NO322650B1 - Injiserbare buprenorfinmikropartikkelpreparater og deres anvendelse - Google Patents
Injiserbare buprenorfinmikropartikkelpreparater og deres anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO322650B1 NO322650B1 NO20020924A NO20020924A NO322650B1 NO 322650 B1 NO322650 B1 NO 322650B1 NO 20020924 A NO20020924 A NO 20020924A NO 20020924 A NO20020924 A NO 20020924A NO 322650 B1 NO322650 B1 NO 322650B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- microparticles
- weight
- drug
- poly
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims description 96
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 16
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- -1 poly(vinyl alcohol) Polymers 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 abstract description 10
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 abstract description 8
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 abstract description 8
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 abstract description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 abstract description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 abstract 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 abstract 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 8
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 8
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 7
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 4
- 229940127521 Partial Opioid Agonists Drugs 0.000 description 4
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 4
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- SFNLWIKOKQVFPB-KZCPYJDTSA-N bunavail Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C.C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 SFNLWIKOKQVFPB-KZCPYJDTSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000009223 counseling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000012806 monitoring device Methods 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001337 psychedelic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Introduksjon
Bakgrunn
Stoffmisbruksykdommer forblir en plage for samfunnet. Ettersom det blir mer tydelig at det er et vesentlig genetisk bidrag for å bli avhengig, har det blitt en økende akseptert politikk å hjelpe avhengige individer for at deres avhengighet skal opphøre eller i det minste oppnå et nivå der man er et fungerende medlem av samfunnet heller enn å behandle stoffmisbruk som et moralsk problem. Ulike programmer har blitt startet i det offentlige og den private sektor. I den private sektor finnes slike organisasjoner som Anonyme Alkoholikere og Anonyme Narkomane som spiller en viktig rolle for psykososial støtte. I tillegg er det mange private klinikker som tjener til å tilveiebringe både psykososial støtte og medisinsk støtte ved anvendelse av det noe begrensende repertoaret av medikamenter som er tilgjengelig. I offentlig regi finnes det omfattende programmer for å gjøre unge mennesker og foreldre oppmerksomme på farene ved stoffmisbruk og forhindre at yngre mennesker begynner med medikamentbruk. Det finnes også metadon-programmer som primært støttes av det offentlige.
Antall stoffmisbrukere i USA er ganske varierende. Det er beregnet å være omtrent 15 millioner mennesker som misbruker alkohol, omtrent 1,3 millioner som misbruker kokain i dets mange manifestasjoner, omtrent 0,8 millioner som misbruker amfet-aminer og omtrent 0,5-0,8 millioner som misbruker heroin, i tillegg til anvendelsen av andre medikamenter, slik som psykedeliske medikamenter. Anstrengelser for å redusere antallet registrerte misbrukere av stoff og alkohol har vært kontinuerlig og relativt resultatløst. De individer som har begynt på awenningsprogrammer, har hatt en bedrøvelig tilbakefallsrekord, slik at kun en liten del av menneskene som har begynt på programmer og fortsatt i programmene, forblir stoffrie lenge etter avslutningen av programmet.
En signifikant faktor i mangel på bibeholdelse og tilbakefall er overholdelse. En repeterende handling, slik som å ta en pille daglig, er ikke en enkel sak selv når individet ikke har noen betenkeligheter ved å ta pillen. For stoffmisbrukeren som har fysiologiske og følelsesmessige behov for det misbrukte stoffet, er opprettholdelse av den terapeutiske rutinen vanskeligere. Terapeutiske teknikker som krever utholdenhet av individet, senker sjansene for å lykkes med behandlingen. Det er derfor svært viktig å være i stand til å kunne redusere individets involveringsnivå når medisinsk behandling er involvert, spesielt behandling som kan involvere hyppige programmer, monitorering av overholdelse og opprettholdelse av visse regimer.
For å redusere overholdelsesomvekslingen har det blitt gjort forsøk på å tilveiebringe forsinkede frigjøringsmetodologier. Disse har involvert pumper, plastre, depoter og lignende. Når frigjøringsanordningen er tilgjengelig for individet, finnes det alltid en fristelse for å fjerne anordningen i løpet av en episode med sterkt stoffsug. Denne mulig-heten, som kan være en indikasjon på viljestyrke, setter ikke desto mindre individet i fare for å bukke under for fristelsen. Ved å tilveiebringe et sakte frigjøringsmedikament som introduseres i kroppen, unngås fristelsen og medikamentet frigjøres i henhold til et på forhånd bestemt skjema i løpet av et fastsatt tidsrom. Man kan ha implanterte rør som introduseres kirurgisk eller mikropartikler som er injiserbare. Rør eller mikropartikler kan være konstruert for å frigi medikamentet over et utvidet tidsrom på en kontrollert måte.
