en el que el eje x y el eje y tienen los significados anteriormente mencionados.
La Figura 6C muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes subcutáneos cilíndricos del Ejemplo 6 comparado con el perfil de liberación correspondiente obtenido con aquellos del Ejemplo 4, en el que el eje x y el eje y tienen los significados anteriormente mencionados.
La Figura 7A muestra una imagen de una sección transversal ampliada (75x) obtenida en el microscopio óptico anterior de uno de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 7 (grosor del recubrimiento 200 \mum).
La Figura 7B muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes subcutáneos recubiertos cilíndricos del Ejemplo 7, en el que el eje x y el eje y tienen los significados anteriormente mencionados.
La Figura 7C muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 7, comparado con el perfil de liberación correspondiente obtenido con aquellos del Ejemplo 4, en el que el eje x y el eje y tienen los significados anteriormente mencionados.
La Figura 7D muestra el perfil de liberación in vitro en los primeros 14 días de los implantes subcutáneos recubiertos descritos en el Ejemplo 4 y en el Ejemplo 7 (grosor del recubrimiento 120 \mum).
La Figura 8A muestra la imagen de una sección transversal ampliada (75x) obtenida en el microscopio óptico anterior de uno de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 8 (grosor del recubrimiento 50 \mum).
La Figura 8B muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes subcutáneos recubiertos comparado con los implantes subcutáneos sin recubrir del Ejemplo 8, en el que el eje x y el eje y tienen los significados anteriormente mencionados.
La Figura 9A muestra la fotografía de una sección transversal ampliada (75x) obtenida en el microscopio óptico anterior de uno de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 10 (grosor del recubrimiento 100 \mum).
La Figura 9B muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 10, en el que el eje x y el eje y tienen los significados anteriormente mencionados.
La Figura 10A muestra una imagen de una sección transversal ampliada (75x) obtenida en el microscopio óptico anterior de uno de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 11 (grosor del recubrimiento 150 \mum).
La Figura 10B muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 11, en el que el eje x y el eje y tienen los significados anteriormente mencionados.
La Figura 11 muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 13 comparado con aquellos obtenidos respectivamente con los implantes subcutáneos de los ejemplos 12 y 10 (grosor del recubrimiento 150 \mum), en el que el eje x y el eje y tienen los significados anteriormente mencionados.
La Figura 12A muestra la fotografía de una sección transversal ampliada (75x) obtenida en el microscopio óptico anterior de uno de los implantes subcutáneos del Ejemplo 15.
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La Figura 12B muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes subcutáneos comparado con aquel obtenido con los implantes subcutáneos del Ejemplo 14, en el que el eje x y el eje y tienen los significados anteriormente mencionados.
La Figura 13 muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes subcutáneos recubiertos del Ejemplo 16 comparado con aquel obtenido con los implantes subcutáneos del Ejemplo 15.
La Figura 14 muestra una vista esquemática en sección del co-extrusor cilíndrico usado para preparar los implantes subcutáneos de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Los implantes subcutáneos recubiertos de la presente invención preferentemente tienen un núcleo que contiene los principios activos escogidos entre péptidos, principios activos capaces de incrementar la densidad ósea, principios activos analgésicos-narcóticos, principios activos que consisten en hormonas esteroides para tratamientos hormonales durante la menopausia o para la anticoncepción.
Preferentemente el núcleo (i) de los implantes recubiertos, que contienen un péptido, corresponde a los implantes subcutáneos descritos en el documento WO 00/33809, y más preferentemente dichos péptidos se escogen entre: Avorelin, Triptorelin, Goserelin, Leuprorelin.
Los implantes subcutáneos recubiertos cuyo núcleo contiene otros principios activos dispersos en una matriz de PLGA son, por Ejemplo, los siguientes:
A) un núcleo que contiene al menos un principio activo capaz de incrementar la densidad ósea en asociación con PLGA. El principio activo presente en el núcleo (A) de los implantes subcutáneos recubiertos pueden presentar dimensiones heterogéneas o pueden tener un tamaño de partícula más homogéneo.
B) un núcleo que contiene un principio activo analgésico-narcótico en asociación con ácido poliláctico-glicólico (PLGA).
C) un núcleo que contiene una hormona esteroide, para tratamientos hormonales durante la menopausia o para la anticoncepción, disperso en una matriz que consiste esencialmente en ácido poliláctico-glicólico (PLGA).
Los núcleos anteriormente mencionados (A), (B) y (C) se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende las siguientes fases:
I) mezcla en seco del principio activo,
II) posiblemente la granulación de la mezcla obtenida en la fase (I) y el secado de los gránulos así obtenidos,
III) extrusión de la mezcla obtenida en (I) o en (II) y corte del producto extrudido para obtener pequeños cilindros de dimensiones adecuadas para la obtención de implantes subcutáneos.
Los principios activos contenidos en el núcleo (A) capaces de incrementar la densidad ósea preferentemente se escogen entre: ácidos bisfosfónicos farmacéuticamente aceptables y sus sales, vitamina D o sus análogos y hormonas sexuales.
De estos ácidos bisfosfónicos y sus sales relacionadas farmacéuticamente aceptables con la fórmula general (I):
1
en la que M_{1}, M_{2}, M_{3} y M_{4} son cationes monovalentes y/o H, en el que dichos cationes monovalentes se escogen entre metales alcalinos, o cationes de aminas alifáticas o cicloalifáticas, o incluso más preferentemente dichos cationes son Na^{+}, citaremos, por Ejemplo, aquellos en los que R_{1} y R_{2} tienen los significados dados en la siguiente tabla 1:
TABLA 1
2
Los núcleos (A) que contienen etidronato disódico, alendronato disódico y pamidronato disódico son particularmente preferidos.
Preferentemente el núcleo (A) contiene preferentemente calcitriol como análogo de la vitamina D.
Las "hormonas sexuales" usadas en los núcleos (A) se escogen entre la clase que consiste en estrógenos y progestinas, y de las últimas, preferentemente se usan progestinas androgénicas.
