KR20090046837A - 장기간에 걸쳐 활성원을 방출하는 피하 이식제 - Google Patents
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Abstract
압출에 의해 수득되는 것으로서, PLGA 매트릭스에 분산된 활성성분 및 친수성 부형제를 함유하고 (활성성분 (Al) + 부형제 (E))/PLGA의 중량비가 0.05 보다 크고 1 보다 작은 것으로된 피하 이식제를 제공한다.
Description
본 발명은 PLGA에 분산된 활성성분 및 친수성 부형제를 포함하는, 압출에 의해 수득된 피하 이식제에 관한 것이다.
인체 혹은 포유동물의 기관으로부터 수많은 성분들이 신속 대사를 거쳐 제거되므로, 적정한 치료 농도를 유지하기 위해서는 약물을 충분한 양으로 투여해야 한다.
제어 방출 이식제의 예로는 피하 이식제가 대표적이다.
상술한 다수의 이식제 중에서, WO 00/33809에 개시된 피하 이식제는 활성원으로서 폴리락트산-글리콜산 매트릭스에 분산된 폴리펩티드를 함유하는 종래의 피하 이식제와 비교하여, 상술한 활성원을 6개월간 방출할 수 있다는 우수한 개선점을 보여준다. 상술한 공지 특허의 상기 피하 이식제는 또한 하기의 기술과 같이, 2상계가 아닌 3상계 방출 프로파일을 나타내는 점에서 상이하다: 즉, 3상계 방출 프로파일은 순수 확산에 따른 방출; 팽윤에 따른 방출 확산; 및 고분자 분해에 의해 방출을 포함한다.
따라서 이러한 방출 전개는 방출 시간의 연장을 가져온다. 실제로 상기 이 식제가 수성 매질에 도입되는 경우, 물은 고분자 매트릭스를 통해 확산되어 펩티드 입자들을 표면 및 그 내부 영역까지로 도달시킨다.
이식제는 변형없이 약 6주간 유지되며 이 기간 동안 약 30%의 펩티드를 방출한다.
순수 확산 단계의 소요 기간은 기본적으로 펩티드 크기의 상이도에 의해 결정되며 속도는 PLGA 매트릭스내 입자 함량에 의해 결정된다.
활성원이 불규칙한 크기를 갖기 때문에 충분한 양의 펩티드가 처음 용해 단계 후에 존속하며 그 후속 단계에서 방출될 수 있다. 이들은 확산이나 팽윤 혹은 고분자의 붕해에 의해서 방출된다.
상기 물질을 함유하는 피하 이식제는, 3가지 연속상 과정에서 활성성분 방출 속도가 고분자 매트릭스 내 활성성분 농도에 의해 부분적으로 통제된다는 사실 (기타의 요인으로서, 활성성분의 고유 용해도 및 확산성과 PLGA의 특성을 들 수 있음)에 기인한 결점을 갖는다. 한편으로, 이식제에 함입되는 활성성분의 양 (약량)은 최종 산물의 활성 및 예정된 투약 간격에 따라 달라진다. 그러나, 대형 이식제는 환자의 사용 편의를 고려할 때 문제가 되고 반면 소형 피하 이식제는 너무 얇거나 짧을 경우 취급 및 포장이 까다로울 수 있으므로 공업적 생산 측면에서 문제가 된다.
따라서, 소량의 극농축 활성성분을 함유하는 "정상" 크기 (예, 약 1mm 직경 및 1cm 길이)의 이식제가 고분자 매트릭스 내에서 극저의 활성성분 농도를 나타내며 이에 따라 특히 투약후 처음 2주간은 낮은 방출 프로파일을 유도할 수 있고 그 후에는 뚜렷하고 급격한 방출이 이루어져서, 전체적으로는 활성성분의 함량이 더 큰 피하 이식제와 비교시 방출 기간이 더 단축되는 결과를 가져온다.
본 출원인은 피하 PLGA계 이식제의 제형으로 상술한 문제점을 극복할 수 있음을 발견하였다.
