KR100730440B1 - 주사가능한 부프레노르핀 미세 입자 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
주사가능한 부프레노르핀 미세 입자 조성물 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
소량의 잔여 에틸 아세테이트와 함께 부분적인 아편계 작용제 또는 아편계 길항제를 포함하는 주사가능한 서방형 부분적인 아편계 작용제 또는 아편계 길항제 제형물이 제공된다. 조성물의 근육내 주사시, 부분적인 아편계 작용제 또는 아편계 길항제가 연장된 시간에 걸쳐 제어된 방식으로 방출된다. 헤로인 중독자 및 알코올 중독자의 치료에서 조성물이 사용되어 중독된 약물의 소비를 감소시킨다. 약제 부프레노르핀, 메타돈 및 날트렉손이 특히 중요하다.
Description
약물 중독의 질병은 사회의 고민 거리이다. 중독자에 대한 실질적인 유전적 기여가 있는 것이 보다 분명하므로, 도덕적인 문제로서 마약을 치료하기 보다는, 사회의 기능 구성원이 되게 하는 정도 또는 그들의 의존도를 없애도록 중독자 개인들을 돕는 것이 점점 수용되는 정책이 되고 있다. 다양한 프로그램이 대중과 민간 부분에서 수행되었다. 민간 부분에서는, 알코올 중독자 협회 및 마약 중독자 협회와 같은 기구들이 있고, 이들은 정신 사회학적 지지체로서 중요한 역할을 한다. 또한 시판되는 약제를 다소 제한된 레퍼터리로 사용하여, 정신 사회학적 지지체 및 의약 지지체를 제공하는 역할을 하는 다수의 개인 클리닉이 있다. 대중적으로는, 젊은이들과 부모들에게 마약의 위험에 대한 주의를 일으키고 젊은이들이 마약을 시작하지 못하도록 하기 위한 막대한 프로그램이 있다. 또한, 주로 대중에 의해 지지되는 메타돈(methadone) 프로그램이 있다.
미국에서 마약을 하는 개인의 수는 경이적이다. 환각제와 같은 다른 약제를 사용하는 자 이외에, 알코올 중독자가 약 1500만명, 다양한 징후의 코카인 중독자가 약 130만명, 암페타민 중독자가 약 80만명, 및 헤로인 중독자가 50 내지 80만명으로 추정된다. 예정된 약물 및 알코올 수요자의 수를 감소시키려는 노력은 계 속되어 왔고 비교적 효과가 없었다. 프로그램에 도입된 대상은 참담한 재발기록을 가졌으므로, 프로그램에 도입되어 프로그램에서 유지되는 소비율의 사람들 만이 프로그램의 종결 후 오래도록 마약을 사용하지 않고 있다.
보유 및 재발이 없는 하나의 중요한 인자는 치료 순응도이다. 대상이 환각제를 복용하는 것에 대해 양심의 가책을 갖지 않는다 하더라도, 하루에 하나의 알약을 복용하는 것과 같이, 반복되는 활동은 단순한 문제가 아니다. 생리적 및 감정적인 요구를 가질 수 있는 약물 중독자들에 있어서, 치료의 정해진 순서를 지속하는 것은 실질적으로 보다 어렵다. 대상의 일부에 대해 인내심을 요구하는 치료학적 기술은 치료의 성공 가능성을 감소시킨다. 따라서, 의약 치료가 연관되고, 특히 빈번한 예정, 치료 순응도의 모니터링, 및 특정 섭생법을 유지하는 것과 관련될 수 있는 치료법과의 연관성 정도를 감소시킬 수 있는 것이 매우 중요하다.
치료 순응도의 변화를 줄이도록, 지효성 방법론을 제공하기 위한 노력이 있었다. 이들은 관련 펌프, 팻치, 데포 등을 포함한다. 방출 기구가 대상에 접할 수 있는 경우, 카빙 에피소드(carving episode) 동안 기구를 제거하려는 충동이 항상 있다. 그럼에도 불구하고, 정신력을 나타낼 수 있는 이러한 기회가 유혹에 넘어가는 대상들을 위험하게 한다. 신체에 도입되는 느린 방출의 약제를 제공함으로써 유혹을 피하고 약제는 정해진 시간 동안 설정된 스케줄에 따라 방출된다. 외과적으로 도입되는 이식가능한 로드 또는 주입가능한 미세 입자를 가질 수 있다. 로드 또는 미세입자가 고안되어 약제를 제어된 방식으로 확장된 시간에 걸쳐 방출시킬 수 있다.
미세캡슐(microcapsule) 및 미세구(microsphere)는 일반적으로 직경 2㎜ 이하, 일반적으로 500㎛ 이하인 구형 입자로 이루어진 분말이다. 입자가 1㎛ 미만인 경우, 이들은 나노캡슐 또는 나노구로 종종 언급된다. 대부분, 미세캡슐과 나노캡슐 사이의 차이 또는 미세구와 나노구 사이의 차이는 이들의 크기에 있다.
미세캡슐 또는 나노캡슐은 독특한 멤브레인, 일반적으로 중합체 멤브레인 내의 중심에 위치된 캡슐화된 물질(본원에서는 제(agent)로 언급한다)을 갖는다. 이 멤브레인은 벽을 형성하는 멤브레인으로 명명될 수 있고 일반적으로 중합체 물질이다. 이들의 내부 구조로 인해, 방출 조절 적용을 위해 고안된 투과성 미세캡슐은 이들의 제제를 일정한 속도(0차 속도의 방출)로 방출한다. 또한 비투과성 미세캡슐이 파열 방출 적용을 위해 사용될 수 있다. 미세구는 입자를 통해 분산되는 제제를 갖는다. 즉 내부 구조는 제제 및 부형제, 일반적으로 중합체 부형제의 매트릭스이다. 일반적으로, 방출 조절 미세구는 제제를 감소된 속도(제 1 크기)로 방출한다. 그러나 미세구는 거의 0차 속도로 제제를 방출하도록 설계될 수 있다. 미세구는 이들의 내부 구조가 보다 강하기 때문에 미세캡슐에 비하여 보다 파열되기 어려운 경향이 있다. 본원에서, 용어 미세입자는 나노구, 미세구, 미세캡슐, 나노캡슐, 미세버블(우묵한 입자), 다공성 미세버블, 나노입자, 미세스폰지(다공성 미세구) 및 입자를 일반적으로 포함할 것이다.
