PT2054028E

PT2054028E - Implantes subcutâneos libertando um princípio ativo durante um período de tempo prolongado

Info

Publication number: PT2054028E
Application number: PT07788130T
Authority: PT
Inventors: Patrice Mauriac; Pierre Marion
Original assignee: Mediolanum Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2006-08-02
Filing date: 2007-08-01
Publication date: 2012-10-10
Also published as: JP2009545351A; WO2008015232A8; HK1131546A1; MX2009001231A; EP2054028A1; ITMI20061539A1; US20090246245A1; CA2658592A1; AU2007280391A1; WO2008015232A1; CN101522169B; EP2054028B9; ES2389981T3; BRPI0714818A2; EA200901148A1; PL2054028T3; EA017473B1; CN101522169A; EP2054028B1; KR20090046837A

Description

DESCRIÇÃO

IMPLANTES SUBCUTÂNEOS LIBERTANDO UM PRINCÍPIO ATIVO DURANTE UM PERÍODO DE TEMPO PROLONGADO

Campo da invenção A presente invenção relaciona-se com os implantes subcutâneos, obtidos por extrusão, contendo um ingrediente ativo e um excipiente hidrofilico disperso numa matriz de PLGA.

Estado da técnica

Muitos ingredientes ativos são rapidamente metabolizados e eliminados pelo organismo humano ou de um mamífero, necessitando de administração frequente do medicamento com o objectivo de se manter uma concentração terapêutica adequada.

Um exemplo de implantes de libertação controlada é representado pelos implantes subcutâneos.

Entre os numerosos implantes previamente descritos, os implantes subcutâneos descritos em WO00/33809 representam uma melhoria nítida, com referência aos implantes subcutâneos anteriores contendo como princípio ativo um polipeptídeo dispersos numa matriz de ácido poliláctico-glicólico, em que são capazes de libertar o princípio ativo acima referido em 6 meses. Os implantes subcutâneos descritos na referida patente de invenção anterior diferem 1 também na medida em que eles apresentam um perfil de libertação essencialmente trifásico e não bifásico como clarificado do seguinte modo: libertação por difusão pura, difusão por libertação após a inflamação e libertação por degradação do polímero.

Esta progressão, portanto, permite a prorrogação do tempo de libertação. De facto, quando estes implantes são introduzidos num meio aquoso, a água difunde-se através da matriz polimérica atingindo as partículas peptídicas mais próximas da superfície e, subsequentemente, as zonas internas. 0 implante permanece substancialmente inalterado durante cerca de 6 semanas e durante este período liberta cerca de 30% do peptídeo. A duração desta fase de difusão pura é essencialmente determinada pelo nível de heterogeneidade das dimensões peptídicas e a taxa é essencialmente determinada pelo teor em partículas na matriz de PLGA. A medida que o princípio ativo apresenta dimensões heterogéneos, uma quantidade suficiente de péptido permanece após o primeiro estágio de dissolução e pode ser libertado nas fases sucessivas mencionadas, ou seja, de libertação por difusão e inflamação, ou de libertação por desintegração do polímero. 2

Os implantes subcutâneos, incluindo aqueles acima descritos sofrem de uma desvantagem essencialmente causada pelo facto de que a taxa de libertação do ingrediente ativo durante as três fases sucessivas é parcialmente regulada pela concentração do ingrediente ativo dentro da matriz polimérica (sendo os outros factores a solubilidade intrínseca e propriedades de difusão do ingrediente ativo e as características do PLGA). Por um lado, a quantidade de ingredientes ativos (dose) a serem incorporadas no implante depende da atividade do produto e do intervalo de dosagem esperado. No entanto implantes de grandes dimensões criam problemas no que diz respeito à adesão dos pacientes e, por outro lado, os implantes subcutâneos de pequenas dimensões criam problemas sob os aspectos de viabilidade industrial uma vez que um implante muito fino ou muito curto pode ser difícil de manusear e de embalar.