따라서 본 발명은 활성성분 및 친수성 부형제가 내부에 분산된 PLGA계 고분자 매트릭스로 구성된 피하 이식제에 관한 것으로서, 이들 성분의 중량비는:
(활성성분(Al) + 부형제 (E))/PLGA 가 0.05 보다 크고 1 보다 작은 것을 특징으로 한다.
실제로 0.05 이하의 중량비를 갖는 피하 이식제는 친수성 부형제의 존재 없이 소량의 활성성분만 함유하는 피하 이식제와 비슷한 작용을 한다. 즉, 투여후 처음 2주일간 특히 낮은 방출 프로파일을 보이고 그 후에는 급격히 방출됨으로써, 활성성분 함량이 더 큰 피하 이식제보다 전체적인 방출 기간이 더 짧아지는 결과를 가져온다. 한편, 상술한 중량비와 동등하거나 혹은 1 이상인 피하 이식제는 지나치게 빨리 활성성분을 방출한다.
이에 반하여 본 발명의 이식제는 함유된 활성성분을 통상의 3상계 프로파일로 방출하며 제형 내의 부형제는 3가지 연속상 과정에서 상기 방출 속도 및 전체 방출 기간을 모두 변화시킨다.
도 1은 실시예 1에 따른 이식제에 있어서, 활성성분 방출율 (총 방출량의 %) 을 세로좌표로 하고 또한 상기 이식제를 수성 매질에 침지시킨 후의 날짜(day) 단위 시간을 가로좌표로 하여 도시하며;
도 2는 실시예 2에 따른 이식제에 있어서, 활성 성분 방출율 (투약량의 %)을 세로좌표로 하고 또한 상기 이식제를 침지시킨 후의 날짜 단위 시간을 가로좌표로 하여 도시하고;
또 3은 제형 2#1 및 2#2에 있어서, 활성 성분 방출율 (활성성분의 mg)을 세로좌표로 하고 상기 제형을 침지시킨 후의 날짜 단위 시간을 가로좌표로 하여 도시하며; 또한
도 4는 실시예 3에 따른 이식제에 있어서, 활성 성분 방출율 (총 투약량의 %)을 세로좌표로 하고 또한 상기 이식제를 침지시킨 후의 날짜 단위 시간을 가로좌표로 하여 도시한다.
상술한 중량비는 바람직하게는 0.3 내지 0.9, 더 바람직하게는 0.4 내지 0.8이다.
친수성 부형제는 바람직하게 만니톨, 소르비톨, 트레할로스, 폴리비닐 피롤리돈 중에서 선택되며 그 평균 분자량은 6,000 내지 10,000 Da, 더 바람직하게는 8,000 Da 이다.
본 발명의 피하 이식제는 바람직하게 펩티드 및 진통성 나르코틴산 활성원으로 이루어진 군에서 선택된 활성원을 함유한다.
더욱 바람직하게, 상기 펩티드는 아보렐린, 트립토렐린, 고세렐린 및 레우프 로렐린으로 이루어진 군에서 선택된다.
"나르코틴산 진통 작용 약물"로 바람직한 것은 모르핀, 모르핀과 유사한 화학구조 및 활성을 가진 화합물인 모르피난, μ 수용체 길항제, 또한 모르핀형 활성을 가진 화합물로서 예컨대 페닐피페리딘 종류에 속하는 것과 같이 상이한 구조를 가진 또다른 μ 수용체 길항제 등을 들 수 있다 (Goodman & Gilman's "The pharmacological basis of therapeutics "Ninth Edition Chapter 23 pages 521-555).
페닐피페리딘 μ 수용체 길항제에 있어서 바람직한 것은, 메페리딘, 펜타닐 및 이에 관련된 약제학적 수용가능한 염, 수펜타닐, 알펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐, 레미펜타닐 등의 펜타닐 이성체 및 그의 약제학적 수용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 활성원이다.
바람직하게, 본 발명에 따른 피하 이식제가 활성성분으로 펩티드를 함유하는 경우, 불균일한 입자크기 분포 바람직하게는 1 내지 63㎛ 혹은 1 내지 100㎛ 범위의 분포를 보여준다.
특히, 본 발명의 피하 이식제가 상술한 불균일 입자크기 분포를 갖는 펩티드를 함유하는 경우, 친수성 부형제도 바람직하게는 10 내지 250㎛ 범위의 불균일 입자크기 분포를 갖는다.