Preferentemente los núcleos (A) de la presente invención contienen estrógenos de tipo esteroide escogidos entre la clase que consiste en estradiol, valerato de estradiol, cipionato de estradiol, estrona, sulfato de estrona o estrógenos de tipo no esteroide, por Ejemplo, dietilestilbestrol, p-p'-DDT, bis-fenil-A.
Los mismos núcleos (A) o (C) preferentemente contienen progestinas masculinas escogidas entre la clase que consiste en noretindrona, noretinodrel, norgestrel, desogestrel, norgestimato.
Los "fármacos con actividad narcótica-analgésica", contenidos en el núcleo (B) son preferentemente morfina y morfinanos, es decir, compuestos con una estructura y una actividad química similar a la de la morfina, es decir, agonistas del receptor \mu, pero también compuestos con actividad de tipo morfínica, en otras palabras, también agonistas del receptor \mu pero con una estructura química diferente, tales como aquellos que pertenecen a la clase de la fenilpiperidina (Goodman y Gilman's "The pharmacological basis of therapeutics" 9ª Edición capítulo 23, págs. 521-555).
Dentro de la clase de agonistas del receptor \mu de tipo fenilpiperidina, el núcleo (B) de los implantes subcutáneos recubiertos según la presente invención contienen preferentemente al menos un principio activo escogido entre la clase que consiste en meperidina, fentanilo y sales relacionadas farmacéuticamente aceptables de congéneres del fentanilo, por Ejemplo, sufentanilo, alfentanilo, lofentanilo, carfentanilo, remifentanilo y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Según una forma de realización particularmente preferida el núcleo de la presente invención contiene en particular citrato de fentanilo como principio activo.
Las hormonas esteroides contenidas en el núcleo (C) de los implantes subcutáneos según la presente invención son preferentemente los estrógenos anteriormente mencionados de tipo esteroide y progestinas usados para el tratamiento de la menopausia y para la anticoncepción.
El núcleo (C) de los implantes subcutáneos recubiertos preferentemente contienen como principio activo acetato de merdoxiprogesterona.
Preferentemente los implantes subcutáneos de la presente invención pueden tener el núcleo (i) preparado como se describe en los documentos US 4.767.628, US 5.366.374, WO 98/09613, WO 00/33809, o con el procedimiento anteriormente mencionado usado en la preparación de los núcleos (A), (B) o (C).
El PLGA usado en el núcleo (i) preferentemente presenta un peso molecular de entre 50.000 y 150.000 y una relación molar de monómeros de ácido láctico a ácido glicólico entre 50:50 y 95:5.
Con la expresión en referencia al núcleo (i) "que consiste esencialmente en", el solicitante quiere decir que el PLGA en la matriz polimérica está presente en cantidades superiores o iguales al 99,9%.
Con la expresión en referencia al recubrimiento "que comprende como componente principal ácido poliláctico-glicólico (PLGA)", el solicitante quiere decir que el ácido poliláctico-glicólico está contenido en el recubrimiento en cantidades que varían entre el 60 y el 100%, más preferentemente en cantidades entre el 75 y el 99,999%, en el que el resto hasta el 100% consiste esencialmente en excipientes y/o el mismo principio activo usado en el núcleo (i).
Según una forma de realización preferida el recubrimiento (ii) consiste esencialmente en ácido poliláctico-glicólico, a saber, el PLGA está presente en cantidades iguales o superiores al 99,9%.
Según otra forma de realización preferida el recubrimiento consiste en una mezcla de PLGA en cantidades del 80% y al menos un excipiente hidrófilo, preferentemente polivinilpirrolidona, D-manitol o sus mezclas en cantidades del 20%.
Si se compara con el recubrimiento que contiene como único componente ácido poliláctico-glicólico, este último tipo de recubrimiento permite obtener una velocidad de liberación bastante constante durante un periodo de tiempo mucho más prolongado (véase Figura 11).
Según otra forma de realización preferida el recubrimiento (ii) consiste en una mezcla de PLGA en cantidades del 75% y el principio activo usado en el núcleo (i) en cantidades del 25%.
Si se compara con el recubrimiento que contiene solamente PLGA, este último permite mayores cantidades de principio activo (véase Figura 7C), además con este último recubrimiento es posible obtener un patrón de liberación mucho más lineal (véase Figura 7D).
El ácido poliláctico-glicólico (PLGA) presente en el recubrimiento (ii) preferentemente tiene un peso molecular medio entre 50.000 y 150.000 y una relación molar de monómeros de ácido láctico a ácido glicólico preferentemente entre 50:50 y 95:5.
Incluso más preferentemente del peso molecular está entre 100.000 y 150.000 y la relación molar de monómeros de ácido láctico-ácido glicólico está entre 50/50 y 75/25.
Los implantes subcutáneos según la presente invención se pueden preparar con un procedimiento que comprende las siguientes fases:
a) preparación del núcleo (i) que contiene el principio activo, por extrusión,
b) paso del núcleo (i) por una disolución de PLGA en un disolvente adecuado preferentemente escogido entre: disolventes apolares, preferentemente disolventes clorados, incluso más preferentemente cloruro de metileno, disolventes polares apróticos preferentemente escogidos entre: acetonitrilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, de manera que dichos núcleos permanecen en contacto con dicha disolución durante un tiempo de contacto de entre 1 y 5 segundos, preferentemente 1 segundo,
c) secado de los núcleos anteriormente mencionados obtenidos en la fase (b).
Preferentemente la concentración de la disolución de PLGA en el disolvente usado en la fase (a) está entre 70 y 300 g/l e incluso más preferentemente entre 100 y 200 g/l.
Los implantes subcutáneos de la presente invención se pueden preparar usando un procedimiento que consiste en la co-extrusión de la mezcla del principio activo y el PLGA que forma el núcleo (i) con el recubrimiento en forma de película.