Mikrokapsler og mikrosfærer er vanligvis pulvere bestående sfæriske partikler som er 2 mm eller mindre i diameter, vanligvis 500 um eller mindre i diameter. Dersom partiklene er mindre enn 1 um, henvises det ofte til som nanokapsler eller nanosfærer. For det meste ligger forskjellen mellom mikrokapsler og nanokapsler eller forskjellen mellom mikrosfærer og nanosfærer i deres størrelse.
En mikrokapsel eller nanokapsel har dets innkapslede materiale (heretter henvist til som middel) sentralt lokalisert inne i en unik membran, vanligvis en polymermem-bran. Denne membranen kan angis som en veggdannende membran og er vanligvis et polymert materiale. På grunn av deres indre struktur frigjør permeable mikrokapsler konstruert for anvendelse ved kontrollert frigjøring, sitt middel ved en konstant hastighet (nulteordens frigjøringshastighet). Impermeable mikrokapsler kan også anvendes for revnefrigjøringsbruk. En mikrosfære har sitt middel dispergert gjennom partikkelen; det vil si den indre strukturen er en matriks av midlet og eksipieten, vanligvis en polymer-eksipiens. Vanligvis frigjør kontrollerte frigjøringsmikrosfærer sitt middel ved en synk-ende hastighet (første orden). Mikrosfærer kan imidlertid konstrueres for å frigjøre midler ved tilnærmet nulteordenshastighet. Mikrosfærer synes å ha vanskeligere for å revne sammenlignet med mikrokapsler fordi deres indre struktur er sterkere. Heretter vil uttrykket mikropartikler omfatte nanosfærer, mikrosfærer, mikrokapsler, nanokapsler, mikrobobler (hule partikler), porøse mikrobobler, nanopartikler, mikrosvamper (porøse mikrosfærer) og partikler generelt.
Ulike saktefrigjørende mikropartikler er blitt utviklet for ulike medikamenter, men svært få er blitt kommersialisert. Det er mange restriksjoner på en tilfredsstillende saktefrigjørende, injiserbar formulering: frigjøringen av medikamentet må skje over et utvidet tidsrom; i løpet av behandlingstiden må det opprettholdte medikamentnivået i individet være et effektivt nivå uten å nå ethvert farlig nivå; medikamentet må frigjøres sakte uten en katastrofal dumping av medikamentet; den anvendte polymere eksipiensen for mikropartiklene må være biodegraderbar og bioforenlig; eventuelle restkjemikalier må være under det maksimalt akseptable nivå; mikropartiklene må være små og kunne administreres ved hjelp av en sprøyte med en nålstørrelse som er akseptabel for pasienter; resultatene må være reproduserbare, noe som krever at fremgangsmåten kan kontrolleres nøyaktig og ikke er urimelig sensitiv for mindre endringer i betingelser; den injiserbare formuleringen må være steril; og må ha andre egenskaper som kan være generelle eller spesifikke for det bestemte medikament. Mikropartiklenes egenskaper er sensitive for mange av medikamentets og eksipientens egenskaper, så vel som valget av fremgangsmåten og betingelsene hvorunder mikropartiklene fremstilles og deretter behandles.
Relevant litteratur
Det er rapportert at buprenorfin (N-syklopropylmetyl-7-[l-(s)-hydroksy-1,2,2-trimetylpropyl]-6,14-endoetano-6,7,8,14-tetrahydronororipavin) er effektiv ved behandling av opiatmisbruk ved administrering under tungen (US patentskrift nr. 4 935 428). Nasal administrering av buprenorfin er beskrevet i US patentskrift nr. 4 464 378). Lang-tidsvirkende medikamentantagonister er beskrevet i US patentskrift nr. 5 716 631 og nr. 5 858 388. Anvendelsen av buprenorfin for behandling av medikamentavhengighet er blitt beskrevet i mange publikasjoner. Kuhl et al., Addiction 1998 93:549-59; Schottenfeld et al., Arch. Gen. Psychiatry 1997, 54:713-20; Strain et al., J. Clin. Psychopharmacol 1996, 16:58-67; er eksempler på noen få av rapportene. Kombinasjonen av buprenorfin og nalokson er beskrevet i 0'Connor et al., Ann. Intern. Med. 1997, 127:526-30.
Krantzler et al., Alcoholism: Clin and Exp Res 1998,22:1074-1079 beskriver behandlingen av alkoholikere med en injiserbar formulering av saktefrigjørende naltrek-sonpartikler. Et antall studier ble utført ved Reunings laboratorium angående naltrekson og dets anvendelse i en saktefrigjørende form: Reuning et al., NIDA Re: Monograph Series, jan. 1976, (4) s. 43-5; Reuning et al., J. Pharmacokinet Biopharm, aug. 1983, 11 (4), s. 369-87; Reuning et al., Drug Metab Dispos nov.-des. 1989,17(6) s. 583-9; Mac Gregor et al., J. Pharm Pharmacol, jan. 1983, 35(1) s. 38-42; Reuning et al., NIDA Res Monograph Series 1980, 28, s. 172-84. Se også Schwope et al., NIDA Res Monograph Series, 1975, (4) s. 19-20; Schwope et al., NIDA Res Monograph Series, jan. 1976,4, s.