친수성 부형제가 만니톨이면 이것은 피하 이식제의 활성성분에 대하여 중량비로 2:1 내지 5:1 더 바람직하게는 4:1 중량비의 양으로 존재한다.
친수성 부형제가 트레할로스 혹은 폴리비닐 피롤리돈인 경우 이것은 피하 이 식제의 활성성분에 대하여 중량비로 1:6 내지 1:1 더 바람직하게는 1:5 내지 1:2 중량비의 양으로 존재한다.
본 발명에 따른 피하 이식제에 함유된 PLGA는 바람직하게 50,000 내지 150,000 Da의 중량 평균 분자량 및 50/50 내지 95/5의 락트산/글리콜산 몰비를 갖는다.
PLGA 고분자 매트릭스에 관하여, 본 발명에 따른 피하 이식제는 단독의 PLGA 혹은, 본원과 동일자로 제출된 공동 출원에서 기술한 바와 같이:
상이한 락트산/글리콜산 몰비 및 상이한 중량 평균 분자량을 가진 적어도 2가지 PLGA; 및
상이한 중량 평균 분자량을 가진 PLGA 및 PLA; 로 이루어진 혼합물을 압출하여 나온 결과물을 분쇄하여 얻은 산물을 포함할 수 있다.
본 발명은,
(a) 활성성분 및 친수성 부형제를 건조 혼합하고;
(b) 상기 단계(a)에서 나온 혼합물을 PLGA와 함께 건조 혼합 혹은 적절한 용매 내에서 습식 과립화 처리하고;
(c) 상기 단계(b)에서 나온 습윤 과립화된 혼합물을 최고 0.5 내지 3%의 용매 함량까지 건조하고;
(d) 상기 단계(c)에서 나온 건조 과립화된 혼합물이나 상기 단계(b)에서 얻은 건조 혼합물을 압출 처리하는 단계를 포함하는, 단일 PLGA 함유의 피하 이식제 제조방법에 관한 것이다.
또한,
- 상이한 락트산/글리콜산 몰비 및 상이한 중량 평균 분자량을 가진 적어도 2가지 PLGA; 및
- 상이한 중량 평균 분자량을 가진 PLGA 및 PLA; 로 이루어진 혼합물을 압출하여 나온 결과물을 분쇄하여 얻은 PLGA를 함유하는 본 발명에 따른 피하 이식제를 제조하는 것으로서,
(A) 상이한 락트산/글리콜산 몰비 및 상이한 중량 평균 분자량을 가진 적어도 2가지 PLGA, 혹은 상이한 중량 평균 분자량을 가진 PLGA와 PLA를 혼합하고;
(B) 상기 단계(A)에서 나온 분말 혼합물을 압출 및 압출된 PLGA 혼합물을 분쇄하여 혼합 압출 PLGA의 입자를 수득하고;
(C) 활성성분을 친수성 부형제와 건조 혼합하고;
(D) 상기 단계(B)에서 나온 혼합물과 단계(C)에서 나온 PLGA을 함께 건조 혼합하거나, 또는 (D') 적절한 용매 내에서 습식 과립화 처리하고;
(E) 상기 단계(D')에서 나온은 습윤 과립화된 혼합물을 0.5 내지 3%의 최대 용매 함량까지 건조하고; 또한
(F) 상기 단계(E)에서 나온 건조 과립화된 혼합물 혹은 단계(D)에서 나온 건조 혼합물을 압출하는 단계들을 포함하는 제조방법에 관한 것이다.
본 발명을 제한하지 않고 구체적으로 설명하기 위하여 본 발명에 따른 피하 이식제의 제조에 관한 실시예를 다음과 같이 기술한다.