Normalmente el término co-extrusión significa la extrusión simultánea de dos o más polímeros del mismo tipo o de un tipo diferente, a través de una única boquilla de extrusión, que resulta en un producto de extrusión que, cuando se ve en sección, está en forma de dos o más capas concéntricas distintas. La Figura 14 muestra una vista esquemática en sección del co-extrusor para la preparación de los implantes subcutáneos de la presente invención, en el que "flujo superficial" indica el flujo de PLGA usado para preparar el recubrimiento de película (ii) de los implantes subcutáneos de la presente invención, mientras que "flujo nuclear" indica el flujo de la mezcla que consiste en el principio activo disperso en el PLGA que constituye el núcleo (i).
En particular dicho procedimiento de co-extrusión comprende las siguientes fases:
a') mezcla del principio activo con PLGA,
b') posiblemente la granulación de la mezcla originada en (a') en la mínima cantidad de disolvente, y el secado de los gránulos obtenidos,
c') co-extrusión de la mezcla originada en (a') o en (b') para formar el núcleo (i) junto con el PLGA opcionalmente mezcla con excipientes y/o el principio activo del núcleo (i) para preparar el recubrimiento en forma de película (ii).
El recubrimiento (ii) en forma de película preferentemente presenta un grosor de entre 5 y 250 \mum y más preferentemente entre 10 y 100 \mum. Algunos ejemplos de la preparación de los implantes subcutáneos de la presente invención se exponen a modo de ilustración además de los perfiles de liberación in vitro que se ajustan a ellos.
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Ejemplo 1
Preparación de implantes subcutáneos que contienen Avorelin
Los implantes subcutáneos que contienen el 23,5% en masa/masa de Avorelin y el 76,5% en masa/masa de PLGA (relación molar 72/28 - peso molecular medio de 115.000 Da) se preparan como se describe en el documento WO 00/33809 y se pasan durante 1 segundo por una disolución de PLGA (relación molar de ácido láctico/acilo glicólico: 74/26 - peso molecular medio de 115.000 Da) en cloruro de metileno a 173,5 g/l. A esto le sigue el secado de los implantes tratados con dicha disolución en una corriente de aire. Finalmente, los implantes se esterilizan por radiación Gamma a 25 KGy.
La Figura 1A muestra una imagen de una sección transversal ampliada (150x) obtenida en el microscopio óptico anterior de uno de los implantes recubiertos anteriormente mencionados. El grosor del recubrimiento es de 12 \mum aproximadamente en la porción fotografiada.
La Figura 1B muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de este tipo de implante comparado con el mismo implante subcutáneo sin recubrir, que muestra que se produce la disolución inmediata de una gran cantidad del principio activo para el implante sin recubrir (0,8 mg aproximadamente el día 1), en contraste con aquella que resulta con el implante subcutáneo recubierto. En el último caso se produce una liberación lineal (R^{2}, es decir, el índice de linealidad calculado según el método de los mínimos cuadrados = 0,9957) durante los primeros 4 meses.
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Ejemplo 2
Preparación de implantes subcutáneos que contienen etidronato sódico
Se mezclan vigorosamente implantes subcutáneos que contienen el 25% en masa/masa de etidronato sódico (contenido en agua inferior al 3,3% en masa/masa, contenido residual en metanol: 0,07%, pureza del 99,9% en relación al peso seco, tamaño de partícula < 66 \mum), y el 75% en masa/masa de ácido poliláctico-glicólico (PLGA) (relación molar 54/46 - viscosidad inherente 0,56 dl/g medida a 25ºC a c = 0,1 g/dl en cloroformo).
La mezcla en forma de polvo así obtenida se extrudió a continuación a 100ºC. El extrudido así obtenido con un diámetro de 1,5 mm se cortó a una longitud de 18 mm dando como resultado pequeños cilindros cada uno con un peso de 40 mg (por tanto según aquello descrito en la solicitud de patente presentada en nombre del solicitante simultáneamente a la presente solicitud) y posteriormente se dejó pasar por una disolución de PLGA en cloruro de metileno (relación molar de ácido láctico/acilo glicólico: 74/26 - peso molecular medio de 115.000 Da) a la concentración de 173,5 g/l durante 1 segundo. Los implantes tratados con esta solución se secan posteriormente en una corriente de aire. Finalmente, los implantes se esterilizan por radiación Gamma a 25 KGy.
La Figura 2A muestra una imagen de una sección transversal ampliada (300x) obtenida en el microscopio óptico anterior de uno de los depósitos anteriormente mencionados. El grosor del recubrimiento es de 11 \mum aproximadamente en la porción fotografiada.
La Figura 2B muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de este tipo de implante comparado con el mismo implante subcutáneo sin recubrir, resaltando el hecho de que se produce la disolución inmediata de una gran cantidad del principio activo para el depósito sin recubrir (2 mg aproximadamente después de 2 días), en contraste con aquella que resulta con el implante subcutáneo recubierto. En el último caso se produce una liberación lineal (R^{2}, es decir, el índice de linealidad calculado según el método de los mínimos cuadrados = 0,9957) durante las primeras 3 semanas.
Ejemplo 3
Preparación de implantes subcutáneos que contienen Triptorelin
Se preparan implantes subcutáneos como se describe en el documento WO 00/33809 que contienen el 46% en masa/masa de Triptorelin y el 54% en masa/masa de PLGA (relación molar 72/28 - peso molecular medio de 115.000 Da) y se pasan por una disolución de PLGA en cloruro de metileno durante 1 segundo (relación molar de ácido láctico/acilo glicólico: 74/26 - peso molecular medio de 115.000 Da) a la concentración de 173,5 g/l. Los implantes tratados con esta disolución se secan posteriormente en una corriente de aire. Finalmente, los implantes se esterilizan por radiación Gamma a 25 KGy.
La Figura 3A muestra una imagen de una sección transversal ampliada (150x) obtenida en el microscopio óptico anterior de uno de los implantes subcutáneos recubiertos anteriormente mencionados, en los que se aprecia que el grosor del recubrimiento es de 100 \mum aproximadamente.
