PT2054029E - Implantes subcutâneos para libertação de um princípio activo durante um período prolongado de tempo - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
IMPLANTES SUBCUTÂNEOS PARA LIBERTAÇÃO DE UM PRINCÍPIO ACTIVO DURANTE UM PERÍODO PROLONGADO DE TEMPO
Campo da invenção A presente invenção refere-se a implantes subcutâneos para libertação de um principio activo durante um período prolongado de tempo, contendo um ingrediente activo disperso numa matriz polimérica de PLGA, obtida por trituração de um produto extrudado de uma mistura de pelo menos dois PLGA tendo diferentes rácios de ácido molar de ácido láctico/ácido glicólico e diferentes pesos moleculares ou PLGA e PLA tendo peso molecular médio diferente e processo para a preparação dos ditos implantes.
Estado da técnica
Muitos agentes terapêuticos são rapidamente metabolizados e eliminados pelo organismo humano ou de mamíferos, necessitando de uma administração frequente do medicamento com o objectivo de manter a concentração terapêutica adequada. A vantagem do uso de implantes com libertação controlada de medicamentos é bem conhecida no estado da técnica.
Entre os inúmeros implantes subcutâneos conhecidos na técnica, os descritos na WO00/33809 representa uma melhoria geral em relação aos anteriores implantes subcutâneos contendo, como princípio activo, um polipeptídeo disperso numa matriz de ácido polilático- 1 glicólico na medida em que eles são capazes de libertar o referido princípio activo em 6 meses. Os implantes subcutâneos descritos no referido pedido de patente anterior também diferem na medida em que, apresentam, essencialmente, um perfil de libertação trifásico e não bifásico, ou seja, uma libertação por difusão simples, difusão controlada seguida de inchaço e libertação por degradação de polímero.
Esta progressão, permite, portanto, uma extensão do tempo de libertação. Na verdade, quando esses implantes são introduzidos num meio aquoso, a água difunde-se através da matriz polimérica atingindo as partículas de peptídeo mais próximas da superfície e, posteriormente, as zonas interiores. 0 implante permanece substancialmente inalterado durante cerca de seis semanas e neste período liberta cerca de 30% do peptídeo. A duração desta fase de difusão pura é essencialmente determinada pelo nível de heterogeneidade das dimensões do peptídeo e a taxa é determinada essencialmente pelo teor de partículas na matriz PLGA.
Como o princípio activo apresenta partículas de dimensões heterogéneas, uma quantidade suficiente de peptídeo permanece após a primeira fase de dissolução e pode ser libertado em etapas sucessivas mencionadas, que é a libertação por difusão e inchaço, e libertação pela desintegração do polímero.
Todos os implantes subcutâneos, incluindo os já mencionados sofrem de uma desvantagem causada essencialmente pelo facto 2 de que uma vez que os mesmos são administrados no corpo humano, principalmente nos primeiros dias, lançam diariamente uma quantidade consideravelmente alta global do principio activo (em alguns casos, decididamente maior que as doses diárias máximas permitidas).
Isto é essencialmente causado por uma dissolução imediata do principio activo, esse fenómeno, que não se esgota nos dias subsequentes, mas algumas vezes aumenta numa progressão escalar, é conhecido como "explosão" inicial. Nesses casos, portanto, pode ser verificado que a quantidade de fármaco libertado a partir de tais sistemas, embora se comparado à quantidade de principio activo total contidos nos implantes subcutâneos administrada é baixa, pode, em alguns casos, ser considerada perigosa, se com tal explosão inicial, a dose diária máxima permitida para este tipo de fármaco é abordada ou ultrapassada.
