CN101522169B - 在延长的一段时间里释放活性成分的皮下植入剂 - Google Patents

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Abstract

由挤压制备得到的皮下植入剂包括一活性成分以及一在PLGA基质中分散的亲水赋形剂，使得重量比例：(活性成分(AI)+赋形剂(E))/PLGA为大于0.05，并小于1。

Description

在延长的一段时间里释放活性成分的皮下植入剂
发明领域
本发明涉及由挤压制备得到的皮下植入剂，包括活性成分以及在PLGA基质中分散的亲水赋形剂。
技术背景
多数活性成分在人体内或哺乳动物体内被快速代谢消除，因此需要频繁给药以维持足够的治疗浓度。
控制释放植入剂的一个代表性例子是皮下植入剂。
在先前描述的众多植入剂中，在WO00/33809中描述的所述皮下植入剂表示出比现有皮下植入剂有了净改进，其包括一种分散在聚乳酸-羟基乙酸(glycolic acid)基质中的多肽作为活性成分，以使他们能在6个月内释放上述活性成分。在所述早先的专利中描述的皮下植入剂也有不同，因为他们基本上表现出三相的释放特性，而不是如下方式所述的两相释放特性：单纯扩散导致的释放、溶胀后释放导致的扩散和聚合物降解导致的扩散。
因此该进展允许延长释放时间。事实上当这些植入剂被引入水介质中时，水介质扩散通过所述聚合基质到达最靠近表面的肽颗粒，接着到达内部区域。
所述植入剂基本保持未改变约6周，并且在这个时期释放将近30％的肽。
单纯扩散的这个阶段的持续时间基本上取决于肽分子大小的非均匀性水平，以及速率基本上取决于PLGA基质中颗粒的含量。
由于活性成分具有非均匀的大小，在溶解的第一阶段后仍能维持充足数量的肽，并在所提及的相继的阶段释放，也就是由扩散和溶胀导致释放，或由聚合物分解导致释放。
包括上面描述的那些皮下植入剂的皮下植入剂具有一个缺点，该缺点基本上由以下事实引起，即在三个相继的阶段中所述活性成分的释放速率部分取决于所述聚合物基质中的活性成分浓度(其它因素是所述活性成分的固有溶解度和扩散性质以及PLGA的特征)。一方面，被合并入植入剂的活性成分的量(剂量)取决于所述产品的活性和期望的给药间隔。然而就考虑患者的顺应性而言大体积植入剂产生问题，另一方面小体积皮下植入剂在产业可行性方面存在问题，因为非常薄的或非常短的植入剂可能是难于操作以及包装。
因此，如果与包含高含量活性成分的皮下植入剂相比较，包含少量非常有效活性成分并具有“正常”尺寸(例如约1mm直径和1cm长度)的植入剂在聚合物基质中表现出非常低的活性成分浓度，因此导致不理想的释放性质，尤其是在给药后最初的两周，然后会出现显著的突然释放从而导致整体缩短的周期。
发明概要
申请人现意外地发现了能克服上述缺陷的基于PLGA的皮下植入剂配方。
因此本发明涉及由基于PLGA的聚合物基质组成的皮下植入剂，该聚合基质包括分散在其中的活性成分和亲水赋形剂，因此重量比为：(活性成分(AI)+赋形剂(E))/PLGA是大于0.05，并小于1。实际上如果与包含高含量活性成分的皮下植入剂相比较，在缺乏亲水赋形剂时，该具有所述重量比低于0.05的皮下植入剂与前述包括低含量的活性成分的皮下植入剂作用相似，即它们显示出弱的释放特性，尤其是在给药后最初两周内，它们接着会表现出显著的突然释放，导致整体缩短的周期，反之具有前述重量比等于或大于1的皮下植入剂，其释放活性成分过于迅速。
相反，本发明的植入剂导致以典型的三相特性释放在其中包含的活性成分，并且所述配方中的赋形剂的存在改变了在三个连续相期间的释放率，也改变了总体释放持续时间。
附图说明
图1表示，纵坐标为活性成分释放(％释放总量)，相应地，横坐标为实施例1所描述的植入剂浸入水性介质后以天数表示的时间。
图2表示，纵坐标为活性成分释放(％剂量)，相应地，横坐标为实施例2所描述的植入剂浸入后以天数表示的时间。
图3表示，纵坐标为活性成分释放(活性成分的mg数)，相应地，横坐标为配方2#1和2#2浸入后以天数表示的时间。
图4表示，纵坐标为活性成分释放(％释放总量)，相应地，横坐标为实施例3所描述的植入剂浸入后以天数表示的时间。
发明详述
前述的重量比例优选包括0.3-0.9，更优选包括0.4-0.8。
