KR20060027353A - 활성 성분의 초기 방출이 제한되고 후속의 연장된 방출이선형적으로 변화하는 피하 삽입물 - Google Patents

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Abstract

활성 성분의 초기 방출이 제한되고 후속의 연장된 방출이 선형적으로 변화하는 피하 삽입물로서, 폴리락트산-글리콜산(PLGA) 공중합체의 중합체성 매트릭스에 분산된 활성 성분을 포함하는 코어(i) 및 락트산-글리콜산 공중합체를 주성분으로서 포함하는 필름 형태의 코팅(ii)으로 이루어진 피하 삽입물, 및 상기 삽입물을 제조하기 위한 관련 공정.
PLGA, 매트릭스, 활성 성분, 코어, 코팅, 피하 삽입물.

Description

활성 성분의 초기 방출이 제한되고 후속의 연장된 방출이 선형적으로 변화하는 피하 삽입물 {SUBCUTANEOUS IMPLANTS HAVING LIMITED INITIAL RELEASE OF THE ACTIVE PRINCIPLE AND SUBSEQUENT LINEARLY VARYING EXTENDED RELEASE THEREOF}
본 발명은 활성 성분의 초기 방출이 제한되고 후속의 연장된 방출이 선형적으로 변화하는 피하 삽입물에 관한 것이다.
본 기술 분야에서 서방성(controlled release) 약물을 함유하는 삽입물을 사용할 때의 장점이 잘 알려져 있다. 다수의 치료제는 인간 또는 포유류 유기체에 의해 신속하게 물질 대사되어 제거되기 때문에, 충분한 치료 농도를 유지하기 위해서는 약물을 빈번하게 투여할 필요가 있다.
일부 서방성 삽입물은 "매트릭스" 형태를 갖는다. 환언하면, 활성 성분은 고체 또는 반-고체인 다공성 또는 비-다공성 형태를 가지며 활성 성분에 대해 투과성이거나 또는 비투과성인 중합체성 물질로 이루어진 매트릭스에 분산된다.
이러한 매트릭스물은 생분해성, 즉 서서히 부식되거나, 또는 비-분해성일 수 있는 바; 이 경우, 상기 활성 성분은 매트릭스의 벽 또는 기공을 통해 확산된다.
서방성 삽입물의 일례로는 피하 삽입물을 들 수 있다.
이러한 삽입물들의 특정 용도는 펩타이드 투여용이다.
예를 들면, USP 4,768,628호는 펩타이드 및 락트산을 매트릭스로 하는 중합체를 또는 락트산-글리콜산 공중합체를 함유하는 조성물을 기재하고 있다.
상기 조성물은 다음과 같은 방법에 의해 제조된다. 상기 펩타이드 및 (공)중합체를 상기 물질에 대해 동일하거나 또는 상이할 수 있는 용매에 용해시킨 다음, 얻어진 2개의 용액을 혼합한다. 이어서, 상기 용매를 저온에서 제거하여 얻어진 분말을 압출한다.
상기 특허에서 고려하고 있는 조성물들은 후술하는 특허 US 5,366,734호에 기재되어 있는 피하 삽입물을 제조하기 위해 사용될 수도 있다.
이러한 유형의 삽입물에서 방출 메커니즘은 다음과 같은 방식으로 일어난다. 락트산-글리콜산 공중합체는 펩타이드와 비친화적이기 때문에, 상기 중합체를 통한 활성 성분의 확산 또한 비친화적이다.
이들 삽입물이 37℃의 완충 수용액으로 도입될 때에는, 물이 상기 삽입물로 투과 및 확산하여 상기 중합체 및 펩타이드 사이에 분포됨으로써 상기 펩타이드를 부분-수화시킨다.
USP 5,366,734호에 기재되어 있는 삽입물 유형에서 펩타이드의 제1 방출 단계는 중합체를 팽윤시킴으로써 발생되는 확산 단계이다.
상기 중합체가 팽윤됨으로써 수화된 펩타이드의 세관(canaliculi)이 상기 펩타이드가 외부 확산되는 곳에 형성된다.
상기 중합체의 팽윤이 중지될 때에는, 상기 활성 성분이 더 이상 방출되지 않게 된다.
제2 방출 단계는 상기 중합체의 분해에 의해 유발된다. 상기 단계 중에, 매트릭스 형태의 홀과 틈(fracture)은 상기 매트릭스 내에 잔류하고 있는 수화된 펩타이드가 방출되도록 한다.
이들 유형의 삽입물에 의한 최대 방출 기간은 약 3개월이다.
상술한 특허들에 기재되어 있는 피하 삽입물용 조성물의 기본적인 특성은 중합체성 물질 내 펩타이드의 입자 밀도 분포가 균일하다는 사실에 있다.
W0 98/09613호에는 펩타이드로 이루어진 활성 성분을 방출할 수 있는 피하 삽입물을 제조하기 위한 공정이 기재되어 있다.
상기 공정은 하기 단계를 포함한다:
- 락트산-글리콜산을 기재로 하는 공중합체를 분쇄하는 단계,
- 수성 펩타이드 슬러리로 상기 공중합체를 처리하고(예를 들면, 펩타이드 염의 수용액에 의한 상기 공중합체 처리는 폴리펩타이드 슬러리에 의한 처리를 대신하여 기재되어 있다), 서로 혼합하여 균일한 혼합물을 얻는 단계,
- 상기 얻어진 혼합물을 25℃ 이하의 온도에서 건조하는 단계,
- 상기 혼합물을 70-100℃에서 압출하여 피하 삽입물로서 사용하기 위한 작은 원주 형태를 수득하는 단계.
상술한 종래 특허에 기재되어 있는 피하 삽입물용 조성물들은 상기 활성 성분의 용액이 사용되기 때문에 상기 펩타이드의 분포 밀도가 균일하다는 것을 특징으로 한다.
시판 중인 피하 삽입물들도 상기 유형의 활성 성분이 3개월 이하의 기간 동 안 방출된다는 단점이 있다.
WO 00/33809호에 기재되어 있는 피하 삽입물은 이들이 6개월 동안 활성 성분을 방출할 수 있다는 점에서 폴리락트산-글리콜산의 매트릭스에 분산된 펩타이드를 활성 성분으로서 함유하는 이전 피하 삽입물들에 비해 전체적으로 개선된 피아 삽입물이다.
이들 삽입물은 이전에 사용된 삽입물들과는 펩타이드 입자들이 1 미크론 내지 63 미크론 사이의 다양한 매우 균일한 크기를 갖는다는 점에서 상이하다.
이들 삽입물은 특히 다음과 같은 단계를 고려하고 있는 공정을 통해 제조된다:
- 상기 범위 내에서 다양한 균일한 크기를 가진 입자 형태의 펩타이드를 분말화된 폴리락트산-글리콜산(PLGA)과 건식 혼합하는 단계,
- 이전 단계에서 수득되는 혼합물을 적절한 용매를 사용하여 습식 과립화하는 단계,
- 상기 과립화된 생성물을 건조하여 0.1 내지 3%의 최소 액체 함량을 함유하는 잔류물을 수득하는 단계,
- 이전 단계에서 수득한 혼합물을 압출시키는 단계,
- 상기 압출된 생성물을 피하 삽입물에 적합한 크기로 절단하는 단계.
또한, 상기 이전 특허들에 기재되어 있는 피하 삽입물들은 이들이 2상 방출 프로필이 아닌 주로 다음과 같이 분류되는 3상의 방출 프로필을 제공한다는 점에서 상이하다: 순수 확산에 의한 방출, 팽윤에 의한 확산 및 중합체 분해에 의한 방출.
