KR20090048463A - 장기간에 걸쳐 활성원을 방출하는 피하 이식제 - Google Patents

장기간에 걸쳐 활성원을 방출하는 피하 이식제 Download PDF

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KR20090048463A
KR20090048463A KR1020097003185A KR20097003185A KR20090048463A KR 20090048463 A KR20090048463 A KR 20090048463A KR 1020097003185 A KR1020097003185 A KR 1020097003185A KR 20097003185 A KR20097003185 A KR 20097003185A KR 20090048463 A KR20090048463 A KR 20090048463A
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파트리스 모리악
피에르 마리온
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메디올라늄 파마슈티컬즈 리미티드
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Abstract

압출에 의해 수득되는 것으로서,
PLGA 매트릭스에 분산되어 있는 활성성분을 함유하고 상기 매트릭스는
- 상이한 락트산/글리콜산 몰비 및 상이한 중량 평균 분자량을 가진 적어도 2가지 PLGA, 또는
- 상이한 중량 평균 분자량을 가진 PLGA 및 PLA로 이루어진 혼합물로 구성된 압출 산물을 분쇄하여 수득되는 것을 특징으로 하는 피하 이식제에 관한 것이다.

Description

장기간에 걸쳐 활성원을 방출하는 피하 이식제 {SUBCUTANEOUS IMPLANTS RELEASING AN ACTIVE PRINCIPLE OVER AN EXTENDED PERIOD OF TIME}
본 발명은 장기간에 걸쳐 활성원을 방출하는 피하 이식제, 특히 PLGA 고분자 매트릭스에 분산된 활성성분을 함유하고 상기 매트릭스는, 상이한 락트산/글리콜산 몰비 및 상이한 중량 평균 분자량을 가진 적어도 2가지 PLGA의 혼합물 또는 상이한 중량 평균 분자량을 가진 PLGA 및 PLA의 혼합물로 구성된 압출 산물을 분쇄하여 수득되는 것인 피하 이식제, 또한 이러한 이식제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
다수의 치료제가 인체 혹은 포유동물의 기관으로부터 신속 대사를 거쳐 제거되므로, 적정한 치료 농도를 유지하기 위해서는 약물을 충분한 양으로 투여해야 한다.
제어 방출 약물을 함유하는 이식제를 사용하는 장점은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
상술한 다수의 피하 이식제 중에서, WO 00/33809에 개시된 것은 활성원으로서 폴리락트산-글리콜산 매트릭스에 분산된 폴리펩티드를 함유하는 종래의 피하 이식제와 비교하여, 상술한 활성원을 6개월간 방출할 수 있다는 우수한 개선점을 보여준다. 상술한 공지 특허의 피하 이식제는 또한 하기의 기술과 같이, 2상계가 아 닌 3상계 방출 프로파일을 나타내는 점에서 상이하다: 즉, 3상계 방출 프로파일은 순수 확산에 따른 방출; 팽윤에 따른 방출 확산; 및 고분자 분해에 의해 방출을 포함한다.
따라서 이러한 방출 전개는 방출 시간의 연장을 가져온다. 실제로 상기 이식제가 수성 매질에 도입되는 경우, 물은 고분자 매트릭스를 통해 확산되어 펩티드 입자들을 표면 및 그 내부 영역까지로 도달시킨다.
이식제는 변형없이 약 6주간 유지되며 이 기간 동안 약 30%의 펩티드를 방출한다.
순수 확산 단계의 소요 기간은 기본적으로 펩티드 크기의 상이도에 의해 결정되며 속도는 PLGA 매트릭스내 입자 함량에 의해 결정된다.
활성원은 불규칙한 입자 크기를 갖기 때문에 충분한 양의 펩티드가 처음 용해 단계 후에 존속하고 그 후속 단계에서 방출될 수 있다. 이들은 확산이나 팽윤 혹은 고분자의 붕해에 의해서 방출된다.
상술한 바와 같은 피하 이식제는, 인체 투여시 처음 수일간 매일 다량의 활성원 (때로는 일일 최대 허용량보다 많은)을 방출하는 심각한 결점을 안고 있다.
이는 활성원이 즉시 용해하기 때문으로서 이러한 현상은 그 후의 수일간에도 사라지지 않으며 경우에 따라서는 수치적으로 더 증가한다. 이것을 초기 "과다 방출" 이라고 한다. 그러므로 어떤 경우 상기 시스템으로부터 방출되는 약물의 양이, 투여될 피하 이식제에 함유된 총 활성원의 양과 비교시 더 작다고 해도, 상기와 같은 초기 과다 방출로 인해 상기 약물의 일일 최대 허용량에 근접하거나 심지어 이 를 초과할 경우 매우 위험할 수 있다.