该亲水赋形剂优选自下列组，包括甘露醇、山梨醇、海藻糖、具有平均分子量范围从6000至10000Da聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮的分子量更优选是8000Da。
本发明所述的皮下植入剂优选地包括一活性成分，该活性成分选自下列组包括一肽、一镇痛-麻醉性活性成分。
更优选地所述肽选自阿伏瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林和亮丙瑞林。
作为“具有麻醉镇痛性活性的药物”，优选是吗啡和吗啡喃，例如具有化学结构和活性与吗啡相似的化合物如μ受体激动剂，并且具有吗啡类型(morphinic-type)活性的化合物，换句话说也是μ受体激动剂，但是具有不同的化学结构如那些属于苯基哌啶类的化合物。(Goodman & Gilman′s″Thepharmacological basis of therapeutics″Ninth Edition Chapter 23 pages 521-555)。
我们所引用的苯基哌啶类μ受体激动剂优选的，至少一种活性成分选自下列组包括哌替啶meperidine)、芬太尼及相关的可药用盐、芬太尼同源物，例如舒芬太尼(sufentanyl)、阿芬太尼(alfentanyl)、洛芬太尼(lofentanyl)、卡芬太尼(carfentanyl)、瑞芬太尼(remifentanyl)及其可药用盐。
优选地，当本发明所述的皮下植入剂包含一肽作为活性成分时，它们表现出非均匀的粒度分布，范围更优选地从1至63μm或1至100μm。
具体地，当本发明所述的皮下植入剂包含具有前述的非均匀粒子大小的肽时，所述亲水赋形剂也具有非均匀的粒度分布，范围优选地从10至250μm。
当亲水赋形剂是甘露醇时，它优选地存在于所述皮下植入剂中，与所述活性成分在总量上的重量比例范围从2∶1至5∶1，更优选的重量比例为4∶1。
当亲水赋形剂是海藻糖或聚乙烯吡咯烷酮时，它与所述活性成分在总量上的重量比例范围优选的从1∶6至1∶1，更优选的是从1∶5至1∶2。
本发明所述的皮下植入剂包含的PLGA优选地具有重量平均分子量范围从50000至150000Da，以及乳酸/羟基乙酸的范围从50/50至95/5。
关于PLGA聚合物基质，本发明所述的皮下植入剂可包括一单一的PLGA，或通过研磨包含下列混合物的挤压产品而制得的产品：
■至少两种具有不同乳酸/羟基乙酸摩尔比和不同重量平均分子量的PLGA，
■一PLGA以及具有不同重量平均分子量的PLA
与本专利申请同一天提交的同时待审的专利申请要求保护的主要产品。
本发明进一步涉及
□制备所述包括一单一的PLGA的皮下植入剂的方法，包括以下步骤：
a)干法混合所述活性成分以及所述亲水赋形剂，
b)将步骤(a)制得的混合物与PLGA采用干法混合或在一适当的溶剂中湿法制粒
c)干燥步骤(b)制得的湿颗粒状混合物，直到最大溶剂含量范围为从0.5％至3％
d)挤压步骤(c)制得的干燥颗粒状混合物或步骤(b)制得的干燥混合物。
□制备如本发明所述的包含一PLGA的皮下植入剂的方法，该PLGA通过研磨包含下列混合物的挤压产品而获得：
·-至少两种具有不同乳酸/羟基乙酸摩尔比和不同重量平均分子量的PLGA，
·-一PLGA和具有不同重量平均分子量的PLA，
包括以下步骤：
A)混合至少两种具有不同重量平均分子量和不同乳酸/羟基乙酸摩尔比的PLGA或者PLGA与具有不同重量平均分子量的PLA，
B)挤压步骤(a)制得的粉末状混合物，然后研磨该挤压的PLGA混合物，从而制得混合挤压的PLGA颗粒，
C)干法混合所述活性成分以及所述亲水赋形剂，
D)将步骤(B)制得的混合物和步骤(C)制得的PLGA采用干法混合或(D′)在适当溶液中湿法制粒的
E)干燥步骤(D′)制得的湿颗粒状混合物，直到最大溶剂含量范围为从0.5％至3％
F)挤压步骤(E)制得的干燥颗粒状混合物或步骤(D)制得的干燥混合物。
我们一并报告制备本发明所述的皮下植入剂的实施例，是为了举例说明但不限制本发明的目的。
实施例1-制备包含阿伏瑞林的皮下植入剂(配方No.Med 011、Med 012以及Med 013)
包含有如下表中所述的组分的皮下植入剂如WO00/33809所述方法制备。