Implantes subcutâneos tendo uma libertação inicial limitada do principio activo e, consequentemente, uma libertação variando de forma linear, constituídos por: • um núcleo (i) compreendendo um principio activo disperso numa matriz polimérica de um copolímero de ácido polilático-glicólico (PLGA),
• um revestimento em forma de película (ii), constituído essencialmente por um copolímero de ácido láctico-glicólico, e os processos relativos à preparação dos ditos implantes são descritos na WO 2005/000278 AI
Resumo da invenção O Requerente verificou inesperadamente formulações de implantes subcutâneos baseados em PLGA que superam a desvantagem acima mencionada, ou seja, a falta de linearidade do perfil de libertação e importante taxa de 3 libertação inicial ou explosão de libertação, sem a necessidade de revestir os implantes como se refere na mencionada W02005/000278 AI. A presente invenção refere-se, portanto, a implantes subcutâneos obtidos por extrusão que contém um ingrediente activo disperso numa matriz de PLGA, em que a dita matriz é obtida por trituração de um produto extrusado consistindo numa mistura de: • pelo menos dois PLGA tendo diferentes rácios de ácido molar de ácido láctico/ácido glicólico e diferentes pesos moleculares; ou • um PLGA e PLA tendo peso molecular médio diferente.
Tais implantes resultado na libetração de seu ingrediente activo de uma forma bastante linear, ou, mais geralmente, de uma forma que poderia caber num conjunto de critérios especificos para a formulação de um propósito especifico (por exemplo, aumentar a duração da libertação geral, limitando a libertação explosiva inicial).
Descrição das figuras A Figura 1 mostra, em ordenadas, o perfil de libertação total do ingrediente activo, expresso em mg versus, em abcissas, o tempo expresso em dias após a imersão em meio aquoso dos implantes subcutâneos preparados como descrito no Exemplo 1. A Figura 2 mostra, em coordenadas, a libertação global do ingrediente activo, expresso em % do total versus, em abcissas, o tempo expresso em dias após a imersão em meio aquoso de um único implante subcutâneo 1#3 preparado como descrito no Exemplo 1. A Figura 3 reporta, em ordenadas, o perfil de libertação total do ingrediente activo expresso em mg, versus, em abcissas, o tempo expresso em dias após a imersão em meio 4 aquoso dos implantes subcutâneos preparados como descrito no Exemplo 2. A Figura 4 reporta, em ordenadas, a libertação total do ingrediente activo expressa em mg, versus, em abcissas, o tempo expresso em dias após a imersão em meio aquoso dos implantes subcutâneos preparados como descrito no Exemplo 3. A Figura 5 reporta, em ordenadas, a libertação total do ingrediente activo expressa em mg versus, em abcissas, o tempo expresso em dias após a imersão em meio aquoso dos implantes subcutâneos preparados como descrito no Exemplo 4 . A Figura 6 reporta, em ordenadas, a libertação total do ingrediente activo expressa em mg versus, em abcissas, o tempo expresso em dias após a imersão em meio aquoso dos implantes subcutâneos preparados como descrito no Exemplo 5.
Descrição detalhada da invenção
Os implantes subcutâneos da presente invenção contêm princípios activos escolhidos do grupo que consiste em: um peptideo, um princípio activo capaz de aumentar a densidade óssea, um princípio activo de analgésicos-narcóticos, uma hormona esteróide para tratamentos hormonais durante a menopausa e para a contracepção.
Preferencialmente o dito peptideo é escolhido a partir de: avorelina, triptorelina, goserelina e leuprorelina.
Os ingredientes activos capazes de aumentar a densidade óssea são escolhidos a partir de: ácidos bisfosfónicos farmaceuticamente aceitáveis e seus sais, vitamina D e hormonas sexuais. 5
Destes ácidos bisfosfónicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis relacionados, podemos citar, por exemplo, os compostos da fórmula geral (I):
O !! y2o~~ p< "R;
M4O—P"“OM3 O em que Μι, M2, M3 e M4 são catióes monovalentes e/ou H, onde os ditos catiões monovalentes são escolhidos a partir de metais alcalinos, ou catiões de aminas alifáticas ou cicloalifáticas, e ainda mais preferencialmente, os ditos catiões são Na+, citamos, por exemplo, aqueles em que Ri e R2 têm os significados indicados na Tabela 1:
Tabela 1
Bisfosfonato Ri r2 Etidronato OH ch3 Clodronato Cl Cl Parmidronato OH CH2CH2NH2 Alendronato OH CH2CH2CH2NH2 Risedronato OH CH2-3-piridina Tiludronato H CH2-S-fenil-4Cl Ibandronato OH CH2CH2N (CH3) pentil Zoledronato OH CH2CH2-l-imidazol Minodronato OH CH2CH2-2-imidazopiridinil Incadronato OH N-(cicloheptil) Olpadronato OH CH2CH2N (CH3) 2 Neridronato OH CH2CH2CH2CH2CH2NH2 EB1053 OH CH2-l-pirrolidinil 6
Particularmente preferidas são o etidronato dissódico, o alendronato dissódico e o pamidronato dissódico.