활성원의 초기 방출이 제한되고 따라서 방출 변화가 선형으로 이루어지는 피하 이식제로서:
(i) 폴리락트산-글리콜산 (PLGA) 코폴리머의 고분자 매트릭스에 분산된 활성원을 포함하는 코어; 및 (ii) 락트산-글리콜산 코폴리머로 구성된 필름형 코팅물로 이루어진 피하 이식제와 또한 상기 이식제를 제조하는 방법은 2005/000278 A1에 개시되어 있다.
본 출원인은 상기 2005/000278 A1에 소개된 바와 같이 이식제를 피복할 필요 없이, 상술한 문제점 즉, 방출 프로파일의 선형성과 초기 방출 속도의 선형성 부족 또는 과다 방출 등을 극복할 수 있는 PLGA계 피하 이식제의 제형을 발견하였다.
따라서 본 발명은 압출에 의해 수득되는 것으로서, PLGA 매트릭스에 분산되어 있는 활성성분을 함유하고 상기 매트릭스는:
- 상이한 락트산/글리콜산 몰비 및 상이한 중량 평균 분자량을 가진 적어도 2가지의 PLGA; 또는
- 상이한 중량 평균 분자량을 가진 PLGA 및 PLA; 로 이루어진 혼합물로 구성된 압출 산물을 분쇄하여 수득되는 것을 특징으로 하는 피하 이식제에 관한 것이다.
이러한 이식제는 선형성이 우수한 방식, 더 구체적으로 설명하면, 측정의 제형 목적에 적합하게 설정된 기준에 맞춘 방식 (예, 초기 과다 방출을 제한하여 전체 방출기간을 연장시키는 등)에 따라 활성성분을 방출하게 된다.
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 피하 이식제에 있어서, mg 단위로 표시된 활성성분 총 방출 프로파일을 세로좌표로 하고 또한 상기 이식제를 수성 매질에 침지시킨 후의 날짜(day) 단위 시간을 가로좌표로 하여 도시하며;
도 2는 실시예 1에 따라 제조된 단일 피하 이식제 (1#3)에 있어서, % 단위로 표시된 활성성분 총 방출율을 세로좌표로 하고 또한 상기 이식제를 수성 매질에 침지시킨 후의 날짜 단위 시간을 가로좌표로 도시하며;
도 3은 실시예 2에 따라 제조된 피하 이식제에 있어서, mg 단위로 표시된 활성성분 총 방출 프로파일을 세로좌표로 하고 또한 상기 이식제를 수성 매질에 침지시킨 후의 날짜 단위 시간을 가로좌표로 하여 도시하며;
도 4는 실시예 3에 따라 제조된 피하 이식제에 있어서, mg 단위로 표시된 활성성분 총 방출 프로파일을 세로좌표로 하고 또한 상기 이식제를 수성 매질에 침지시킨 후의 날짜 단위 시간을 가로좌표로 도시하며;
도 5는 실시예 4에 따라 제조된 피하 이식제에 있어서, mg 단위로 표시된 활성성분 총 방출 프로파일을 세로좌표로 하고 또한 상기 이식제를 수성 매질에 침지시킨 후의 날짜 단위 시간을 가로좌표로 도시하며; 또한
도 6은 실시예 5에 따라 제조된 피하 이식제에 있어서, mg 단위로 표시된 활성성분 총 방출 프로파일을 세로좌표로 하고 또한 상기 이식제를 수성 매질에 침지시킨 후의 날짜 단위 시간을 가로좌표로 도시한다.
본 발명의 피하 이식제는 바람직하게, 펩티드, 골밀도 증가용 활성성분, 진통성 나르코틴산 활성원, 갱년기 호르몬 치료용 및 피임용 스테로이드 호르몬 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 활성원을 함유한다.
더 바람직하게 상기 펩티드는 아보렐린, 트립토렐린, 고세렐린 및 레우프로렐린으로 이루어진 군에서 선택된다.
골밀도 증가용 활성성분은 바람직하게 악제학적 수용가능한 비스포스폰산 및 그의 염, 비타민 D 혹은 그 유사체 또한 성 호르몬 중에서 선택된다.