다양한 서방형 미세 입자는 다양한 약제에 대해 개발되어 왔지만, 거의 상업화되지 못했다. 만족할 만한 서방형 주사가능한 제형물에 대해 다수의 제한이 있다. 즉, 약제는 연장된 시간 동안 방출되어야 하고, 대상에서 유지되는 약제의 수 준은 치료 시간 동안 어떠한 위험 수준에 도달하지 않는 유효 수준이어야 하며, 약제는 파국적 덤핑 없이 천천히 방출되어야 하고, 미세입자에 사용된 중합체 부형제는 생물분해성 및 생물적합성이어야 하며, 임의의 잔여 화학제는 최대 허용가능한 수준 미만이어야 하고, 미세입자는 작고 환자에게 수용될 수 있는 바늘 크기의 시린지에 의해 투여될 수 있어야 하며, 결과는 재생될 수 있어야 하고 공정은 정확하게 제어될 수 있고 조건의 변화를 모니터링하기 위해 과도하게 민감하지 않은 것을 필요로 하며, 주사가능한 제형물은 살균되어야 하고 특별한 약제에 대해 일반적 또는 특이적일 수 있는 다른 특성을 가져야 한다. 미세입자의 특징은 약제 및 부형제의 다수의 특성뿐 아니라 미세입자가 제조되고 처리되는 공정 및 조건의 선택에 대해 민감하다.
적절한 문헌
부프레노르핀(N-시클로프로필메틸-7-[1-(s)-히드록시-1,2,2-트리메틸프로필]-6,14-엔도에타노-6,7,8,14-테트라히드로노로리파빈)이 설하 투여를 사용하여 아편 중독의 치료시 유효한 것으로 기록되어 있다(미국 특허 제 4,935,428호). 부프레노르핀의 비강 투여가 미국 특허 제 4,464,378호에 기록되어 있다. 지속성의 약제 길항제(long-acting drug antagonist)가 미국 특허 제 5,716,631호 및 제 5,858,388호에 기록되어 있다. 약제 의존도의 치료를 위해 부프레노르핀을 사용하는 것은 다양한 간행물에 기록되어 있다[Kuhlman et al., Addiction 1998 93:549-59; Schottenfeld et al., Arch Gen. Psychiatry 1997, 54:713-20; Strain et al., J.Clin. Psychopharmacol 1996, 16:58-67]. 부프레노르핀과 날록손의 조합물은 문 헌[O'Connor et al., Ann. Intern Med. 1997, 127:526-30]에 기록되어 있다.
문헌[Krantzler, et al., Alcoholism: Clin and Exp Res 1998, 22:1074-1079]은 서방형 날트렉손 입자의 주사가능한 제형물을 이용하여 알코올 중독자를 치료하는 것을 기록하고 있다. 다수의 연구가 서방형 날트렉손 및 이의 용도에 관하여 류닝(Reuning)의 연구실에 의해 실험되었다[Reuning, et al., NIDA Re: Monograph Series, Jan. 1976,(4)p43-5; Reuning et al., J.Pharmacokinet Biopharm, Aug 1983, 11(4), p369-87; Reuning, et al., Drug Metab Dispos Nov-Dec 1989, 17(6) p583-9; MacGregor et al., J.Pharm Pharmacol, Jan. 1983, 35(1) p38-42; Reuning et al., NIDA Res Monograph Series, 1975, (4), p13-8; Yolles et al., J Pharm Sci Feb 1975, 64(2) p348-9; Thies, NIDA Res Monograph Series, 1975(4), p19-20; Schwope et al., NIDA Res Monograph Series, Jan 1976, 4, p13-18; Chiang et al., Clin Pharmacol Ther Nov. 1984 36(5) p704-8; Pitt et al., NIDA Res Monograph Series 1981, 28, p232-53; Chiang et al., Drug Alcohol Depend(SWITZERLAND), Sep 1985, 16(1) p1-8; Yoburn et al., J. Pharmacol Exp Ther, Apr 1986, 237(1) p126-130; Cha and Pitt, J. Control Release, 1989, 8(3), p259-265; Yamaguchi and Anderson, J.Control Release, 1992, 19(1-3), p299-314]을 참조한다.
알코올 중독자의 치료에 날트렉손을 사용하는 것은 문헌에 개시되어 있다[O'Malley et al., Psychiatric Annals, Nov 1995, 11, p681-688뿐 아니라 다수의 다른 간행물].
관계 특허는 미국 특허 제 4,568,559호, 제 4,623,588호, 제 4,897,267호, 및 제 5,486,362호를 포함한다. 미국 특허 제 5,407,609호는 본 발명에서 사용된 방법에 응용될 수 있는 방법을 개시하고 있다.
약제를 함유하는 미세입자의 제조시 폴리락티드를 사용하는 것은 문헌에 개시되어 있다[Benita et al., J Pharm Sci, Dec 1984, 73(12) p1271-4; Speniehauer et al., ibid, Aug 1986, 75(8), p750-5; and Nihant et al., Oct 1994, 11(10), p1479-84].