13-18; Chiang et al., Clin Pharmacol Ther nov. 1984 36(5) s. 704-8; Pitt et al., NIDA Res Monograph Series 1981,28, s. 232-53; Chiang et al., Drug Alcohol Depend (SWITZER-LAND), sep. 1985, 16 (1) s. 1-8; Yoburn et al., J. Pharmacol Exp Ther, apr. 1986,237 (1) s. 126-130; Cha og Pitt, J. Control Release, 1989, 8(3), s. 259-265; Yamaguchi og Ander-son, J. Control Release, 1992, 19(1-3), s. 299-314.
Anvendelsen av naltrekson i behandlingen av alkoholisme er beskrevet av 0'Malley et al. i Psychiatric Annals, nov. 1995, 11, s. 681-688, så vel som i et antall andre publikasjoner.
Patenter av interesse inkluderer US patentskrift nr. 4 568 559; 4 623 588; 4 897 267; og 5 486 362. US patentskrift nr. 5 407 609 beskriver én fremgangsmåte som er anvendelig for fremgangsmåten anvendt i den foreliggende oppfinnelse.
Anvendelsen av polylaktid i fremstillingen av medikament inneholdende mikropartikler er beskrevet i Benita et al., J Pharm Sei, des. 1984, 73(12) s. 1271-4; Spenier-hauer et al., utg. aug. 1986, 75(8=, s. 750-5; og Nihant et al., okt. 1994,11(10), s. 1479-84.
Sammendrag av oppfinnelsen
Det tilveiebringes injiserbare saktefrigjørende delvis opioidagonist- og opioid-antagonistformuleringer omfattende en terapeutisk effektiv mengde av delvis opioidagonist eller opioidantaagonist (heretter henvist til som et medikament eller middel) som frigjøres over et utvidet tidsrom og en eksipiens, f eks poly (D,L-laktid)polymer. Mikropartiklene er under 125 (im i diameter og kan lett injiseres intramuskulært og tilveiebringe i det minste omtrent 0,5 ng/ml av medikamentet i løpet av den utvidete perioden. Ulike frigjøringsprofiler oppnås avhengig av molekylvekten til polymeren, medikamentet og vekt% av medikamentet. Mikropartiklene fremstilles ved hjelp av løsningsmiddel-ekstraksjon av en dispergert eller oppløst medikamentpolymerløsning. Mikropartikkel-blandinger av et agonistmedikament og en antagonist kan anvendes for å redusere enhver ubegrenset anvendelse av delvis opioide agonistmikropartikler.
Kort beskrivelse av tegningene
Fig. 1 sammenligner farmakokinetiske profiler for tre ulike buprenorfinmikro-partikkelformuleringer etter én enkel administrering (25 mg/kg) i hunder.
Beskrivelse av de bestemte utførelsesformer
Det tilveiebringes injiserbare saktefrigjørende delvis opioidagonist- og/eller
opioidantagonistformuleringér for anvendelse ved behandling av alkoholikere og heroin-misbrukere og slike andre indikasjoner, hvorfor delvis opioidagonister eller -antagonister har blitt funnet effektive. Delvis opioide agonister eller antagonister er kjennetegnet ved å ha effektivt plasmanivå i området fra omtrent 0,5-1 ng/ml, vanligvis 0,75-5 ng/ml, vanligvis ikke mer enn omtrent 3 ng/ml. Disse delvis opioide agonister inkluderer metadon, buprenorfin og lignende, mens antagonister inkluderer naltrekson.
Små steriliserte mikropartikler som kan passere gjennom en sprøytenål tilveiebringes og kan administreres intramuskulært og forbli ved injeksjonsstedet i et utvidet tidsrom mens en terapeutisk effektiv mengde av medikamentet frigjøres kontinuerlig, i det minste i omtrent 28 dager. Frigjøringsprofilen er funnet å være sensitiv for naturen og mengden av medikament i mikropartiklene, anvendelsen av den frie base sammenlignet med saltet og den iboende viskositeten til poly(D,L-laktid)-eksipiensen. Frigjøringspro-filen synes å være mindre sensitiv for fremstillingsbetingelser hvorunder mikropartikler blir fremstilt, størrelsesfordelingen av mikropartiklene (så lenge som preparatet vesentlig omfatter mikropartikler i området på 20 til 125 um) og mengden av løsningsmiddel som er igjen, så lenge som mengden av resterende organisk løsningsmiddel er under 3 vekt%.