상기 비스포스폰산과 그의 약제학적 수용가능한 염 중에서, 다음의 일반식 (I)으로 표시되는 화합물을 예로 들 수 있다:
Figure 112009009594684-PCT00001
여기서, M1, M2, M3 및 M4 은 1가 양이온 및/또는 H 이고 상기 1가 양이온은 알칼리금속이나 지방족 혹은 고리지방족 아민의 양이온 중에서 선택되며, 더 바람직하게는 Na+ 이다. 특히 R1 및 R2가 다음의 표 1에 열거된 바와 같은 의미를 가지는 것들을 예로 들 수 있다.
표 1
비포스포네이트 R1 R2
에티드로네이트 OH CH3
클로드로네이트 Cl Cl
파미드로네이트 OH CH2CH2NH2
알렌드로네이트 OH CH2CH2CH2NH2
리제드로네이트 OH CH2-3-피리딘
틸루으로네이트 H CH2-S-페닐-4Cl
이반드로네이트 OH CH2CH2N(CH3)펜틸
졸레드로네이트 OH CH2CH2-1-이미다졸
미노드로네이트 OH CH2CH2-2-이미다조피리디닐
인카드로네이트 OH N-(시클로헵틸)
올파드로네이트 OH CH2CH2N(CH3)2
네리드로네이트 OH CH2CH2CH2CH2CH2NH2
EB 1053 OH CH2-1-피롤리디닐
특히 바람직한 것은 에티드로네이트 디소듐, 알렌드로네이트 디소듐 및 파미드로네이트 디소듐 등이다.
성 호르몬은 바람직하게 에스트로겐 및 프로게스틴 중에서 선택되며 후자의 경우 안드로겐성 프로게스틴이 더욱 바람직하게 이용된다.
에스트로겐은 스테로이드 종류로서 에스트라디올, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트론, 에스트론 설페이트 또는, 예컨대 디에틸스틸베스트롤, p-p'-DDT, 비스-페닐-A 등의 비스테로이드형 에스트로겐 중에서 선택된다.
안드로겐성 프로게스틴 중에서는 노레틴드론, 노레티노드렐, 노르게스트렐, 데소게스트렐 및 노르게스티메이트로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
"나르코틴산 진통 작용 약물"로 바람직한 것은 모르핀, 모르핀과 유사한 화학구조 및 활성을 가진 화합물인 모르피난, μ 수용체 길항제, 또한 모르핀형 활성을 가진 화합물로서 예컨대 페닐피페리딘 종류에 속하는 것과 같이 상이한 구조를 가진 또다른 μ 수용체 길항제 등을 들 수 있다 (Goodman & Gilman's "The pharmacological basis of therapeutics "Ninth Edition Chapter 23 pages 521-555).
페닐피페리딘 μ 수용체 길항제에 있어서 바람직한 것은, 메페리딘, 펜타닐 및 이에 관련된 약제학적 수용가능한 염, 또는 수펜타닐, 알펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐, 레미펜타닐 등의 펜타닐 이성체 및 그의 약제학적 수용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 활성원이다.
본 발명의 입자에 존재하는 활성원은 불균일한 크기를 나타낼 수 있거나 또는 더 균일한 입자크기 분포를 가질 수도 있다.
바람직하게는 본 발명의 피하 이식제에서, PLGA 입자에 함유된 활성성분 및 이식제의 매트릭스를 형성할 PLGA에 분산된 활성성분은 모두 1 내지 63㎛ 혹은 1 내지 100㎛ 범위의 불균일한 입자크기 분포를 보여준다.
특히, 본 발명의 피하 이식제가 상술한 불균일 입자크기 분포를 가진 펩티드를 함유하는 경우, 본 발명에 따른 피하 이식제에 함유된 압출 혼합된 PLGA는 바람직하게 50/50 내지 90/10 범위의 락트산/글리콜산 몰비 및 50,000 내지 150,000의 중량 평균 분자량을 갖는다.
본 발명에 따른 피하 이식제는,
(a) 상이한 중량 평균 분자량 및 상이한 락트산/글리콜산 몰비를 가진 적어도 두가지의 PLGA를 혼합하고;
(b) 상기 단계(a)에서 나온 분말 혼합물을 압출하고 이 압출된 PLGA 혼합물 을 분쇄하여 혼합 압출된 PLGA 입자를 얻고;
(c) 상기 단계(b)에서 나온 혼합 압출된 PLGA 입자와 함께 입자형 활성 작용제를 건조 혼합하거나 또는 (c') 활성성분 입자와 상기 단계(b)에서 나온 혼합 압출된 PLGA 입자를 물이나 저급 알코올 같은 적절한 용매를 이용하여 습식 과립화 처리하고;
(d) 상기 단계(c')에서 나온 습윤 과립화된 산물을 건조하여 최대 액상 함량이 0.1 내지 3%인 잔사를 수득하고; 또한
(e) 상기 단계(c)에서 나온 건조 혼합물 또는 단계(d)에서 나온 건조 과립화된 산물을 압출 처리하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조한다.