La Figura 3B muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de este tipo de implante comparado con el mismo implante subcutáneo sin recubrir, resaltando el hecho de que la disolución inmediata del principio activo se reduce notablemente en contraste con aquella que resulta con el implante subcutáneo sin recubrir. En el último caso se obtiene una liberación bastante lineal (R^{2}, es decir, el índice de linealidad calculado según el método de los mínimos cuadrados = 0,9918 durante los primeros 6 meses) con una duración de liberación de 11 meses.
En particular esta gráfica demuestra que con este tipo de implante recubierto la duración de la liberación se puede prolongar considerablemente.
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Ejemplo 4
Preparación de implantes subcutáneos que contienen Avorelin por coextrusión
Se mezcló completamente acetato de Avorelin (50% en masa/masa del peso total del núcleo) con PLGA (50% en masa/masa del peso total del núcleo) con las siguientes características:
Viscosidad inherente: 0,19 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,1 g/dl),
Relación molar láctido/glicólido: 51/49,
Terminación hidrófila de la cadena equivalente a 1 mg de KOH por gramo.
A continuación la mezcla en polvo se extrudió a 80ºC formando el núcleo mientras que el recubrimiento se formó simultáneamente por coextrusión usando el mismo tipo de PLGA. Durante el procedimiento, se ajustaron las condiciones de coextrusión (es decir, la cantidad de material que forma el recubrimiento con respecto a la cantidad de material que forma el núcleo que pasa a través del troquel de coextrusión al mismo tiempo) para obtener 3 grosores de recubrimiento diferentes (50 \mum, 120 \mum y 140 \mum). La sustancia extrudida obtenida (1,6 mm de diámetro) se cortó a continuación a una longitud de 18 mm, dando lugar a implantes recubiertos cilíndricos de 45 mg, que contienen 15, 13 ó 11 mg de principio activo según el grosor del recubrimiento. Finalmente, los implantes se esterilizaron por irradiación Gamma a 25 KGy.
La Figura 4A muestra una imagen de una sección transversal ampliada (75x) obtenida en el microscopio óptico anterior de uno de los implantes recubiertos anteriormente mencionados (grosor del recubrimiento 140 \mum).
La Figura 4B muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes recubiertos cilíndricos anteriormente mencionados.
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Ejemplo 5
Preparación de implantes subcutáneos que contienen Avorelin por coextrusión
Se mezcló completamente acetato de Avorelin (50% en masa/masa del peso total del núcleo) con PLGA (50% en masa/masa del peso total del núcleo) con las siguientes características:
Viscosidad inherente 0,19 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,1 g/dl),
Relación molar láctido/glicólido: 51/49,
Terminación hidrófila de la cadena equivalente a 1 mg de KOH por gramo.
\newpage
A continuación la mezcla en polvo se extrudió a 90ºC formando el núcleo mientras que el recubrimiento se formó simultáneamente por coextrusión usando un PLGA con las siguientes características:
Viscosidad inherente 0,56 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,1 g/dl),
Relación molar láctido/glicólido: 56/44,
Tg: 39,6ºC.
Durante el procedimiento, se ajustaron las condiciones de coextrusión para obtener 3 grosores de recubrimiento diferentes (50 \mum, 120 \mum y 180 \mum). La sustancia extrudida obtenida (1,7 mm de diámetro) se cortó a continuación a una longitud de 18 mm, dando lugar a implantes recubiertos cilíndricos de 50 mg, que contienen 22, 20 ó 17 mg de principio activo según el grosor del recubrimiento. Finalmente, los implantes se esterilizaron por irradiación Gamma a 25 KGy.
La Figura 5A muestra una imagen de una sección transversal ampliada (75x) obtenida en el microscopio óptico anterior de uno de los implantes subcutáneos anteriormente mencionados (grosor del recubrimiento 120 \mum).
La Figura 5B muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes subcutáneos recubiertos cilíndricos anteriormente mencionados.
La Figura 5C muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes subcutáneos cilíndricos anteriormente mencionados comparado con el perfil de liberación correspondiente obtenido con los implantes del Ejemplo 4. Los implantes del Ejemplo 5 difieren de los implantes subcutáneos descritos en el Ejemplo 4 por el peso molecular (y en consecuencia la viscosidad inherente) del PLGA presente en el recubrimiento. Se puede observar que, siendo todo lo demás igual, el uso de un mayor peso molecular de PLGA en el recubrimiento que en el núcleo da lugar a una duración de la liberación más prolongada sin afectar al patrón de liberación total. Éste es un hallazgo de interés puesto que demuestra que es posible modular el perfil de liberación modificando las características del PLGA en la fórmula.
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Ejemplo 6
Preparación de implantes subcutáneos que contienen Avorelin por coextrusión
Se mezcló completamente acetato de Avorelin (50% en masa/masa del peso total del núcleo) con PLGA (50% en masa/masa del peso total del núcleo) con las siguientes características:
Viscosidad inherente 0,56 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,1 g/dl),
Relación molar láctido/glicólido: 56/44,
Tg: 39,6ºC.
A continuación la mezcla en polvo se extrudió a 90ºC formando el núcleo mientras que la superficie se formó simultáneamente por coextrusión usando un PLGA con las siguientes características:
Viscosidad inherente 0,19 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,1 g/dl),
Relación molar láctido/glicólido: 51/49,
Terminación hidrófila de la cadena equivalente a 1 mg de KOH por gramo.
Durante el procedimiento, se ajustaron las condiciones de coextrusión para obtener 3 grosores de recubrimiento diferentes (50 \mum, 80 \mum y 100 \mum). La sustancia extrudida obtenida (1,5 mm de diámetro) se cortó a continuación a una longitud de 18 mm, dando lugar a implantes cilíndricos de 40 mg, que contienen 19, 17 ó 15 mg de principio activo según el grosor del recubrimiento. Finalmente, los implantes se esterilizaron por irradiación Gamma a
25 KGy.
La Figura 6A muestra una imagen de una sección transversal ampliada (75x) obtenida en el microscopio óptico anterior de uno de los depósitos anteriormente mencionados (grosor del recubrimiento 80 \mum).
