DE602004007802T2

DE602004007802T2 - Subcutane implantate mit begrenzter initialer wirkstoff-freisetzung und deren anschliessende lineare veränderliche verlängerte freisetzung

Info

Publication number: DE602004007802T2
Application number: DE602004007802T
Authority: DE
Inventors: Patrice Mauriac; Pierre Marion
Original assignee: Mediolanum Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Mediolanum Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2003-06-26
Filing date: 2004-06-24
Publication date: 2008-04-17
Anticipated expiration: 2024-06-25
Also published as: WO2005000278A1; DE602004007802D1; AU2004251457A1; ES2291893T3; EP1638535B1; PT1638535E; HK1087031A1; ATE367803T1; CA2530120A1; AU2004251457B2; BRPI0411752A; MXPA05013698A; KR20060027353A; CN1812771A; EP1638535A1; JP2009513493A; US20070116738A1; CN100592904C; PL1638535T3; CY1106943T1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft subkutane Implantate mit begrenzter anfänglicher Freisetzung des Wirkstoffs und darauffolgend linear variierender verzögerter Freisetzung davon.
Stand der Technik
Der Vorteil der Verwendung von Implantaten, die Arzneimittel mit kontrollierter Freisetzung enthalten ist auf dem Gebiet wohl bekannt. Viele Therapeutika werden schnell verstoffwechselt und vom menschlichen oder Säugerorganismus eliminiert und machen daher eine häufige Verabreichung des Arzneimittels mit dem Ziel des Erhalts einer adäquaten therapeutischen Konzentration nötig.
Einige Implantate mit verzögerter Freisetzung gehören zum "Matrix"-Typ. Anders ausgedrückt ist ein Wirkstoff in der Matrix dispergiert, die aus einem polymeren Material vom porösen oder nicht porösen Typ besteht, das fest oder halbfest sein kann und permeabel oder impermeabel für den Wirkstoff.
Die Matrix-Vorrichtungen könne bioabbaubar sein, d.h. sie können langsam erodieren oder sie können nicht abbaubar sein; in diesem Fall diffundiert der Wirkstoff über die Wand oder die Poren der Matrix.
Ein Beispiel für Implantate mit kontrollierter Freisetzung sind subkutane Implantate.
Eine bestimmte Verwendung solcher Implantate ist diejenige für die Verabreichung von Peptiden.
Beispielsweise beschreibt USP 4,767,628 Zusammensetzungen, die ein Peptid und ein Polymer, basierend auf Milchsäure oder ein Milchsäure-Glykolsäurecopolymer enthalten.
Diese Zusammensetzungen werden durch das folgende Verfahren hergestellt. Das Peptid und das (Co)polymer werden in einem Lösungsmittel gelöst, was dasselbe oder unterschiedlich für beide Substanzen sein kann woraufhin die beiden Lösungen vermischt werden. Das Lösungsmittel wird darauffolgend bei niedriger Temperatur entfernt und das so erhaltene Pulver extrudiert.
Die in diesem Patent betrachteten Zusammensetzungen können auch verwendet werden, um subkutane Implantate herzustellen, wie in dem darauffolgenden Patent US 5,366,734 festgehalten.
Der Freisetzungsmechanismus dieser Arten von Implantaten findet auf die folgende Weise statt. Das Milchsäure-Glykolsäurecopolymer ist mit dem Peptid inkompatibel, daher ist die Diffusion des Wirkstoffs durch das Polymer inkompatibel.
Wenn diese Implantate in eine gepufferte wässrige Lösung bei 37°C eingeführt werden, dringt das Wasser in das Implantat und diffundiert und wird zwischen Polymer und Peptid verteilt, wobei das Peptid teilweise hydratisiert wird.
Die erste Freisetzungsstufe des Peptids bei einem solchen Implantattyp, beschrieben im USP 5,366,734 ist ein Diffusionszustand, der durch das Schwellen des Polymers ausgelöst wird.
Mit dem Anschwellen des Polymers werden kleine Kanälchen des hydratisierten Peptids gebildet, wo das Peptid nach außen diffundiert.
Wenn das Polymer aufhört zu schwellen, wird der Wirkstoff nicht länger freigesetzt.
Die zweite Freisetzungsstufe wird durch den Abbau des Polymers ausgelöst. Während dieser Stufe bilden sich Löcher und Frakturen in der Matrix und ermöglichen die Freisetzung des hydratisierten Peptids, das sich immer noch in der Matrix befindet.
Die maximale Zeitspanne für die Freisetzung, die mit diesen Arten von Implantaten erhalten wird, beträgt ungefähr 3 Monate.
Die fundamentalen Eigenschaften der Zusammensetzungen für subkutane Implantate, die in den vorher erwähnten Patenten beschrieben werden, liegen in der Tatsache, dass die Teilchendichteverteilung des Peptids in der polymeren Substanz homogen ist.
In der WO 98/09613 wird ein Verfahren zur Herstellung subkutaner Implantate beschrieben, die Wirkstoffe, bestehend aus Peptiden, freisetzen können.
Dieses Verfahren umfasst die folgenden Stufen:

– Mahlen eines Copolymers, das auf Milchsäure-Glykolsäure basiert.
– Behandlung des Copolymers mit einer wässrigen Peptidaufschlämmung (in den Beispielen wird die Behandlung des Copolymers mit einer wässrigen Lösung eines Peptidsalzes beschrieben, anstelle einer Behandlung mit einer Polypeptidaufschlämmung) und relatives Vermischen um eine homogene Mischung zu erhalten.
– Trocknen der Mischung, erhalten bei einer Temperatur von nicht mehr als 25°C,
– Extrusion der Mischung bei 70-110°C und Erhalt kleiner Zylinder zur Verwendung als subkutane Implantate.

Die Zusammensetzungen für subkutane Implantate, die in den vorher erwähnten Patenten beschrieben werden, sind dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid eine homogene Verteilungsdichte präsentiert, da Lösungen des Wirkstoffs verwendet werden.
Selbst kommerziell erhältliche subkutane Implantate haben den Nachteil, dass sie diese Art von Wirkstoff für eine Zeitspanne von nicht mehr als 3 Monaten freisetzen.
Die subkutanen Implantate, die in WO 00/33809 beschrieben werden, repräsentieren eine deutliche Verbesserung im Hinblick auf frühere subkutane Implantate, enthaltend als Wirkstoff ein Peptid, das in einer Matrix aus Polymilchsäure-Glykolsäure dispergiert ist, nämlich darin, dass sie den vorher genannten Wirkstoff in 6 Monaten freisetzen können.
Diese Implantate unterscheiden sich von den vorherigen darin, dass die Teilchen des Peptids extrem heterogene Dimensionen zeigen, die zwischen 1 und 63 μm variieren.
Diese Implantate werden durch ein Verfahren hergestellt, das insbesondere die folgenden Stufen betrachtet.

– Trockenmischen des Peptids in Form von Teilchen mit heterogenen Dimensionen, die innerhalb des vorher erwähnten Bereichs variieren, mit pulverförmiger Polymilch-Glykolsäure (PLGA),
– Feuchtgranulieren der aus der vorherigen Stufe erhaltenen Mischung unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels,
– Trocknen des granulierten Produkts um einen Rest zu erhalten, der einen minimalen Flüssigkeitsgehalt von 0,1 bis 3% enthält.
– Extrusion der in der vorherigen Stufe erhaltenen Mischung,
– Schneiden des extrudierten Produkts auf geeignete Dimensionen für ein subkutanes Implantat.