본 발명을 제한하지 않고 구체적으로 설명하기 위하여 본 발명에 따른 입자물 제조에 관한 실시예를 다음과 같이 기술한다.
실시예 1
고세렐린을 함유하는 피하 이식제 (제형 번호 1#1, 1#2 및 1#3)의 제조
23.5중량% 고세렐린 (1 내지 63㎛ 범위의 입자크기 분포를 가진) 및 하기의 표에 나타낸 조성, L/G 몰비 및 분자량을 가진 PLGA을 포함하는 피하 이식제를 WO 00/33809에 개시된 바와 같이 제조한다.
PLGA 혼합물 조성 결과로 나온 "혼합된" PLGA
L/G 몰비 분자량
1#1 1종류의 단일 PLGA 59/41 L/G 60Kg/몰
1#2 2종류의 PLGA: - 25중량%: 72/28 L/G 몰비 - 118Kg/몰 PLGA - 75중량%: 54/46 L/G 몰비 - 51Kg/몰 PLGA
1#3 3종류의 PLGA: - 37.5중량%: 72/28 L/G 몰비 - 118Kg/몰 PLGA - 37.5중량%: 54/46 L/G 몰비 - 51Kg/몰 PLGA - 25중량%: 51/49 L/G 몰비 - 17Kg/몰 PLGA
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 피하 이식제에 있어서, mg 단위로 표시된 활성성분 총 방출 프로파일을 세로좌표로 하고 또한 상기 이식제를 수성 매질에 침지시킨 후의 날짜(day) 단위 시간을 가로좌표로 하여 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1에 따라 제조된 단일 피하 이식제 (1#3)에 있어서, % 단위로 표시된 활성성분 총 방출율을 세로좌표로 하고 또한 상기 이식제를 수성 매질에 침지시킨 후의 날짜 단위 시간을 가로좌표로 나타낸 것이다.
도 1을 참조하면, 최종의 중량 평균 분자량이 60,000 Da이고 L/G 몰비가 59/41인 혼합 압출된 PLGA를 함유하는 피하 이식제 1#2 및 1#3에 있어서 처음 3 내지 4주의 방출 프로파일은, 상기 1#2 및 1#3에 함유된 혼합 압출된 PLGA의 것과 동일한 평균 분자량 및 L/G 몰비값을 갖는 단일의 PLGA를 함유하는 피하 이식제 Med RH108로부터 얻은 방출 프로파일과 비교할 때, 더 느린 것으로 관측되었다. 이 경우, 상기 제형 (1#3)은 실제로 더 우수한 선형의 방출 프로파일을 유도한다 (선형 회귀법에 따라 계산된 제1주 내지 17주간의 방출율 (%) = f(t)에 대하여 R2= 0.9820, 도 2 참조).
실시예 2
레우프로렐린을 함유하는 피하 이식제 (제형 번호 2#1 및 2#2)의 제조
23.5중량% 레우프로렐린 (1 내지 100㎛ 범위의 입자크기 분포를 가진) 및 하기의 표에 나타낸 조성, L/G 몰비 및 분자량을 가진 PLGA을 포함하는 피하 이식제를 WO 00/33809에 개시된 바와 같이 제조한다.
PLGA 혼합물 조성 결과로 나온 "혼합된" PLGA
L/G 몰비 분자량
2#1 1종류의 단일 PLGA 75/25 L/G 110Kg/몰
2#2 2종류의 PLGA: - 75중량%: 75/25 L/G 몰비 - 110Kg/몰 PLGA - 25중량%: 51/49 L/G 몰비 - 18Kg/몰 PLGA 70/30 L/G 90Kg/몰까지
도 3은 실시예 2에 따라 제조된 피하 이식제에 있어서, mg 단위로 표시된 활성성분 총 방출 프로파일을 세로좌표로 하고 또한 상기 이식제를 수성 매질에 침지시킨 후의 날짜 단위 시간을 가로좌표로 하여 나타낸 것이며, 더 작은 다이어그램에서는 처음 7일간 방출시의 mg 단위의 활성성분 총 방출 프로파일을 나타내고 있다.