따라서, 이러한 진행에 의해 방출 시간의 연장이 가능해진다. 실제로, 이들 삽입물이 수성 매질로 도입될 때에는 물이 중합체성 매트릭스를 통해 확산되어 표면과 가장 근접한 펩타이드 입자에 도달한 다음, 점차 보다 안쪽에 있는 영역에 도달하게 된다.
상기 삽입물은 약 6주 동안 거의 변성되지 않으며, 이 기간 중에 상기 펩타이드의 약 30%를 방출한다.
순수 확산의 단계에서 지속 시간은 펩타이드 크기의 균일도 수준에 의해 주로 결정되며, 속도는 PLGA 매트릭스 중 입자 함량에 의해 주로 결정된다.
상기 활성 성분은 다양한 크기를 갖기 때문에, 충분한 양의 펩타이드가 제1 용해 단계 후에 잔류하고, 후속 단계, 즉 확산 및 팽윤에 의한 방출 또는 상기 중합체의 붕해에 의한 방출 단계에서도 방출될 수 있다.
이러한 상술한 모든 유형의 삽입물들은 일단 인체 내에 투여되면 활성 성분의 전체량 중 상당량이 얻어질 수 있다는 사실에 의해 주로 초래되는 단점을 갖는다(일부의 경우에는, 최대 허용되는 1일 투여량을 명백히 넘는다).
따라서, 활성 성분의 즉각적인 용해가 일어나는데; 다음 날에 고갈되지는 않지만, 때때로 단계(scalar) 급수적으로 증가하는 이러한 현상은 초기 "방출 급증(burst) 현상"으로서 알려져 있다. 따라서, 이러한 경우, 이러한 계(system)로부터 방출되는 약물의 양은 피하 삽입물에 함유되어 있는 전체 활성 성분의 투여량과 비교하여도 낮을 수 있음을 확인할 수 있지만, 일부의 경우에는 초기 방출 급증에 의해 이러한 유형의 약물에 대해 최대 허용되는 1일 투여량에 근접하거나 또는 초 과하면 위험한 것으로 간주될 수 있다.
또한, 상기 단점들이 일부 활성 성분 및 일부 병리에는 제공되지 않는다 하더라도, 활성 성분을 즉시 방출하지 않도록 하고, 보다 점진적인 방식으로 활성 성분을 나눠 방출시키는 데 유용할 수 있다. 하기 요건에 부합하는 피하 삽입물을 제공할 필요가 있어 왔다:
- 시간 t = 0에서 활성 성분이 즉각적으로 용해되지 않도록 하며;
- 코어(core)(i) 및 코팅(ii)을 통해 상기 활성 성분을 확산에 의해 방출하고, 상기 활성 성분의 확산에 의한 방출 속도는 미코팅된 삽입물의 방출 속도에 비해 낮아 삽입물 삽입 후 첫째 날에 발생하는 초기 방출 급증 현상을 감소시키며;
- 순수 확산에 의한 방출 후, 활성 성분이 잔류하게 되고, 그 결과 방출 속도는 활성 성분의 제2 단계에 비해 높고
- 코어(i)의 붕해에 의해 초래되는 제2 방출 급증 현상을 제한할 수 있다.
US 6,022,554호에는 불용성 중합체로 이루어진 방출 속도가 느린 삽입물용 코팅이 기재되어 있으며, 상기 중합체로서 PLGA가 언급되어 있으며, 상기 불용성 중합체에 기공을 형성할 수 있는 제제로서 폴리에틸렌 글리콜이 반드시 필요하므로, 활성 성분의 방출을 조절할 수 있다. US 6,319,512호는 코팅된 피하 삽입물로서, 상기 피하 삽입물에서 코팅은 코어의 형성 전에 제조되는 중합체성 필름을 포함하고, 상기 필름은 분자량이 2000 내지 6000 Da인 폴리락트산과 분자량이 20,000 내지 100,000 Da이고 락트산/글리콜산의 몰비가 60:40 내지 40:60인 폴리락트산-글리콜산 기재 공중합체의 혼합물을 포함한다.
본 출원인은 기대치 않게 본 기술 분야의 피하 삽입물의 단점을 극복할 수 있는 활성 성분이 PLGA에 분산되어 있는 피하 삽입물을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 다음을 포함하는 피하 삽입물을 제공한다:
- 주로 폴리락트산-글리콜산(PLGA)으로 이루어진 중합체성 매트릭스에 분산되어 있는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 코어(i), 및
- 주성분으로서 폴리락트산-글리콜산(PLGA)을 포함하는 필름 형태의 코팅(ii).
본 발명의 피하 삽입물에 의해, 어떠한 활성 성분도 쉽게 방출될 수 없기 때문에 즉각적인 약물 용해가 실제로 감소될 수 있다.
제1 방출 단계에서의 확산 속도는 보다 느리게 되어 초기 방출 급증이 감소된다.
도 1A는 실시예 1의 코팅된 피하 삽입물 중 하나를 광학 현미경 Zeiss(모델 Stemi 2000-C)으로 촬영한 확대(150x) 단면 사진이다.
도 1B는 본 발명의 실시예 1에 기재되어 있는 대로 제조한 코팅된 피하 삽입물의 시험관내 방출(및 미코팅된 동일한 피하 삽입물의 방출과 비교함)을 나타내는 도면으로, 상기 도면에서 y-축은 활성 성분의 전체 방출량(mg)을 나타내며, x-축은 일 단위 시간을 나타낸다.
도 2A는 실시예 2의 코팅된 피하 삽입물 중 하나를 상기 광학 현미경으로 촬 영한 확대(300x) 단면 사진이다.
도 2B는 본 발명의 실시예 2에 기재되어 있는 대로 제조한 코팅된 피하 삽입물의 시험관내 방출 프로필 및 미코팅된 동일한 피하 삽입물의 방출 프로필과 비교한 도면으로, 상기 도면에서 y-축 및 x-축은 상술한 바와 같다.
도 3A는 실시예 3의 코팅된 피하 삽입물 중 하나를 상기 광학 현미경으로 촬영한 확대(150x) 단면 사진이다.
도 3B는 본 발명의 실시예 3에 기재되어 있는 대로 제조한 코팅된 피하 삽입물의 시험관내 방출 및 미코팅된 동일한 피하 삽입물의 방출과 비교한 도면으로, 상기 도면에서 y-축 및 x-축은 상술한 바와 같다.
도 4A는 실시예 4의 코팅된 피하 삽입물 중 하나(코팅 두께 140㎛)를 상기 광학 현미경으로 촬영한 확대(75x) 단면 사진이다.
도 4B는 실시예 4의 코팅된 피하 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필을 나타내며, 상기 도면에서 y-축 및 x-축은 상술한 바와 같다.
도 5A는 실시예 5의 코팅된 피하 삽입물 중 하나(코팅 두께 120㎛)를 상기 광학 현미경으로 촬영한 확대(75x) 단면 사진이다.
도 5B는 실시예 5의 코팅된 피하 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필을 나타내며, 상기 도면에서 y-축 및 x-축은 상술한 바와 같다.
도 5C는 실시예 5의 코팅된 피하 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필과 실시예 4의 코팅된 피하 삽입물에 의해 얻어진 방출 프로필과 비교한 도면으로, 상기 도면에서 y-축 및 x-축은 상술한 바와 같다.
도 6A는 실시예 6의 코팅된 피하 삽입물 중 하나(코팅 두께 80㎛)를 상기 광학 현미경으로 촬영한 확대(75x) 단면 사진이다.
도 6B는 실시예 6의 코팅된 원주형 피하 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필을 나타내며, 상기 도면에서 y-축 및 x-축은 상술한 바와 같다.
도 6C는 실시예 6의 원주형 피하 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필과 실시예 4의 코팅된 피하 삽입물에 의해 얻어진 방출 프로필과 비교한 도면으로, 상기 도면에서 y-축 및 x-축은 상술한 바와 같다.