연장된 시간에 걸쳐 방출되는 치료 유효량의 부분적인 아편계 작용제 또는 아편계 길항제(본원에서 약제 또는 제제로 언급한다), 및 부형제, 예컨대 폴리(D,L-락티드) 중합체를 포함하는, 주입가능한, 느린 방출의 부분적인 아편계 작용제와 아편계 길항제 제형물이 제공된다. 미세 입자는 직경 125㎛ 미만이고 용이하게 근육내로 주입될 수 있고 연장된 시간에 걸쳐 약제 약 0.5ng/㎖ 이하를 제공한다. 방출 프로파일이 중합체, 약제의 분자량 및 약제의 중량 백분율에 따라 상이하게 수득된다. 미세입자는 분산되거나 용해된 약제 중합체 용액의 용매 추출에 의해 제조된다. 작용제 약제 및 길항제의 미세입자의 혼합물은 부분적인 아편계 작용제 미세입자의 불법적인 사용을 감소시키기 위해 이용될 수 있다.
도 1은 개에게 단일 투여(25㎎/㎏)시킨 후의 3가지의 상이한 부프레노르핀 미세입자 제형물에 대한 약물동력학 프로파일을 나타낸다.
주사가능한 느린 방출의 부분적인 아편계 작용제 및/또는 아편계 길항제 제형물은 알코올 중독자 및 헤로인 중독자 및 부분적인 아편계 작용제 또는 아편계 길항제가 효과적인 것으로 밝혀진 다른 징후의 치료에 사용하기 위해 제공된다. 부분적인 아편계 작용제 또는 아편계 길항제는 약 0.5-1ng/㎖, 일반적으로 0.75-5ng/㎖, 일반적으로 약 3ng/㎖ 이하의 효과적인 혈장 수준을 갖는 것을 특징으로 한다. 이러한 부분적인 아편계 작용제는 메타돈(methadone), 부프레노르핀 등을 포함하지만, 길항제는 날트렉손을 포함한다.
시린지 바늘을 통과할 수 있고 근육 내로 투여될 수 있으며 연장된 시간 동안 주입 부위에 남아 있는 반면 약 28일 이상 동안 치료학적으로 유효한 양의 약제를 연속적으로 방출시킬 수 있는 작은 살균된 미세입자가 제공된다. 방출 프로파일은 미세입자에서 약제의 특성 및 양, 염과 비교되는 유리 염기의 사용 및 폴리(D,L-락티드) 부형제의 고유 점도에 대해 민감한 것으로 알려졌다. 방출 프로파일은 미세 입자가 제조되는 방법 조건, 미세입자의 크기 분포(조성물이 실질적으로 20 내지 125㎛의 미세입자를 포함한다면) 및 보유된 용매의 양(잔여 유기 용매의 양이 3중량% 이하라면)에 대해 덜 민감한 것으로 보인다.
주사 전자 현미경(SEM)에 의해 관찰된 것과 같이, 미세입자는 중합체 부형제를 통해 분산된 약제를 갖는다. 미세입자는 에틸 아세테이트 3중량% 미만을 갖고, 용매는 미세입자의 제조시 사용된다. 약제의 중량 백분율은 10 내지 70중량%, 일반적으로 15 내지 65중량%이고, 부형제의 고유 점도에 따라 범위내에서 달라진다. 중합체 부형제의 고유 점도는 30℃에서 클로로포름중에 측정된 바와 같이 약 0.3 내지 1.2dL/g의 범위이고 농도는 0.5g/dL이다. 중합체 부형제가 0.3 내지 0.4dL/g의 고유 점도를 갖는 경우, 약제의 양은 약 10 내지 50중량%, 일반적으로 15 내지 50중량%인 반면, 고유 점도는 약 1.0 내지 1.2dL/g, 일반적으로 1.0-1.1dL/g인 경우, 약제의 양은 약 30-70중량%, 일반적으로 35 내지 65중량%이다. 대부분, 고유점도 0.45 내지 0.95dL/g을 갖는 중합체는 사용되지 않을 것이고, 일반적으로 단지 저분자량 및 보다 높은 분자량의 중합체가 사용된다.
중합체 또는 이러한 중합체의 혼합물로 이루어진 중합체 및 미세입자의 혼합물이 원하는 치료 지속 기간에 걸쳐 유효량의 약제를 운반하도록 사용될 수 있다. 이렇게 하여, 보다 낮은 분자량 중합체가 보다 높은 분자량 중합체보다 적은 양인 경우, 두가지의 상이한 중합체의 중량%는 1:99 내지 99:1, 보다 일반적으로 10:90 내지 90:10일 수 있다. 유사하게, 보다 낮은 분자량 부형제 미세입자가 일반적으로 약 10 내지 65중량%로 존재하는 경우, 약제가 낮게 적재된, 저분자량의 부형제 미세 입자(0.3-0.4dL/g)는 보다 높은 약제가 적재된, 보다 높은 분자량(1.0-1.2dL/g) 부형제 미세입자와 중량비 5:95 내지 95:5로 혼합될 수 있다.
약 90중량% 초과의 미세입자는 직경 약 20 내지 100㎛을 갖고, 5중량% 미만은 약 10㎛ 미만의 직경을 갖는다.
응집을 감소시키기 위해, 미세입자는 항응집성 제제, 예컨대 만니톨로 코팅될 수 있고 약 50중량% 미만, 일반적으로 약 20중량% 미만의 미세입자가 사용될 것이다.