La Figura 6B muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes cilíndricos anteriormente mencionados.
La Figura 6C muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los depósitos cilíndricos anteriormente mencionados comparado con el perfil obtenido con los depósitos del Ejemplo 4. Los depósitos del Ejemplo 6 difieren de los del Ejemplo 4 por el peso molecular (y en consecuencia la viscosidad inherente) del PLGA presente en el núcleo. Se puede observar que, siendo todo lo demás igual, el uso de un mayor peso molecular de PLGA en el núcleo realmente da lugar a una duración de la liberación más prolongada. Éste es un hallazgo de interés puesto que demuestra que es posible modular el perfil de liberación modificando las características del PLGA en la fórmula.
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Ejemplo 7
Preparación de implantes subcutáneos que contienen Avorelin por coextrusión
Se mezcló completamente acetato de Avorelin (50% en masa/masa del peso total del núcleo) con PLGA (50% en masa/masa del peso total del núcleo) con las siguientes características:
Viscosidad inherente 0,19 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,1 g/dl),
Relación molar láctido/glicólido: 51/49,
Terminación hidrófila de la cadena equivalente a 1 mg de KOH por gramo.
A continuación la mezcla en polvo se extrudió a 80ºC formando el núcleo mientras que el recubrimiento se formó simultáneamente por coextrusión usando el mismo PLGA que contiene el 25% en masa de Avorelin.
Durante el procedimiento, se ajustaron las condiciones de coextrusión para obtener 3 grosores de recubrimiento diferentes (120 \mum, 170 \mum y 200 \mum). La sustancia extrudida obtenida (1,6 mm de diámetro) se cortó a continuación a una longitud de 18 mm, dando lugar a un implante cilíndrico de 45 mg, que contiene 17, 16 ó 14 mg de principio activo según el grosor del recubrimiento. Finalmente, los implantes se esterilizaron por irradiación Gamma a
25 KGy.
La Figura 7A muestra una imagen de una sección transversal ampliada (75x) obtenida en el microscopio óptico anterior de uno de los implantes subcutáneos anteriormente mencionados (grosor del recubrimiento 200 \mum).
La Figura 7B muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes cilíndricos anteriormente mencionados.
La Figura 7C muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes cilíndricos anteriormente mencionados comparado con el perfil obtenido con los implantes del Ejemplo 4. Los implantes del Ejemplo 7 difieren de aquellos del Ejemplo 4 en que contienen el 25% en masa/masa de principio activo dentro del PLGA. Se puede observar que la carga del recubrimiento con el principio activo realmente da lugar a una mayor cantidad liberada (siendo todo lo demás igual).
También se puede observar mirando la Figura 7D que el patrón de liberación durante las 2 primeras semanas es mucho más lineal en el caso de los implantes descritos en el Ejemplo 7 que aquel de los implantes descritos en el Ejemplo 4. Éste es un hallazgo de interés puesto que ofrece una nueva posibilidad de obtener un perfil de liberación bastante lineal.
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Ejemplo 8
Preparación de implantes subcutáneos que contienen citrato de fentanilo
Se mezcló completamente citrato de fentanilo (50% en masa/masa en relación al peso total de la composición) con las siguientes características:
Contenido residual en agua: 0,1%,
Acetona 1300 ppm,
Ciclohexano < 100 ppm,
Tolueno < 100 ppm,
Pureza 99,6%,
Distribución granulométrica 1-60 \mum
con PLGA (50% en masa/masa del peso total de la composición) con las siguientes características:
Viscosidad inherente 0,56 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,1 g/dl),
Viscosidad inherente 0,56 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,5 g/dl),
Tg: 39,6ºC.
A continuación la mezcla en polvo se extrudió a 105ºC. La sustancia extrudida obtenida (1,5 mm de diámetro) se cortó a continuación a una longitud de 18 mm, dando lugar a un implante cilíndrico de 40 mg, que contiene 20,7 mg de principio activo equivalente al 51,7% en masa/masa (por tanto según aquello descrito en la solicitud de patente presentada simultáneamente con la presente solicitud en el nombre del solicitante). Finalmente, los implantes se esterilizaron por irradiación Gamma a 25 KGy.
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Ejemplo 9
Preparación de implantes subcutáneos que contienen citrato de fentanilo por coextrusión
Se mezcló completamente citrato de fentanilo (55% en masa/masa del peso total del núcleo) con las mismas características que aquellas descritas en el Ejemplo 8 con PLGA (45% en masa/masa del peso total del núcleo) con las siguientes características:
Viscosidad inherente 0,56 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,1 g/dl),
Relación molar láctido/glicólido: 56/44,
Tg: 39,6ºC.
A continuación la mezcla en polvo se extrudió a 95ºC formando el núcleo mientras que el recubrimiento se formó simultáneamente por coextrusión usando un PLGA con las siguientes características:
Viscosidad inherente 0,19 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,1 g/dl),
Relación molar láctido/glicólido: 51/49,
Terminación hidrófila de la cadena equivalente a 1 mg de KOH por gramo.
Durante el procedimiento, se ajustaron las condiciones de coextrusión para obtener 2 grosores de recubrimiento diferentes (50 \mum y 100 \mum). La sustancia extrudida obtenida (1,6 mm de diámetro) se cortó a continuación a una longitud de 18 mm, dando lugar a un depósito cilíndrico de 45 mg, que contiene 21 ó 17 mg de principio activo según el grosor del recubrimiento. Finalmente, los implantes se esterilizaron por irradiación Gamma a 25 KGy.
La Figura 8A muestra una imagen de una sección transversal ampliada (75x) obtenida en el microscopio óptico anterior de uno de los implantes anteriormente mencionados (grosor del recubrimiento 50 \mum).
La Figura 8B muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes cilíndricos recubiertos anteriormente mencionados comparado con aquel obtenido con los implantes descritos en el Ejemplo 8.