도 7A는 실시예 7의 코팅된 피하 삽입물 중 하나(코팅 두께 200㎛)를 상기 광학 현미경으로 촬영한 확대(75x) 단면 사진이다.
도 7B는 실시예 7의 코팅된 원주형 피하 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필을 나타내며, 상기 도면에서 y-축 및 x-축은 상술한 바와 같다.
도 7C는 실시예 7의 코팅된 피하 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필과 실시예 4의 코팅된 피하 삽입물에 의해 얻어진 방출 프로필과 비교한 도면으로, 상기 도면에서 y-축 및 x-축은 상술한 바와 같다.
도 7D는 실시예 4 및 7에 기재되어 있는 코팅된 피하 삽입물(코팅 두께 120㎛)의 14일째 시험관내 방출 프로필을 나타낸다.
도 8A는 실시예 8의 코팅된 피하 삽입물 중 하나(코팅 두께 50㎛)를 상기 광학 현미경으로 촬영한 확대(75x) 단면 사진이다.
도 8B는 코팅된 피하 삽입물과 실시예 8의 미코팅된 피하 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필을 비교한 도면으로, 상기 도면에서 y-축 및 x-축은 상술한 바와 같다.
도 9A는 실시예 10의 코팅된 피하 삽입물 중 하나(코팅 두께 100㎛)를 상기 광학 현미경으로 촬영한 확대(75x) 단면 사진이다.
도 9B는 실시예 10의 코팅된 피하 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필을 나타내며, 상기 도면에서 y-축 및 x-축은 상술한 바와 같다.
도 10A는 실시예 11의 코팅된 피하 삽입물 중 하나(코팅 두께 150㎛)를 상기 광학 현미경으로 촬영한 확대(75x) 단면 사진이다.
도 10B는 실시예 11의 코팅된 피하 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필을 나타내며, 상기 도면에서 y-축 및 x-축은 상술한 바와 같다.
도 11은 실시예 13의 코팅된 피하 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필과 실시예 12 및 10(코팅 두께 150㎛)의 코팅된 피하 삽입물에 의해 얻어진 방출 프로필과 각각 비교한 도면으로, 상기 도면에서 y-축 및 x-축은 상술한 바와 같다.
도 12A는 실시예 15의 코팅된 피하 삽입물 중 하나를 상기 광학 현미경으로 촬영한 확대(75x) 단면 사진이다.
도 12B는 피하 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필과 실시예 14의 피하 삽입물에 의해 얻어진 방출 프로필과 비교한 도면으로, 상기 도면에서 y-축 및 x-축은 상술한 바와 같다.
도 13은 실시예 16의 코팅된 피하 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필과 실시예 15의 피하 삽입물에 의해 얻어진 방출 프로필과 비교한 도면으로, 상기 도면에서 y-축 및 x-축은 상술한 바와 같다.
도 14는 본 발명의 피하 삽입물을 제조하기 위해 사용되는 원주형 공-압출기의 개략 단면도이다.
본 발명의 코팅된 피하 삽입물은 바람직하게는 펩타이드로부터 선택된 활성 성분, 골밀도를 증가시킬 수 있는 활성 성분, 진통-마취성 활성 성분, 폐경기 중 호르몬 치료용 또는 피임용 스테로이드 호르몬으로 이루어진 활성 성분을 함유하는 코어를 갖는다.
바람직하게는, 펩타이드를 함유하는 상기 코팅된 삽입물의 코어(i)는 WO 00/33809호에 개시되어 있는 피하 삽입물에 상응하고, 보다 바람직하게는 상기 펩타이드는 아보렐린, 트립토렐린, 고세렐린, 류프로렐린으로부터 선택된다.
코어가 PLGA 매트릭스에 분산되어 있는 다른 활성 성분을 함유하는 상기 코팅된 피하 삽입물의 예로서 다음을 들 수 있다:
A) PLGA와 함께 골밀도를 증가시킬 수 있는 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 코어.
코팅된 피하 삽입물의 코어(A)에 존재하는 상기 활성 성분은 균일한 크기를 제공하거나 또는 보다 균일한 입도를 가질 수 있다.
B) 폴리락트산-글리콜산(PLGA)과 함께 진통-마취성 활성 성분을 함유하는 코어.
C) 주로 폴리락트산-글리콜산(PLGA)으로 이루어진 매트릭스 내 분산된 폐경 기 중 호르몬 치료용 및 피임용 스테로이드 호르몬을 함유하는 코어.
상술한 코어(A), (B) 및 (C)는 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
I) 상기 활성 성분을 건식 혼합하는 단계,
II) 경우에 따라, 단계(I)에서 수득된 혼합물을 과립화하고, 이렇게 얻은 과립을 건조하는 단계,
III) 단계(I) 또는 (II)로부터 수득된 혼합물을 압출시키고, 압출된 생성물을 절단하여 피하 삽입물을 수득하기에 적합한 크기의 작은 원주 형태를 수득하는 단계.
골밀도를 증가시킬 수 있는 상기 코어(A)에 함유되어 있는 활성 성분은 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 비스포스폰산 및 이들의 염, 비타민 D 또는 이들의 유사체 및 성 호르몬으로부터 선택된다.
이들 중, 하기 화학식(I)의 비스폰산 및 이들의 약제학적으로 허용되는 관련 염이 바람직하다:
Figure 112005074810649-PCT00001
상기 식에서, M1, M2, M3 및 M4는 1가 양이온 및/또는 H이고, 상기 1가 양이온은 알칼리 금속 또는 지방족 또는 지환족 아민의 양이온으로부터 선택되고, 보다 더 바람직하게는 상기 양이온은 Na+이고, 본 발명자는 예를 들면 R1 및 R2가 하기 표 1에 나타나 있는 의미를 갖는 화합물을 인용하고자 한다.
비스포스포네이트 R1 R2
에티드로네이트 OH CH3
클로드로네이트 Cl Cl
팔미드로네이트 OH CH2CH2NH2
알렌드로네이트 OH CH2CH2CH2NH2
리제드로네이트 OH CH2-3-피리딘
틸루드로네이트 H CH2-S-페닐-4Cl
이반드로네이트 OH CH2CH2N(CH3)펜틸
졸레드로네이트 OH CH2CH2-1-이미다졸
미노드로네이트 OH CH2CH2-2-이미다조피리디닐
인카드로네이트 OH N-(사이클로헵틸)
올파드로네이트 OH CH2CH2N(CH3)2
네리드로네이트 OH CH2CH2CH2CH2CH2NH2
EB1053 OH CH2-1-피롤리디닐
에티드로네이트 디소듐, 알렌드로네이트 디소듐 및 팔미드로네이트 디소듐을 함유하는 코어(A)가 특히 바람직하다.
바람직하게는, 상기 코어(A)는 바람직하게는 비타민 D의 유사체로서 칼시트리올을 함유한다.
상기 코어들(A)에서 사용되는 "성 호르몬"은 에스트로겐 및 프로게스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 프로게스틴 중에서는 안드로겐성 프로게스틴이 바람직하게 사용된다.
바람직하게는, 본 발명의 코어(A)는 에스트라디올, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트론, 에스트론 술페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 스테로이드형 에스트로겐, 또는 비-스테로이드형 에스트로겐, 예를 들면 디에틸스틸베스트롤, p-p'-DDT, 비스-페닐-A을 함유한다.
동일한 코어(A) 또는 (C)는 바람직하게는 노레틴드론, 노레티노드렐, 노르게스트렐, 데소게스트렐, 노르게스티메이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 남성 프로게스틴을 함유한다.