Por conseguinte, pode acontecer que os implantes contendo uma pequena quantidade de ingrediente ativo muito potente, dentro de um tamanho "normal" (isto é, cerca de 1 mm de diâmetro e 1 cm de comprimento) apresenta uma concentração de ingrediente ativo muito baixo no interior da matriz polimérica, o que leva a uma libertação pobre do perfil especialmente nas primeiras duas semanas após a administração, seguida de uma libertação abrupta e acentuada, resultando num período global reduzido se comparado com os implantes subcutâneos contendo quantidades mais elevadas de ingrediente ativo. Têm sido descritos implantes subcutâneos (Renu Bhardwaj et al. "In vitro evaluation or poly (D, L-lactide-co- 3 glycolide) de poymer-based implants containing the alfa-melanocyte stimulating hormone Melatonan-I", Journal of Controlled Release, vol.45, n°l, 1997, páginas 49 -55) que contêm o princípio ativo Melaton-I na gama de 2 a 10% em peso. Especificamente tal documento revela a incorporação de cloreto de sódio ou metilcelulose, com um aumento da taxa de libertação de péptido durante a fase secundária do padrão de libertação. No entanto, tais implantes não garantem uma libertação de três meses com uma libertação geral mais gradual com também um aumento de libertação na primeira fase.

Sumário da invenção A Requerente verificou agora, inesperadamente, formulações de implantes à base de PLGA subcutâneo que ultrapassem a desvantagem acima. A presente invenção portanto refere-se a implantes subcutâneos compostos de uma matriz baseada em PLGA polimérico contendo nele disperso um ingrediente ativo e um excipiente hidrófilo, de modo que a razão em peso: (Ingrediente Ativo (Al) + Excipiente (E))/PLGA é superior a 0,05 e inferior a 1, e em que o princípio ativo é escolhido de entre a classe consistindo num péptido, um ingrediente ativo analgésico narcótico e tem uma distribuição de tamanho de partícula compreendida entre 1 e 63pm e o excipiente hidrófilo é selecionado de entre manitol, sorbitol, trealose, polivinilpirrolidona tendo um peso molecular médio de 6000 a 10000 Da disperso numa matriz que consiste em PLGA e 4 em que, quando o excipiente hidrófilo é o manitol está presente na razão de peso em relação ao ingrediente ativo variando de 2:01 a 5:01.

De facto, os subcutâneos tendo a referida proporção em peso inferior a 0,05 comportam-se como os implantes subcutâneos atrás referidos contendo uma baixa quantidade de ingrediente ativo na ausência de excipiente hidrófilo, ou seja, apresentam um perfil de libertação pobre, especialmente nas primeiras duas semanas após a administração, seguida de um libertação abrupta e acentuada, resultando num período global reduzido se comparado com os implantes subcutâneos contendo quantidades mais elevadas de ingrediente ativo, ao passo que os implantes subcutâneos com a referida relação de peso igual ou superior a 1, libertam muito rapidamente o ingrediente ativo.

Pelo contrário, os implantes da invenção libertam o ingrediente ativo neles contido, com o perfil típico trifásico e a presença deste excipiente na formulação modifica as taxas de libertação durante as três fases sucessivas e também modificam a duração da libertação em geral.

Descrição das figuras A Figura 1 mostra, em ordenadas, a libertação do ingrediente ativo (% do valor total libertado) versus, em abcissas, o tempo expresso em dias após a imersão no meio aquoso dos implantes descritos no Exemplo 1. 5 A figura 2 mostra, em ordenadas, a libertação do ingrediente ativo (% da dose) versus, em abcissas, o tempo expresso em dias após a imersão dos implantes descritos no Exemplo 2. A Figura 3 mostra, em ordenadas, a libertação do ingrediente ativo (mg de ingrediente ativo) versus, em abcissas, o tempo expresso em dias após a imersão das formulações 2#1 e 2#2. A Figura 4 mostra, em ordenadas, a libertação do ingrediente ativo (% do valor total libertado) versus, em abcissas, o tempo expresso em dias após a imersão dos implantes descritos no Exemplo 3.