미세입자는 적절한 비히클 내에서 제형화되어 약제에 따라 단일 투여에 대해 약 10㎎ 내지 1g, 일반적으로 50 내지 750㎎의 약제를 공급한다. 부프레노르핀인 경우, 양이 일반적으로 약 20㎎ 내지 1g, 보다 일반적으로 약 20 내지 750㎎인 반면, 메타돈인 경우, 양이 약 100 내지 350㎎, 보다 일반적으로 약 150 내지 250㎎이고, 날트렉손인 경우 약 150 내지 300㎎이다. 비히클은 살균수, 인산염 완충 식염수, 또는 미세입자를 투여하기 위한 다른 통상의 비히클일 수 있다. 첨가제는 미세입자의 현탁도를 상승시키고, 느린 미세입자의 침전을 느리게 하고, 주사로 인한 불안정성을 감소시키기 위해 존재할 수 있다. 통상적으로, 만니톨은 약 2 내지 10중량%의 비히클, 특히 4 내지 7중량%의 비히클 내에 존재할 수 있다. 다른 생리적으로 허용될 수 있는 첨가제는 비이온성 세정제를 포함할 수 있고, 예컨대 존재한다면, 트윈(Tween)이 약 0.05 내지 0.2중량%의 비히클, 점도 향상제, 예컨대 약 0.1 내지 1중량%의 비히클의 카르복시메틸셀룰로스, 및 적합하다면, 다른 통상의 첨가제로 존재할 것이다. 비히클의 양은 약 1 내지 5㎖, 일반적으로 1 내지 3.5㎖일 것이다. 미세입자는 사용전에 즉시 비히클에 분산된다. 일반적으로, 미세입자가 비히클에 혼합된 다음 시린지로 회수되는 경우, 살균 미세입자는 셉텀이 있는 살균 바이알에 저장될 것이다.
미세입자는 실질적으로 미국 특허 제 5,407,609호에 설명된 바와 같은 방법에 의해 제조된다. 이 방법은 연속 수성상(물 및 계면활성제 및/또는 농후제)과 소수성상(중합체 용매, 중합체 및 약제)를 포함하는 에멀션액의 제조와 관련된 에멀션 기재 방법이다. 에멀션의 형성 후, 중합체 용매는 추출 수성상으로 추출된다. 충분한 양의 중합체 용매가 미세입자를 경화하도록 추출된 후, 미세입자는 시 브 위에서 회수되고 세척되어 미세입자의 표면에 남아있는 임의의 계면활성제를 제거한다. 그런 다음, 미세입자는 연장된 기간 동안, 예컨대 약 12시간 동안 질소 스트림으로 건조된 다음, 실질적으로 거의 건조될 때까지, 통상적으로 약 3일 동안 실온의 진공 오븐에서 건조된다.
미세입자의 제조를 위해 비교적 단순한 기구가 사용될 수 있다. 상이한 스트림을 위한 저장 용기, 튜빙, 3방향 밸브 및 균질화기를 사용함으로써, 시스템이 용이하게 조립된다. 또한 흐름 조절기, 온도 모니터, 입자 크기 모니터 등과 같은 다양한 모니터링 장치가 포함될 수 있다. 유기 용액이 연속 수성상과 균질화기에 연결된 3방향 밸브에 연결된 제 1 튜브에 도입된다. 이 균질화기에 연결된 라인으로의 2가지 스트림의 흐름 속도를 조절함으로써, 2가지 스트림의 비뿐 아니라 균질화기에서의 잔류 시간이 조절될 수 있다. 균질화기로부터의 유출액은 물 스트림이 도입된 3방향 밸브에 연결된 라인을 통해 존재한다. 또한, 흐름비의 속도는 균질화기 유출액 스트림에 대한 물의 양을 조절한다. 물 추출 단계의 잔류 시간은 튜빙의 길이 및 조합된 스트림의 흐름 속도에 의해 조절된다. 그런 다음, 미세 입자는 원하는 범위 이외의 미세 입자를 제거하는 2가지 이상의 시브를 통과시켜 크기별로 분리된다.
대상 미세입자의 제조에 있어서, 원하는 상은 약 1-10중량%의 약제, 및 에틸 아세테이트에 분산되거나 용해된 약 20중량%의 중합체(본원에서 이 모두는 분산됨에 따라 용매중의 중합체로 언급되는 것을 포함한다)를 함유한다. 연속적인 상은 약 1-10중량%의 폴리(비닐 알코올)의 수용액이고, 에틸 아세테이트 1 내지 7.5중량%를 함유한다. 추출상은 물이다. 일반적으로 사용된 약제의 양은 미세입자중의 최종 약제 약 10 내지 50중량% 초과일 것이다. 온도는 주위온도, 일반적으로 약 15 내지 30℃일 수 있다.
미세입자가 회수되고 건조된 후, 이들은 산소 및 물이 없는 환경에서 주위 온도, 특히 약 0 내지 20℃에서 저장되거나, 적절한 용기내에서 부분액으로 나뉘어져 살균될 수 있다. 다양한 살균 방법이 사용될 수 있고, 감마 조사(gamma irradiation)가 편리하다.
대상 제형물에 대한 주요 응용은 피하 주사가 사용될 수 있음에도 불구하고 근육내 주사가능하다. 대상은 일반적으로 알코올 또는 헤로인과 같은 약물 남용자이지만, 대상 조성물은 비만과 같은 다른 증상에 사용될 수 있다. 적절한 대상 제형물의 양은 직접적으로 편리한 부위, 예컨대 둔근(gluteus)에 주사된다. 그 후, 대상은 약제 혈장 농도에 대해 모니터링되어 그 양이 치료 범위에 있는 지를 확실히 한다. 약제 혈장 농도가 치료 범위 아래로 떨어지는 경우, 후속한 주사가 이루어질 수 있고 이 방법은 치료 기간 동안 반복될 수 있다.