코어(B)에 함유되어 있는 "마취성 진통 활성을 갖는 약물"은 바람직하게는 모르핀, 및 즉 μ 수용체 작동제인 모르핀과 유사한 화학 구조와 활성을 갖는 모르피난이지만, 또한 모르핀-형의 활성을 갖는 화합물, 즉 μ 수용체 작동체이지만 상이한 화학 구조를 갖는 화합물, 예를 들면 페닐피페리딘류에 속하는 화합물일 수 있다(Goodman & Gilman's "The pharmacological basis of therapeutics "Ninth Edition Chapter 23 pages 521-555).
페닐피페리딘 μ 수용체 작동체의 군 중에서, 본 발명에 따른 코팅된 피하 삽입물의 코어(B)는 바람직하게는 메페리딘, 펜타닐 및 관련 약제학적으로 허용되는 염, 펜타닐 동종물, 예를 들면 수펜타닐, 알펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐, 레미펜타닐 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 활성 성분을 함유한다.
특히 바람직한 일실시형태에 따르면, 본 발명의 코어는 특히 활성 성분으로서 펜타닐 시트레이트를 함유한다.
본 발명에 따른 피하 삽입물의 코어(C)에 함유되어 있는 스테로이드 호르몬은 상술한 스테로이드형 에스트로겐 및 폐경기 치료용 및 피임용으로 사용되는 프로게스틴이다.
상기 코팅된 피하 삽입물의 코어(C)는 바람직하게는 활성 성분으로서 메르독시프로게스테론 아세테이트를 함유한다.
바람직하게는, 본 발명의 피하 삽입물은 US 4,768,628호, US 5,633,734호, W0 98/09613호, WO 00/33809호에 기재되어 있는 공정 또는 코어(A), (B) 또는 (C)를 제조하기 위해 사용되는 상술한 공정으로 제조되는 코어(i)를 가질 수 있다.
코어(i)에서 사용되는 PLGA는 바람직하게는 분자량이 50,000 내지 150,000이고, 락트산 대 글리콜산 단량체의 몰비가 50:50 내지 95:5이다.
상기 코어(i)와 관련한 표현 "주로 이루어지는"에 의해, 본 출원인은 중합체성 매트릭스에서 PLGA는 99.9% 이상의 양으로 존재하고 있음을 나타내고자 한다.
상기 코팅과 관련한 표현 "주성분으로서 폴리락트산-글리콜산(PLGA)을 포함하는"에 의해 본 출원인은 폴리락트산-글리콜산이 60 내지 100% 범위, 보다 바람직하게는 75 내지 99.999%의 양으로 코팅 내 함유됨을 나타내고자 하며, 이때 나머지 양은 주로 부형제 및/또는 코어(i)에서 사용되는 동일한 활성 성분으로 이루어진다.
바람직한 일실시형태에 따르면, 상기 코팅(ii)은 폴리락트산-글리콜산으로 주로 이루어지는 바, 즉 PLGA가 99.9% 이상의 양으로 존재한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 코팅은 PLGA 80% 및 하나 이상의 친수성 부형제, 바람직하게는 폴리비닐 피롤리돈, D-만니톨 또는 이들의 혼합물 20%의 혼합물로 이루어진다.
단일 성분으로서 폴리락트산-글리콜산을 함유하는 코팅과 비교하면, 후자 유형의 코팅은 보다 연장된 기간 동안 매우 일정한 방출 속도를 얻을 수 있다(도 11 참조).
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 코팅(ii)은 PLGA 75% 및 상기 코어(i)에서 사용되는 활성 성분 25%의 혼합물로 이루어진다.
PLGA를 단독 함유하는 코팅과 비교하면, 후자는 보다 높은 활성 성분의 양이 가능하며(도 7C 참조), 또한 후자 코팅은 더욱 더 선형적인 방출 패턴을 가질 수 있다(도 7D 참조).
상기 코팅(ii)에 존재하는 폴리락트산-글리콜산(PLGA)은 바람직하게는 평균 분자량 50,000 내지 150,000 및 바람직하게는 락트산 대 글리콜산 단량체의 몰비 50:50 내지 95:5를 갖는다.
보다 더 바람직하게는, 상기 분자량은 100,000 내지 150,000이고, 락트산-글리콜산 단량체의 몰비는 50/50 내지 75/25이다.
본 발명에 따른 피하 삽입물은 하기 단계를 포함하는 공정으로 제조될 수 있다:
a) 활성 성분을 함유하는 코어(i)를 제조하는 단계;
b) 바람직하게는 비극성 용매, 바람직하게는 염소화 용매, 보다 더 바람직하게는 메틸렌 클로라이드, 바람직하게는 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란으로부터 선택되는 비양자성 극성 용매로부터 선택되는 적절한 용매 중 PLGA 용액으로 상기 코어(i)를 통과시켜 상기 코어를 접촉 시간 1 내지 5초, 바람직하게는 1초 동안 상기 용액과 접촉 유지시키는 단계; 및
c) 단계(b)로부터 수득된 상기 코어를 건조시키는 단계.
바람직하게는, 단계(a)에서 사용되는 용매에서 PLGA 용액의 농도는 70 내지 300g/l, 보다 더 바람직하게는 100 내지 200g/l이다.
본 발명의 피하 삽입물은 필름 형태의 코팅을 갖는 코어(i)를 형성하는 활성 성분 및 PLGA의 혼합물을 공-압출하는 단계로 이루어진 공정을 이용하여 제조될 수 있다.
전형적으로, 상기 용어 공-압출은 단일 압출 노즐을 통해 동일 또는 상이한 유형의 2 이상의 중합체를 동시 압출하여 단면으로 봤을 때 2 이상의 명백한 동심원 층의 형태를 갖는 압출 생성물을 형성하는 것을 의미한다. 도 14는 본 발명의 피하 삽입물을 제조하기 위한 공-압출기의 개략 단면도로서, "스킨 플로우(skin flow)"는 본 발명의 피하 삽입물의 필름 코팅(ii)을 제조하기 위해 사용되는 PLGA의 플로우를 나타내며, "코어 플로우"는 코어(i)를 구성하는 PLGA에 분산되는 활성 성분으로 이루어진 혼합물의 플로우를 나타낸다.
특히, 상기 공-압출 공정은 하기 단계를 포함한다:
a') 활성 성분을 PLGA와 혼합하는 단계,
b') 경우에 따라, (a')에서 수득된 혼합물을 최소 용매량으로 과립화하고, 수득된 과립을 건조시키는 단계, 및
c') (a') 또는 (b')에서 수득된 혼합물을 공-압출하여 PLGA와 함께 경우에 따라 필름 형태의 코팅(ii)을 제조하기 위한 부형제 및/또는 코어(i)의 활성 성분과 혼합하여 코어(i)를 형성하는 단계.
상기 필름 형태의 코팅(ii)은 바람직하게는 두께 5 내지 250㎛, 보다 바람직하게는 10 내지 100㎛를 갖는다. 이하, 본 발명의 피하 삽입물을 제조하기 위한 실시예들이 이들의 제조를 확인시켜 주는 시험관내 방출 프로필과 함께 기재되어 있지만, 이들 실시예는 본 발명을 예시할 뿐 한정하지 않는다.
실시예 1 - 아보렐린을 함유하는 피하 삽입물의 제조
23.5% 질량/질량의 아보렐린 및 76.5% 질량/질량의 PLGA(몰비 72/28 - 평균 분자량 115.000Da)를 함유하는 피하 삽입물을 WO 00/33809에 기재되어 있는 절차에 따라 제조하고, 1초 동안 메틸렌 클로라이드 중 PLGA(락트산/글리콜산 몰비: 74/26-평균 분자량 115,000Da)의 용액으로 173.5g/l의 농도로 통과시킨다. 이후, 기류 중에서 상기 용액으로 처리된 상기 삽입물을 건조한다. 최종적으로, 25KGy의 감마선을 조사하여 멸균화한다.