Preferencialmente, as hormonas sexuais são seleccionadas a partir do grupo de estrogénios e progesterona e da última, os progestágenos androgénicos são utilizados preferencialmente.
Os estrogénios são do tipo esteróide preferencialmente escolhidos a partir da classe consistindo em estradiol, valerato de estradiol, cipionato de estradiol, estrona, sulfato de estrona ou estrogénios do tipo não-esteróide, por exemplo, dietilestilbestrol, ρ-ρ'-DDT, e bisfenil-A.
Entre as progestinas masculinas as preferidas são escolhidas a partir da classe consistindo em noretindrona, noretinodrel, norgestrel, desogestrel, norgestimate.
Os "fármacos com actividade analgésica narcótica" preferidos são a morfina e os morfinanos, ou seja, compostos que têm uma estrutura quimica e actividade similar à da morfina ou seja agonistas do receptor μ, mas também compostos com actividade do tipo morfinico, por outras palavras, também agonistas do receptor μ, mas com uma estrutura quimica diferente, tais como os pertencentes à classe da fenilpiperidina. (Goodman & Gilman "The pharmacological basis of therapeutics", Nona Edição Capitulo 23, páginas 521-555). Como fenilpiperidina agonistas do receptor μ citamos como preferido pelo menos um principio activo, escolhido a partir da classe consistindo em meperidina, fentanil sais farmaceuticamente aceitáveis relativos, congéneres de fentanil, por exemplo, sufentanil, alfentanil, lofentanil, carfentanil, remifentanil e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 7 0 principio activo presente nos implantes subcutâneos da invenção pode apresentar dimensões heterogéneas ou pode ter uma distribuição de tamanho de particula mais homogénea.
De preferência, quando os implantes subcutâneos de acordo com a presente invenção contém um peptideo como ingrediente activo, mostram uma distribuição de tamanho mais heterogénea, de preferência que variam de 1 a 63pm ou de 1 a 100 μιη. Especificamente, quando os implantes subcutâneos da invenção contêm os peptideos tendo o referido tamanho de particulas de dimensões heterogéneas, a extrusão da mistura do PLGA contida nos implantes subcutâneos de acordo com a presente invenção têm de preferência uma razão molar de ácido lático/ácido glicólico variando de 50/50 e 90:10 e peso molecular médio em intervalos de peso de 50000-150000.
Os implantes subcutâneos de acordo com a presente invenção são preparados com um processo que compreende as seguintes etapas a) Misturar pelo menos dois PLGA com peso molecular médio diferente e razão molar de ácido láctico/ácido glicólico diferente, b) Extrudar a mistura de pó que vem da etapa (a) e, em seguida, triturar a mistura de PLGA extrudado, obtendo-se grânulos da mistura do PLGA extrudado, c) Secar a mistura do agente activo na forma de particulas com os grânulos da mistura de PLGA extrudado obtida com a granulação húmida da etapa (b) ou (c) as particulas do referido ingrediente activo e os grânulos da mistura de PLGA extrudado provenientes da etapa (b) na simulação de um solvente adequado, tais como água ou álcool inferior, d) Secagem do produto granulado proveniente da granulação húmida da etapa (c'), obtendo-se um residuo que contém um teor máximo de liquido entre 0,1 e 3%, 8 e) Extrudar a mistura seca obtida na etapa (c) ou o produto granulado seco da etapa (d).