Mikropartiklene, som observert ved hjelp av skanningselektronmikroskopi (SEM), har medikament dispergert gjennom polymereksipiensen. Mikropartiklene har mindre enn 3 vekt% etylacetat; løsningsmidlet anvendt ved fremstillingen av mikropartiklene. Vektprosenten av medikament er fra 10 til 70 vekt%, vanligvis 15 til 65 vekt%, og varierer i området avhengig av den iboende viskositeten til eksipiensen. Den iboende viskositeten til den polymere eksipiensen er i området fra omtrent 0,3 til 1,2 dl/g som målt i kloroform ved 30 °C og en konsentrasjon på 0,5 g/dl. Når polymereksipiensen har en iboende viskositet i området fra omtrent 0,3-0,4 dl/g, vil mengden medikament være i området fra omtrent 10 til 50 vekt%, vanligvis 15 til 50 vekt%, mens når den iboende viskositeten er området fra omtrent 1,0-1,2 dl/g, vanligvis 1,0-1,1 dl/g vil medikament være i området fra omtrent 30 til 70 vekt%, vanligvis 35 til 65 vekt%. For det meste kan polymerer med en viskositet i området fra 0,45 til 0,95 dl/g ikke anvendes. Vanligvis anvendes kun lavmolekylvekts- og høymolekylvektspolymerer.
Blandinger av polymerene og mikropartiklene dannet fra slike polymerer eller blandinger av slike polymerer, kan anvendes for å levere en effektiv mengde av medikament i løpet av den ønskede behandlingsvarigheten. Når lavmolekylvektspolymeren er i mindre mengder enn høymolekylvektspolymeren, vil derfor vekt% av to ulike polymerer være i området fra 1:99 til 99:1, oftere 10:90 til 90:10. På lignende måte vil lavmedika-mentfylte, lavmolekylvektseksipiensmikropartikler (0-3-0,4 dl/g) kunne blandes med høyere medikamentfylte, høymolekylvektseksipiensmikropartikler (1,0-1,2 dl/g) i vekt-forhold på 5:95 til 95:5, hvor lavmolekylvektseksipiensmikropartiklene vanligvis vil være til stede i fra omtrent 10 til 65 vekt%.
Større enn omtrent 90 vekt% av mikropartiklene vil ha en diameter i området på omtrent 20 til 100 \ im og mindre enn 5 vekt% vil ha en diameter mindre enn omtrent 10 nm.
For å redusere agglomerering kan mikropartiklene dekkes med et antiagglomere-ringsmiddel, slik som mannitol, som vil anvendes i mindre enn omtrent 50 vekt%, vanligvis mindre enn omtrent 20 vekt% av mikropartiklene.
Mikropartiklene formuleres i en passende bærer for å tilveiebringe, avhengig av medikamentet, fra omtrent 10 mg til 1 g, vanligvis 50 til 750 mg av medikamentet i en enkel dose. For buprenorfin vil mengden vanligvis være i området fra omtrent 20 mg til lg, mer vanlig fra omtrent 20 til 750 mg, mens for metadon vil mengden være i fra omtrent 100 til 350 mg, mer vanlig fra omtrent 150 til 250 mg, og for naltrekson vil mengden være i området fra omtrent 150 til 300 mg. Bæreren kan være sterilt vann, fosfat-bufret saltoppløsning eller andre konvensjonelle bærere for administrering av mikropartikler. Additiver kan være til stede for å forbedre mikropartiklenes suspenderbarhet, saktne sedimenteringen av mikropartiklene og minske ubehaget etter injeksjon. Mannitol kan passende være til stede i omtrent 2 til 10 vekt% av bæreren, spesielt 4 til 7 vekt% av bæreren. Andre fysiologisk akseptable additiver kan inkludere ikke-ioniske detergenter, f eks Tween, som hvis det er til stede, bør være i fra omtrent 0,05 til 0,2 vekt% av bæreren, viskositetsøkende midler, f eks karboksymetylcellulose i området fra omtrent 0,1 til 1 vekt% av bæreren, og andre hensiktsmessige konvensjonelle additiver. Mengden av bærer vil vanligvis være i området fra omtrent 1 til 5 ml, vanligvis 1 til 3,5 ml. Mikropartiklene dispergeres i bæreren umiddelbart før anvendelse. Vanligvis vil de sterile mikropartiklene lagres i et sterilt rør med en skillevegg hvor mikropartiklene kan blandes med bæreren og deretter trekkes opp i en sprøyte.
Mikropartiklene fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter vesentlig som beskrevet i US patentskrift nr. 5 407 609. Fremgangsmåten er en emulsjonsbasert fremgangsmåte som involverer fremstillingen av en emulsjon omfattende en vandig kontinuerlig fase (vann og et overflateaktivt og/eller fortykningsmiddel) og en hydrofob fase (poly-meroppløsningsmiddel, polymer og medikament). Etter emulsjonsdannelsen ekstraheres polymeroppløsningsmidlet over i en vandig ekstraksjonsfase. Etter at en tilstrekkelig mengde av polymeroppløsningsmidlet er ekstrahert for å herde mikropartiklene, samles mikropartiklene på en sikt og vaskes for å fjerne eventuelt gjenværende overflateaktivt middel på overflaten av mikropartiklene. Mikropartiklene tørkes deretter med en nitro-genstrøm i et utvidet tidsrom, f eks omtrent 12 timer, og tørkes deretter i vakuumovn ved romtemperatur inntil de er i det minste vesentlige tørre, passende i omtrent 3 dager.