도 1A는 상기 코팅된 삽입물 중 하나를 상기 광학 현미경으로 촬영한 확대(150X) 단면 사진을 나타낸다. 촬영된 부분에서 상기 코팅 두께는 약 12㎛이다.
도 1B는 이러한 유형의 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필을 미코팅된 동일한 피하 삽입물과 비교한 도면으로, 상기 코팅된 피하 삽입물에 대해 발생되는 결과와 대조적으로 상기 미코팅 삽입물에서는 다량(1일 째에 약 0.8mg)의 활성 성분이 즉각적으로 용해됨을 보여주고 있다. 코팅된 피하 삽입물의 경우, 선형적인 방출(R2, 즉 최소 자승법에 따라 계산한 선형성 지수는 0.9957임)이 첫 4개월에 걸쳐 나타났다.
실시예 2 - 소듐 에티드로네이트를 함유하는 피하 삽입물의 제조
25% 질량/질량의 소듐 에티드로네이트(수분 함량 3.3% 질량/질량 미만, 잔류 메탄올 함량: 0.07%, 건조 기준으로 99.9%의 순도, 입도 < 66㎛) 및 75% 질량/질량의 폴리락트산-글리콜산(PLGA)(몰비 54/46 - 25℃ 클로로포름 중 c = 0.1g/dl에서 측정한 고유 점도 0.56dl/g)을 함유한 피하 삽입물을 격렬하게 혼합한다.
이렇게 얻어진 분말 형태의 혼합물을 100℃에서 압출하였다. 직경이 1.5mm인 상기 압출물을 길이 18mm로 절단하여 각각 40mg의 작은 원주 형태를 얻었고(본 출원과 동시에 본 출원인의 이름으로 제출한 특허 출원에 기재된 바에 따라), 이어서 1초 동안 173.5g/l의 농도의 메틸렌 클로라이드 중 PLGA의 용액으로 통과시켰다(락트산/글리콜산의 몰비: 74/26 - 평균 분자량 115,000Da). 이어서, 상기 용액으로 처리한 삽입물을 기류하에서 건조시킨다. 최종적으로, 25KGy의 감마선을 조사하여 멸균화한다.
도 2A는 상기 침착물 중 하나를 상기 광학 현미경으로 촬영한 확대(300x) 단면 사진이다. 촬영된 부분에서 코팅 두께는 약 11㎛이다.
도 2B는 이러한 유형의 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필을 미코팅된 동일한 피하 삽입물과 비교한 도면으로, 이로부터 상기 코팅된 피하 삽입물에 대해 발생되는 결과와 대조적으로 상기 미코팅 삽입물에서는 다량(2일 후에 약 2mg)의 활성 성분이 즉각적으로 용해되는 사실을 보여주고 있다. 코팅된 피하 삽입물의 경우, 선형적인 방출(R2, 즉 최소 자승법에 따라 계산한 선형성 지수는 0.9957임)이 첫 3주 동안 나타났다.
실시예 3 - 트립토렐린을 함유하는 피하 삽입물의 제조
46% 질량/질량의 트립토렐린 및 54% 질량/질량의 PLGA(몰비 72/28 - 평균 분자량 115.000Da)를 함유하는 피하 삽입물을 WO 00/33809에 기재되어 있는 절차에 따라 제조하고, 1초 동안 메틸렌 클로라이드 중 PLGA(락트산/글리콜산 몰비: 74/26-평균 분자량 115,000Da)의 용액으로 173.5g/l의 농도로 통과시킨다. 이후, 기류 중에서 상기 용액으로 처리된 상기 삽입물을 건조한다. 최종적으로, 25KGy의 감마선을 조사하여 상기 삽입물을 멸균화한다.
도 3A는 상기 코팅된 삽입물 중 하나를 상기 광학 현미경으로 촬영한 확대(150X) 단면 사진으로, 상기 코팅 두께는 약 100㎛임을 알 수 있다.
도 3B는 이러한 유형의 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필을 미코팅된 동일한 피하 삽입물과 비교한 도면으로, 상기 미코팅된 피하 삽입물의 결과와 대조적으로 상기 활성 성분의 즉각적인 용해가 현저하게 감소하는 사실을 보여주고 있다. 상기 코팅된 피하 삽입물의 경우, 매우 선형적인 방출(R2, 즉 최소 자승법에 따라 계산한 선형성 지수는 0.9918임)이 11개월 동안 지속적으로 이루어졌다.
특히, 상기 그래프로부터 이러한 유형의 코팅된 삽입물에 의해 방출 지속 기간이 상당히 연장될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 4 - 공압출에 의해 아보렐린을 함유하는 피하 삽입물의 제조
아보렐린 아세테이트(코어의 전체 중량의 50% 질량/질량)를 다음과 같은 특성을 갖는 PLGA(코어의 전체 중량의 50% 질량/질량)와 철저히 혼합하였다:
클로로포름(c = 0.1g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 0.19 dl/g,
락티드/글리콜라이드 몰비: 51/49.
사슬의 친수성 말단화는 그램 당 KOH 1 mg.
이후, 상기 분말 혼합물을 80℃에서 압출하여 코어를 형성하고, 상기 코팅을 동일한 유형의 PLGA를 사용하는 공압출에 의해 동시에 형성하였다. 상기 공정 중에, 공압출 조건(즉, 동시에 공압출 다이를 통과하는 코어를 형성하는 재료의 양 대비 코팅을 형성하는 재료의 양)을 변화시켜 3개의 상이한 코팅 두께를 얻었다(50㎛, 120㎛ 및 140㎛). 이후, 수득된 압출물(직경 1.6mm)을 18mm의 길이로 절단하여 코팅 두께에 따른 활성 성분 15, 13 또는 11mg을 함유하는 코팅된 원주형 삽입물 45mg을 얻었다. 최종적으로, 상기 삽입물을 25KGy의 감마선을 조사하여 멸균화한다.
도 4A는 상기 코팅된 피하 삽입물 중 하나(코팅 두께 140㎛)를 상기 광학 현미경으로 촬영한 확대(75x) 단면 사진이다.
도 4B는 상기 코팅된 원주형 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필을 나타낸다.
실시예 5 - 공압출에 의해 아보렐린을 함유하는 피하 삽입물의 제조
아보렐린 아세테이트(코어의 총 중량의 50% 질량/질량)를 다음과 같은 특성을 갖는 PLGA(코어의 총 중량의 50% 질량/질량)와 철저히 혼합하였다:
클로로포름(c = 0.1g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 0.19 dl/g,
락티드/글리콜라이드 몰비: 51/49.
사슬의 친수성 말단화는 그램 당 KOH 1 mg.
이후, 상기 분말 혼합물을 90℃에서 압출하여 코어를 형성하고, 다음과 같은 특성을 갖는 PLGA를 사용하는 공압출에 의해 코팅을 동시에 형성하였다:
클로로포름(c = 0.1g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 0.56 dl/g,
락티드/글리콜라이드 몰비: 56/44.
Tg: 39.6℃
상기 공정 중에, 공압출 조건을 변화시켜 3개의 상이한 코팅 두께를 얻었다(50㎛, 120㎛ 및 180㎛). 이후, 수득된 압출물(직경 1.7mm)을 18mm의 길이로 절단하여 코팅 두께에 따른 활성 성분 22, 20 또는 17mg을 함유하는 원주형 삽입물 50mg을 얻었다. 최종적으로, 상기 삽입물을 25KGy의 감마선을 조사하여 멸균화한다.
도 5A는 상기 코팅된 피하 삽입물 중 하나(코팅 두께 120㎛)를 상기 광학 현미경으로 촬영한 확대(75x) 단면 사진이다.