Die in den vorherigen Patenten beschriebenen subkutanen Implantate unterscheiden sich auch darin, dass sie ein im wesentlichen triphasisches und nicht biphasisches Freisetzungsprofil präsentieren, wie auf folgende Weise dargestellt: Freisetzung durch reine Diffusion, Diffusion durch Anschwellen und Freisetzung durch Polymerabbau.
Dieser Fortschritt erlaubt es daher die Freisetzungszeiten zu verlängern. Wenn tatsächlich diese Implantate in ein wässriges Medium eingeführt werden diffundiert das Wasser durch die polymere Matrix und erreicht die Peptidteilchen, die sich am nächsten zur Oberfläche befinden, und daraufhin in die weiter innen gelegenen Zonen.
Das Implantat bleibt für ungefähr 6 Wochen im wesentlichen nicht modifiziert und setzt in dieser Zeitspanne ungefähr 30% des Peptids frei.
Die Dauer dieser Stufe einer reinen Diffusion wird im wesentlichen durch das Niveau der Heterogeneität der Peptiddimensionen bestimmt und die Rate wird im wesentlichen durch den Teilchengehalt in der PLGA-Matrix bestimmt.
Da der Wirkstoff eine Diversität von Dimensionen präsentiert, verbleibt eine ausreichende Menge des Peptids nach der ersten Stufe der Auflösung und kann in den erwähnten darauffolgenden Stufen freigesetzt werden, d.h. Freisetzung durch Diffusion und Anschwellen oder Freisetzung durch Desintegration des Polymers.
Alle diese Arten der vorher erwähnten subkutanen Implantate leiden an dem Nachteil, der im wesentlichen durch die Tatsache ausgelöst wird, dass sobald die subkutanen Implantate in den menschlichen Körper verabreicht sind, hohe Gesamtmengen des Wirkstoffs erreicht werden können (in einigen Fällen deutlich höher als das maximal erlaubte tägliche Dosierungsmaximum).
Eine direkte Auflösung des Wirkstoffs kann daher auftreten; dieses Phänomen, das sich an den darauffolgenden Tagen nicht vermindert, sondern manchmal in skalarer Progression ansteigt, ist als anfänglicher „Ausbruch" bekannt. In einigen Fällen kann daher verifiziert werden, dass die Menge des aus solchen Systemen freigesetzten Arzneimittels, selbst wenn sie im Vergleich zu der Menge des Gesamtwirkstoffs, enthalten in den subkutanen Implantaten, die verabreicht wird, niedrig ist, in einigen Fällen als gefährlich betrachtet werden kann, wenn ein solch anfänglicher Ausbruch die erlaubte tägliche Dosierung das Maximum für eine solche Arzneimittelart erreicht oder überschreitet.
Selbst wenn die vorher erwähnten Nachteile bei einigen Wirkstoffen und bei einigen pathologischen Zuständen nicht vorliegen, kann es dennoch zusätzlich nützlich sein, den Wirkstoff nicht direkt freizusetzen, sondern seine Freisetzung in graduellerer Weise zu dosieren. Es wurde das Bedürfnis verspürt, ein subkutanes Implantat bereitzustellen, das mit den vorher genannten Bedürfnissen übereinstimmt:

– Ermöglicht eine direkte Auflösung des Wirkstoffs zum Zeitpunkt t = 0 nicht;
– Setzt den Wirkstoff durch den Kern (i) und die Beschichtung (ii) durch Diffusion frei und die resultierende Freisetzungsrate durch Diffusion des Wirkstoffs ist niedriger als die eines unbeschichteten Implantats um den anfänglichen Ausbruch zu reduzieren, der in den ersten Tagen nach Insertion des Implantats auftritt;
– Nach der Freisetzung durch reine Diffusion ist die verbleibende Menge des Wirkstoffs und darauffolgende Freisetzungsrate in der zweiten Phase der Freisetzung des Wirkstoffs höher,
– Ist in der Lage, den zweiten Ausbruch zu limitieren, der durch Desintegration des Kerns (i) ausgelöst wird.

In der US 6,022,554 wird eine Beschichtung für eine langsame Freisetzung aus Implantaten beschrieben, bestehend aus einem unlöslichen Polymer, unter denen PLGA erwähnt wird und in dessen Gegenwart Polyethylenglykol unverzichtbar ist als Mittel, das dazu in der Lage ist, Poren in dem unlöslichen Polymer zu bilden und daher die Freisetzung des Wirkstoffs zu kontrollieren. US 6,319,512 beschreibt ein beschichtetes subkutanes Implantat, wobei die Beschichtung einen polymeren Film umfasst, hergestellt vor der Bildung des Kerns, wobei der Film eine Mischung aus Polymilchsäure mit einem Molekulargewicht zwischen 2.000 und 6.000 Da und einem Copolymer, basierend auf Polymilch-Glykolsäure mit einem Molekulargewicht zwischen 20.000 und 100.000 Da umfasst und mit einem molaren Milchsäure-Glykolsäure Verhältnis zwischen 60:40 und 40:60.
Zusammenfassung der Erfindung
Der Anmelder hat nun unerwartet ein subkutanes Implantat gefunden, das die Nachteile von subkutanen Implantaten aus dem Stand der Technik überwindet, worin der Wirkstoff in PLGA dispergiert ist.
Die vorliegende Erfindung stellt daher subkutane Implantate bereit, umfassend:

– einen Kern (i), umfassend mindestens einen Wirkstoff, dispergiert in einer Polymermatrix, im wesentlichen bestehend aus Polymilch-Glykolsäure (PLGA), erhalten durch Extrusion.
– Eine Beschichtung (ii) in Filmform, umfassend Polymilch-Glykolsäure (PLGA) als Hauptkomponente.

Mit den subkutanen Implantaten der vorliegenden Erfindung kann die sofortige Arzneimittelauflösung tatsächlich reduziert werden, da kein Wirkstoff zur Verfügung steht um freigesetzt zu werden. Die Diffusionsrate auf der ersten Freisetzungsstufe ist niedriger, daher wird die anfängliche Ausbruchfreisetzung reduziert.
Beschreibung der Figuren
1A zeigt ein vergrößertes (150×) Querschnittsbild, das mit dem optischen Mikroskop Zeiss (Modell Stemi 2000-C) von einem der beschichteten subkutanen Implantate gemäß Beispiel 1 aufgenommen wurde.
1B zeigt ein Diagramm einer in-vitro Freisetzung des beschichteten subkutanen Implantats der vorliegenden Erfindung, hergestellt wir beschrieben in Beispiel 1 (und verglichen mit der Freisetzung desselben nicht beschichteten subkutanen Implantats), wobei die Y-Achse die Gesamtmenge des freigesetzten Wirkstoffs darstellt (mg) und die X-Achse die Zeit in Tagen.
2A zeigt ein vergrößertes (300×) Querschnittfoto, hergestellt mit dem obigen optischen Mikroskop von einem der beschichteten subkutanen Implantate gemäß Beispiel 2.
2B zeigt ein Diagramm des in-vitro Freisetzungsprofils des beschichteten subkutanen Implantats der vorliegenden Erfindung, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 2 und verglichen mit der Freisetzung desselben unbeschichteten subkutanen Implantats, wobei Y- und X-Achse die vorher erwähnten Bedeutungen aufweisen.
3A zeigt ein vergrößertes (150×) Querschnittfoto, hergestellt mit dem obigen optischen Mikroskop von einem der beschichteten subkutanen Implantate gemäß Beispiel 3.
3B zeigt ein Diagramm des in-vitro Freisetzungsprofils des beschichteten subkutanen Implantats der vorliegenden Erfindung, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 3 und verglichen mit der Freisetzung desselben unbeschichteten subkutanen Implantats, wobei Y- und X-Achse die vorher erwähnten Bedeutungen aufweisen.
4A zeigt ein vergrößertes (75×) Querschnittfoto, hergestellt mit dem obigen optischen Mikroskop von einem der beschichteten subkutanen Implantate gemäß Beispiel 4 (Beschichtungsdicke 140 μm).
4B zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den beschichteten subkutanen Implantaten von Beispiel 4, wobei die Y- und X-Achse die vorher erwähnten Bedeutungen aufweisen.
5A zeigt ein vergrößertes (75×) Querschnittfoto, hergestellt mit dem obigen optischen Mikroskop von einem der beschichteten subkutanen Implantate gemäß Beispiel 5 (Beschichtungsdicke 120 μm).
5B zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den beschichteten subkutanen Implantaten von Beispiel 5, wobei die Y- und X-Achse die vorher erwähnten Bedeutungen aufweisen.
5C zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den beschichteten subkutanen Implantaten von Beispiel 5, verglichen mit dem Freisetzungsprofil wie erhalten mit denjenigen von Beispiel 4, wobei die Y- und die X-Achse die vorher erwähnten Bedeutungen aufweisen.
6A zeigt ein vergrößertes (75×) Querschnittfoto, hergestellt mit dem obigen optischen Mikroskop von einem der beschichteten subkutanen Implantate gemäß Beispiel 6 (Beschichtungsdicke 80 μm).
6B zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den beschichteten subkutanen Implantaten von Beispiel 6, wobei die Y- und X-Achse die vorher erwähnten Bedeutungen aufweisen.
6C zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den beschichteten subkutanen Implantaten von Beispiel 6, verglichen mit dem Freisetzungsprofil wie erhalten mit denjenigen von Beispiel 4, wobei die Y- und die X-Achse die vorher erwähnten Bedeutungen aufweisen.
7A zeigt ein vergrößertes (75×) Querschnittfoto, hergestellt mit dem obigen optischen Mikroskop von einem der beschichteten subkutanen Implantate gemäß Beispiel 7 (Beschichtungsdicke 200 μm).
7B zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den beschichteten subkutanen Implantaten von Beispiel 7, wobei die Y- und X-Achse die vorher erwähnten Bedeutungen aufweisen.
7C zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den beschichteten subkutanen Implantaten von Beispiel 7, verglichen mit dem Freisetzungsprofil wie erhalten mit denjenigen von Beispiel 4, wobei die Y- und die X-Achse die vorher erwähnten Bedeutungen aufweisen.
7D zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil in den ersten 14 Tagen der beschichteten subkutanen Implantate wie offenbart in Beispiel 4 und Beispiel 7 (Beschichtungsdicke 120 μm).
8A zeigt ein vergrößertes (75×) Querschnittfoto, hergestellt mit dem obigen optischen Mikroskop von einem der beschichteten subkutanen Implantate gemäß Beispiel 8 (Beschichtungsdicke 50 μm).
8B zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus dem beschichteten subkutanen Implantat im Vergleich mit den unbeschichteten subkutanen Implantaten gemäß Beispiel 8, wobei Y- und X-Achse die vorher erwähnten Bedeutungen aufweisen.
9A zeigt ein vergrößertes (75×) Querschnittfoto, hergestellt mit dem obigen optischen Mikroskop von einem der beschichteten subkutanen Implantate gemäß Beispiel 10 (Beschichtungsdicke 100 μm).
9B zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den beschichteten subkutanen Implantaten von Beispiel 10, wobei die Y- und X-Achse die vorher erwähnten Bedeutungen aufweisen.
10A zeigt ein vergrößertes (75×) Querschnittfoto, hergestellt mit dem obigen optischen Mikroskop von einem der beschichteten subkutanen Implantate gemäß Beispiel 11 (Beschichtungsdicke 150 μm).
10B zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den beschichteten subkutanen Implantaten von Beispiel 11, wobei die Y- und X-Achse die vorher erwähnten Bedeutungen aufweisen.
11 zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den beschichteten subkutanen Implantaten gemäß Beispiel 13, verglichen jeweils mit denjenigen, die mit den subkutanen Implantaten der Beispiele 12 und 10 erhalten wurden (Beschichtungsdicke 150 μm), wobei Y- und X-Achse die vorher erwähnten Bedeutungen aufweisen.
12A zeigt das vergrößerte (75×) Querschnittsfoto, hergestellt mit dem obigen optischen Mikroskop von einem der beschichteten subkutanen Implantate gemäß Beispiel 15.
12B zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus dem beschichteten subkutanen Implantat im Vergleich mit dem unbeschichteten subkutanen Implantaten gemäß Beispiel 14, wobei Y- und X-Achse die vorher erwähnten Bedeutungen aufweisen.
13 zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den beschichteten subkutanen Implantaten von Beispiel 16 im Vergleich mit denjenigen, die mit den subkutanen Implantaten von Beispiel 15 erhalten wurden.
14 zeigt eine schematische Ansicht im Schnitt eines zylindrischen Co-Extruders, der zur Herstellung der subkutanen Implantate der vorliegenden Erfindung verwendet wird.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die beschichteten subkutanen Implantate der vorliegenden Erfindung weisen vorzugsweise einen Kern auf, enthaltend die Wirkstoffe, gewählt aus Peptiden, Wirkstoffen, die die Knochendichte erhöhen können, analgetisch-anarkotisch aktiven Wirkstoffen, Wirkstoffen, bestehend aus Steroidhormonen für Hormonbehandlungen während der Menopause und für die Empfängnisverhütung.
Vorzugsweise korrespondiert der Kern (i) der beschichteten Implantate, enthaltend ein Peptid zu den subkutanen Implantaten, die in WO 00/33809 offenbart werden und noch bevorzugter werden diese Peptide gewählt aus: Avorelin, Triptorelin, Goserelin, Leuprorelin.
Die beschichteten subkutanen Implantate, deren Kern andere Wirkstoffe enthält, dispergiert in einer PLGA-Matrix sind beispielsweise die folgenden:

A: ein Kern, enthaltend mindestens einen Wirkstoff, der die Knochendichte erhöhen kann, in Assoziation mit PLGA. Der in Kern (A) der beschichteten subkutanen Implantate enthaltene Wirkstoff kann heterogene Dimensionen präsentieren oder kann eine homogenere Teilchengröße aufweisen.
B: Kern, enthaltend einen analgetisch-narkotischen Wirkstoff in Assoziation mit Polymilch-Glykolsäure (PLGA).
C: Ein Kern, enthaltend ein Steroidhormon für Hormonbehandlungen während der Menopause und für die Empfängnisverhütung, dispergiert in einer Matrix, die im wesentlichen aus Polymilch-Glykolsäure (PLGA) besteht.

Die vorher erwähnten Kerne A, B und C können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die folgenden Stufen umfasst:

I) Trockenvermischen des Wirkstoffs,
II) Möglicherweise Granulieren der in Stufe (I) erhaltenen Mischung und Trocknen der so erhaltenen Körner,
III) Extrusion der in I oder II erhaltenen Mischungen und Schneiden des extrudierten Produkts um kleine Zylinder mit Dimensionen zu erhalten, die zum Erhalt subkutaner Implantate geeignet sind.

Die im Kern A enthaltenen Wirkstoffe, die die Knochendichte erhöhen können, werden vorzugsweise gewählt aus: pharmazeutisch annehmbaren Bisphosphonsäuren und deren Salzen, Vitamin D oder Analogen davon und Sexualhormonen.

Aus diesen Bisphosphonsäuren und ihren pharmazeutisch annehmbaren verwandten Salzen der allgemeinen Formel (I):

worin M₁, M₂, M₃ und M₄ monovalente Kationen sind und/oder H, wobei die monovalenten Kationen gewählt werden aus Alkalimetallen oder Kationen aliphatischer oder cycloaliphatischer Amine, wobei noch bevorzugter die Kationen Na+ sind, würden wir beispielsweise diejenigen zitieren, worin R₁ und R₂ die in der folgenden Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen: Tabelle 1

Bisphosphonat	R₁	R₂
Etidronat	OH	CH₃
Chlodronat	Cl	Cl
Pamidronat	OH	CH₂CH₂NH₂
Alendronat	OH	CH₂CH₂CH₂NH₂
Risedronat	OH	CH₂-3-Pyridin
Tiludronat	H	CH₂-S-Phenyl-4Cl
Ibandronat	OH	CH₂CH₂N(CH₃)Pentyl
Zoledronat	OH	CH₂CH₂-1-Imidazol
Minodronat	OH	CH₂-CH₂-2-Imidazopyridinyl
Incadronat	OH	N-(Cycloheptyl)
Olpadronat	OH	CH₂-CH₂-N(CH₃)₂
Neridronat	OH	CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂
EB1053	OH	CH₂-1-Pyrrolidinyl