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Ejemplo 10
Preparación de implantes subcutáneos que contienen citrato de fentanilo por coextrusión
Se mezcló completamente citrato de fentanilo (55% en masa/masa del peso total del núcleo) con las mismas características que aquellas descritas en el Ejemplo 8 con PLGA (45% en masa/masa del peso total del núcleo) con las siguientes características:
Viscosidad inherente 1,05 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,1 g/dl),
Relación molar láctido/glicólido: 74/26,
Tg: 49,1ºC.
A continuación la mezcla en polvo se extrudió a 105ºC formando el núcleo mientras que el recubrimiento se formó simultáneamente por coextrusión usando un PLGA con las siguientes características:
Viscosidad inherente 0,56 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,1 g/dl),
Relación molar láctido/glicólido: 56/44,
Tg: 39,6ºC.
Durante el procedimiento, se ajustaron las condiciones de coextrusión para obtener 3 grosores de recubrimiento diferentes (50 \mum, 100 \mum y 150 \mum). La sustancia extrudida obtenida (1,6 mm de diámetro) se cortó a continuación a una longitud de 18 mm, dando lugar a un depósito cilíndrico de 45 mg, que contiene 22, 19 ó 15 mg de principio activo según el grosor del recubrimiento. Finalmente, los implantes se esterilizaron por irradiación Gamma a 25 KGy.
La Figura 9A muestra una imagen de una sección transversal ampliada (75x) obtenida en el microscopio óptico anterior de uno de los implantes anteriormente mencionados (grosor del recubrimiento 100 \mum).
La Figura 9B muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes cilíndricos anteriormente mencionados.
Ejemplo 11
Preparación de implantes subcutáneos que contienen citrato de fentanilo por coextrusión
Se mezcló completamente citrato de fentanilo (55% en masa/masa del peso total del núcleo) con las mismas características que aquellas descritas en el Ejemplo 8 con PLGA (45% en masa/masa del peso total del núcleo) con las siguientes características:
Viscosidad inherente 0,56 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,1 g/dl),
Relación molar láctido/glicólido: 56/44,
Tg: 39,6ºC.
A continuación la mezcla en polvo se extrudió a 95ºC formando el núcleo mientras que el recubrimiento se formó simultáneamente por coextrusión usando un PLGA con las siguientes características:
Viscosidad inherente 0,56 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,1 g/dl),
Relación molar láctido/glicólido: 56/44,
Tg: 39,6ºC.
Durante el procedimiento, se ajustaron las condiciones de coextrusión para obtener 3 grosores de recubrimiento diferentes (100 \mum, 150 \mum y 200 \mum). La sustancia extrudida obtenida (1,6 mm de diámetro) se cortó a continuación a una longitud de 18 mm, dando lugar a un implante cilíndrico de 45 mg, que contiene 18, 16 ó 14 mg de principio activo según el grosor del recubrimiento. Finalmente, los implantes se esterilizaron por irradiación Gamma a 25 KGy.
La Figura 10A muestra una imagen de una sección transversal ampliada (75x) obtenida en el microscopio óptico anterior de uno de los implantes anteriormente mencionados (grosor del recubrimiento 150 \mum).
La Figura 10B muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes subcutáneos cilíndricos anteriormente mencionados.
Ejemplo 12
Preparación de implantes subcutáneos que contienen citrato de fentanilo por coextrusión
Se mezcló completamente citrato de fentanilo (55% en masa/masa del peso total del núcleo) con las mismas características que aquellas descritas en el Ejemplo 8 con PLGA (45% en masa/masa del peso total del núcleo) con las siguientes características:
Viscosidad inherente 1,05 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,1 g/dl),
Relación molar láctido/glicólido: 74/26,
Tg: 49,1ºC.
A continuación la mezcla en polvo se extrudió a 105ºC formando el núcleo mientras que el recubrimiento se formó simultáneamente por coextrusión usando una mezcla del 20% en masa/masa de polivinilpirrolidona y el 80% en masa/masa de PLGA con las siguientes características:
Viscosidad inherente 0,56 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,1 g/dl),
Relación molar láctido/glicólido: 56/44,
Tg: 39,6ºC.
Durante el procedimiento, se ajustaron las condiciones de coextrusión para obtener un grosor de recubrimiento de 150 \mum. La sustancia extrudida obtenida (1,6 mm de diámetro) se cortó a continuación a una longitud de 18 mm, dando lugar a un depósito cilíndrico de 45 mg, que contiene 17 mg de principio activo. Finalmente, los implantes se esterilizaron por irradiación Gamma a 25 KGy.
Ejemplo 13
Preparación de implantes subcutáneos que contienen citrato de fentanilo por coextrusión
Se mezcló completamente citrato de fentanilo (55% en masa/masa del peso total del núcleo) con las mismas características que aquellas descritas en el Ejemplo 8 con PLGA (45% en masa/masa del peso total del núcleo) con las siguientes características:
Viscosidad inherente 1,05 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,1 g/dl),
Relación molar láctido/glicólido: 74/26,
Tg: 49,1ºC.
A continuación la mezcla en polvo se extrudió a 105ºC formando el núcleo mientras que el recubrimiento se formó simultáneamente por coextrusión usando una mezcla del 20% en masa/masa de D-manitol y el 80% en masa/masa de PLGA con las siguientes características:
Viscosidad inherente 0,56 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,1 g/dl),
Relación molar láctido/glicólido: 56/44,
Tg: 39,6ºC.
Durante el procedimiento, se ajustaron las condiciones de coextrusión para obtener un grosor de recubrimiento de 150 \mum. La sustancia extrudida obtenida (1,6 mm de diámetro) se cortó a continuación a una longitud de 18 mm, dando lugar a un depósito cilíndrico de 45 mg, que contiene 17 mg de principio activo. Finalmente, los implantes se esterilizaron por irradiación Gamma a 25 KGy.
La Figura 11 muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes cilíndricos anteriormente mencionados comparado con aquellos obtenidos en los ejemplos 12 y 10 (grosor del recubrimiento 150 \mum).