도 5B는 상기 코팅된 원주형 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필을 나타낸다.
도 5C는 상기 원주형 피하 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필과 실시예 4의 삽입물에 의해 얻어진 방출 프로필과 비교한 도면이다. 실시예 5의 삽입물은 상기 코팅 중에 존재하는 PLGA의 분자량(및 결국 고유 점도)에 있어서 실시예 4의 피하 삽입물과는 상이하다. 기타 조건이 동일한 상태에서, 코어 보다 코팅 중에서 분자량이 높은 PLGA를 사용하면 전체 방출 패턴에 영향을 주지 않고 보다 긴 방출 지속 기간이 나타남을 발견할 수 있다. 이는 제형에 있어서 PLGA 특성을 변경함으로써 방출 프로필을 조절할 수 있음을 보여주는 것이기 때문에 중요한 발견이다.
실시예 6 - 공압출에 의해 아보렐린을 함유하는 피하 삽입물의 제조
아보렐린 아세테이트(코어의 총 중량의 50% 질량/질량)를 다음과 같은 특성을 갖는 PLGA(코어의 총 중량의 50% 질량/질량)와 철저히 혼합하였다:
클로로포름(c = 0.1g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 0.56 dl/g,
락티드/글리콜라이드 몰비: 56/44.
Tg: 39.6℃.
이후, 상기 분말 혼합물을 90℃에서 압출하여 코어를 형성하고, 다음과 같은 특성을 갖는 PLGA를 사용하는 공압출에 의해 스킨을 동시에 형성하였다.
클로로포름(c = 0.1g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 0.19 dl/g,
락티드/글리콜라이드 몰비: 51/49.
사슬의 친수성 말단화는 그램 당 KOH 1 mg.
상기 공정 중에, 공압출 조건을 변화시켜 3개의 상이한 코팅 두께를 얻었다(50㎛, 80㎛ 및 100㎛). 이후, 수득된 압출물(직경 1.5mm)을 18mm의 길이로 절단하여 코팅 두께에 따른 활성 성분 19, 17 또는 15mg을 함유하는 원주형 삽입물 40mg을 얻었다. 최종적으로, 상기 삽입물을 25KGy의 감마선을 조사하여 멸균화한다.
도 6A는 상기 침착물 중 하나(코팅 두께 80㎛)를 상기 광학 현미경으로 촬영한 확대(75x) 단면 사진이다.
도 6B는 상기 코팅된 원주형 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필을 나타낸다.
도 6C는 상기 원주형 침착물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필과 실시예 4의 침착물에 의해 얻어진 방출 프로필과 비교한 도면이다. 실시예 6의 침착물은 상기 코어 중에 존재하는 PLGA의 분자량(및 결국 고유 점도)에 있어서 실시예 4의 침착물과는 상이하다. 기타 조건이 동일한 상태에서, 코어에서 분자량이 높은 PLGA를 사용하면 보다 긴 방출 지속 기간이 나타남을 발견할 수 있다. 이는 제형에 있어서 PLGA 특성을 변경함으로써 방출 프로필을 조절할 수 있음을 보여주는 것이기 때문에 중요한 발견이다.
실시예 7 - 공압출에 의해 아보렐린을 함유하는 피하 삽입물의 제조
아보렐린 아세테이트(코어의 총 중량의 50% 질량/질량)를 다음과 같은 특성을 갖는 PLGA(코어의 총 중량의 50% 질량/질량)와 철저히 혼합하였다:
클로로포름(c = 0.1g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 0.49 dl/g,
락티드/글리콜라이드 몰비: 51/49,
사슬의 친수성 말단화는 그램 당 KOH 1 mg.
이후, 상기 분말 혼합물을 90℃에서 압출하여 코어를 형성하고, 25% 질량/질량의 아보렐린을 함유하는 동일한 PLGA를 사용하는 공압출에 의해 코팅을 동시에 형성하였다.
상기 공정 중에, 공압출 조건을 변화시켜 3개의 상이한 코팅 두께를 얻었다(120㎛, 170㎛ 및 200㎛). 이후, 수득된 압출물(직경 1.6mm)을 18mm의 길이로 절단하여 코팅 두께에 따른 활성 성분 19, 16 또는 14mg을 함유하는 원주형 삽입물 45mg을 얻었다. 최종적으로, 상기 삽입물을 25KGy의 감마선을 조사하여 멸균화한다.
도 7A는 상기 침착물 중 하나(코팅 두께 200㎛)를 상기 광학 현미경으로 촬영한 확대(75x) 단면 사진이다.
도 7B는 상기 원주형 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필을 나타낸다.
도 7C는 상기 원주형 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필과 실시예 4의 삽입물에 의해 얻어진 방출 프로필과 비교한 도면이다. 실시예 7의 삽입물은 상기 PLGA 내 활성 성분의 25% 질량/질량을 함유한다는 점에서 실시예 4의 삽입물과 상이하다. 상기 활성 성분으로 코팅을 로딩하는 것은 실제로 보다 높은 양의 방출로 이어짐을 발견할 수 있다(기타 모든 조건이 동일한 상태에서).
또한, 도 7D로부터 첫 2주 동안 방출 패턴이 실시예 8에 개시되어 있는 삽입물의 경우 실시예 4에 개시되어 있는 삽입물의 방출 패턴에 비해 훨씬 보다 선형적임을 발견할 수 있다. 이러한 발견은 상당히 선형적인 방출 프로필을 얻을 수 있다는 새로운 가능성을 제공하기 때문에 중요한 발견이다.
실시예 8 - 펜타닐 시트레이트를 함유하는 피하 삽입물의 제조
다음과 같은 특성을 갖는 펜타닐 시트레이트(조성물 총 중량 대비 50% 질량/질량)를 준비한다:
잔류 수분 함량: 0.1%,
아세톤 1300ppm,
사이클로헥산 < 100ppm,
톨루엔 < 100ppm,
순도 99.6%,
입도 분포: 1-60㎛
상기 펜타닐 시트레이트를 다음과 같은 특성을 갖는 PLGA(조성물 총 중량의 50% 질량/질량)과 철저하게 혼합하였다:
클로로포름(c = 0.1g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 0.56 dl/g,
클로로포름(c = 0.5g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 0.50 dl/g,
Tg: 39.6℃.
이후, 상기 분말 혼합물을 150℃에서 압출하였다. 상기 수득된 압출물(직경 1.5mm)을 18mm의 길이로 절단하여 51.7%의 활성 성분 20.7mg을 함유하는 원주형 삽입물 40mg을 얻었다(본 출원과 동시에 본 출원인의 이름으로 제출한 특허 출원에 기재된 바에 따라). 최종적으로, 상기 삽입물을 25KGy의 감마선을 조사하여 멸균화한다.
실시예 9 - 공압출에 의해 펜타닐 시트레이트를 함유하는 피하 삽입물의 제조
실시예 8에 기재된 특성과 동일한 특성을 갖는 펜타닐 시트레이트(코어 총 중량의 55% 질량/질량)를 다음과 같은 특성을 갖는 PLGA(코어의 총 중량의 45% 질량/질량)를 철저하게 혼합하였다:
클로로포름(c = 0.1g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 0.56 dl/g,
락티드/글리콜라이드 몰비: 56/44,
Tg: 39.6℃.
이후, 상기 분말 혼합물을 95℃에서 압출하여 코어를 형성하고, 다음과 같은 특성을 갖는 PLGA를 사용하는 공압출에 의해 코팅을 동시에 형성하였다:
클로로포름(c = 0.1g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 0.19 dl/g,
락티드/글리콜라이드 몰비: 51/49.
사슬의 친수성 말단화는 그램 당 KOH 1 mg.