Besonders bevorzugt sind diejenigen Kerne (A), die Etidronat-Dinatrium, Alendronat-Dinatrium und Pamidronat-Dinatrium enthalten.
Vorzugsweise enthält der Kern (A) Calcitriol als Analog von Vitamin D.
Die in den Kernen (A) verwendeten „Sexualhormone" werden gewählt aus der Klasse, bestehend aus Östrogenen und Progestinen und von den letzteren werden die androgenen Progestine vorzugsweise verwendet.
Vorzugsweise enthalten die Kerne (A) der vorliegenden Erfindung Östrogene vom Steroid-Typ, gewählt aus der Klasse, bestehend aus Östradiol, östradiol-Valerat, Östradiol-Cypionat, Östron, Östron-Sulfat oder Östrogene des nicht-Steroid-Typs, beispielsweise Diethylstilbestrol, p-p'-DDT, Bisphenyl-A.
Dieselben Kerne (A) oder (C) enthalten vorzugsweise männliche Progestine, gewählt aus der Klasse, bestehend aus Norethindron, Norethinodrel, Norgestrel, Desogestrel, Norgestimat.
Die "Arzneimittel mit narkotisch-analgetischer Aktivität", enthalten im Kern (B) sind vorzugsweise Morphin und Morphinane, d.h. Verbindungen mit einer chemischen Struktur und Aktivität, die der von Morphinen ähnelt, d.h. μ-Rezeptor-Agonisten, jedoch auch Verbindungen mit Morphinartiger Aktivität, anders ausgedrückt auch μ-Rezeptor-Agonisten jedoch mit unterschiedlicher chemischer Struktur, wie diejenigen, die zur Phenylpiperidin-Klasse gehören (Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", neunte Ausgabe, Kapitel 23, Seiten 521-555).
Innerhalb der Klasse der Phenylpiperidin μ-Rezeptor-Agonisten enthält der Kern (B) der erfindungsgemäßen beschichteten subkutanen Implantate vorzugsweise mindestens einen Wirkstoff, gewählt aus der Klasse bestehend aus Meperidin, Fentanyl und verwandten pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Fentanyl-Verwandten, beispielsweise Sufentanyl, Alfentanyl, Lofentanyl, Carfentanyl, Remifentanyl und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält der Kern der vorliegenden Erfindung insbesondere Fentanylcitrat als Wirkstoff.
Die im Kern (C) der erfindungsgemäßen subkutanen Implantate enthaltenen Steroidhormone sind vorzugsweise die vorher erwähnten Östrogene vom Steroid-Typ und Progestine, die für die Behandlung der Menopause und für die Empfängnisverhütung verwendet werden.
Der Kern (C) der beschichteten subkutanen Implantate enthält vorzugsweise als Wirkstoff Medroxyprogesteron-Acetat als aktiven Bestandteil.
Vorzugsweise können die subkutanen Implantate der vorliegenden Erfindung einen Kern (i) aufweisen, hergestellt wie beschrieben in US 4,767,628 , US 5,366,734 , WO 98/09613 , WO 00/33809 oder mit dem vorher erwähnten Prozess, der für die Herstellung der Kerne (A), (B) oder (C) verwendet wurde.
Das im Kern (i) verwendete PGLA präsentiert vorzugsweise ein Molekulargewicht zwischen 50.000 und 150.000 und ein molares Verhältnis von Milchsäure zu Glykolsäuremonomeren von 50:50 bis 95:5.
Mit der sich auf den Kern (i) beziehenden Ausdrucksweise "im wesentlichen bestehend aus" will der Anmelder ausdrücken, dass das PLGA in der polymeren Matrix in Mengen von höher oder entsprechend 99,9% enthalten ist.
Mit der sich auf die Beschichtung beziehenden Ausdrucksweise "umfassend als Hauptkomponente Polymilch-Glykolsäure (PLGA)" will der Anmelder ausdrücken, dass die Polymilch-Glykolsäure in der Beschichtung in Mengen von 60-100%, noch bevorzugter in Mengen von 75-99,999% enthalten ist, wobei der Rest zu 100% im wesentlichen aus Exzipienzien und/oder demselben Wirkstoff besteht, der auch im Kern (i) verwendet wird.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform besteht die Beschichtung (ii) im wesentlichen aus Polymilch-Glykolsäure, die PLGA liegt nämlich in Mengen von entsprechend 99,9% oder mehr vor.
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform besteht die Beschichtung aus einer Mischung von PLGA in Mengen von 80% und mindestens einem hydrophilen Exzipiens, vorzugsweise Polyvinylpyrrolidon, D-Mannit oder Mischungen davon in Mengen von 20%.
Wenn man dies mit der Beschichtung vergleicht, die als einzigen Bestandteil Polymilch-Glykolsäure enthält ermöglicht der letztere Typ einer Beschichtung eine recht konstante Freisetzungsrate für eine längere Zeitspanne (s. 11).
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform besteht die Beschichtung (ii) aus einer Mischung aus PLGA in Mengen von 75% und dem im Kern (i) verwendeten Wirkstoff in Mengen von 25%.
Im Vergleich mit der Beschichtung, die nur PLGA enthält ermöglicht die letztere höhere Mengen an Wirkstoff (s. 7C), wobei zusätzlich die letztere Beschichtung es ermöglicht ein sehr lineares Freisetzungsmuster zu erreichen (s. 7D).
Die in der Beschichtung (ii) vorliegende Polymilch-Glykolsäure (PLGA) hat ein durchschnittliches Molekulargewicht von vorzugsweise 50.000 bis 150.000 und ein molares Verhältnis von Milchsäure-Glykolsäuremonomeren von vorzugsweise 50:50 bis 95:5.
Noch bevorzugter liegt das Molekulargewicht zwischen 100.000 und 150.000 und das molare Verhältnis von Milchsäure zu Glykolsäuremonomeren zwischen 50:50 und 75:25.
Die erfindungsgemäßen subkutanen Implantate können mit einem Verfahren hergestellt werden, das die folgenden Stufen umfasst:

a) Herstellung des Kerns (i), enthaltend den Wirkstoff, durch Extrusion,
b) Passieren des Kerns (i) in eine PLGA-Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise gewählt aus: apolaren Lösungsmitteln, vorzugsweise chlorierten Lösungsmitteln, noch bevorzugter Methylenchlorid, aprotischen polaren Lösungsmitteln, vorzugsweise gewählt aus: Acetonitril, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, so dass die Kerne für eine Kontaktzeit zwischen 1 und 5 Sekunden, vorzugsweise 1 Sekunde in Kontakt mit der Lösung verbleiben,
c) Trocknen der vorher erwähnten Kerne, die in Stufe b) erhalten wurden.

Vorzugsweise liegt die Konzentration der PLGA-Lösung in dem Lösungsmittel, das in Stufe a) verwendet wird, zwischen 70 und 300 g/l und noch bevorzugter zwischen 100 und 200 g/l.
Die erfindungsgemäßen subkutanen Implantate können unter Verwendung eines Verfahrens hergestellt werden, bestehend aus einer Co-Extrusion der Mischung des Wirkstoffs und PLGA, die den Kern (i) bildet, mit der Beschichtung in Filmform.
Typischerweise bedeutet die Bezeichnung Co-Extrusion die simultane Extrusion von zwei oder mehr Polymeren desselben oder eines unterschiedlichen Typs durch eine einzelne Extrusionsdüse, was zu einem Extrusionprodukt führt, dass, wenn man es im Schnitt betrachtet, sich in Form von zwei oder mehr distinkten konzentrischen Schichten befindet. 14 zeigt eine schematische Ansicht im Schnitt des Co-Extruders zur Herstellung der subkutanen Implantate der vorliegenden Erfindung, worin "Haut-Fluss" den Fluss von PLGA anzeigt, der verwendet wird um die Filmbeschichtung (ii) der subkutanen Implantate der vorliegenden Erfindung herzustellen, während "Kern-Fluss" den Fluss der Mischung anzeigt, bestehend aus dem Wirkstoff, dispergiert in PLGA, was den Kern (i) bildet.
Insbesondere umfasst das Co-Extrusionsverfahren die folgenden Stufen:

a') Vermischen des Wirkstoffs mit PLGA,
b') möglicherweise Granulieren der sich aus a') ergebenden Mischung in einer minimalen Lösungsmittelmenge und Trocknen der erhaltenen Körner,
c') Co-Extrusion der sich aus a') oder b') ergebenen Mischung zur Bildung des Kerns (i) zusammen mit PLGA, optional in Mischung mit Exzipientien und/oder andern Wirkstoffen des Kerns (i) zur Herstellung der Beschichtung in Filmform (ii).