Descrição detalhada da invenção A proporção de peso acima mencionada é, de preferência compreendida entre 0,3 e 0,9, mais preferivelmente entre 0,4 e 0,8. O excipiente hidrófilo é de preferência selecionado a partir de manitol, sorbitol, trealose, polivinilpirrolidona com um peso molecular médio variando de 6000 a 10000 Da mais preferivelmente 8000 Da.

Os implantes subcutâneos da presente invenção de preferência contêm um principio ativo escolhido da classe que consiste: num péptido, num principio ativo analgésico narcótico. 6 é escolhido a

Mais preferivelmente, o referido péptido partir de: avorelin, triptorelina, goserelina e leuprorelina.

Os "fármacos com atividade analgésica narcótico" preferidos são a morfina e morfinanos, ou seja, compostos que têm uma estrutura quimica e atividade semelhante à da morfina ou seja, agonistas do receptor μ, mas também compostos com atividade do tipo morfinica, por outras palavras, também agonistas do receptor μ mas com uma estrutura quimica diferente, tais como os pertencentes à classe da fenilpiperidina. (Goodman & Gilman "The pharmalogical basis of therapeutics, Nona Edição, Capitulo 23 páginas 521-555). Como fenilpiperidina agonista do receptor μ citamos como preferido, pelo menos, um principio ativo escolhido da classe que consiste em meperidina, fentanil e sais farmaceuticamente aceitáveis relacionados, congéneres de fentanil, por exemplo, sufentanil, alfentanil, lofentanil, carfentanil, remifentanil e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

De preferência, quando os implantes subcutâneos de acordo com a presente invenção contêm um péptido como ingrediente ativo, mostram uma distribuição de tamanho de particulas heterogénea mais preferivelmente variando de 1 a 63pm ou de 1 a 100 pm. Especificamente, quando o implante subcutâneo da invenção contem os péptidos possuindo as referidas dimensões de tamanho de particulas heterogéneas, também o excipiente hidrófilo tem distribuição de tamanho de particulas heterogénea de preferência variando de 10 a 250 pm. 7

Quando o excipiente hidrófilo é o manitol está preferencialmente presente nos implantes subcutâneos numa razão de peso em relação ao ingrediente ativo em quantidades que variam de 2:01 a 5:01 e com maior preferência na proporção em peso de 4:1.

Quando o excipiente hidrófilo é trealose ou polivinilpirrolidona está preferencialmente presente numa razão de peso em relação ao ingrediente ativo em quantidades que variam de 1:06 a 1:01, mais preferencialmente de 1:5 a 1:2. O PLGA contido nos implantes subcutâneos de acordo com a presente invenção, tem preferencialmente um peso molecular médio de desde 50000 a 150000 Da e um ácido láctico ácido glicólico na gama de 50/50 a 95/5.

Como matriz polimérica de PLGA os implantes subcutâneos de acordo com a presente invenção podem conter um único PLGA ou obtido por moagem de um produto extrudido de uma mistura de: pelo menos dois PLGA tendo diferentes proporções molares de ácido láctico/glicólico e diferentes pesos moleculares médios, um PLGA e PLA com diferentes pesos moleculares médios da aplicação co-pendente apresentada no mesmo dia do presente pedido de patente. 8 A presente invenção também se refere a □ o processo de preparação dos implantes subcutâneos contendo um só PLGA que compreende os passos seguintes: a) mistura a seco do ingrediente ativo e do excipiente hidrófilo, b) granular a mistura obtida no passo a) a seco ou humedecida com PLGA num solvente adequado, c) secagem da mistura granulada em húmido proveniente do passo (b) até um teor máximo de solvente de 0,5 a 3% d) extrusão da mistura granulada seca vinda da etapa (c) ou a mistura seca vinda da etapa (b). □ o processo de preparação dos implantes subcutâneos de acordo com a presente invenção contendo um PLGA obtido por trituração de um produto extrudido de uma mistura de: • - pelo menos dois PLGA tendo diferentes proporções molares de ácido láctico/glicólico e diferentes pesos moleculares médios, • - um PLGA e PLA com diferentes pesos moleculares médios, os quais compreendem os passos seguintes: A) misturar pelo menos dois PLGA tendo peso molecular médio diferente e diferente proporção molar de ácido láctico/ácido glicólico ou PLGA com PLA com diferentes pesos moleculares médios, B) extrusão da mistura em pó proveniente do passo (a) e, em seguida, triturar a mistura de PLGA extrudado, obtendo-se assim grânulos da mistura de PLGA extrudado, 9 C) misturar a seco o ingrediente ativo e o excipiente hidrófilo, D) granular a seco ou com humidade com um solvente apropriado a mistura obtida no passo (B) , com PLGA obtido no passo (C), E) secagem da mistura granulada em húmido proveniente do passo (D'), até um teor máximo de solvente de 0,5 a 3% F) extrusão da mistura granulada seca proveniente do passo (E) ou a mistura seca vinda da etapa (D).