글리콜리드 비가 크고 분자량이 작은 PLGA는, 단일 75/25 - 고분자량 PLGA을 이용하여 얻은 것과 비교시, 더 낮은 초기 방출속도 및 더 우수한 선형 방출 프로파일을 유도하는 것을 관측할 수 있다.
실시예 3
레우프로렐린을 함유하는 피하 이식제 (제형 번호 3#1 및 3#2)의 제조
27중량% 레우프로렐린 (1 내지 100㎛ 범위의 입자크기 분포를 가진) 및 하기의 표에 나타낸 조성, L/G 몰비 및 분자량을 가진 PLGA을 포함하는 피하 이식제를 WO 00/33809에 개시된 바와 같이 제조한다.
PLGA 혼합물 조성 결과로 나온 "혼합된" PLGA
L/G 몰비 분자량
3#1 2종류의 PLGA: - 75중량%: 75/25 L/G 몰비 - 110Kg/몰 PLGA - 25중량%: 51/49 L/G 몰비 - 18Kg/몰 PLGA 70/30 L/G 87Kg/몰
3#2 2종류의 PLGA: - 75중량%: 75/25 L/G 몰비 - 110Kg/몰 PLGA - 25중량%: 100/0 L/G 몰비 - 15Kg/몰 PLGA 80/20 L/G 90Kg/몰까지
도 4는 실시예 3에 따라 제조된 피하 이식제에 있어서, mg 단위로 표시된 활성성분 총 방출 프로파일을 세로좌표로 하고 또한 상기 이식제를 수성 매질에 침지시킨 후의 날짜 단위 시간을 가로좌표로 하여 나타낸 것이다. 저분자량의 PLGA를 첨가할 경우, 저 중량 평균 분자량 및 51/49 L/G의 PLGA를 75/25 L/G 및 고분자량의 PLGA에 첨가하여 얻은 산물과 비교시, 더 낮은 초기 방출속도 및 더 우수한 선형 방출 프로파일을 유도하는 것을 관측할 수 있다.
실시예 4
펜타닐 시트레이트를 함유하는 피하 이식제의 제조
40중량% 펜타닐 시트레이트 (1 내지 63㎛ 범위의 입자크기 분포를 가진) 및 하기의 표에 나타낸 조성, L/G 몰비 및 분자량을 가진 PLGA을 포함하는 피하 이식제를 WO 00/33809에 개시된 바와 같이 제조한다.
PLGA 혼합물 조성 결과로 나온 "혼합된" PLGA
L/G 몰비 분자량
4#1 단일 PLGA 54/46 L/G 51Kg/몰
4#2 2종류의 PLGA: - 75중량%: 54/46 L/G 몰비 - 51Kg/몰 PLGA - 25중량%: 50/50 L/G 몰비 - 17Kg/몰 PLGA 53/47 L/G 42Kg/몰까지
도 5는 실시예 4에 따른 각종 이식제의 활성 성분 방출 프로파일 (방출 약량의 % 대 침지후 시간)을 나타낸다.
이 실시예는, 단일 PLGA (제형 4#1)의 방출 프로파일과 비교시, 제형 (4#2)은 제7일부터 25일 사이에 더 우수한 선형 방출 프로파일을 달성하는 것을 보여준다.
실시예 5
메드록시 프로게스테론 아세테이트를 함유하는 피하 이식제의 제조
55중량% 메드록시 프로게스테론 아세테이트 (1 내지 63㎛ 범위의 입자크기 분포를 가진) 및 하기의 표에 나타낸 조성, L/G 몰비 및 분자량을 가진 PLGA을 포함하는 피하 이식제를 WO 00/33809에 개시된 바와 같이 제조한다.
PLGA 혼합물 조성 결과로 나온 "혼합된" PLGA
L/G 몰비 분자량
5#1 단일 PLGA 75/25 L/G 120Kg/몰
5#2 2종류의 PLGA: - 50중량%: 75/25 L/G 몰비 - 120Kg/몰 PLGA - 50중량%: 60/40 L/G 몰비 - 53Kg/몰 PLGA 67.5/32.5 L/G 85Kg/몰까지
도 6은 실시예 5에 따른 각종 이식제의 활성 성분 방출 프로파일 (방출 약량의 % 대 침지후 시간)을 나타낸다.
두가지 방출 프로파일을 비교하여 얻은 결과로부터 알 수 있듯이, 40일 이후 의 제형 5#2에 있어서, 단일 PLGA을 함유하고 비슷한 L/G 몰비 및 거의 유사한 평균 분자량을 가진 피하 이식제보다 PLGA 혼합물을 함유하는 피하 이식제가 더 우수한 선형 방출 프로파일을 달성할 수 있다.