Die Beschichtung (ii) in Filmform präsentiert eine Dicke von vorzugsweise zwischen 5 und 250 μm und noch bevorzugter 1 und 100 μm. Einige Beispiele für die Herstellung der subkutanen Implantate der vorliegenden Erfindung werden durch Illustration zusätzlich zu den in-vitro Freisetzungsprofilen, die sich aus ihnen ergeben, dargestellt.
Beispiel 1 – Herstellung subkutaner Implantate, enthaltend Avorelin
Subkutane Implantate, enthaltend 23,5% Masse/Masse Avorelin und 76,5% Masse/Masse PLGA (molares Verhältnis 72/28 – durchschnittliches Molekulargewicht 115.000 Da) werden wie beschrieben in WO 00/33809 hergestellt und 1 Sekunde in eine Lösung PLGA (molares Verhältnis Milchsäure-Glykolsäure: 74:26 – durchschnittliches Molekulargewicht 115.000 Da)in Methylenchlorid mit 173,5 g/l geführt. Darauf folgt ein Trocknen der mit Lösung behandelten Implantate in einem Luftstrom. Schließlich werden die Implantate durch Gammabestrahlung bei 25 KGy sterilisiert.
1A zeigt ein vergrößertes (150×) Querschnittsbild, das mit dem obigen optischen Mikroskop von einem der vorher erwähnten beschichteten Implantate aufgenommen wurde. Die Beschichtungsdicke im fotografierten Bereich beträgt ungefähr 12 μm.
1B zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus dieser Art von Implantat, verglichen mit demselben unbeschichteten subkutanen Implantat und zeigt, dass die direkte Auflösung einer großen Menge des Wirkstoffs in dem unbeschichteten Implantat auftrat (ungefähr 0,8 mg am Tag 1) gegenüber derjenigen, die sich aus dem beschichteten subkutanen Implantat ergab. Im letzteren Fall trat eine lineare Freisetzung (R², d.h. der Linearitätsindex, berechnet gemäß dem minimalen Quadratverfahren = 0,9957) über die ersten 4 Monate auf.
Beispiel 2 – Herstellung subkutaner Implantate, enthaltend Natriumetidronat
Subkutane Implantate, enthaltend 25% Masse/Masse Natriumetidronat (Wassergehalt von weniger als 3,3% Masse/Masse, restlicher Methanolgehalt: 0,07%, 99,9% rein auf Trockenbasis, Teilchengröße < 66 μm) und 75% Masse/Masse Polymilch-Glykolsäure (PLGA) (molares Verhältnis 54/46 – logarithmische Viskositätszahl 0,56 dl/g, gemessen bei 250°C bei c = 0,1 g/dl in Chloroform) werden kräftig vermischt.
Die so in Pulverform erhaltene Mischung wurde daher bei 100°C extrudiert. Das so erhaltene Extrudat mit einem Durchmesser von 1,5 mm wurde daher auf eine Länge von 18 mm geschnitten, was zu kleinen Zylindern führte, die jeweils 40 mg wogen (daher entsprechend den in der Patentanmeldung beschriebenen, die im Namen des Anmelders simultan zur vorliegenden Anmeldung eingereicht wurde) und man ließ sie darauffolgend in eine PLGA-Lösung in Methylenchlorid (molares Verhältnis von Milchsäure-Glykolsäure: 74:26/durchschnittliches Molekulargewicht 115.000 Da) in einer Konzentration von 173,5 g/l für 1 Sekunde. Die mit dieser Lösung behandelten Implantate werden darauffolgend in einem Luftstrom getrocknet. Schließlich werden die Implantate durch Gammabestrahlung mit 25 KGy sterilisiert.
2A zeigt das vergrößerte (300×) Querschnittsbild, das mit dem obigen optischen Mikroskop an einem der vorher erwähnten Ablagerungen aufgenommen wurde. Die Beschichtungsdicke im fotografierten Bereich beträgt ungefähr 11 μm.
2B zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs bei dieser Art von Implantat im Vergleich mit demselben unbeschichteten subkutanen Implantat und unterstreicht die Tatsache, dass eine direkte Auflösung einer großen Menge des Wirkstoffs bei dem unbeschichteten Depot (ungefähr 2 mg nach 2 Tagen) gegenüber derjenigen auftrat, die sich aus dem beschichteten subkutanen Implantat ergab. Im letzteren Fall trat eine lineare Freisetzung (R², d.h. der Linearitätsindex, berechnet gemäß dem minimalen Quadratverfahren = 0,9957) über die ersten 3 Wochen auf.
Beispiel 3 – Herstellung von subkutanen Implantaten, enthaltend Triptorelin
Subkutane Implantate, die 46% Masse/Masse Triptorelin und 54% Masse/Masse PLGA (molares Verhältnis 72/28 – durchschnittliches Molekulargewicht 115.000 Da) enthielten, werden wie in WO 00/33809 beschrieben hergestellt und in eine Lösung aus PLGA in Methylenchlorid für 1 Sekunde (molares Verhältnis Milchsäure/Glykolsäure 74:26 – durchschnittliches Molekulargewicht 115.000 Da) bei einer Konzentration von 173,5 g/l geführt. Die mit dieser Lösung behandelten Implantate werden darauffolgend in einem Luftstrom getrocknet. Schließlich werden die Implantate durch Gammabestrahlung mit 25 KGy sterilisiert.
3A zeigt das vergrößerte (150×) Querschnittsbild, das mit dem obigen optischen Mikroskop von einem der vorher erwähnten beschichteten subkutanen Implantat aufgenommen wurde, von dem man festhalten kann, dass die Beschichtungsdicke ungefähr 100 μm betrug.
3B zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs dieser Art von Implantat im Vergleich mit derjenigen desselben unbeschichteten subkutanen Implantats und unterstreicht die Tatsache, dass die sofortige Auflösung des Wirkstoffs im Gegensatz zu derjenigen deutlich reduziert ist, die sich aus dem nicht beschichteten subkutanen Implantat ergibt. Im ersteren Fall wird eine recht lineare Freisetzung erhalten (R², d.h. der Linearitätsindex, berechnet gemäß dem minimalen Quadratverfahren = 0,9918 über die ersten 6 Monate) mit einer Dauer der Freisetzung von 11 Monaten.
Insbesondere demonstriert diese Graphik, dass mit dieser Art von beschichteten Implantat die Freisetzungsdauer deutlich verlängert werden konnte.
Beispiel 4 – Herstellung subkutaner Implantate, die Avorelin enthalten, durch Co-Extrusion.
Avorelin (50% Masse/Masse des Gesamtgewichts des Kerns) wurde vollständig mit PLGA vermischt (50% Masse/Masse des Gesamtgewichts des Kerns) mit den folgenden Eigenschaften:
Logarithmische Viskositätszahl 0,19 dl/g, gemessen bei 25°C in Chloroform (c = 0,1 g/dl),
Lactid/Glykolid molares Verhältnis: 51/49,
hydrophiles Ende der Kette äquivalent zu 1 mg KOH/g.
Die Pulvermischung wurde dann bei 80°C extrudiert und bildete den Kern, während die Beschichtung simultan durch Co-Extrusion unter Verwendung derselben Art PLGA gebildet wurde. Während des Verfahrens wurden die Co-Extrusionsbedingungen (d.h. die Menge an Material, das die Beschichtung bildet im Hinblick auf die Menge an Material, das den Kern bildet und gleichzeitig durch die Co-Extrusionsdüse geführt wird) so angepasst um drei unterschiedliche Beschichtungsdicken (50 μm, 120 μm und 140 μm) zu erhalten. Die erhaltene extrudierte Substanz (1,6 mm Durchmesser) wurde dann auf eine Länge von 18 mm geschnitten, was zu zylindrischen beschichteten Implantaten mit 45 mg führte, die 15, 13 oder 11 mg des Wirkstoffs gemäß der Beschichtungsdicke enthielten. Schließlich wurden die Implantate durch Gammabestrahlung mit 25 KGy sterilisiert.
4A zeigt ein vergrößertes (75×) Querschnittsbild, das mit dem obigen optischen Mikroskop an einem der vorher erwähnten beschichteten Implantate (Beschichtungsdicke 140 μm) aufgenommen wurde.
4B zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs von den vorher erwähnten zylindrischen beschichteten Implantaten.
Beispiel 5 – Herstellung subkutaner Implantate, die Avorelin enthalten, durch Co-Extrusion
Avorelin-Acetat (50% Masse/Masse des Gesamtgewichts des Kerns) wurde vollständig mit PLGA vermischt (50% Masse/Masse des Gesamtgewichts des Kerns) mit den folgenden Eigenschaften:
Logarithmische Viskositätszahl 0,19 dl/g, gemessen bei 25°C in Chloroform (c = 0,1 g/dl),
Lactid/Glykolid molares Verhältnis: 51/49,
hydrophiles Ende der Kette äquivalent zu 1 mg KOH/g.
Die Pulvermischung wurde dann bei 90°C extrudiert und bildete den Kern, während die Beschichtung simultan durch Co-Extrusion unter Verwendung einer PLGA mit den folgenden Eigenschaften gebildet wurde: Logarithmische Viskositätszahl 0,56 dl/g gemessen bei 25°C in Chloroform (c) = 0,1 g/dl), Lactid/Glykolid molekulares Verhältnis 56/44, Tg: 39,6°C.
Während des Verfahrens wurden die Co-Extrusionsbedingungen so eingestellt um drei unterschiedliche Beschichtungsdicken (50 μm, 120 μm und 180 μm) zu erhalten. Die erhaltene extrudierte Substanz (1,7 mm Durchmesser) wurde dann auf eine Länge von 18 mm geschnitten, was zu zylindrischen Implantaten mit 50 mg, enthaltend 22, 20 oder 17 mg des Wirkstoffs gemäß der Beschichtungsdicke führte. Schließlich wurden die Implantate durch Gammabestrahlung mit 25 KGy sterilisiert.
5A zeigt ein vergrößertes (75×) Querschnittsbild, das mit dem obigen optischen Mikroskop an einem der vorher erwähnten subkutanen Implantate aufgenommen wurde (Beschichtungsdicke 120 μm).
5B zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den vorher erwähnten zylindrischen beschichteten subkutanen Implantaten.