Relata-se em anexo para fins ilustrativos, mas não limitativos, os seguintes exemplos de implantes subcutâneos de acordo com a presente invenção. EXEMPLO 1 - preparação de implantes subcutâneos contendo Goserelin (formulações ns 1#1, 1#2 e 1#3)
Implantes subcutâneos contendo composições de 23,5% peso/peso de Goserelin (tendo uma distribuição de tamanho de partículas variando de 1 a 63 ym) e PLGA, de razões molares UG e peso molecular, tal como definido na tabela abaixo são preparados conforme descrito na WO00/33809
Composição de mistura de PLGA "Mistura" de PLGA resultante Razão molar L/G Peso molecular 1#1 1 PLGA só 1#2 2 PlGAs: - 25% m/m de um 72/28 UG -118 kg/mol PLGA - 75% m/m de um 54/46 UG - 51 kg/mol PLGA 59/41 UG 60 kg/mol 1#3 3 PLGAs: - 37,5% m/m de um 72/28 L/G -118 kg/mol PLGA - 37,5% m/m de um 54/46 UG -51 kg/mol PLGA - 25% m/m de um 51/49 L/G -17 kg/mol 9 A Figura 1 mostra, em ordenadas, o perfil de libertação total do ingrediente activo, expresso em mg versus, em abcissas, o tempo expresso em dias após a imersão dos implantes subcutâneos em meio aquoso preparado como descrito no Exemplo 1. A Figura 2 mostra, em ordenadas, o perfil de libertação total do i ngrediente activo, expresso em % do total, versus, em abcissas, o tempo expresso em dias após a imersão em meio aquoso do implante subcutâneo 1#3, preparado como descrito no Exemplo 1. É observado na Figura 1 que os perfis de libertação mais lentos são obtidos nas primeiras 3-4 semanas com os implantes subcutâneos 1#2 e 1#3 contendo a mistura de PLGA extrudado tendo um peso molecular médio resultante de 60000 Da e uma relação de UG 59/41, se comparado ao obtido com implantes subcutâneos MedRH108 contendo um único PLGA com o mesmo e acima mencionado peso molecular médio e valores da razão molar UG da mistura resultante PLGA utilizada em 1#2 e 1#3. Neste caso, a formulação (1#3) , leva, na verdade, a um perfil de libertação bastante mais linear (R2 = 0,9820 por % de ingrediente activo libertado = f(t) a partir da semana 1 a 17 calculado por regressão linear - ver Figura 2) . EXEMPLO 2 - preparação de implantes subcutâneos contendo Leuprorelina (formulações No. 2#1 e 2#2)
Implantes subcutâneos contendo composições de 23,5% peso/peso de leuprorelina (tendo uma distribuição de tamanho de partículas variando de 1 a 100 ym) e PLGA, razões molares de UG e peso molecular, tal como definido na 10 tabela abaixo WO00/33809 sao preparados conforme descrito na
Composição de mistura de PLGA "Mistura" de PLGA resultante Razão molar L/G Peso molecular 2 # 1 1 PLGA só 75/25 UG 110 kg/mol 2 #2 2 PlGAs: 7 5% m/m de um 7 5/25 L/G - 110 kg/mol PLGA 70/30 L/G -90 kg/mol - 2 5% m/m de um 51/49 UG - 18 kg/mol PLGA A Figura 3 mostra, em ordenadas, o perfil de libertação total do ingrediente activo, expresso em mg, versus, em abcissas, o tempo expresso em dias após a imersão em meio aquoso dos implantes subcutâneos, preparados como descrito no Exemplo 2 e, no diagrama menor, o perfil de libertação do ingrediente activo, expresso em mg nos primeiros sete dias de libertação.