Claims (13)

  1. 압출에 의해 수득되는 것으로서, PLGA 매트릭스에 분산되어 있는 활성성분을 함유하고 상기 매트릭스는:
    - 상이한 락트산/글리콜산 몰비 및 상이한 중량 평균 분자량을 가진 적어도 2가지 PLGA; 또는
    - 상이한 중량 평균 분자량을 가진 PLGA 및 PLA; 로 이루어진 혼합물로 구성된 압출 산물을 분쇄하여 수득된 것이고,
    또한 상기 활성성분은 펩티드, 골밀도 증가용 활성성분, 진통성 나르코틴산 활성원, 갱년기 호르몬 치료용 및 피임용 스테로이드 호르몬 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피하 이식제.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 펩티드는 아보렐린, 트립토렐린, 고세렐린 및 레우프로렐린으로 이루어진 군에서 선택되는 것으로된 피하 이식제.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 골밀도 증가용 활성성분은 약제학적 수용가능한 비스포스폰산 및 그의 염, 비타민 D 또는 이의 유사체 및 성 호르몬으로 이루어진 군에서 선택되는 것으로된 피하 이식제.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 비포스폰산 염은 에티드로네이트 디소듐, 알렌드로네이트 디소듐 및 파미드로네이트 디소듐 중에서 선택되는 것으로된 피하 이식제.
  5. 제 3항에 있어서,
    상기 성호르몬은 에스트로겐과 안드로겐성 프로게스틴 중에서 선택되는 것으로된 피하 이식제.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 에스트로겐은 에스트라디올, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트론, 에스트론 설페이트 또는 비스테로이드성 에스트로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 것으로된 피하 이식제.
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 안드로겐성 프로게스틴은 노레틴드론, 노레티노드렐, 노르게스트렐, 데소게스트렐, 노르게스티메이트로 이루어진 군에서 선택되는 것으로된 피하 이식제.
  8. 제 1항에 있어서,
    나르코틴산 진통 활성을 가진 활성성분은 모르핀, 모르피난 및 μ 수용체 길 항제로 이루어진 군에서 선택되는 것으로된 피하 이식제.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 μ 수용체 길항제는 메페리딘, 펜타닐 및 이에 관련된 약제학적 수용가능한 염, 또한 수펜타닐, 알펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐, 레미펜타닐과 그의 약제학적 수용가능한 염 중에서 선택된 펜타닐 이성체로 이루어진 군에서 선택되는 페닐피페리딘인 것으로된 피하 이식제.
  10. 제 1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성성분은 균일 혹은 불균일한 입자크기 분포를 갖는 것으로된 피하 이식제.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 활성성분이 펩티드인 경우, 이것은 1 내지 63㎛ 또는 1 내지 100㎛의 범위의 불균일 입자크기 분포를 나타내는 것으로된 피하 이식제.
  12. 제 11항에 있어서,
    결과로 얻은 압출 혼합된 PLGA는 50/50 내지 90/10 범위의 락트산/글리콜산 몰비 및 50,000 내지 150,000 범위의 중량 평균 분자량을 갖는 것으로된 피하 이식제.
  13. 제 1항 내지 12항 중 어느 한 항에 따른 피하 이식제를 제조하는 것으로서,
    (a) 상이한 중량 평균 분자량 및 상이한 락트산/글리콜산 몰비를 가진 적어도 두가지의 PLGA를 혼합하고;
    (b) 상기 단계(a)에서 나온 분말 혼합물을 압출하고 이 압출된 PLGA 혼합물을 분쇄하여 혼합 압출된 PLGA 입자를 얻고;
    (c) 상기 단계(b)에서 나온 혼합 압출된 PLGA 입자와 함께 입자형 활성 작용제를 건조 혼합하거나 또는 (c') 활성성분 입자와 상기 단계(b)에서 나온 혼합 압출된 PLGA 입자를 적절한 용매를 이용하여 습식 과립화 처리하고;
    (d) 상기 단계(c)에서 나온 습윤 과립화된 산물을 건조하여 최대 액상 함량이 0.1 내지 3%인 잔사를 수득하고; 또한
    (e) 상기 단계(c)에서 나온 건조 혼합물 또는 단계(d)에서 나온 건조 과립화된 산물을 압출 처리하는 단계를 포함하는 피하 이식제 제조방법.
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