실시예 1
아보렐린을 함유하는 피하 이식제 (제형 번호 Med 011, Med 012 및 Med 013)의 제조
하기의 표에 열거된 성분들을 함유하는 피하 이식제를 WO 00/33809에 기술된 바와 같이 조제한다.
| 제형번호 | 아보렐린 (1 내지 63㎛의 입자크기 분포) | PLGA (L/G 몰비 54/46 - 분자량 51kg/몰) | 만니톨 (부형제) | 부형제 대 활성성분비 (E/Al) | 활성성분 + 부형제 대 PLGA 비 (Al+E/PLGA) |
| 1#1 | 25중량% | 75중량% | 0중량% | NA | 1/3 |
| 1#2 | 5중량% | 75중량% | 20중량% | 4/1 | 1/3 |
| 1#3 | 5중량% | 95중량% | 0중량% | NA | 1/19 |
도 1은 실시예 1에 따른 이식제에 있어서 활성성분 방출율 (총 방출량의 %)을 세로좌표로 하고 또한 상기 이식제를 수성 매질에 침지시킨 후의 날짜(day) 단위 시간을 가로좌표로 하여 도시한다.
여기서 통상의 3상계 방출 패턴 및 3개월 방출 기간은 25중량% 활성제 함량의 제형 (제형 1#1)에서 나타나는 것을 관측할 수 있다. 반면, 이러한 프로파일이나 방출 기간은 5.0중량% 매트릭스를 함유한 제형 (제형 1#3)에서는 유지되지 않는다. 마지막으로, 20중량% 만니톨을 5.0중량% 활성제에 추가한 제형 (제형 1#2)의 경우에 상기와 같은 3상계 프로파일 및 3개월 방출 기간으로 회복된다.
활성성분 공급량이 작은 경우((Al+E)/PLGA비 = 1/19), 극히 제한된 수의 채널만 고분자 매트릭스에 존재한다. 따라서 자가촉매화를 통한 고분자 매트릭스의 분해가 가속화된다 (이에 전체 방출 기간의 단축이 유도된다). 친수성이 매우 큰 소분자(만니톨)를 20%로 첨가하면 다수의 채널이 개방되어 매트릭스 내에서 용해 완충제가 충분히 순환되고 이에 의해 자가촉매반응 공정이 제한되며, 결과적으로 활성성분의 방출이 단일 PLGA에 동일한 양의 활성성분을 함유하는 피하 이식제와 비교시, 첫주에 더욱 크고 동시에 매트릭스는 가수분해를 장기간 저해한다.
실시예 2
아보렐린 함유 피하 이식제의 제조
하기의 표에 열거된 성분들을 함유하는 피하 이식제를 WO 00/33809에 기술된 바와 같이 조제한다.
| 제형번호 | 아보렐린 (1 내지 63㎛의 입자크기 분포) | PLGA (L/G 몰비 50/50 - 분자량 100kg/몰) | 트레할로스 (부형제) | 부형제 대 활성성분비 (E/Al) | 활성성분 + 부형제 대 PLGA 비 (Al+E/PLGA) |
| 2#1 | 29중량% | 71중량% | 0중량% | NA | 약 2/5 |
| 2#2 | 20중량% | 71중량% | 9중량% | 약 1/2 | 약 2/5 |
| 2#3 | 20중량% | 49중량% | 31중량% | 3/2 | 약 1/1 |
제형 (2#1)에 따른 40mg의 이식제는 11.6mg의 활성성분을 함유하고 제형 (2#2) 및 (2#3)에 따른 동일한 이식제는 8mg의 활성성분을 함유한다.
도 2는 실시예 2에 따른 이식제에 있어서 활성성분 방출율 (투약량의 %)을 세로좌표로 하고 또한 상기 이식제를 수성 매질에 침지시킨 후의 날짜 단위 시간을 가로좌표로 하여 도시한다.
상기 제형 2#1 및 2#2는 모두 일반적인 3상계 방출 패턴과 3개월 방출 기간을 나타낸다. 유사한 (약 2/5) Al+E/PLGA 비를 갖는다면 상기 두 제형은, 소량의 친수성 분자 (트레할로스)의 존재가 처음 한달간 용해율을 증가시키고 2차 과다 방출 (PLGA 분해에 의해 추진된)을 지연시키는 경향이 있는 경우에도, 적절히 작용한다.