Et relativt enkelt apparat kan anvendes for fremstilling av mikropartikler. Ved å anvende lagringsbeholdere for ulike strømmer, rør, treveisventiler og en homogenisator, settes systemet lett sammen. I tillegg kan ulike monitoreringsanordninger være inkludert, slik som gjennomstrømningsmålere, temperaturmålere, partikkelstørrelsesmålere osv. Den organiske løsningen introduseres i et første rør bundet til en treveisventil som kobler den vandige, kontinuerlige fasen og homogenisatoren sammen. Ved å kontrollere gjen-nomstrømningshastigheten av de to strømmene i retningene som er koblet til homogenisatoren, kan forholdet mellom de to strømmene kontrolleres så vel som oppholdstiden i homogenisatoren. Utstrømningen fra homogenisatoren går gjennom en linje som er koblet til en treveisventil, hvorigjennom vannstrømmen introduseres. Igjen kontrollerer gjen-nomstrømningshastighetsforholdet mengden vann til homogenisatorens utstrømmende strøm. Vannekstraksjonsoppholdstid kontrolleres ved hjelp av rørets lengde og gjen-nomstrømningshastigheten av de kombinerte strømmer. Mikropartiklene fordeles deretter etter størrelse ved at de ledes gjennom to eller flere sikter som eliminerer mikropartikler utenfor det ønskede området.
For fremstilling av de foreliggende mikropartikler inneholder den dispergerte fasen omtrent 1-10 vekt% av medikamentet og omtrent 20 vekt% polymer dispergert eller oppløst (heretter er begge inkludert når det refereres til polymeren i et løsningsmid-del som dispergert) i etylacetat. Den kontinuerlige fasen er en vandig løsning av omtrent 1-10 vekt% poly(vinylalkohol) og inneholder 1 til 7,5 vekt% etylacetat. Ekstraksjons-fasen er vann. Vanligvis vil mengden anvendt medikament være fra omtrent 10 til 50 vekt% i overskudd av det endelige medikament i mikropartiklene. Temperaturen kan være omgivelsestemperatur, vanligvis fra omtrent 15 til omtrent 30 °C.
Etter at mikropartiklene er blitt samlet og tørket kan de lagres ved omgivelses-temperaturer, spesielt i området fra omtrent 0 til 20 °C i et oksygen- og vannfritt miljø, eller fordelt i aliquoter i passende beholdere og sterilisert. Ulike fremgangsmåter for sterilisering kan anvendes, og hvor gammastråling er egnet.
Oppfinnelsen gjelder dermed mikropartikkelpreparat omfattende en buprenorfin fri-base i en mengde i området fra 10 til 70 vekt%, poly(D,L-laktid) som en eksipiens og mindre enn 3 vekt% etylacetat, der i det minste 90 vekt% av nevnte mikropartikkelpreparat omfatter mikropartikler med en diameter i området på 20 til 12S um, og preparat for injeksjon omfattende et mikropartikkelpreparat ifølge oppfinnelsen, karboksymetylcellulose, tween og mannitol.
Oppfinnelsen gjelder også anvendelse av mikropartikkelpreparat ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for å redusere forbruket av heroin og/eller alkohol hos et individ som misbruker i det minste heroin og/eller alkohol, slik at forbruket av heroin og/eller alkohol reduseres.
Den primære anvendelsen av de foreliggende formuleringer er som en intramuskulær injiserbar formulering, selv om subkutane injeksjoner kan anvendes. Individet vil vanligvis være en misbruker av stoff, som alkohol- eller heroin, men det foreliggende preparat kan anvendes for andre indikasjoner, slik som overvekt. Den egnede mengde av det foreliggende preparat injiseres direkte på et passende sted, f eks gluteus. Deretter kan individet monitoreres for medikamentplasmakonsentrasjon for å forsikre at mengden er i det terapeutiske området. Når medikamentplasmakonsentrasjonen faller under det terapeutiske område, kan en påfølgende injeksjon gjøres, og denne fremgangsmåten repeteres i løpet av behandlingsperioden.
For heroinavhengige vil individet vanligvis detoksifiseres ved hjelp av enhver av et antall ulike måter, ved anvendelse av buprenorfin, klonidin, naltrekson osv., og under-søkes med nalokson. En respons på nalokson indikerer at individet er blitt fullstendig detoksifisert. Avhengig av medikamentet som skal administreres, vil vanligvis et daglig regime av medikamentdosen dannes for i det minste omtrent 3 dager og ikke mer enn omtrent 2 uker, for å forsikre at individet ikke har bivirkningsreaksjoner av det saktefrigjørende detoksifiseringsmedikamentet. Når det er forsikret at det ikke eksisterer noen bivirkninger, kan depotformer av det detoksifiserende medikamentet administreres.