헤로인 중독자인 경우, 대상은 일반적으로 부프레노르핀, 클로니딘(clonidine), 날트렉손 등을 사용하여 다수의 상이한 방식중 임의의 하나에 의해 해독될 것이고 날록손을 이용하여 체킹될 것이다. 날록손에 대한 반응은 대상이 완벽하게 해독되지 않았음을 나타낸다. 복용되는 약제에 따라, 일반적으로 약제 투여량의 하루 섭생은 약 3일 이상 동안 및 약 2주 이하 동안 이루어져, 대상은 서방형 해독 약제에 대한 부작용을 갖지 못하게 됨이 확실하다. 그 후, 일단 부작용이 없다는 것이 입증되면, 해독 약제의 저장 형태가 투여될 수 있다.
장기간, 즉 14일 초과, 일반적으로 약 28일 초과, 특히 56일 초과의 방출 능력을 갖는 미세입자를 가짐으로써, 투여가 이루어질 수 있으므로, 주기적인 방식으로 주사시킴으로써 부가적인 효과를 얻는다. 이러한 방식으로, 최근에 투여된 미세입자로부터의 방출이 첨가되는 이전에 주사된 미세입자로부터의 방출을 계속 수득하거나, 투여되는 미세입자의 양을 증가시키지 않으면서 부분적인 아편계 작용제 또는 아편계 길항제의 상승 수준을 향유할 수 있기 때문에, 보다 작은 투여량이 제 1 투여 후 투여될 수 있다. 0.5ng/㎖ 과량, 일반적으로 혈중에서 약 1ng/㎖ 초과의 수준으로, 처방된 혈장 수준, 일반적으로 약 5ng/㎖를 초과하지 않는, 보다 일반적으로 약 3g/㎖를 초과하지 않는 수준으로, 주사후 약 28일 초과 동안, 바람직하게 약 36일 이상 동안, 보다 바람직하게 약 42일 이상 동안 계속 방출될 수 있는 미세입자를 공급함으로써, 약제의 혈장 수준이 치료 범위에서 유지될 수 있는 경우 연속적인 혈장 수준이 될 수 있다. 이러한 방식으로, 대상이 약제의 보호 수준에 연속적으로 노출되고 약제의 수준을 제공할 수 있어 헤로인 50㎎ 접종 투여량에 대한 반응을 억제할 것이므로, 보호가 크게 향상된다.
하기 실시예는 제한하기 위한 것이 아니라 예시를 위해 제공된다.
실시예 1
날트렉손 미세입자를 제조하는 일반적인 방법
하기 실시예는 개별적인 조건이 하기 표에서 지시된 것과 같은 경우 일반적 인 제조 방법의 예시이다. 화학 성분은 하기와 같이 제조된다. 폴리(D,L-락티드)는 에틸 아세테이트에서 교반하에 용해된다. 약제를 중합체 용액에 첨가하고 교반으로 용해시킨다. 살균수를 90℃로 가열하면서, PVA를 교반수에 천천히 첨가시켜 폴리(비닐 알코올)("PVA")이 살균수에 용해된다. PVA를 완전하게 용해시킨 후, 용액을 냉각시키고 0.2㎛ 필터를 통해 여과시킨 후, 에틸 아세테이트를 3중량%의 PVA 용액에 첨가시켰다.
배치 15g에 대해, 점도 1.07dL/g이고 이론적인 약제 농도가 50%(중합체와 약제의 혼합 중량에 대해)인 중합체를 사용하고, 사용된 튜빙이 0.5 인치 i.d.이고 최종 물 추출을 위한 튜빙의 길이가 200ft인 경우, 사용된 시스템은 실질적으로 앞서 설명된 바와 같다.
설비는 다음과 같이 공급된다. 약 20℃의 온도에서 유기 용액은 약 6g/min으로 유입 튜빙으로 펌핑되었다. 약 20℃에서 PVA 용액은 약 65g/min의 속도로 유기 용액으로부터 흐름을 따라 유입 튜빙으로 펌핑되었다. 에멀션은 연속적으로 이 용액을 균질화기에 공급하여 형성되었다. 유출물 스트림은 약 20℃에서 살균수를 이용하여 희석되고 약 6분의 추출 시간을 제공하도록 충분한 길이를 갖는 튜빙을 통해 약 2000g/min의 속도로 유출 스트림으로 펌핑되었다. 생성된 미세입자는 125㎛ 시브를 통과하는 입자로서 회수되고 20㎛ 시브에 의해 회수되었다. 미세입자는 연속적으로 교반되고 살균수를 이용하여 세정되어 조기 건조를 방지하였다. 균질화기에 존재하는 미세입자가 더이상 존재하지 않는다고 확인한 후, 균질화기를 중지하고 미세 입자를 추가의 PVA 존재가 없을때 까지 살균수로 세정하였다.
살균수로 세정한 후, 20㎜ 시브에서 회수된 미세입자를 약 3일 동안 실온에서 진공하에 건조시켰다. 미세입자를 125㎛ 시브를 통해 최종 시빙한 후 건조된 생성물을 수득하였다.
임의의 응축물을 감소시키도록, 미세입자를 만니톨과 혼합하거나 만니톨로 약하게 코팅시킬 수 있다. 그런 다음, 미세입자는 0.5% 카르복시메틸 셀룰로스, 0.1% 트윈 80 및 5.0% 만니톨을 포함하는 살균수의 적절한 비히클에서 분산될 수 있다. 18-게이지의 바늘을 통해 만족할 만한 분산 및 방출액을 수득하도록 부피는 1-3.5㎖일 것이다.
하기 표는 미세입자의 제조를 위한 특정 파라미터 및 생체내 및 생체외에서 미세입자의 특징 및 성능을 나타낸다. 생체내 연구에서는, 표에 지시된 중량의 미세입자를 함유하는 용액 약 2㎖를 18-게이지의 바늘로 개에게 근육내 주사하였다. 혈장를 주어진 시간에 날트렉손에 대해 모니터링하였다. 생체외 연구에 있어서, 미세입자를 37℃의 pH 7.4인 0.01M 인산염 완충액에서 유지하고 미세입자중의 잔여 날트렉손이 주어진 시간에 측정되었다.