Observa-se que a adição de uma relação de Glicolide maior e menor peso molecular de PLGA realmente leva a uma menor taxa de libertação inicial e para um perfil de libertação mais linear quando comparada com o obtido com um PLGA único 75/25 de alto peso molecular.
Exemplo 3 - preparação de implantes subcutâneos contendo Leuprorelina (formulações No. 3#1 e 3#2)
Implantes subcutâneos contendo composições de 27% peso/peso de leuprorelina (com distribuição de tamanho de partículas variando de 1 a 100 ym) e PLGA, com razões molares UG e 11 peso molecular, tal como definido na tabela abaixo são preparados conforme descrito na WO00/33809
Composição de mistura de PLGA "Mistura" de PLGA resultante Razão molar L/G Peso molecular 3#1 2 PIGAs: - 75% m/m de um 75/25 L/G -110 kg/mol PLGA 70/30 L/G 87 kg/mol - 25% m/m de um 51/49 UG - 18 kg/mol PLGA 3#2 2 PIGAs: - 75% m/m de um 75/25 U/G -110 kg/mol PLGA 80/20 L/G -90 kg/mol - 25% m/m de um 100/0 UG - 15 kg/mol PLGA A Figura 4 mostra, em ordenadas, o perfil de libertação total do ingrediente activo, expresso em mg versus, em abcissas, o tempo expresso em dias após a imersão em meio aquoso dos implantes subcutâneos preparados como descrito no Exemplo 3. Foi observado que a adição de um PLGA de baixo peso molecular realmente leva a menor taxa de libertação inicial e maior duração da libertação, quando comparada à obtida ao adicionar PLGA com peso baixo peso molecular e 51/49 UG de PLGA ao PLGA tendo um UG de 75/25 e alto peso molecular. EXEMPLO 4 - preparação de implantes subcutâneos contendo citrato de fentanil
Implantes subcutâneos contendo composições de 40,0% m/m de citrato de fentanil (tendo uma distribuição de tamanho de partículas variando de 1 a 63 ym) e PLGA, com razões 12 molares UG e peso molecular, tal como definido na tabela abaixo são preparados conforme descrito na WO00/33809
Composição de mistura de PLGA "Mistura" de PLGA resultante Razão molar L/G Peso molecular 4#1 1 PLGA só 54/46 51 kg/mol 4#2 2 PlGAs: - 75% m/m de um 54/46 L/G -51 kg/mol PLGA - 25% m/m de um 50/50 UG - 17 kg/mol PLGA 53/47« 42 kg/mol A Figura 5 mostra os perfis de libertação de um ingrediente activo (% da dose libertada em função do tempo após a imersão) dos vários implantes do Exemplo 4.
Este exemplo demonstra que, se comparado com o perfil de libertação do PLGA único (Form. 4#1), a formulação (Form. 4#2) permite obter um perfil de libertação mais linear igualmente entre o sétimo e 25° dia. EXEMPLO 5 - preparação de implantes subcutâneos contendo acetato de medroxiprogesterona
Implantes subcutâneos contendo composições de 55% m/m de acetato de medroxiprogesterona (tendo uma distribuição de tamanho de partículas variando de 1 a 63 ym) e PLGA, com razões molares UG e peso molecular, tal como definido na tabela abaixo são preparados conforme descrito na WO00/33809 13
Composição de mistura de PLGA "Mistura" de PLGA resultante Razão molar L/G Peso molecular 5#1 1 PLGA só 75/25 120 kg/mol 5#2 2 PIGAs: - 50% m/m de um 75/25 U/G -120 kg/mol PLGA 67,5/32,5 «85 kg/mol - 50% m/m de um 60/40 UG - 53 kg/mol PLGA A Figura 6 mostra os perfis de libertação do ingrediente activo (% da dose libertada em função do tempo após a imersão) dos diferentes implantes do exemplo 5.