Med mikropartikler som har langtidskapasitet, dvs. mer enn 14 dager, vanligvis mer enn omtrent 28 dager, spesielt mer enn omtrent 56 dager, kan man dempe admini-streringen slik at det ved å gi injeksjoner på en periodisk måte oppnås en ytterligere effekt. På denne måten kan mindre doser administreres etter den første dosen siden man fortsetter å oppnå frigjøring de tidligere injiserte mikropartiklene som legges til frigjør-ingen fra de senere administrerte mikropartiklene, eller man kan nyte større nivåer av den delvis opioide agonisten eller opioide antagonisten uten å øke mengden av administrerte mikropartikler. Ved å tilveiebringe mikropartikler som fortsetter frigjøringen ved nivåer over 0,5 ng/ml, vanligvis større enn omtrent 1 ng/ml i blod og avhengig av de fore-skrevne plasmanivåer, vanligvis ikke over omtrent 5 ng/ml, mer vanlig ikke over omtrent 3 g/ml i mer enn omtrent 28 dager etter injeksjon, foretrukket i det minste omtrent 36 dager, mer foretrukket i det minste omtrent 42 dager, kan det være et kontinuerlig plasmanivå, hvor medikamentets plasmanivå kan opprettholdes i det terapeutiske området. På denne måten økes beskyttelsen betraktelig ettersom individet kontinuerlig eksponeres for et beskyttende nivå av medikamentet og man kan tilveiebringe medikamentnivåer som vil hemme responsen til en 50 mg utfordrende heroindose.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Generelle fremgangsmåter for fremstilling av naltreksonmikropartikler
Det følgende eksemplet faller utenfor rammen av de tilhørende kravene, men er tatt med som et referanseeksempel for å belyse den vanligste fremgangsmåten for fremstilling av mikropartikler, hvor de individuelle betingelser er indikert i den følgende tabell. De kjemiske komponenter ble fremstilt som følger. Poly(D,L-laktid) ble løst i etylacetat under røring. Medikamentet ble tilsatt til polymerløsningen og løst under røring. Poly(vinylalkohol) ("PVA") ble løst i sterilt vann ved sakte tilsetting av PVA til det rørte vannet, mens det sterile vannet ble varmet til en temperatur på 90 °C. Etter fullstendig oppløsing av PVA ble løsningen avkjølt og filtrert gjennom et 0,2 um filter, etterfulgt av tilsetting av etylacetat til PVA-løsningen ved 3 vekt%.
Det anvendte systemet er vesentlig som beskrevet ovenfor, hvor det for en prøve på 15 g ble anvendt polymer med en viskositet på 1,07 dl/g og en teoretisk medikament-konsentrasjon på 50 % (i forhold til den kombinerte vekten av polymer og medikament), det anvendte rør hadde en indre diameter på 0,5 tomme og lengden av røret for den endelige vannekstraksjonen var 200 ft.
Utstyret ble satt opp som følger. Ved en temperatur på omtrent 20 °C ble den organiske løsningen pumpet inn i innstrømningsrøret ved omtrent 6 g/min. Ved omtrent 20 °C ble PVA-løsningen pumpet inn i innstrømningsrøret nedstrøms fra den organiske løsningen ved en hastighet på omtrent 65 g/min. Det ble dannet en emulsjon ved kontinuerlig å fore denne i en homogenisator. Effluentstrømmen fortynnes med sterilt vann ved omtrent 20 °C som pumpes inn i effluentstrømmen med en hastighet på omtrent 2000 g/min gjennom røret som har en tilstrekkelig lengde, slik at det ble tilveiebrakt en ekstraksjonstid på omtrent 6 minutter. De resulterende mikropartiklene ble samlet som partikler som passerte gjennom en 125-um sikt og ble samlet ved hjelp av en 20-um sikt. Mikropartiklene ble kontinuerlig rørt og renset med sterilt vann for å forhindre for tidlig tørking. Etter å ha forsikret at det ikke var noen flere mikropartikler igjen i homogenisatoren, ble homogenisatoren stanset og mikropartiklene renset med sterilt vann inntil det ikke var noe mer PVA til stede.
Etter rensing med sterilt vann ble mikropartiklene samlet på 20-um sikten og tørket under vakuum ved romtemperatur i omtrent 3 dager. Tørket produkt ble oppnådd etter en endelig sikting av mikropartiklene gjennom en 125-um sikt.
For å redusere enhver agglomerering ble mikropartiklene blandet med eller tynt dekket med mannitol. Mikropartiklene ble deretter dispergert i en passende bærer av sterilt vann omfattende 0,5 % karboksymetylcellulose, 0,1 % tween 80 og 5,0 % mannitol. Volumet var i området fra 1-3,5 ml for å oppnå tilstrekkelig dispergering og frigjør-ing gjennom en 18-gauge nål. '
Den følgende tabell indikerer spesifikke parametre for fremstillingen av mikropartiklene og mikropartiklenes egenskaper og ytelsesevne in vitro og in v/vo. I in vivo-studien ble hunder injisert intramuskulært med en 18-gauge nål med omtrent 2 ml av løsningen inneholdende mikropartiklene med vekten indikert i tabellen. Plasma ble moni-torert for naltrekson ved de indikerte tidspunkter. For in v/frø-studien ble mikropartikler oppbevart i 0,01 M fosfatbuffer, pH 7,4 ved 37 °C og restnaltrekson i mikropartiklene ble bestemt ved de indikerte tidspunkter.