Relatamos aqui para fins ilustrativos mas não limitativos um exemplo de preparação de implantes subcutâneos de acordo com a presente invenção.

Exemplo 1 - preparação de implantes subcutâneos contendo Avorelin (formulações n° Med 011, Med 012 e Med 013)

Implantes subcutâneos contendo ingredientes, tal como descrito na tabela a seguir são preparados como descrito na WO00/33809 10

Form. n° Avorelin (tendo o tamanho de distribuição de partículas variando de 1 a 63 ym) PLGA (razão molar UG 54/46 -peso molecular 51 kg/mol) Manitol (excipiente) Excipiente vs ingrediente ativo (E/IA) Ingrediente ativo + Excipiente vs razão de PLGA (IS + E/PLGA) 1#1 25% p/p 75% p/p 0% p/p NA 1/3 1#2 5% p/p 75% p/p 20% p/p 4/1 1/3 1#3 5% p/p 95% p/p 0% p/p NA 1/19 A Figura 1 mostra, em ordenadas, a libertação do ingrediente ativo (% do valor total libertado) versus, em abcissas, o tempo expresso em dias após a imersão dos implantes descritos no Exemplo 1.

Observa-se que o padrão de libertação trifásico tipico e uma duração de 3 meses de libertação são obtidos com 25,0% p/p de carga de agente ativo (form. 1#1) . Pelo contrário, nem o perfil nem a duração é mantido durante o carregamento da matriz a 5,0% p/p (form. 1#3) . Finalmente, o perfil trifásico e a duração de 3 meses são recuperados quando a adição de 20,0% p/p de manitol a 5,0% p/p de agente ativo (1#2) .

No caso da carga de ingrediente ativo baixo ( (AI + E)/rácio de PLGA = 1/19), existe um número muito limitado de canais dentro da matriz polimérica. A degradação da matriz polimérica através de autocatálise é portanto acelerada (isto conduz a uma menor duração da libertação total). 11

Quando a adição de 20% de uma molécula hidrofilica muito pequena (manitol), uma grande quantidade de canais são abertos, de modo que a circulação do tampão de dissolução no interior da matriz é suficiente para limitar o processo de autocatálise e, como consequência, a libertação de ingrediente ativo é mais elevada durante as primeiras semanas do que com implantes subcutâneos contendo a mesma quantidade de ingrediente ativo num único PLGA e contemporaneamente a matriz resiste durante mais tempo à hidrólise.