표 1
| 랏 번호 (Lot no.) | 개 ID | 적재 날트렉손, 표적 중량% | 적재 날트렉손, 실제 중량% | 캡슐화 효율, % | 온도, ℃ | 중합체 고유 점도, dL/g | 평균 분자크기, ㎛ |
| 92 | 2062-HM | 50 | 38.3 | 77 | 1.07 | 57.76 | |
| 2067-HM | |||||||
| 2073-IM | |||||||
| 142 | 2063-JM | 50 | 42.5 | 85 | 1.07 | 44.36 | |
| 2066-JM | |||||||
| 2070-KM | |||||||
| 118a | 2065-FM | 60 | 49.0 | 82 | 22 | 1.07 | 39.78 |
| 2072-FM | |||||||
| 2075-GM | |||||||
| a연속상은 실온(22℃)이었고 3% 에틸 아세테이트와 함께 물 포화되었다 | |||||||
| a. 74번의 개조 b. 분산된 약제를 이용하여 제조된 배치 c. 연속상을 11℃로 냉각하고 이 연속상은 에틸 아세테이트를 함유하지 않았다 d.연속상은 실온(22℃)이었고 3% 에틸 아세테이트와 함께 물 포화되었다 | e. 0.5dL/g 농도, 30℃에서 CHCl3중에서 측정된 고유 점도 f. 주사 비히클은 2중량% 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스와 1중량% 트윈을 함유했다 |
표 2
| 랏 번호 | 날트렉손 투여량, ㎎ | 미세구 투여량 | 비히클, ㎖ | 혈장중의 날트렉손, (ng/㎖) (hrs) | |||||
| 1시간 | 2시간 | 4시간 | 8시간 | 24시간 | 48시간 | ||||
| 92 | 165 | 430.8 | 1.8 | 6.8 | 2.79 | 1.82 | 0.73 | 0.82 | 0.81 |
| 147 | 383.8 | 1.8 | 6.33 | 4.14 | 2.34 | 0.64 | 0.86 | ||
| 202.5 | 528.7 | 1.7 | 9.66 | 5.28 | 2.41 | 0.89 | 1.13 | 0.61 | |
| 142 | 135 | 317.6 | 1.8 | 6.22 | 4.14 | 2.27 | 0.67 | 1.24 | 1.23 |
| 165 | 388.2 | 1.8 | 5.19 | 3.5 | 2.33 | 0.68 | 0.72 | 1.04 | |
| 191.3 | 566.5 | 1.7 | 17.28 | 8.79 | 3.21 | 1.35 | 1.02 | 0.84 | |
| 118 | 165 | 336.7 | 1.8 | 15.56 | 7.39 | 1.25 | 1.81 | 1.8 | |
| 133.5 | 272.4 | 1.9 | 7.6 | 4.04 | 1.77 | 0.79 | 0.71 | 0.9 | |
| 225 | 459.2 | 1.8 | 13.02 | 6.62 | 3.2 | 1.02 | 1.41 | 1.28 |
| a. 74번의 개조 b. 분산된 약제를 이용하여 제조된 배치 c. 연속상을 11℃로 냉각하고 이 연속상은 에틸 아세테이트를 함유하지 않았다 d.연속상은 실온(22℃)이었고 3% 에틸 아세테이트와 함께 물 포화되었다 | e. 0.5dL/g 농도, 30℃에서 CHCl3중에서 측정된 고유 점도 f. 주사 비히클은 2중량% 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스와 1중량% 트윈을 함유했다 |
표 3
| 랏 번호 | 혈장중의 날트렉손, ng/㎖ | |||||||
| 3일 | 7일 | 11일 | 14일 | 18일 | 21일 | 29일 | 35일 | |
| 92 | 1.17 | 24.95 | 5.14 | 3.99 | 3.27 | 3.63 | 1.38 | 0.7 |
| 0.62 | 18.04 | 11.13 | 7.22 | 4.87 | 3.42 | 1.8 | 1.55 | |
| 1.29 | 40.1 | 17.71 | 7.74 | 4.43 | 4.2 | 1.26 | NA | |
| 142 | 1.55 | 30.35 | 7.7 | 2.79 | 1.74 | 1.31 | 0.99 | 0.86 |
| 1.03 | 23.3 | 5.82 | 2.38 | 2.1 | 2.15 | 1.46 | 0.87 | |
| 1.14 | 32.27 | 11.98 | 2.73 | 7.18 | 5.74 | 1.8 | NA | |
| 118e | 2.44 | 45.3 | 7.17 | 4.65 | 1.22 | 0.48 | BQL | |
| 1.02 | 28.4 | 1.98 | 0.71 | BQL | ||||
| 2.21 | 35.01 | 5.63 | 2.07 | 1.44 | 0.54 | BQL | ||
| BQL = 정량 수준 미만 | ||||||||
| a. 74번의 개조 b. 분산된 약제를 이용하여 제조된 배치 c. 연속상을 11℃로 냉각하고 이 연속상은 에틸 아세테이트를 함유하지 않았다 d.연속상은 실온(22℃)이었고 3% 에틸 아세테이트와 함께 물 포화되었다 | e. 0.5dL/g 농도, 30℃에서 CHCl3중에서 측정된 고유 점도 f. 주사 비히클은 2중량% 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스와 1중량% 트윈을 함유했다 |
랏 98은 140일에 0.5ng/㎖의 정량 수준이었고 랏 82 및 142는 49일 이하로 정량 수준 초과였다.