Como resultado de uma comparação entre os dois perfis de libertação, resulta que a formulação 5#2 também após o 40° dia da invenção pode ser alcançado um perfil de libertação mais linear com os implantes subcutâneos contendo uma mistura de PLGA do que com os implantes subcutâneos contendo apenas PLGA, tendo uma razão molar UG similar e aproximadamente o mesmo peso molecular médio. 14
Claims (12)
- REIVINDICAÇÕES 1. Implantes subcutâneos obtidos por extrusão contendo um ingrediente activo disperso numa matriz de PLGA, em que a dita matriz é obtido por trituração de um produto extrusado composto de uma mistura de: □ pelo menos dois PLGA tendo razões molares diferentes de ácido láctico/ácido glicólico e pesos moleculares médios diferente, ou □ um PLGA e um PLA tendo pesos moleculares médios diferentes, em que o dito ingrediente activo seleccionado do grupo consistindo em: um peptideo, um ingrediente activo, capaz de aumentar a densidade óssea escolhido de: ácidos bisfosfónicos farmaceuticamente aceitáveis e seus sais, vitamina D e os hormonas sexuais, um principio activo de analgésicos-narcóticos, uma hormona esteróide para tratamentos hormonais durante a menopausa e para a contracepção.
- 2. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 1 em que o peptideo é seleccionado do grupo consistindo em avorelina, triptorelina, goserelina e leuprorelina.
- 3. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 1 em que estes sais de ácido bifosfónico são seleccionados a partir de etidronato dissódico, pamidronato dissódico e alendronato dissódico.
- 4. Implantes subcutâneos acordo com a reivindicação 1, em que as ditas hormonas sexuais são seleccionadas a partir do grupo consistindo em: estrogénios e progestágenos androgénicos. 1
- 5. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 4, em que os ditos estrogénios são escolhidos a partir da classe consistindo em estradiol, valerato de estradiol, cipionato de estradiol, estrona, sulfato de estrona ou estrogénios do tipo não-esteróides.
- 6. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 4 em que os ditos progestágenos androgénicos são escolhidos a partir da classe consistindo em noretindrona, noretinodrel, norgestrel, desogestrel, norgestimate.
- 7. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 1, em que o ingrediente activo, com atividade analgésico-narcótica é seleccionado do grupo consistindo em morfina e morfinanos, e agonistas do receptor μ.
- 8. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 7, em que o dito agonistas do receptor μ são fenilpiperidinas seleccionadas do grupo consistindo em: meperidina, fentanil e sais farmaceuticamente aceitáveis, congéneres de fentanil seleccionados de sufentanil, alfentanil, lofentanil, carfentanil, remifentanil e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 9. Implantes subcutâneos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8 em que o ingrediente activo nela contido tem um tamanho de distribuição de partículas homogéneo e heterogéneo.
- 10. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 9, em que quando o ingrediente activo é um peptideo, mostra uma distribuição de tamanho de partículas heterogénea compreendida entre 1 e 63 pm, ou entre 1 e 100 pm. 2
- 11. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 10, em que a mistura de PLGA extrusado resultante tem uma razão molar de ácido lático/ácido glicólico variando entre 50/50 e 90:10 e um peso molecular médio variando de 50000 a 150000.
- 12. Processo para a preparação de implantes subcutâneos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11 compreendendo as etapas seguintes: a) mistura de pelo menos dois PLGA tendo pesos moleculares médios diferentes e diferente razões molares de ácido láctico/ácido glicólico, b) extrudar a mistura de pó proveniente do etapa (a) e, em seguida, triturar a mistura de PLGA extrudado, obtendo assim a mistura de grânulos de PLGA extrudado, c) secar a mistura do agente activo na forma de partículas com os grânulos da dita mistura de PLGA extrudado vindos da etapa (b) ou (c') granulação húmida das partículas de ingrediente activo e os grânulos da mistura de PLGA extrudado provenientes da etapa (b), utilizando um solvente adequado, d) secar o produto granulado proveniente de granulação úmida da etapa (c) obtendo um resíduo que contém um máximo de conteúdo líquido entre 0,1 e 3%, e) extrudar a mistura seca vinda da etapa (c) ou o produto seco granulado da etapa (d). 3
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