제형 2#3의 용해도 프로파일 역시 주목할 가치가 크다. 여기서, Al+E/PLGA 비는 1/1에 가깝다. 이것은 매트릭스 절반이 극친수성 분자에 의해 제공됨을 뜻한다. 용해 매질에 점적 첨가시 이러한 이식제는 활성성분을 (삼투 공정을 통해) 매트릭스로부터 방출시키는 다수의 채널을 나타낸다.
도 3은 제형 2#1 및 2#2에 있어서, 활성 성분 방출율 (활성성분의 mg)을 세로좌표로 하고 또한 상기 제형을 침지시킨 후의 날짜 단위 시간을 가로좌표로 하여 도시한다.
상기 제형 2#1 (저장체 당 11.6mg의 활성성분 함유) 및 제형 2#2 (저장체 당 8.0mg의 활성성분 함유)는 침지후 처음 한달 정도는 거의 동일한 양의 활성성분을 방출한다는 사실이 흥미롭다.
부형제의 이용은 효과적인 제형 툴임이 명백하다. 이것은 특정의 이식제가 심지어 활성성분 함량이 낮은 경우라도 적절히 작용할 수 있도록 하는데 유용할 뿐만 아니라 목표에 정확히 도달할 때까지의 추후 방출 프로파일을 조절하는데도 유리하다.
실시예 3
펜타닐 시트레이트를 함유하는 피하 이식제의 제조
하기의 표에 열거된 성분들을 함유하는 피하 이식제를 WO 00/33809에 기술된 바와 같이 조제한다.
| 제형번호 | 펜타닐 시트레이트 (1 내지 63㎛의 입자크기 분포) | PLGA (L/G 몰비 75/25 - 분자량 120kg/몰) | 부형제 | 부형제 대 활성성분비 (E/Al) | 활성성분 + 부형제 대 PLGA 비 (Al+E/PLGA) |
| 3#1 | 36중량% | 64중량% | 0중량% | NA | 약 3/5 |
| 3#2 | 36중량% | 57중량% | 7중량% (PVP 8KDa) | 약 1/5 | 약 3/4 |
| 3#3 | 36중량% | 57중량% | 7중량% (만니톨) | 약 1/5 | 약 3/4 |
도 4는 실시예 3에 따른 이식제에 있어서, 활성 성분 방출율 (총 방출량의 %)을 세로좌표로 하고 또한 상기 이식제를 침지시킨 후의 날짜 단위 시간을 가로좌표로 하여 도시한다.
또한 도 4는 소량의 친수성 활성분자와 함께 친수성 불활성 물질을 첨가함으로써 초기 방출을 증가시키는 한편 PLGA 분해 공정은 지연시킬 수 있음을 보여준다.
또한, 상기의 경우에서 폴리피롤리돈(PVP)은 이와 동일한 중량으로 첨가된 만니톨과 비교시, 더 우수한 친수도를 나타내는 것으로 관측되었다.
Claims (20)
- 압출에 의해 수득되는 것으로서, PLGA에 분산된 활성성분 및 친수성 부형제를 함유하고 (활성성분 (Al) + 부형제 (E))/PLGA의 중량비가 0.05 이상 및 1 미만인 것으로된 피하 이식제.
- 제 1항에 있어서,상기 중량비는 0.3 내지 0.9 인 것으로된 피하 이식제.
- 제 1항에 있어서,상기 중량비는 0.4 내지 0.8 인 것으로된 피하 이식제.
- 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서,상기 친수성 부형제는 만니톨, 소르비톨, 트레할로스, 및 평균 분자량이 6,000 내지 10,000 Da인 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택되는 것으로된 피하 이식제.
- 제 4항에 있어서,폴리비닐 피롤리돈의 평균 분자량은 8,000 Da인 것으로된 피하 이식제.
- 제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서,펩티드 및 진통성 나르코틴산 활성성분으로 이루어진 군에서 선택된 활성성분을 함유하는 것으로된 피하 이식제.
- 제 6항에 있어서,상기 펩티드는 아보렐린, 트립토렐린, 고세렐린 및 레우프로렐린으로 이루어진 군에서 선택되는 것으로된 피하 이식제.
- 제 6항에 있어서,나르코틴산 진통 활성을 가진 활성성분은 모르핀, 모르피난, μ 수용체 길항제 및 페닐피페리딘종의 모르핀형 활성을 가진 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것으로된 피하 이식제.