실시예 2
부프레노르핀 (유리-염기) 미세입자의 제조 방법
전형적인 10g 배치 크기는 다음과 같이 제조되었다:
66.2g 에틸 아세테이트 중에 5g 중합체를 용해시켜 7% 중합체 용액을 제조하였다. 이 용액에, 부프레노르핀 5g을 첨가하였다. 이 혼합물(분산상, DP)을 약제가 용해될 때까지 교반시켰다.
2중량% 폴리(비닐 알코올) 용액을 물에 제조하였다. 충분한 에틸 아세테이트를 이 용액에 첨가하여 에틸 아세테이트의 최종 농도는 2.5중량%였다. 이 용액(연속상, CP)은 CP 상이라 부른다.
DP를 27.2g/min으로 혼합기에 펌핑시켰다. 별도의 튜빙을 사용하여, CP를 유속 124g/min으로 혼합기에 펌핑시켰다. 연속 흐름 혼합기 헤드내에서 혼합이 발생하기 전에 두가지 용액을 분리시켜 유지하였다. 870rpm의 교반 속도에서 혼합을 수행하였다. 혼합기 밖으로 나오는 에멀션을 2050g/min의 속도에서 펌핑된 물을 사용하여 추출하여, 미세입자 현탁액을 형성하였다. 125㎛ 및 25㎛ 시브로 현탁액을 손수 회수하였다. 25㎛ 스크린에서 회수된 미세입자의 부분을 신선한 물 탱크에 첨가하고 3시간 동안 주위 조건 하에 교반시켰다. 다시 미세입자를 시빙에 의해 회수하고 25㎛ 스크린 상에서 수득된 부분을 제거하고 동결건조법에 의해 건조하였다. 최종 건조된 분말은 125㎛ 시브를 통과하고 약제 함량 및 입자 크기 분포에 특징이 있었다(표 4 참조).
실시예 3
부프레노르핀 (유리-염기) 미세입자의 제조 방법
전형적인 20g 배치 크기는 다음과 같이 제조되었다:
중합체 6.3g을 에틸 아세테이트 146.6g에 용해시켜 4.1% 중합체 용액을 제조하였다. 이 용액에, 부프레노르핀 11.6g을 첨가하였다. 이 혼합물(분산상, DP)을 약제가 용해될 때까지 교반시켰다.
1중량% 폴리(비닐 알코올) 용액을 물에서 제조하였다. 충분한 에틸 아세테이트를 이 용액에 첨가시켜 에틸 아세테이트의 최종 농도가 2.5중량%였다. 이 용액(연속상, CP)은 CP 상이라 부른다.
DP는 25.9g/min으로 혼합기에 펌핑되었다. 별도의 튜빙을 사용하여, CP를 유속 127.2g/min으로 혼합기에 펌핑하였다. 연속 흐름 혼합기 헤드 내에서 혼합이 일어나기 전까지 두가지 용액을 별도로 유지하였다. 교반 속도 726rpm에서 혼합을 수행하였다. 혼합기에서 나오는 에멀션을 2038g/min의 속도로 펌핑된 물을 사용하여 추출하여 미세입자 현탁액을 형성하였다. 현탁액을 손수 125㎛ 및 25㎛ 시브를 통해 회수하였다. 25㎛ 스크린에서 회수된 미세입자의 부분을 신선한 물 탱크에 첨가하고 주위 조건 하에 3시간 동안 교반시켰다. 다시 미세 입자를 시빙에 의해 회수하고 25㎛ 스크린에서 수득된 부분을 제거하고 동결건조에 의해 건조하였다. 최종 건조된 분말은 125㎛ 시브를 통과하고 약제 함량 및 입자 크기 분포에 특징이 있다(표 4 참조).
표 4
부프레노르핀 미세구의 특징
| 랏 번호 | 폴리(DL-락티드) Ⅳ, dL/ga | 약제 함량, 부프레노르핀 중량% | 평균 분자 크기, ㎛ |
| J606-019-00 | 0.37 | 21.2 | 52.8 |
| J606-023-00 | 0.37 | 43.1 | 57.2 |
| J607-037--00 | 1.07 | 44.1 | 63.1 |
| J606-103-00 | 1.07 | 60.9 | 64.9 |
aⅣ = 고유 점도(클로로포름, 0.5g/dL, 30℃)
개의 단일 투여(25mg 부프레노르핀/kg)의 약물 신체 반응은 약 2.5Mrad 감마-조사를 수용하는 미세입자를 사용하여 측정되었다.