Exemplo 2 - preparação de implantes subcutâneos contendo Avorelin

Implantes subcutâneos contendo ingredientes, tal como descrito na tabela a seguir são preparados como descrito na WO00/33809

Form. n° Avorelin (tendo o tamanho de distribuição de partículas variando de 1 a 63 ym) PLGA (razão molar UG 50/50 -peso molecular 100 kg/mol) Trealose (excipiente) Excipiente vs ingrediente ativo (E/IA) Ingrediente ativo + Excipiente vs razão de PLGA (IS + E/PLGA) 2 # 1 29% p/p 71% p/p 0% p/p NA «2/5 2 #2 20% p/p 71% p/p 9% p/p <«1/2 «2/5 2#3 20% p/p 49% p/p 31% p/p 3/2 «1/1 12

Um implante de 40 mg de acordo com a formulação 2#1 contém 11,6 mg de ingrediente ativo quando, de acordo com as formulações 2#2 e 2#3, o mesmo implante contém 8 mg de ingrediente ativo. A figura 2 mostra, em ordenadas, a libertação do ingrediente ativo (% da dose) versus, em abcissas, o tempo expresso em dias após a imersão dos implantes descritos no Exemplo 2.

Observa-se que ambas as formulações 2#1 e 2#2 apresentam o padrão de libertação trifásico tipico e uma duração de libertação longa de 3 meses. Com uma proporção semelhante («2/5) de IA + E/PLGA, estas duas formulações funcionam corretamente mesmo se for também notado, neste caso, que a presença de uma pequena molécula hidrofilica (trealose) tende a aumentar a velocidade de dissolução durante o primeiro mês e retardar a segunda explosão (degradação do PLGA acionada). O perfil de dissolução da formulação 2#3 também é muito informativo. Neste caso, a razão de IA + E/PLGA é próxima de 1/1. Isto significa que a metade da matriz é ocupada por moléculas muito hidrófilas. Uma vez mergulhado no meio de dissolução, tal implante apresenta um grande número de canais que permitem que o ingrediente ativo saia da matriz (por meio de um processo de percolação). 13 A Figura 3 mostra, em ordenadas, a libertação do ingrediente ativo (mg de i ngrediente ativo) versus, em abcissas, o tempo expresso em dias após a imersão das formulações 2#1 e 2#2. É interessante notar que a formulação 2#1 (contendo 11,6 mg do ingrediente ativo por depósito) e a formulação 2#2 (contendo 8,0 mg de ingrediente ativo por depósito) libertam quase a mesma quantidade de ingrediente ativo ao longo de todo o primeiro mês após a imersão. O uso de um excipiente é claramente uma ferramenta poderosa de formulação. É útil para permitir a um implante especifico operar adequadamente, mesmo com carga baixa de ingrediente ativo, mas também é útil para modular um perfil de libertação subptimal até atingir exatamente o objectivo

Exemplo 3 - preparação de implantes subcutâneos contendo citrato de fentanil

Implantes subcutâneos contendo ingredientes, tal como descrito na tabela a seguir são preparados como descrito na WO00/33809 14

Form. n° Citrato de fentanil (tendo o tamanho de distribuição de partículas variando de 1 a 63 ym) PLGA (razão molar UG 75/25 -peso molecular 120 kg/mol) Excipiente Excipiente vs ingrediente ativo (E/IA) Ingrediente ativo + Excipiente vs razão de PLGA (IS + E/PLGA) 3#1 36% p/p 64% p/p 0% p/p NA «3/5 3#2 36% p/p 57% p/p 7% p/p PVP 8KDa «1/5 «3/4 3#3 36% p/p 57% p/p 7% p/p Manitol «1/5 «3/4 A Figura 4 mostra, em ordenadas, a libertação do ingrediente ativo (% do valor total libertado) versus, em abcissas, o tempo expresso em dias após a imersão dos implantes descritos no Exemplo 3. A Figura 4 demonstra que, também com uma pequena molécula hidrofilica ativa, a adição de uma substância hidrofilica inativa resulta no aumento da libertação inicial e retarda o processo de degradação do PLGA.