상기 공정 중에, 공압출 조건을 변화시켜 2개의 상이한 코팅 두께를 얻었다(50㎛ 및 100㎛). 이후, 수득된 압출물(직경 1.6mm)을 18mm의 길이로 절단하여 스킨 두께에 따른 활성 성분 21 또는 17mg을 함유하는 원주형 침착물 45mg을 얻었다. 최종적으로, 상기 삽입물을 25KGy의 감마선을 조사하여 멸균화한다.
도 8A는 상기 삽입물 중 하나(코팅 두께 50㎛)를 상기 광학 현미경으로 촬영한 확대(75x) 단면 사진이다.
도 8B는 상기 원주형 코팅된 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필과 실시예 8에 기재되어 있는 삽입물에 의해 얻어진 방출 프로필과 비교한 도면이다.
실시예 10 - 공압출에 의해 펜타닐 시트레이트를 함유하는 피하 삽입물의 제조
실시예 8에 기재된 특성과 동일한 특성을 갖는 펜타닐 시트레이트(코어 총 중량의 55% 질량/질량)를 다음과 같은 특성을 갖는 PLGA(코어의 총 중량의 45% 질량/질량)를 철저하게 혼합하였다:
클로로포름(c = 0.1g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 1.05 dl/g,
락티드/글리콜라이드 몰비: 74/26,
Tg: 49.1℃.
이후, 상기 분말 혼합물을 105℃에서 압출하여 코어를 형성하고, 다음과 같은 특성을 갖는 PLGA를 사용하는 공압출에 의해 코팅을 동시에 형성하였다:
클로로포름(c = 0.1g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 0.56 dl/g,
락티드/글리콜라이드 몰비: 56/44.
Tg: 39.6℃.
상기 공정 중에, 공압출 조건을 변화시켜 3개의 상이한 코팅 두께를 얻었다(50㎛, 100㎛ 및 150㎛). 이후, 수득된 압출물(직경 1.6mm)을 18mm의 길이로 절단하여 코팅 두께에 따른 활성 성분 22, 19 또는 15mg을 함유하는 원주형 침착물 45mg을 얻었다. 최종적으로, 상기 삽입물을 25KGy의 감마선을 조사하여 멸균화한다.
도 9A는 상기 삽입물 중 하나(코팅 두께 100㎛)를 상기 광학 현미경으로 촬영한 확대(75x) 단면 사진이다.
도 9B는 상기 원주형 코팅된 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필을 나타낸다.
실시예 11 - 공압출에 의해 펜타닐 시트레이트를 함유하는 피하 삽입물의 제조
실시예 8에 기재된 특성과 동일한 특성을 갖는 펜타닐 시트레이트(코어 총 중량의 55% 질량/질량)를 다음과 같은 특성을 갖는 PLGA(코어의 총 중량의 45% 질량/질량)를 철저하게 혼합하였다:
클로로포름(c = 0.1g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 0.56 dl/g,
락티드/글리콜라이드 몰비: 56/44,
Tg: 39.6℃.
이후, 상기 분말 혼합물을 95℃에서 압출하여 코어를 형성하고, 다음과 같은 특성을 갖는 PLGA를 사용하는 공압출에 의해 코팅을 동시에 형성하였다:
클로로포름(c = 0.1g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 0.56 dl/g,
락티드/글리콜라이드 몰비: 56/44.
Tg: 39.6℃.
상기 공정 중에, 공압출 조건을 변화시켜 3개의 상이한 코팅 두께를 얻었다(100㎛, 150㎛ 및 200㎛). 이후, 수득된 압출물(직경 1.6mm)을 18mm의 길이로 절단하여 코팅 두께에 따른 활성 성분 18, 16 또는 14mg을 함유하는 원주형 삽입물 45mg을 얻었다. 최종적으로, 상기 삽입물을 25KGy의 감마선을 조사하여 멸균화한다.
도 10A는 상기 삽입물 중 하나(코팅 두께 150㎛)를 상기 광학 현미경으로 촬영한 확대(75x) 단면 사진이다.
도 10B는 상기 원주형 코팅된 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필을 나타낸다.
실시예 12 - 공압출에 의해 펜타닐 시트레이트를 함유하는 피하 삽입물의 제조
실시예 8에 기재된 특성과 동일한 특성을 갖는 펜타닐 시트레이트(코어 총 중량의 55% 질량/질량)를 다음과 같은 특성을 갖는 PLGA(코어의 총 중량의 45% 질량/질량)를 철저하게 혼합하였다:
클로로포름(c = 0.1g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 1.05 dl/g,
락티드/글리콜라이드 몰비: 74/26,
Tg: 49.1℃.
이후, 상기 분말 혼합물을 105℃에서 압출하여 코어를 형성하고, 20% 질량/질량의 폴리비닐피롤리돈 및 80% 질량/질량의 다음과 같은 특성을 갖는 PLGA의 혼합물을 사용하는 공압출에 의해 코팅을 동시에 형성하였다:
클로로포름(c = 0.1g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 0.56 dl/g,
락티드/글리콜라이드 몰비: 56/44.
Tg: 39.6℃.
상기 공정 중에, 공압출 조건을 변화시켜 150㎛의 코팅 두께를 얻었다. 이후, 수득된 압출물(직경 1.6mm)을 18mm의 길이로 절단하여 활성 성분 17mg을 함유하는 원주형 침착물 45mg을 얻었다. 최종적으로, 상기 삽입물을 25KGy의 감마선을 조사하여 멸균화한다.
실시예 13 - 공압출에 의해 펜타닐 시트레이트를 함유하는 피하 삽입물의 제조
실시예 8에 기재된 특성과 동일한 특성을 갖는 펜타닐 시트레이트(코어 총 중량의 55% 질량/질량)를 다음과 같은 특성을 갖는 PLGA(코어의 총 중량의 45% 질량/질량)를 철저하게 혼합하였다:
클로로포름(c = 0.1g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 1.05 dl/g,
락티드/글리콜라이드 몰비: 74/26,
Tg: 49.1℃.
이후, 상기 분말 혼합물을 105℃에서 압출하여 코어를 형성하고, 20% 질량/질량의 D-만니톨 및 80% 질량/질량의 다음과 같은 특성을 갖는 PLGA의 혼합물을 사용하는 공압출에 의해 코팅을 동시에 형성하였다:
클로로포름(c = 0.1g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 0.56 dl/g,
락티드/글리콜라이드 몰비: 56/44.
Tg: 39.6℃.
상기 공정 중에, 공압출 조건을 변화시켜 150㎛의 코팅 두께를 얻었다. 이후, 수득된 압출물(직경 1.6mm)을 18mm의 길이로 절단하여 활성 성분 17mg을 함유하는 원주형 침착물 45mg을 얻었다. 최종적으로, 상기 삽입물을 25KGy의 감마선을 조사하여 멸균화한다.
도 11은 상기 원주형 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필과 실시예 12 및 10(코팅 두께 150㎛)을 통해 얻어진 방출 프로필과 비교한 도면이다.
실시예 14 - 메드록시프로게스테론 아세테이트를 함유하는 피하 삽입물의 제조
약전 규격의 메드록시프로게스테론 아세테이트(총 중량의 55% 질량/질량) 및 다음과 같은 특성을 갖는 폴리락트산-글리콜산(총 중량의 45% 질량/질량)을 철저히 건식 혼합하였다:
DL 락타이드/글리콜라이드 몰비 74:26,
클로로포름(c = 0.1g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 1.05 dl/g,
Tg: 49.1℃.
이렇게 얻은 혼합물을 120℃에서 압출하였다. 이후, 수득된 압출물(직경 1.8mm)을 18mm의 길이로 절단하여 각각 중량이 60mg이고 활성 성분 30mg을 함유하는 피하 삽입물을 수득하였다.