표 5
개의 약물 신체 반응 데이터
| 부프레노르핀 혈장 농도, ng/㎖ | |||
| 시간 | J-606-019-00 | J606-023-00 | J606-037-00 |
| 1시간 | 7.23 | 2.86 | 4.98 |
| 2시간 | 10.3 | 5.80 | 7.13 |
| 4시간 | 13.2 | 3.75 | 4.92 |
| 8시간 | 9.42 | 2.62 | 2.58 |
| 24시간 | 2.22 | 2.45 | 2.27 |
| 48시간 | 3.01 | 1.85 | 1.15 |
| 72시간 | 2.54 | 1.42 | 0.86 |
| 5일 | 1.26 | 1.22 | 0.6 |
| 6일 | 1.16 | 0.98 | 0.66 |
| 7일 | 1.03 | 0.94 | 0.6 |
| 8일 | 1.39 | 1.45 | 0.59 |
| 12일 | 1.05 | 2.71 | 3.37 |
| 15일 | 0.96 | 4.41 | 3.02 |
| 19일 | 1.00 | 3.25 | 3.21 |
| 22일 | 1.30 | 3.01 | 2.64 |
| 26일 | 0.81 | 3.33 | 2.62 |
| 30일 | BQLa | 2.33 | 3.40 |
| 32일 | 0.66 | 1.63 | 3.25 |
| 36일 | 0.68 | 1.75 | 4.04 |
| 39일 | 0.58 | 1.82 | 3.53 |
| 43일 | BQL | 1.30 | 3.34 |
| 46일 | BQL | 1.00 | 3.35 |
| 50일 | BQL | 1.36 | 3.66 |
| 53일 | BQL | 1.26 | 3.74 |
| 57일 | BQL | 1.12 | 4.18 |
| 60일 | BQL | 1.03 | 3.53 |
| 64일 | BQL | 0.98 | 4.32 |
aBQL = 0.5ng/㎖의 제한량 미만
상기 결과로부터 생리적 유효 농도의 부분적인 아편계 작용제 또는 아편계 길항제를 생체내에 장기간 공급할 수 있다는 것이 분명하다. 이러한 방식에서는, 일일 알약을 복용하는 것과 관련된 적응 문제를 피할 수 있다. 대상이 매일 알약을 복용하는 지를 측정하기 위해 모니터링하는 것이 불필요하게 된다. 대상은 약물 중독 문제에 보다 잘 대처할 수 있으며, 알코올 중독의 경우 보다 좋은 조절 능력을 갖고 헤로인으로부터 원하는 쾌감을 얻지못할 것이라는 것을 알게 된다. 대상이 헤로인을 중지하게 되고 알코올 중독의 경우 보다 적은 양의 술로 대처할 수 있으므로 카운셀링이 보다 효과적으로 수행될 수 있다. 이러한 방식으로, 대상은 작용할 수 있고 이들의 가족 및 사회에 대한 의무를 수행할 것이다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허 공개공보는 각각의 개별적인 공개공보 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참고문헌으로 포함된 것처럼 동일한 범위에 대해 참고문헌으로 포함된다.
본 발명이 완전하게 설명되었으므로 다수의 변화 및 변형이 첨부된 청구범위의 범위로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
Claims (10)
- 부프레노르핀(buprenorphine) 유리 염기 10 내지 70중량%, 부형제로서의 폴리(D,L-락티드), 및 3중량% 미만의 에틸 아세테이트를 포함하고, 28일의 기간 동안 포유 동물에게 근육내 투여시 헤로인 및/또는 알코올의 소비를 감소시키기 위한 생리적 유효 수준을 제공할 수 있는 미세입자 조성물로서, 미세입자 조성물 90중량% 이하가 20 내지 125㎛의 직경을 갖는 미세입자를 포함하는 미세입자 조성물.
- 제 1항에 있어서, 부프레노르핀이 15 내지 50중량%의 양으로 존재하고, 폴리(D,L-락티드)가 0.3 내지 0.4dL/g의 고유 점도를 갖고 에틸 아세테이트가 0.1 내지 3중량%로 존재함을 특징으로 하는 미세입자 조성물.
- 제 1항에 있어서, 부프레노르핀이 30 내지 65중량%의 양으로 존재하고, 폴리(D,L-락티드)가 1.0 내지 1.1 dL/g의 고유 점도를 갖고, 에틸 아세테이트가 0.1 내지 3중량%로 존재함을 특징으로 하는 미세입자 조성물.
- 제 1항에 있어서, 폴리(D,L-락티드)가 상이한 고유 점도의 폴리(D,L-락티드)의 혼합물임을 특징으로 하는 미세입자 조성물.
- 제 1항에 있어서, 조성물이 상이한 고유 점도의 폴리(D,L-락티드)들 또는 부프레노르핀의 중량% 중 하나 이상이 상이한 미세입자들의 혼합물임을 특징으로 하는 미세입자 조성물.
- 제 1항에 있어서, 미세입자가 에틸 아세테이트 중의 부프레노르핀과 폴리(D,L-락티드)의 용액을 폴리(비닐 알코올)의 용액을 함유하는 수성 에틸 아세테이트에 에멀션을 형성하도록 도입시키고, 에멀션을 물에 첨가하여 에틸 아세테이트를 추출하여 미세입자를 형성시키고, 생성된 미세입자를 분리하여 제조됨을 특징으로 하는 미세입자 조성물.
- 제 1항에 따른 미세입자 조성물, 카르복시메틸 셀룰로스, 트윈(Tween) 및 만니톨을 포함하는, 주사용 제형물.
- 헤로인과 알코올 중 하나 이상을 남용하는 대상에 의한 헤로인 및/또는 알코올의 소비를 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 미세입자 조성물로서, 상기 약제가 헤로인 및/또는 알코올의 소비를 억제하기 위한 제 1 항의 상기 미세입자의 유효량을 근육 내 주입하는 것을 위한 미세입자 조성물.
- 헤로인 및 알코올 중 하나 이상을 남용하는 대상에 의한 헤로인 및 알코올의 소비를 감소시키기 위한 약제의 생산을 위한 제 1 항에 따른 미세입자 조성물로서, 상기 약제가 부프레노르핀의 유효량 이상을 28일 이상 기간 동안 계속 방출하고; 유효량 미만으로 상기 부프레노르핀의 수준이 떨어지기 이전에 상기 미세입자의 조성물의 제 2 투여량으로 투여될 수 있어, 상기 초기 유효량과 상기 제 2 투여량의 조합이 추가 28일 이상의 제 2 기간 동안 상기 부프레노르핀의 유효량을 제공하며; 상기 부르페노르핀의 상기 유효량을 유지하기 위해 부프레노르핀이 상기 미세입자 조성물의 이전 투여와 최후 투여된 미세입자 조성물로부터 방출되도록 반복적으로 투여될 수 있는 미세입자 조성물.
- 제 9항에 있어서, 처음의 기간과 두번째 기간중 하나 이상이 60일임을 특징으로 하는 미세입자 조성물.
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