Ejemplo 14
Preparación de implantes subcutáneos que contienen acetato de medroxiprogesterona
Se mezclaron en seco completamente acetato de medroxiprogesterona de descripción de farmacopea (55% en masa/masa del peso total) y ácido poliláctico-glicólico (45% en masa/masa del peso total) con las siguientes características:
Relación molar DL láctido/glicólido 74/26,
Viscosidad inherente 1,05 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,1 g/dl),
Tg: 49,1ºC.
La mezcla así obtenida se extrudió a 120ºC. El producto extrudido obtenido, con un diámetro de 1,8 mm, se cortó a continuación a una longitud de 18 mm para obtener implantes subcutáneos cada uno con un peso de 60 mg y que contienen 30 mg de principio activo.
Ejemplo 15
Preparación de implantes subcutáneos que contienen acetato de medroxiprogesterona por coextrusión
Se mezcló completamente acetato de medroxiprogesterona de descripción de farmacopea (55% en masa/masa del peso total del núcleo) con PLGA (45% en masa/masa del peso total del núcleo) con las siguientes características:
Viscosidad inherente 1,05 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,1 g/dl),
Relación molar láctido/glicólido 74/26,
Tg: 49,1ºC.
A continuación la mezcla en polvo se extrudió a 105ºC formando el núcleo mientras que el recubrimiento se formó simultáneamente por coextrusión usando un PLGA con las siguientes características:
Viscosidad inherente 1,05 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,1 g/dl),
Relación molar láctido/glicólido: 74/26,
Tg: 49,1ºC.
Durante el procedimiento, se ajustaron las condiciones de coextrusión para obtener un grosor de recubrimiento de 150 \mum. La sustancia extrudida obtenida (1,9 mm de diámetro) se cortó a continuación a una longitud de 18 mm, dando lugar a un depósito cilíndrico de 60 mg, que contiene 20 mg de principio activo. Finalmente, los implantes se esterilizaron por irradiación Gamma a 25 KGy.
La Figura 12A muestra una imagen de una sección transversal ampliada (75x) obtenida en el microscopio óptico anterior de uno de los implantes anteriormente mencionados.
La Figura 12B muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes cilíndricos anteriormente mencionados comparado con el perfil de liberación correspondiente obtenido con el implante subcutáneo sin recubrir descrito en el Ejemplo 14.
Ejemplo 16
Preparación de implantes subcutáneos que contienen acetato de medroxiprogesterona por coextrusión
Se mezcló completamente acetato de medroxiprogesterona de descripción de farmacopea (55% en masa/masa del peso total del núcleo) con PLGA (45% en masa/masa del peso total del núcleo) con las siguientes características:
Viscosidad inherente 0,56 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,1 g/dl),
Relación molar láctido/glicólido 56/44,
Tg: 39,6ºC.
A continuación la mezcla en polvo se extrudió a 105ºC formando el núcleo mientras que el recubrimiento se formó simultáneamente por coextrusión usando un PLGA con las siguientes características:
Viscosidad inherente 0,19 dl/g medida a 25ºC en cloroformo (c = 0,1 g/dl),
Relación molar láctido/glicólido: 51/49,
Terminación hidrófila de la cadena equivalente a 1 mg de KOH por gramo.
Durante el procedimiento, se ajustaron las condiciones de coextrusión para obtener un grosor de recubrimiento de 150 \mum. La sustancia extrudida obtenida (1,9 mm de diámetro) se cortó a continuación a una longitud de 18 mm, dando lugar a un depósito cilíndrico de 60 mg, que contiene 20 mg de principio activo. Finalmente, los implantes se esterilizaron por irradiación Gamma a 25 KGy.
La Figura 13 muestra el perfil de liberación in vitro del principio activo de los implantes cilíndricos anteriormente mencionados comparado con aquel obtenido con los implantes descritos en el Ejemplo 15.

Claims (21)

1. Implantes subcutáneos que comprenden:
-
un núcleo (i) que comprende al menos un principio activo disperso en una matriz polimérica que consiste esencialmente en PLGA obtenida por extrusión,
-
un recubrimiento (ii) en forma de película que comprende como componente principal PLGA.
2. Implante según la reivindicación 1, en el que el principio activo contenido en el núcleo (i) se escoge entre la clase constituida por: un péptido, un principio activo capaz de incrementar la densidad ósea, un analgésico-narcótico, una hormona esteroide para tratamientos hormonales durante la menopausia o para la anticoncepción.
3. Implantes subcutáneos según la reivindicación 2, caracterizado porque cuando el núcleo (i) contiene un péptido las partículas de dicho principio activo presentan dimensiones extremadamente heterogéneas que varían entre 1 micrómetro y 63 micrómetros.
4. Implantes subcutáneos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el PLGA usado en el núcleo (i) presenta un peso molecular entre 50.000 y 150.000 y una relación molar de monómeros de ácido láctico a ácido glicólico entre 50:50 y 95:5.
5. Implantes subcutáneos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el recubrimiento (ii) contiene PLGA en cantidades que varían entre el 75 y el 99,999% y el resto hasta el 100% consiste esencialmente en excipientes y/o el mismo principio activo usado en el núcleo (i).
6. Los implantes subcutáneos según la reivindicación 5, en los que el recubrimiento (II) consiste esencialmente en PLGA.
7. Los implantes subcutáneos según la reivindicación 5, en los que el recubrimiento (II) consiste en una mezcla del 80% de PLGA, y el resto hasta el 100%, en al menos un excipiente hidrófilo.
8. Los implantes subcutáneos según la reivindicación 7, en los que dicho excipiente hidrófilo se selecciona del grupo constituido por polivinilpirrolidona, D-manitol y mezclas de los mismos.
9. Los implantes subcutáneos según la reivindicación 5, en los que el recubrimiento (ii) consiste en una mezcla del 75% de PLGA, y el resto hasta el 100%, en el mismo principio activo contenido en el núcleo (i).