5C zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den vorher erwähnten zylindrischen subkutanen Implantaten im Vergleich zu dem korrespondierenden Freisetzungsprofil, das mit den Implantaten des Beispiels 4 erhalten wurde. Die Beispiel 5 Implantate unterscheiden sich von den in Beispiel 4 offenbarten subkutanen Implantaten im Hinblick auf das Molekulargewicht (und dementsprechend die logarithmische Viskositätszahl) der in der Beschichtung vorliegenden PLGA. Es kann beobachtet werden, dass wenn alles andere gleich ist, die Verwendung von höher molekularer PLGA in der Beschichtung als in dem Kern zu einer längeren Freisetzungsdauer ohne Beeinflussung des Gesamtfreisetzungsmusters führt. Diese Feststellung ist von Interesse da sie zeigt, dass es möglich ist, das Freisetzungsprofil durch Modifikation der PLGA-Eigenschaften in der Formel zu modulieren.
Beispiel 6 – Herstellung subkutaner Implantate, enthaltend Avorelin, durch Co-Extrusion
Avorelin-Acetat (50% Masse/Masse des Gesamtgewichts des Kerns) wurde vollständig mit PLGA vermischt (50% Masse/Masse des Gesamtgewichts des Kerns) mit den folgenden Eigenschaften:
Logarithmische Viskositätszahl 0,19 dl/g, gemessen bei 25°C in Chloroform (c = 0,1 g/dl),
Lactid/Glykolid molares Verhältnis: 56/44,
Tg: 39,6°C.
Die Pulvermischung wurde dann bei 90°C extrudiert und bildete den Kern, während eine Haut simultan durch Co-Extrusion unter Verwendung von PLGA gebildet wurde, mit den folgenden Eigenschaften:
Logarithmische Viskositätszahl 0,19 dl/g, gemessen bei 25°C in Chloroform (c = 0,1 g/dl),
Lactid/Glykolid molares Verhältnis: 51/49,
hydrophiles Ende der Kette äquivalent zu 1 mg KOH/g.
Während des Verfahrens wurden die Co-Extrusionsbedingungen zum Erhalt drei unterschiedlicher Beschichtungsdicken (50 μm, 80 μm und 100 μm) eingestellt. Die extrudierte erhaltene Substanz (1,5 mm Durchmesser) wurde dann auf eine Länge von 18 mm geschnitten, was zu zylindrischen Implantaten mit 40 mg führte, die 19, 17 oder 15 mg des Wirkstoffs gemäß der Hautdicke enthielten. Schließlich wurden die Implantate durch Gammabestrahlung bei 25 KGy sterilisiert.
6A zeigt ein vergrößertes (75×) Querschnittsbild das mit obigem Mikroskop in einem der vorher erwähnten Depots aufgenommen wurde (Beschichtungsdicke 80 μm).
6B zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den vorher erwähnten zylindrischen Implantaten.
6C zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den vorher erwähnten zylindrischen Depots im Vergleich zu dem Profil, das mit den Depots von Beispiel 4 erhalten wurde. Die Depots von Beispiel 6 unterscheiden sich von denjenigen von Beispiel 4 im Hinblick auf das Molekulargewicht (und daher die logarithmische Viskositätszahl) der im Kern vorliegenden PLGA. Es kann beobachtet werden, dass, wenn alles andere gleich bleibt, die Verwendung einer höher molekularen PLGA im Kern tatsächlich zu einer längeren Freisetzungsdauer führt. Diese Feststellung ist von Interesse, da sie zeigt, dass es möglich ist, das Freisetzungsprofil durch Mofifikation der PLGA-Eigenschaften in der Formel zu modifizieren.
Beispiel 7 – Herstellung subkutaner Implantate, die Avorelin enthalten, durch Co-Extrusion
Avorelin (50% Masse/Masse des Gesamtgewichts des Kerns) wurde vollständig mit PLGA vermischt (50% Masse/Masse des Gesamtgewichts des Kerns) mit den folgenden Eigenschaften:
Logarithmische Viskositätszahl 0,19 dl/g, gemessen bei 25°C in Chloroform (c = 0,1 g/dl),
Lactid/Glykolid molares Verhältnis: 51/49,
hydrophiles Ende der Kette äquivalent zu 1 mg KOH/g.
Die Pulvermischung wurde dann bei 80°C extrudiert und bildete den Kern, während die Beschichtung simultan durch Co-Extrusion unter Verwendung derselben Art PLGA gebildet wurde, enthaltend 25% Masse/Masse Avorelin.
Während des Verfahrens wurden die Co-Extrusionsbedingungen so eingestellt, dass drei unterschiedliche Beschichtungsdicken (120 μm, 170 μm und 200 μm) erhalten wurden. Die extrudierte Substanz, die erhalten wurde (1,6 mm Durchmesser) wurde dann auf eine Länge von 18 mm geschnitten, was zu einem zylindrischen Implantat mit 45 mg führte, enthaltend 17, 16 oder 14 mg des Wirkstoffs, abhängig von der Beschichtungsdicke. Schließlich wurden die Implantate durch Gammabestrahlung bei 25 KGy sterilisiert.
7A zeigt das vergrößerte (75×) Querschnittsbild, das mit dem obigen optischen Mikroskop an einem der vorher erwähnten subkutanen Implantate aufgenommen wurde (Beschichtungsdicke 200 μm).
7B zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den vorher erwähnten zylindrischen Implantaten.
7C zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den vorher erwähnten zylindrischen Implantaten im Vergleich zu dem Profil, das mit den Implantaten von Beispiel 4 erhalten wurde. Beispiel 7 Implantate unterscheiden sich von denjenigen des Beispiels 4 darin, dass sie 25% Masse/Masse des Wirkstoffs in PLGA enthalten. Es kann beobachtet werden, dass die Beladung der Beschichtung mit dem Wirkstoff tatsächlich zu einer höheren Freisetzungsmenge führt (wobei alles andere gleich ist).
Wenn man auf 7D schaut, kann ebenfalls beobachtet werden, dass das Freisetzungsmuster während der ersten 2 Wochen für den Fall der Implantate, die in Beispiel 7 offenbart sind sehr viel linearer ist als für den Fall der Implantate, die in Beispiel 4 offenbart sind. Dies ist eine interessante Feststellung, da sie eine neue Möglichkeit eröffnet ein recht lineares Freisetzungsprofil zu erhalten.
Beispiel 8 – Herstellung subkutaner Implantate, die Fentanylcitrat enthalten
Fentanylcitrat (50% Masse/Masse, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung) hat die folgenden Eigenschaften:
Restlicher Wassergehalt: 0,1%,
Aceton 1300 ppm,
Cyclohexan < 100 ppm,
Toluol < 100 ppm,
Reinheit 99,6%,
Granulometrische Verteilung 1-60 μm
und wurde vollständig mit PLGA (50% Masse/Masse des Gesamtgewichts der Zusammensetzung) mit den folgenden Eigenschaften:
Logarithmische Viskositätszahl 0,56 dl/g gemessen bei 25°C in Chloroform (c = 0,1 g/dl), logarithmische Viskositätszahl 0,50 dl/g gemessen bei 25°C (in Chloroform c = 0,5 g/dl), Tg: 39,6°C vermischt.
Die pulverförmige Mischung wurde dann bei 105°C extrudiert. Die erhaltene extrudierte Substanz (1,5 mm Durchmesser) wurde dann auf eine Länge von 18 mm geschnitten, was zu einem zylindrischen Implantat mit 40 mg führte, enthaltend 20,7 mg des Wirkstoffs, entsprechend 51,7% Masse/Masse (daher entsprechend der Beschreibung in der im Namen des Anmelders simultan zu der vorliegenden Anmeldung eingereichten Patentanmeldung). Schließlich werden die Implantate durch Gammabestrahlung mit 25 KGy sterilisiert.
Beispiel 9 – Herstellung subkutaner Implantete, enthaltend Fentanylcitrat, durch Co-Extrusion
Fentanylcitrat (55% Masse/Masse des Gesamtgewichts des Kerns) mit denselben Eigenschafen wie den in Beispiel 8 beschriebenen, wurde vollständig mit PLGA (45% Masse/Masse des Gesamtgewichts des Kerns) mit den folgenden Eigenschaften:
Logarithmische Viskositätszahl 0,56 dl/g gemessen bei 25°C in Chloroform (c = 0,1 g/dl), Lactid/Glykolid molares Verhältnis: 56/44, Tg: 39,6°C vermischt.
Die pulverförmige Mischung wurde dann bei 95°C extrudiert um einen Kern zu bilden, während simultan eine Beschichtung durch Co-Extrusion unter Verwendung einer PLGA mit den folgenden Eigenschaften:
Logarithmische Viskositätszahl 0,19 dl/g, gemessen bei 25°C in Chloroform (c = 0,1 g/dl), Lactid/Glykolid molares Verhältnis: 51/49, hydrophiles Ende der Ketten äquivalent zu 1 mg KOH/g gebildet wurde.
Während des Verfahrens wurden die Co-Extrusionsbedingungen zum Erhalt zwei unterschiedlicher Beschichtungsdicken (50 μm und 100 μm) eingestellt.
Die erhaltene extrudierte Substanz (1,6 mm Durchmesser) wurde dann auf eine Länge von 18 mm geschnitten, was zu einem zylindrischen Depot mit 45 mm führte, enthaltend 21 oder 17 mg des Wirkstoffs gemäß der Hautdicke. Schließlich wurden die Implantate durch Gammabestrahlung bei 25 KGy sterilisiert.
8A zeigt ein vergrößertes (75×) Querschnittsbild, das mit dem obigen optischen Mikroskop an einem der vorher erwähnten Implantate aufgenommen wurde (Beschichtungsdicke 50 μm).
8B zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den vorher erwähnten zylindrischen beschichteten Implantaten im Vergleich mit denjenigen, das mit den in Beispiel 8 offenbarten Implantaten erhalten wurde.
Beispiel 10 – Herstellung subkutaner Implantate, enthaltend Fentanylcitrat, durch Co-Extrusion
Fentanylcitrat (55% Masse/Masse des Gesamtgewichts des Kerns) mit denselben Eigenschafen wie den in Beispiel 8 beschriebenen wurde vollständig mit PLGA (45% Masse/Masse des Gesamtgewichts des Kerns) mit den folgenden Eigenschaften:
Logarithmische Viskositätszahl 1,05 dl/g, gemessen bei 25°C in Chloroform (c = 0,1 g/dl), Lactid/Glykolid molares Verhältnis: 74:26, Tg: 49,1°C vermischt.
Die pulverförmige Mischung wurde dann bei 105°C extrudiert um einen Kern zu bilden, während simultan eine Beschichtung durch Co-Extrusion unter Verwendung einer PLGA mit den folgenden Eigenschaften:
Logarithmische Viskositätszahl 0,56 dl/g, gemessen bei 25°C in Chloroform (c = 0,1 g/dl), Lactid/Glykolid molares Verhältnis: 56/44, Tg: 39,6°C gebildet wurde.