Observa-se também que, neste caso, a polivinilpirrolidona (PVP) é apresentada para mostrar melhor a hidrofilicidade se comparada com o manitol adicionado no mesmo peso da PVP. 15

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Implantes subcutâneos obtidos por extrusão contendo um ingrediente ativo, escolhido da classe que consiste: num péptido, num ingrediente analgésico narcótico ativo e tendo uma distribuição de tamanho de partícula compreendida entre 1 e 63pm, e um excipiente hidrofilico selecionado de entre manitol e sorbitol, trealose, polivinilpirrolidona com um peso molecular médio de 6000 a 10000 Da disperso numa matriz que consiste em PLGA, para que a razão em peso: (Ingrediente Ativo (IA) + Excipiente (E))/PLGA é maior do que 0,05 e menor do que 1, e em que, quando o excipiente hidrófilo é o manitol este está presente na razão de peso em relação ao ingrediente ativo variando de 2:01 a 05:01 .
2. Implantes em que a entre 0,3 subcutâneos de acordo com a reivindicação 1, referida proporção em peso está compreendida e 0,9.
3. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 1, em que a referida proporção em peso está compreendida entre 0,4 e 0,8.
4. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 1, em que o peso molecular médio da polivinilpirrolidona é de 8000 Da.
5. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 1, em que o referido péptido é selecionado a partir do grupo consistindo em: avorelin, triptorelina, goserelina e leuprorelina. 1
6. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 1, em que o ingrediente ativo com atividade analgésica narcótica é a morfina e morfinanos, agonistas do receptor μ, e compostos com atividade do tipo morfinica da classe da fenilpiperidina.
7. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 6 em que os agonistas do receptor μ da fenilpiperidina são escolhidos a partir da classe consistindo em meperidina, fentanil e congéneres de fentanil seus sais relativos farmaceuticamente aceitáveis.
8. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 1, em que o excipiente hidrófilo igualmente tem a distribuição de tamanho heterogéneo de partículas variando de 10 a 250 pm.
9. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 1, em que a referida proporção em peso é de 4:1.
10. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 1 em que, quando o excipiente hidrófilo é selecionado a partir de trealose ou polivinilpirrolidona está presente na razão de peso em relação ao ingrediente ativo em quantidades que variam de 1:06 a 1:1.
11. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 10, em que a referida proporção em peso está compreendida entre 1:5 e 1:2.
12. Implantes subcutâneos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, em que o PLGA contido nos implantes subcutâneos de acordo com a presente invenção tem uma média ponderada de peso molecular de 50000 a 2 150000 Da e um ácido láctico/ácido glicólico na gama de 50/50 a 95/5.
13. Implantes subcutâneos de acordo com qualquer das reivindicações 1-12, contendo um único PLGA ou obtido por moagem de um produto extrudido de uma mistura de: • pelo menos dois PLGA tendo proporções molares de ácido láctico/ácido glicólico diferentes e diferentespesos moleculares médios, • um PLGA e PLA com diferentes pesos moleculares médios
14. Processo para a preparação de implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 13 contendo um único PLGA que compreende os seguintes passos: (a) mistura a seco dos ingredientes ativos e o excipiente hidrófilo, (b) secar a mistura ou (b' ) granulação húmida da mistura obtida no passo (a) com PLGA num solvente adequado (c) secagem da mistura granulada em húmido proveniente do passo (b) até um teor máximo de solvente de 0,5 a 3% (d) extrusão da mistura granulada seca vinda da etapa (c) ou a mistura seca vinda da etapa (b).
15. Processo para a preparação de implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 13, que compreende os seguintes passos: a) mistura de pelo menos dois PLGA tendo peso molecular médio diferente e diferente proporção molar de ácido láctico/ácido glicólico, ou o PLGA com PLA tendo peso molecular médio diferente, B) extrusão da mistura em pó proveniente do passo (A) e, em seguida, triturar a mistura de PLGA extrudado, obtendo-se assim grânulos da mistura de PLGA extrudado, 3 C) mistura a seco do ingrediente ativo e do excipiente hidrófilo, D) mistura a seco ou granulação húmida num solvente adequado da mistura obtida no passo (B) com PLGA obtido no passo (C) E) secagem da mistura granulada em húmido proveniente do passo (D) até um teor máximo de solvente de 0,5 a 3% F) extrusão da mistura granulada seca proveniente do passo (E) ou da mistura seca vinda da etapa (D). 4