Prøve 98 var over kvantifiseringsnivået på 0,5 ng/ml ut til 140 dager, mens prøve 82 og 142 var over kvantifiseirngsnivået opp til 49 dager.
Eksempel 2
Fremstilling av buprenorfin (fri-base)-mikropartikler
En typisk 10 g-prøvestørrelse ble fremstilt som følger:
En 7 % polymerløsning ble fremstilt ved å løse 5 g polymer i 66,2 g etylacetat. Til denne løsningen ble 5 g buprenorfin tilsatt. Denne blandingen (den dispergerte fasen, DP) ble rørt inntil medikamentet var oppløst.
En løsning av 2 vekt% poly(vinylalkohol) ble fremstilt i vann. Tilstrekkelig etylacetat ble tilsatt til denne løsningen for at den endelige konsentrasjon av etylacetat skulle være 2,5 vekt%. Denne løsningen (den kontinuerlige fasen, CP) kalles CP-fasen.
DP ble pumpet i en blander ved 27,2 g/min. Ved å anvende separate rør ble CP pumpet inn i blanderen ved en gjennomstrømningshastighet på 124 g/min. De to løsnin-gene ble holdt separat inntil rett før blandingen skjedde inne i hodet til den kontinuerlige gjennomstrømningsblanderen. Blandingen ble utført ved en rørehastighet på 870 rpm. Den resulterende emulsjonen fra blandingen ble ekstrahert ved anvendelse av vann som ble pumpet ved en hastighet på 2050 g/min for å danne en mikropartikkelsuspensjon. Suspensjonen ble samlet med hånd over en 125-um- og 25-um-sikt. Mikropartikkeldelen som ble samlet på 25-um-sikten, ble tilsatt til en beholder med friskt vann og rørt i 3 timer under omgivelsesbetingelser. Mikropartiklene ble igjen samlet ved hjelp av sikting og den oppnådde delen på 25-um-sikten ble fjernet og tørket ved hjelp av lyofilisering. Det endelige tørkede pulveret passerte gjennom en 125-um-sikt og ble karakterisert med hensyn til medikamentinnhold og partikkelstørrelsesfordeling (se tabell 4).
Eksempel 3
Fremstilling av buprenorfin (fri-base) mikropartikler
En typisk 20 g-prøvestørrelse ble fremstilt som følger:
En 4,1 % polymerløsning ble fremstilt ved å løse 6,3 g polymer i 146,6 g etylacetat. Til denne løsningen ble 11,6 g buprenorfin tilsatt. Denne løsningen (den dispergerte fasen, DP) ble rørt inntil medikamentet var oppløst.
En løsning av 1 vekt% poly(vinylalkohol) ble fremstilt i vann. Tilstrekkelig etylacetat ble tilsatt til denne løsningen for at den endelige konsentrasjonen av etylacetat skulle bli 2,5 vekt%. Denne løsningen (den kontinuerlige fasen, CP) ble kalt CP-fasen.
DP ble pumpet inn i blanderen ved 25,9 g/min. Ved å anvende separate rør ble CP pumpet inn i blanderen ved en gjennomstrømningshastighet på 127,3 g/min. De to løsningene ble holdt separat inntil rett før blandingen skjedde inne i hodet til den kontinuerlige gjennomstrømningsblanderen. Blandingen ble utført ved en rørehastighet på 726 rpm. Den resulterende emulsjonen som kom ut fra blanderen ble ekstrahert ved anvendelse av vann som ble pumpet ved en hastighet på 2038 g/min for å danne en mikropartikkelsuspensjon. Suspensjonen ble samlet med hånd over 125-um- og 25-um-sikter. Den samlede mikropartikkeldelen på 25-um-sikten ble tilsatt til en beholder med friskt vann og rørt i 3 timer under omgivelsesbetingelser. Mikropartiklene ble igjen samlet ved sikting og den oppnådde delen på 25-um-sikten ble fjernet og tørket ved hjelp av lyofilisering. Det endelige tørkede pulveret passerte gjennom en 125-um-sikt og ble karakterisert med hensyn til medikamentinnhold og partikkelstørrelsefordeling, (se tabell 4).
Farmakokinetikk for en enkel administrering i hunder (25 mg buprenorfin/kg) ble målt ved anvendelse av mikropartikler som mottok omtrent 2,5 Mrad gammastråler.