Während des Verfahrens wurden die Co-Extrusionsbedingungen zum Erhalt dreier unterschiedlicher Beschichtungsdicken (50 μm, 100 μm und 150 μm) eingestellt. Die erhaltene extrudierte Substanz (1,6 mm Durchmesser) wurde dann auf eine Länge von 18 mm geschnitten, was zu einem zylindrischen Depot mit 45 mm führte, enthaltend 22, 19 oder 15 mg des Wirkstoffs gemäß der Beschichtungsdicke. Schließlich werden die Implantate durch Gammabestrahlung bei 25 KGy sterilisiert.
9A zeigt ein vergrößertes (75×) Querschnittsbild, das mit dem obigen optischen Mikroskop an einem der vorher erwähnten Implantate aufgenommen wurde (Beschichtungsdicke 100 μm).
9B zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den vorher erwähnten zylindrischen Implantaten.
Beispiel 11 – Herstellung subkutaner Implantate, enthaltend Fentanylcitrat, durch Co-Exrusion
Fentanylcitrat (55% Masse/Masse des Gesamtgewichts des Kerns) mit denselben Eigenschafen wie den in Beispiel 8 beschriebenen wurde vollständig mit PLGA (45% Masse/Masse des Gesamtgewichts des Kerns) mit den folgenden Eigenschaften:
Logarithmische Viskositätszahl 0,56 dl/g, gemessen bei 25°C in Chloroform (c = 0,1 g/dl), Lactid/Glykolid molares Verhältnis: 56/44, Tg: 39,6°C vermischt.
Die pulverförmige Mischung wurde dann bei 95°C extrudiert um einen Kern zu bilden, während simultan eine Beschichtung durch Co-Extrusion unter Verwendung einer PLGA mit den folgenden Eigenschaften:
Lactid/Glycolid molares Verhältnis: 56/44
Logarithmische Viskositätszahl 0,56 dl/g, gemessen bei 25°C in Chloroform (c = 0,1 g/dl), Tg: 39,6°C gebildet wurde.
Während des Verfahrens wurden die Co-Extrusionsbedingungen zum Erhalt dreier unterschiedlicher Beschichtungsdicken (100 μm, 150 μm und 200 μm) eingestellt. Die erhaltene extrudierte Substanz (1,6 mm Durchmesser) wurde dann auf eine Länge von 18 mm geschnitten, was zu einem zylindrischen Implantat mit 45 mm führte, enthaltend 18, 16 oder 14 mg des Wirkstoffs gemäß der Beschichtungsdicke. Schließlich werden die Implantate durch Gammabestrahlung bei 25 KGy sterilisiert.
10A zeigt ein vergrößertes (75×) Querschnittsbild, das mit dem obigen optischen Mikroskop an einem der vorher erwähnten Implantate aufgenommen wurde (Beschichtungsdicke 150 μm).
10B zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den vorher erwähnten zylindrischen Implantaten.
Beispiel 12 – Herstellung subkutaner Implantate, enthaltend Fentanylcitrat, durch Co-Exrusion
Fentanylcitrat (55% Masse/Masse des Gesamtgewichts des Kerns) mit denselben Eigenschafen wie den in Beispiel 8 beschriebenen, wurde vollständig mit PLGA (45% Masse/Masse des Gesamtgewichts des Kerns) mit den folgenden Eigenschaften:
Logarithmische Viskositätszahl 1,05 dl/g, gemessen bei 25°C in Chloroform (c = 0,1 g/dl), Lactid/Glykolid molares Verhältnis: 74:26, Tg: 49,1°C vermischt.
Die pulverförmige Mischung wurde dann bei 105°C extrudiert um einen Kern zu bilden, während simultan eine Beschichtung durch Co-Extrusion unter Verwendung einer Mischung aus 20% Masse/Masse Polyvinylpyrrolidon und 80% Masse/Masse PLGA mit den folgenden Eigenschaften:
Logarithmische Viskositätszahl 0,56 dl/g, gemessen bei 25°C in Chloroform (c = 0,1 g/dl), Lactid/Glykolid molares Verhältnis: 56/44, Tg: 39,6°C gebildet wurde.
Während des Verfahrens wurden die Co-Extrusionsbedingungen so eingestellt, dass eine Beschichtungsdicke von 150 μm erhalten wurde. Die erhaltene extrudierte Substanz (1,6 mm Durchmesser) wurde dann auf eine Länge von 18 mm geschnitten, was zu einem zylindrischen Depot mit 45 mg führte, enthaltend 17 mg des Wirkstoffs. Schließlich wurden die Implantate durch Gammabestrahlung mit 25 KGy sterilisiert.
Beispiel 13 – Herstellung subkutaner Implantate, enthaltend Fentanylcitrat, durch Co-Extrusion
Fentanylcitrat (55% Masse/Masse des Gesamtgewichts des Kerns) mit denselben Eigenschafen wie den in Beispiel 8 beschriebenen, wurde vollständig mit PLGA (45% Masse/Masse des Gesamtgewichts des Kerns) mit den folgenden Eigenschaften:
Logarithmische Viskositätszahl 1,05 dl/g, gemessen bei 25°C in Chloroform (c = 0,1 g/dl), Lactid/Glykolid molares Verhältnis: 74:26, Tg: 49,1°C vermischt.
Die pulverförmige Mischung wurde dann bei 105°C extrudiert um einen Kern zu bilden, während simultan eine Beschichtung durch Co-Extrusion unter Verwendung einer Mischung aus 20% Masse/Masse D-Mannitol und 80% Masse/Masse PLGA mit den folgenden Eigenschaften:
Logarithmische Viskositätszahl 0,56 dl/g, gemessen bei 25°C in Chloroform (c = 0,1 g/dl), Lactid/Glykolid molares Verhältnis: 56/44, Tg: 39,6°C vermischt.
Während des Verfahrens wurden die Co-Extrusionsbedingungen so eingestellt, dass eine Beschichtungsdicke von 150 μm erhalten wurde. Die erhaltene extrudierte Substanz (1,6 mm Durchmesser) wurde dann auf eine Länge von 18 mm geschnitten, was zu einem zylindrischen Depot mit 45 mg führte, enthaltend 17 mg des Wirkstoffs. Schließlich wurden die Implantate durch Gammabestrahlung mit 25 KGy sterilisiert.
11 zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den vorher erwähnten zylindrischen Implantaten verglichen mit denjenigen, die in den Beispielen 12 und 10 erhalten wurden (Beschichtungsdicke 150 μm).
Beispiel 14 – Herstellung subkutaner Implantate, enthaltend Medroxyprogesteronacetat
Medroxyprogesteronacetat gemäß Pharmakopöe-Spezifikation (55% Masse/Masse des Gesamtgewichts) und Polymilch-Glykolsäure (45% Masse/Masse des Gesamtgewichts) mit den folgenden Eigenschaften:
DL Lactid/Glykolid molekulares Verhältnis 74/26,
Logarithmische Viskositätszahl 1,05 dl/g, gemessen bei 25°C in Chloroform (c = 0,1 g/dl), Tg: 49,1°C wurde vollständig trocken vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde bei 120°C extrudiert. Das erhaltene extrudierte Produkt mit einem Durchmesser von 1,8 mm wurde dann auf eine Länge von 18 mm geschnitten um subkutane Implantate zu erhalten, die jeweils 60 mg wogen und 30 mg des Wirkstoffs enthielten.
Beispiel 15 – Herstellung subkutaner Implantate, enthaltend Medroxyprogesteronacetat, durch Co-Extrusion
Medroxyprogesteron-Acetat (55% Masse/Masse des Gesamtgewichts des Kerns) gemäß Pharmakopöe-Spezifikation wurde vollständig mit PLGA (45% Masse/Masse des Gesamtgewichts des Kerns) mit den folgenden Eigenschaften:
Logarithmische Viskositätszahl 1,05 dl/g, gemessen bei 25°C in Chloroform (c = 0,1 g/dl), Lactid/Glykolid molares Verhältnis: 74:26, Tg: 49,1°C vermischt.
Die pulverförmige Mischung wurde dann bei 105°C extrudiert um einen Kern zu bilden, während simultan eine Beschichtung durch Co-Extrusion unter Verwendung von PLGA mit den folgenden Eigenschaften:
Logarithmische Viskositätszahl 1,05 dl/g, gemessen bei 25°C in Chloroform (c = 0,1 g/dl), Lactid/Glykolid molares Verhältnis: 74:26, Tg: 49,1°C gebildet wurde.
Während des Verfahrens wurden die Co-Extrusionsbedingungen eingestellt um eine Beschichtungsdicke von 150 μm zu erhalten. Die erhaltene extrudierte Substanz (1,9 mm Durchmesser) wurde dann auf eine Länge von 18 mm geschnitten, was zu einem zylindrischen Depot mit 60 mg führte, enthaltend 20 mg Wirkstoff. Schließlich wurden die Implantate durch Gammabestrahlung bei 25 KGy sterilisiert.
12A zeigt ein vergrößertes (75×) Querschnittsbild, das mit dem obigen optischen Mikroskop von einem der vorher erwähnten Implantate aufgenommen wurde.
12B zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den vorher erwähnten zylindrischen Implantaten im Vergleich zu dem korrespondierenden Freisetzungsprofil, das mit dem in Beispiel 14 offenbarten unbeschichteten subkutanen Implantat erhalten wurde.
Beispiel 16 – Herstellung subkutaner Implantate, enthaltend Medroxyprogesteronacetat durch Co-Extrusion
Medroxyprogesteronacetat (55% Masse/Masse des Gesamtgewichts des Kerns) gemäß Pharmakopöe-Spezifikation wurde vollständig mit PLGA (45% Masse/Masse des Gesamtgewichts des Kerns) mit den folgenden Eigenschaften:
Logarithmische Viskositätszahl 0,56 dl/g gemessen bei 25°C in Chloroform (c = 0,1 g/dl), Lactid/Glykolid molares Verhältnis: 56/44, Tg: 39,6°C vermischt.
Die pulverförmige Mischung wurde dann bei 105°C extrudiert um den Kern zu bilden, während simultan eine Beschichtung durch Co-Extrusion unter Verwendung einer PLGA mit den folgenden Eigenschaften:
Logarithmische Viskositätszahl 0,19 dl/g, gemessen bei 25°C in Chloroform (c = 0,1 g/dl), Lactid/Glykolid molares Verhältnis: 51/49, hydrophiles Ende der Kette äquivalent zu 1 mg KOH/g gebildet wurde.
Während des Verfahrens wurden die Co-Extrusionsgbedingungen so eingestellt, dass eine Beschichtungsdicke von 150 μm erhalten wurde. Die erhaltene extrudierte Substanz (1,9 mm Durchmesser) wurde dann auf eine Länge von 18 mm geschnitten, was zu zylindrischem Implantat mit 60 mg führte, enthaltend 20 mg des Wirkstoffs. Schließlich wurden die Implantate durch Gammabestrahlung mit 25 KGy sterilisiert.
13 zeigt das in-vitro Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus den vorher erwähnten zylindrischen Implantaten im Vergleich mit demjenigen, das mit Implantaten, wie offenbart in Beispiel 15, erhalten wurde.