10. Implante subcutáneo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque dicho recubrimiento en forma de película (ii) consiste en PLGA con un peso molecular de entre 50.000 y 150.000 y una relación molar de monómeros de ácido láctico a ácido glicólico entre 50:50 y 95:5.
11. Implante subcutáneo según la reivindicación 10, en el que dicho PLGA presenta un peso molecular medio entre 100.000 y 150.000 y dicha relación molar está comprendida entre 50/50 y 75/25.
12. Implante subcutáneo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque el recubrimiento (ii) presenta un grosor entre 5 y 250 \mum.
13. Implante subcutáneo según la reivindicación 12, en el que dicho grosor está comprendido entre 10 y 100 \mum.
14. Procedimiento para la preparación de implantes subcutáneos según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, que comprende las siguientes fases:
a) preparación del núcleo (i) que contiene el principio activo por extrusión,
b) paso del núcleo (i) por una disolución de PLGA en un disolvente adecuado escogido entre un disolvente apolar y polar aprótico de manera que dichos núcleos permanecen en contacto con dicha disolución durante un periodo de entre 1 y 5 segundos,
c) secado de dichos núcleos originados en la fase (b).
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que el disolvente apolar es un disolvente clorado.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, caracterizado porque dicho disolvente es cloruro de metileno.
17. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que dicho disolvente polar aprótico se escoge entre acetonitrilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano.
18. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 14-17, en el que la concentración de PLGA en la disolución usada en la fase (a) está comprendida entre 70 y 300 g/l.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que dicha concentración está comprendida entre 100 y 200 g/l.
20. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 14-19, caracterizado porque dicho tiempo de contacto es de 1 segundo.
21. Procedimiento para la preparación del implante subcutáneo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 que comprende las siguientes fases:
a') mezcla del principio activo con PLGA,
b') posiblemente la granulación de la mezcla originada en (a') en la mínima cantidad de disolvente, y el secado de los gránulos obtenidos,
c') co-extrusión de la mezcla originada en (a') o en (b') junto con el PLGA usado para preparar el recubrimiento en forma de película (ii).
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1781264E (pt) 2004-08-04 2013-10-16 Evonik Corp Métodos para o fabrico de dispositivis de administração e dispositivos para a mesma
ITMI20061539A1 (it) * 2006-08-02 2008-02-03 Mediolanum Pharmaceuticals Ltd Impianti sottocutanei in grado di rilasciare il principio attivo per un periodo prolungato di tempo
ITMI20061538A1 (it) * 2006-08-02 2008-02-03 Mediolanum Pharmaceuticals Ltd Impianti sottocutanei in grado di rilasciare il principio attivo per un periodo prolungato di tempo
ITMI20061545A1 (it) * 2006-08-02 2008-02-03 Mediolanum Pharmaceuticals Ltd Particelle in grado di rilasciare il principio attivo per un periodo prolungato di tempo
US8124601B2 (en) * 2007-11-21 2012-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of Hepatitis C
US8728528B2 (en) 2007-12-20 2014-05-20 Evonik Corporation Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
US9289409B2 (en) * 2008-04-18 2016-03-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Sulindac formulations in a biodegradable material
US9132085B2 (en) 2008-04-18 2015-09-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating post-operative pain using clonidine and bupivacaine
US9125917B2 (en) * 2008-04-18 2015-09-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone formulations in a biodegradable polymer carrier
US8946277B2 (en) * 2008-04-18 2015-02-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine formulations in a biodegradable polymer carrier
US9610243B2 (en) 2008-04-18 2017-04-04 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US20090264478A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Sulfasalazine formulations in a biodegradable polymer carrier
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US20100239632A1 (en) 2009-03-23 2010-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue
EP2246063A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-03 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release formulations comprising GnRH analogues
CN102811705A (zh) * 2009-09-22 2012-12-05 赢创德固赛公司 具有不同生物活性剂负载构造的植入装置
BR112012006444A2 (pt) * 2009-09-22 2017-02-21 Evonik Degussa Corp dispositivo de implante para a modulação de perfis de liberação de agentes bioativos
CU24287B1 (es) * 2012-06-27 2017-12-08 Medincell Suministro de fármaco biodegradable para las composiciones hidrofóbicas
US20160022570A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Robert W. Adams Medical implant
CN113546035A (zh) * 2020-04-23 2021-10-26 克林维尔制药有限公司 具有圆柱形形状的药物植入物装置及多部分套件

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS604120A (ja) * 1983-06-22 1985-01-10 Shionogi & Co Ltd 作用持続型ピナシジル製剤
JP3720386B2 (ja) * 1993-12-27 2005-11-24 住友製薬株式会社 薬物放出制御製剤
SE505146C2 (sv) * 1995-10-19 1997-06-30 Biogram Ab Partiklar för fördröjd frisättning
US6022554A (en) * 1997-12-15 2000-02-08 American Home Products Corporation Polymeric microporous film coated subcutaneous implant
IT1304152B1 (it) * 1998-12-10 2001-03-08 Mediolanum Farmaceutici Srl Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato
US6406745B1 (en) * 1999-06-07 2002-06-18 Nanosphere, Inc. Methods for coating particles and particles produced thereby
WO2001005586A1 (en) * 1999-07-16 2001-01-25 Wm. Marsh Rice University Temperature-sensitive polymer/nanoshell composites for photothermally modulated drug delivery
US6375972B1 (en) * 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
US7309498B2 (en) * 2001-10-10 2007-12-18 Belenkaya Bronislava G Biodegradable absorbents and methods of preparation
EP1458352A1 (en) * 2001-12-18 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Solid dose micro implant
WO2003094888A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 Control Delivery Systems, Inc. Processes for forming a drug delivery device
US6702850B1 (en) * 2002-09-30 2004-03-09 Mediplex Corporation Korea Multi-coated drug-eluting stent for antithrombosis and antirestenosis
CN1741793A (zh) * 2003-01-24 2006-03-01 控释给药系统公司 高可溶性药物的控制释放

Also Published As

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