실시예 15 - 공압출에 의해 메드록시프로게스테론 아세테이트를 함유하는 피하 삽입물의 제조
약전 규격의 메드록시프로게스테론 아세테이트(총 중량의 55% 질량/질량) 및 다음과 같은 특성을 갖는 PLGA(총 중량의 45% 질량/질량)을 철저히 혼합하였다:
클로로포름(c = 0.1g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 1.05 dl/g,
락타이드/글리콜라이드 몰비 74:26,
Tg: 49.1℃.
이후, 상기 분말 혼합물을 105℃에서 압출하여 코어를 형성하고, 다음과 같은 특성을 갖는 PLGA를 사용하는 공압출에 의해 코팅을 동시에 형성하였다:
클로로포름(c = 0.1g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 1.05 dl/g,
락티드/글리콜라이드 몰비: 74/26.
Tg: 49.1℃.
상기 공정 중에, 공압출 조건을 변화시켜 코팅 두께 150㎛를 얻었다. 이후, 수득된 압출물(직경 1.9mm)을 18mm의 길이로 절단하여 활성 성분 20mg을 함유하는 원주형 침착물 60mg을 얻었다. 최종적으로, 상기 삽입물을 25KGy의 감마선을 조사하여 멸균화한다.
도 12A는 상기 삽입물 중 하나를 상기 광학 현미경으로 촬영한 확대(75x) 단면 사진이다.
도 12B는 상기 원주형 코팅된 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필과 실시예 14에 기재되어 있는 미코팅 피하 삽입물에 의해 얻어진 방출 프로필과 비교한 도면이다.
실시예 16 - 공압출에 의해 메드록시프로게스테론 아세테이트를 함유하는 피하 삽입물의 제조
약전 규격의 메드록시프로게스테론 아세테이트(총 중량의 55% 질량/질량) 및 다음과 같은 특성을 갖는 PLGA(총 중량의 45% 질량/질량)을 철저히 혼합하였다:
클로로포름(c = 0.1g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 0.56 dl/g,
락타이드/글리콜라이드 몰비 56:44,
Tg: 39.6℃.
이후, 상기 분말 혼합물을 105℃에서 압출하여 코어를 형성하고, 다음과 같은 특성을 갖는 PLGA를 사용하는 공압출에 의해 코팅을 동시에 형성하였다:
클로로포름(c = 0.1g/dl) 중 25℃에서 측정한 고유 점도 0.19 dl/g,
락티드/글리콜라이드 몰비: 51/49.
사슬의 친수성 말단화는 그램 당 KOH 1 mg.
상기 공정 중에, 공압출 조건을 변화시켜 코팅 두께 150㎛를 얻었다. l이후, 수득된 압출물(직경 1.9mm)을 18mm의 길이로 절단하여 활성 성분 20mg을 함유하는 원주형 침착물 60mg을 얻었다. 최종적으로, 상기 삽입물을 25KGy의 감마선을 조사하여 멸균화한다.
도 13은 상기 원주형 삽입물로부터 활성 성분의 시험관내 방출 프로필과 실시예 15에 기재되어 있는 삽입물에 의해 얻어진 방출 프로필과 비교한 도면이다.

Claims (21)

  1. - 주로 PLGA로 이루어진 중합체성 매트릭스에 분산되어 있는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 코어(i), 및
    - 주성분으로서 PLGA를 포함하는 필름 형태의 코팅(ii)을 포함하는 피하 삽입물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 코어(i)에 함유되어 있는 활성 성분이 펩타이드, 골밀도를 증가시킬 수 있는 활성 성분, 진통-마취성 활성 성분, 폐경기 중 호르몬 치료용 또는 피임용 스테로이드 호르몬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 피하 삽입물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 코어(i)가 펩타이드를 함유할 때 상기 활성 성분의 입자들이 1 미크론 내지 63 미크론 사이의 다양한 극히 균일한 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 피하 삽입물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어(i)에서 사용되는 PLGA가 바람직하게는 분자량이 50,000 내지 150,000이고, 락트산 대 글리콜산 단량체의 몰비가 50:50 내지 95:5인 것을 특징으로 하는 피하 삽입물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅(ii)이 75 내지 99.999% 양의 PLGA를 함유하고, 나머지 양은 주로 부형제 및/또는 상기 코어(i)에서 사용되는 동일한 활성 성분으로 이루어지는 피하 삽입물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 코팅(ii)이 주로 PLGA로 이루어지는 피하 삽입물.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 코팅(ii)이 PLGA 80% 및 나머지는 하나 이상의 친수성 부형제로 이루어지는 피하 삽입물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 친수성 부형제가 폴리비닐 피롤리돈, D-만니톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 피하 삽입물.
  9. 제 5항에 있어서, 상기 코팅(ii)이 PLGA 75% 및 나머지는 상기 코어(i)에 함유되어 있는 동일한 활성 성분으로 이루어지는 피하 삽입물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 필름 형태의 상기 코팅(ii)이 분자량 50,000 내지 150,000 및 락트산 대 글리콜산 단량체의 몰비 50:50 내지 95:5를 갖는 PLGA로 이루어지는 것을 특징으로 하는 피하 삽입물.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 PLGA의 평균 분자량이 100,000 내지 150,000이고, 상기 몰비가 50/50 내지 75/25인 피하 삽입물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅(ii)이 5 내지 250㎛의 두께를 갖는 것을 특징으로 하는 피하 삽입물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 두께가 10 내지 100㎛인 피하 삽입물.
  14. 하기 단계를 포함하는, 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 피하 삽입물을 제조하기 위한 공정:
    a) 활성 성분을 함유하는 코어(i)를 제조하는 단계;
    b) 비극성 용매 및 비양자성 극성 용매로부터 선택되는 적절한 용매 중 PLGA 용액으로 상기 코어(i)를 통과시켜 상기 코어를 접촉 시간 1 내지 5초 동안 상기 용액과 접촉 유지시키는 단계; 및
    c) 단계(b)로부터 수득된 상기 코어를 건조시키는 단계.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 비극성 용매가 염소화 용매인 공정.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 용매가 메틸렌 클로라이드인 것을 특징으로 하는 공정.
  17. 제 14항에 있어서, 상기 비양자성 극성 용매가 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란으로부터 선택되는 공정.
  18. 제 14항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계(a)에서 사용되는 용액에서 PLGA 농도는 70 내지 300g/l인 공정.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 농도가 100 내지 200g/l인 공정.
  20. 제 14항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접촉 시간이 1초인 공정.
  21. 하기 단계를 포함하는, 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 피하 삽입물을 제조하기 위한 공정:
    a') 활성 성분을 PLGA와 혼합하는 단계,
    b') 경우에 따라 (a')에서 수득된 혼합물을 최소 용매량으로 과립화하고, 수득된 과립을 건조시키는 단계, 및
    c') (a') 또는 (b')에서 수득된 혼합물을 필름 형태의 코팅(ii)을 제조하기 위한 PLGA와 함께 공-압출하는 단계.
KR1020057024515A 2003-06-26 2004-06-24 활성 성분의 초기 방출이 제한되고 후속의 연장된 방출이선형적으로 변화하는 피하 삽입물 KR20060027353A (ko)

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IT001301A ITMI20031301A1 (it) 2003-06-26 2003-06-26 Impianti sottocutanei contenenti un principio attivo in grado di aumentare la densita' ossea in associazione con acido polilattico-glicolico per il trattamento dell'osteoporosi.
ITMI2003A001303 2003-06-26
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IT001303A ITMI20031303A1 (it) 2003-06-26 2003-06-26 Composizioni per impianti sottocutanei contenenti almeno un ormone steroideo per la terapia ormonale sostitutiva e per la contraccezione.
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