Claims

Subkutane Implantate, umfassend: – einen Kern (i) umfassend mindestens einen Wirkstoff, dispergiert in einer Polymermatrix, im wesentlichen bestehend aus PLGA, erhalten durch Extrusion, – eine Beschichtung (ii) in Filmform, umfassend PLGA als Hauptkomponente.
Subkutanes Implantat gemäß Anspruch 1, wobei der Wirkstoff, der in dem Kern (i) enthalten ist, aus der Klasse ausgewählt wird bestehend aus: einem Peptid, einem Wirkstoff, der die Knochendichte erhöhen kann, einem Analgetikum-Narkotikum, einem Steroidhormon für Hormonbehandlungen während der Menopause oder zur Empfängnisverhütung.
Subkutanes Implantat gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass wenn der Kern (i) ein Peptid enthält, die Teilchen des Wirkstoffs extrem heterogene Dimensionen präsentieren, die von 1 bis 63 μm variieren.
Subkutane Implantate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das im Kern (i) verwendete PLGA ein Molekulargewicht zwischen 50.000 und 150.000 und ein molares Verhältnis von Milchsäure zu Glycolsäuremonomeren zwischen 50:50 und 95:5 präsentiert.
Subkutane Implantate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Beschichtung (ii) PLGA in Mengen im Bereich von 75 bis 99,999 % enthält und das auf 100 Verbleibende im wesentlichen aus Exzipienzien und/oder demselben Wirkstoff, der im Kern (i) verwendet wird, besteht.
Subkutane Implantate gemäß Anspruch 5, wobei die Beschichtung (ii) im wesentlichen aus PLGA besteht.
Subkutane Implantate gemäß Anspruch 5, wobei die Beschichtung (ii) aus einer Mischung aus 80 % PLGA besteht und das Verbleibende auf 100 % aus mindestens einem hydrophilen Exzipienz.
Subkutane Implantate gemäß Anspruch 7, wobei das hydrophile Exzipienz ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidon, D-Mannit und Mischungen daraus.
Subkutane Implantate gemäß Anspruch 5, wobei die Beschichtung (ii) aus einer Mischung aus 75 % PLGA besteht und das Verbleibende auf 100 % aus demselben Wirkstoff, der auch im Kern (i) enthalten ist.
Subkutanes Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung in Filmform (ii) aus PLGA mit einem Molekulargewicht zwischen 50.000 und 150.000 und einem molaren Verhältnis von Milchsäure zu Glycolsäuremonomeren zwischen 50:50 und 95:5 besteht.
Subkutanes Implantat gemäß Anspruch 10, wobei das PLGA ein durchschnittliches Molekulargewicht zwischen 100.000 und 150.000 präsentiert und wobei das molare Verhältnis zwischen 50/50 und 75/25 liegt.
Subkutanes Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung (ii) eine Dicke zwischen 5 und 250 μm präsentiert.
Subkutanes Implantat gemäß Anspruch 12, wobei die Dicke zwischen 10 und 100 μm liegt.
Verfahren zur Herstellung der subkutanen Implantate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, umfassend die folgenden Stufen: a) Herstellung des Kerns (i), enthaltend den Wirkstoff, durch Extrusion, b) Weiterführen des Kerns (i) in eine Lösung aus PLGA in einem geeigneten Lösungsmittel, ausgewählt aus einem apolaren oder aprotischen polaren Lösungsmittel, so daß die Kerne für eine Zeitspanne zwischen 1 und 5 Sekunden in Kontakt mit der Lösung bleiben, c) Trocknen der Kerne, die sich aus Stufe (b) ergeben.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei das apolare Lösungsmittel ein chloriertes Lösungsmittel ist.
Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Methylenchlorid ist.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei das aprotische polare Lösungsmittel ausgewählt ist aus Acetonitril, Ethylacetat, Tetrahydrofuran.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14 bis 17, wobei die PLGA-Konzentration in der in Stufe (a) verwendeten Lösung zwischen 70 und 300 g/l liegt.
Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei die Konzentration zwischen 100 und 200 g/l liegt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Kontaktzeit 1 Sekunde ist.
Verfahren zur Herstellung des subkutanen Implantats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, umfassend die folgenden Stufen: a') Vermischen des Wirkstoffs mit PLGA, b') möglicherweise Granulieren der Mischung, die sich aus Stufe (a') ergibt in einer minimalen Lösungsmittelmenge und Trocknen der erhaltenen Körner, c') Co-Extrusion der Mischung, die sich aus Stufe (a') oder (b') ergibt, mit dem PLGA, das verwendet wird, um die Beschichtung in Filmform (ii) herzustellen.