配方Nr   阿伏瑞林(具有粒度分布范围从1至63μm)   PLGA(L/G摩尔比54/46-分子量51kg/mol) 甘露醇(赋形剂)   赋形剂与活性成分比例(E/AI)   活性成分+赋形剂与PLGA比例(AI+E/PLGA)
  1#1   25％w/w   75％w/w   0％w/w   NA   1/3
  1#2   5％w/w   75％w/w   20％w/w   4/1   1/3
  1#3   5％w/w   95％w/w   0％w/w   NA   1/19
图1表示，纵坐标为所述活性成分释放(％释放总量)，相应地，横坐标为实施例1所述的植入剂浸入后以天数表示的时间。
观察到当装载25.0％w/w的活性药物时，得到典型的三相释放模式以及3个月的释放持续时间(配方1#1)。相反地，当装载5.0％w/w基质时，特性和持续时间都没有维持(配方1#3)。最后当向5.0％w/w活性药物装载20.0％w/w的甘露醇时可恢复三相特性和3个月的持续时间(1#2)。
至于所述低装载的活性成分((AI+E)/PLGA比例＝1/19)，在所述聚合基质中存在非常有限数量的通道。因此由自身催化的聚合基质降解被加速(这导致整体释放持续时间缩短)。当加入20％极亲水的小分子(甘露醇)时，许多的通道被打开，以便在基质中该缓冲液的溶解循环充分以限制所述自身催化过程，结果在第一周释放的活性成分高于在所述单一PLGA中包含有相同含量活性成分的皮下植入剂，同时该基质可对水解抵抗更长时间。
实施例2-制备包含有阿伏瑞林的皮下植入剂
包含有如下表中所述的组分的皮下植入剂如WO00/33809所述方法制备。
配方Nr 阿伏瑞林(具有粒度分布范围从1至63μm) PLGA(L/G摩尔比50/50-分子量100kg/mol) 海藻糖(赋形剂) 赋形剂与活性成分比例(E/AI)   活性成分+赋形剂与PLGA比例(AI+E/PLGA)
  2#1   29％w/w   71％w/w   0％w/w   NA   ≈2/5
  2#2   20％w/w   71％w/w   9％w/w   ≈1/2   ≈2/5
  2#3   20％w/w   49％w/w   31％w/w   3/2   ≈1/1
根据配方2#1，40mg植入剂包含11.6mg活性成分，当根据配方2#2、2#3，相同的植入剂包含8mg活性成分。
图2表示，纵坐标为活性成分释放(％剂量)，相应地，横坐标为实施例2所述的植入剂浸入后以天数表示的时间。
我们观察到配方2#1和2#2都呈现典型的三相释放模式和3个月长的释放持续时间。具有相似的(≈2/5)AI+E/PLGA比例，这两种剂型适当地起作用，即使也值得注意的是在这个例子中，亲水小分子(海藻糖)的存在倾向于在第一个月期间增加溶出度，并延迟第二个爆发(PLGA降解导致的)。
配方2#3的溶解特性也是提供有用信息的。在这个例子中，AI+E/PLGA比例接近于1/1。这意味着该基质的一半被非常亲水的分子占据。一旦投入到溶解介质中，该植入剂呈现出巨大数量的通道，该通道允许所述活性成分离开该基质(通过滤过方法)。
图3表示，纵坐标为活性成分释放(活性成分的mg数)，相应地，横坐标为剂型2#1和2#2浸入后以天数表示的时间。
有趣的是，注意到配方2#1(每个长效制剂包含11.6mg活性成分)和配方2#2(每个长效制剂包含8.0mg活性成分)在浸入后整个第一个月释放相同含量的活性成分。
赋形剂的使用无疑是有效地配方工具。允许特有的植入剂适当地起作用是有益的，即使其具有低装载的活性成分，但是调节最适度以下的释放特性直到准确地到达靶点也是有益的。
实施例3-制备包含有枸橼酸芬太尼的皮下植入剂
包含有如下表中所述的组分的皮下植入剂如WO00/33809所述方法制备。
  配方Nr  枸橼酸芬太尼(具有粒度分布范围从1至63μm)   PLGA(L/G摩尔比75/25-分子量120kg/mol) 赋形剂   赋形剂与活性成分比例(E/AI)  活性成分+赋形剂与PLGA比例(AI+E/PLGA)
  3#1   36％w/w   64％w/w   0％w/w   NA   ≈3/5
3#2 36％w/w 57％w/w   7％w/wPVP 8KDa ≈1/5 ≈3/4