- 제 8항에 있어서,페닐피페리딘 μ 수용체 길항제는 메페리딘, 펜타닐, 펜타닐 이성체 및 이에 관련된 약제학적 수용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 것으로된 피하 이식제.
- 제 1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서,활성성분은 불균일 혹은 균일한 입자크기 분포를 나타내는 것으로된 피하 이 식제.
- 제 10항에 있어서,불균일 입자크기 분포는 1 내지 63㎛ 또는 1 내지 100㎛의 범위인 것으로된 피하 이식제.
- 제 10항 또는 11항에 있어서,또한 친수성 부형제는 10 내지 250㎛ 범위의 불균일 입자크기 분포를 갖는 것으로된 피하 이식제.
- 제 4항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서,상기 친수성 부형제는 만니톨이고 활성성분에 대해 2:1 내지 5:1의 중량비로 존재하는 것으로된 피하 이식제.
- 제 13항에 있어서,상기 중량비는 4:1인 것으로된 피하 이식제.
- 제 4항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서,친수성 부형제를 트레할로스나 폴리비닐 피롤리돈 중에서 선택하는 경우 이것은 활성성분에 대해 1:6 내지 1:1 범위의 중량비로 존재하는 것으로된 피하 이식 제.
- 제 15항에 있어서,상기 중량비는 1:5 내지 1:2의 범위인 것으로된 피하 이식제.
- 제 1항 내지 16항 중 어느 한 항에 있어서,본 발명에 따른 피하 이식제에 함유된 PLGA는 50,000 내지 150,000 Da 범위의 중량 평균 분자량 및 50/50 내지 95/5 범위의 락트산/글리콜산 몰비를 갖는 것으로된 피하 이식제.
- 제 1항 내지 17항 중 어느 한 항에 있어서,단일 PLGA, 혹은:- 상이한 락트산/글리콜산 몰비 및 상이한 중량 평균 분자량을 가진 적어도 2가지 PLGA; 또한- 상이한 중량 평균 분자량을 가진 PLGA 및 PLA; 로 이루어진 혼합물을 압출하여 나온 결과물을 분쇄하여 얻은 산물을 포함하는 것으로된 피하 이식제.
- 제 18항에 따른 피하 이식제를 제조하는 것으로서,(a) 활성성분 및 친수성 부형제를 건조 혼합하고;(b) 상기 단계(a)에서 나온 혼합물을 PLGA와 함께 건조 혼합 혹은 (b') 적절 한 용매 내에서 습식 과립화 처리하고;(c) 상기 단계(b)에서 나온 습윤 과립화된 혼합물을 최고 0.5 내지 3%의 용매 함량까지 건조하고;(d) 상기 단계(c)에서 나온 건조 과립화된 혼합물이나 상기 단계(b)에서 나온 건조 혼합물을 압출 처리하는 단계를 포함하는 단일 PLGA 함유의 피하 이식제 제조방법.
- 제 18항에 따른 피하 이식제를 제조하는 것으로서,(A) 상이한 락트산/글리콜산 몰비 및 상이한 중량 평균 분자량을 가진 적어도 2가지 PLGA, 혹은 상이한 중량 평균 분자량을 가진 PLGA와 PLA를 혼합하고;(B) 상기 단계(A)에서 나온 분말 혼합물을 압출하고 이 압출된 PLGA 혼합물을 분쇄하여 혼합 압출된 PLGA의 입자를 수득하고;(C) 활성성분을 친수성 부형제와 건조 혼합하고;(D) 상기 단계(B)에서 나온 혼합물과 단계(C)에서 나온 PLGA을 함께 건조 혼합하거나 또는 적절한 용매 내에서 습식 과립화 처리하고;(E) 상기 단계(D')에서 얻은 습윤 과립화된 혼합물을 0.5 내지 3%의 최대 용매 함량까지 건조하고; 또한(F) 상기 단계(E)에서 나온 건조 과립화된 혼합물 혹은 단계(D)에서 나온 건조 혼합물을 압출하는 단계들을 포함하는 피하 이식제 제조방법.
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