3#3 36％w/w 57％w/w   7％w/wMannitol ≈1/5 ≈3/4
图4表示，纵坐标为活性成分释放(％释放总量)，相应地，横坐标为实施例3所述的植入剂浸入后以天数表示的时间。
图4表明，也和亲水活性小分子一样，加入一亲水非活性物质导致增加初期的释放以及延迟PLGA降解过程。
在这个例子中，也观察到，如果与加入和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)相同重量的甘露醇相比较，PVP似乎显示出更好的亲水性。

Claims (14)

1.由挤压制备得到的皮下植入剂，包括
一活性成分，所述活性成分选自下列组包括：一肽、一镇痛-麻醉性的活性成分，并且具有1至63μm非均匀的或均匀的粒度分布，和
一亲水赋形剂选自下列组：包括甘露醇、山梨醇、海藻糖及具有平均分子量为从6000至10000Da的聚乙烯吡咯烷酮，
分散在由PLGA组成的基质中，其中
重量比例：（活性成分+赋形剂）/PLGA为0.3至0.9，且其中
当所述亲水赋形剂是甘露醇时，其与所述活性成分的重量比例范围为从2:1至5:1。
2.如权利要求1所述的皮下植入剂，其中所述的重量比例范围为0.4至0.8。
3.如权利要求1所述的皮下植入剂，其中所述的聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量是8000Da。
4.如权利要求1所述的皮下植入剂，其中所述的肽选自下列组包括：阿伏瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林和亮丙瑞林。
5.如权利要求1所述的皮下植入剂，具有麻醉镇痛性活性的活性成分是吗啡、吗啡喃、μ受体激动剂和具有吗啡型活性的苯基哌啶类的化合物。
6.如权利要求5所述的皮下植入剂，其中所述苯基哌啶类μ受体激动剂选自下列组包括哌替啶和芬太尼。
7.如权利要求1所述的皮下植入剂，其中所述亲水赋形剂也具有非均匀的粒度分布范围从10至250μm。
8.如权利要求1所述的皮下植入剂，其中所述重量比例为4:1。
9.如权利要求1所述的皮下植入剂，其中当所述亲水赋形剂是选自海藻糖或聚乙烯吡咯烷酮时，其与所述活性成分在量上的重量比例范围是从1:6至1:1。
10.如权利要求9所述的皮下植入剂，其中所述重量比例范围为1:5至1:2。
11.如权利要求1-10任一项所述的皮下植入剂，其中包含在本发明所述皮下植入剂中的所述PLGA具有重量平均分子量范围是从50000至150000Da，以及乳酸/羟基乙酸的范围是从50/50至95/5。
12.如权利要求1-10任一项所述的皮下植入剂，包含一单一的PLGA或通过研磨包含下列混合物的挤压产品而获得的产品:
至少两种具有不同的乳酸/羟基乙酸摩尔比和不同重量平均分子量的PLGA，一PLGA以及具有不同重量平均分子量的PLA。
13.一种制备如权利要求12所述的包含一单一的PLGA的皮下植入剂的方法，包括以下步骤：
a）干法混合所述活性成分以及所述亲水赋形剂，
b）采用干法混合步骤（a）制得的混合物和PLGA或（b'）在适当溶液中湿法制粒步骤（a）制得的混合物和PLGA
c）干燥步骤（b）制得的湿颗粒状混合物，直到最大溶剂含量范围为从0.5%至3%
d）挤压步骤（c）制得的干燥颗粒状混合物或步骤（b）制得的干燥混合物。
14.一种制备如权利要求12所述的皮下植入剂的方法，包括以下步骤：
A）混合至少两种具有不同重量平均分子量和不同的乳酸/羟基乙酸摩尔比的PLGA，或者PLGA与具有不同重量平均分子量的PLA，
B）挤压步骤（A）制得的粉末状混合物，然后研磨该挤压的PLGA混合物，从而制得混合挤压的PLGA颗粒，
C）干法混合所述活性成分以及所述亲水赋形剂，
D）干法混合步骤（B）制得的混合物和步骤（C）制得的PLGA或在适当溶液中湿法制粒步骤（B）制得的混合物和步骤（C）制得的PLGA
E）干燥步骤（D）制得的湿颗粒状混合物，直到最大溶剂含量范围为从0.5%至3%
F）挤压步骤（E）制得的干燥颗粒状混合物或步骤（D）制得的干燥混合物。
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