Det er tydelig fra de ovenfor angitte resultater at en langtidslevering av en delvis opioid agonist eller opioid antagonist ved en fysiologisk effektiv konsentrasjon kan tilveiebringes in vivo. På denne måten kan overholdelsesproblemer assosiert med behovet for å ta en pille daglig kan unngås. Monitorering for å bestemme hvorvidt individet har tatt den daglige pillen unngås. Individet er i bedre stand til å takle problemene ved stoffmisbruk ved å være klar over at individet har bedre kontroll i tilfelle av alkoholisme og ikke vil få den ønskede eufori fra heroin. Det kan utføres effektiv rådgivning siden individet vil være forhindret fra å ta heroin, og vil være i bedre stand til å takle færre drinker i tilfelle av alkoholisme. På denne måten vil individene være i stand til å fungere og fullføre sine forpliktelser i forhold til familier og samfunn.
Alle publikasjoner og patentsøknader nevnt i denne beskrivelsen, er inkorporert heri med referanse i den samme grad som om de individuelle publikasjoner eller patent-søknader spesifikt eller individuelt var angitt inkorporert ved referanse.
Claims (8)
1. Mikropartikkelpreparat omfattende en buprenorfin fri-base i en mengde i området fra 10 til 70 vekt%, poly(D,L-laktid) som en eksipiens og mindre enn 3 vekt% etylacetat, der i det minste 90 vekt% av nevnte mikropartikkelpreparat omfatter mikropartikler med en diameter i området på 20 til 125 um.
2. Mikropartikkelpreparat ifølge krav 1, hvori nevnte buprenorfin er til stede i en mengde i området fra 15 til 50 vekt%, nevnte poly(D,L-laktid) har en iboende viskositet i området fra omtrent 0,3 til 0,4 dl/g og nevnte etylacetat er til stede i fra omtrent 0,1 til 3 vekt%.
3. Mikropartikkelpreparat ifølge krav 1, hvori nevnte buprenorfin er til stede i en mengde i området fra 30 til 65 vekt%, nevnte poly(DyL-laktid) har en iboende viskositet i området på omtrent fra 1,0 til 1,1 dl/g og nevnte etylacetat er til stede i fra omtrent 0,1 til 3 vekt%.
4. Mikropartikkelpreparat ifølge krav 1, hvori nevnte poly(D,L-laktid) er en blanding av poly(D,L-laktid)-er med forskjellig iboende viskositet.
5. Mikropartikkelpreparat ifølge krav 1, hvori nevnte preparat er en blanding av mikropartikler som er forskjellige med hensyn til i det minste vekt% av buprenorfin, eller med hensyn til poly(D,L-laktid)-er med forskjellig iboende viskositet.
6. Mikropartikkelpreparat ifølge krav 1, hvori nevnte mikropartikler fremstilles ved hjelp av introdusering av en løsning av nevnte buprenorfin og poly(D,L-laktid) i etylacetat inn i en vandig etylacetatinneholdende løsning av poly(vinylalkohol), for danning av en emulsjon og tilsetting av nevnte emulsjon til vann for å ekstrahere etylacetatet for å danne mikropartikler og isolere de resulterende mikropartikler.
7. Preparat for injeksjon omfattende et mikropartikkelpreparat ifølge krav 1, karboksymetylcellulose, tween og mannitol.
8. Anvendelse av mikropartikkelpreparat ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for å redusere forbruket av heroin og/eller alkohol hos et individ som misbruker i det minste heroin og/eller alkohol, slik at forbruket av heroin og/eller alkohol reduseres.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15111299P | 1999-08-27 | 1999-08-27 | |
| PCT/US2000/023390 WO2001015699A1 (en) | 1999-08-27 | 2000-08-25 | Injectable buprenorphine microparticle compositions and their use |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20020924D0 NO20020924D0 (no) | 2002-02-26 |
| NO20020924L NO20020924L (no) | 2002-04-03 |
| NO322650B1 true NO322650B1 (no) | 2006-11-13 |
Family
ID=22537367
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20020924A NO322650B1 (no) | 1999-08-27 | 2002-02-26 | Injiserbare buprenorfinmikropartikkelpreparater og deres anvendelse |
| NO20063239A NO20063239L (no) | 1999-08-27 | 2006-07-12 | Injiserbare mikropartikkelpreparater |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20063239A NO20063239L (no) | 1999-08-27 | 2006-07-12 | Injiserbare mikropartikkelpreparater |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6495155B1 (no) |
| EP (1) | EP1212061B1 (no) |
| JP (1) | JP4913298B2 (no) |
| KR (1) | KR100730440B1 (no) |
| CN (2) | CN100387228C (no) |
| AT (1) | ATE280579T1 (no) |
| AU (1) | AU765496C (no) |
| BR (1) | BR0013650A (no) |
| CA (1) | CA2382577C (no) |
| CY (1) | CY1106043T1 (no) |
| CZ (1) | CZ2002728A3 (no) |
| DE (1) | DE60015370T2 (no) |
| EA (1) | EA009080B1 (no) |
| ES (1) | ES2230154T3 (no) |
| HK (1) | HK1046858B (no) |
| HU (1) | HUP0203613A3 (no) |
| IL (2) | IL148343A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02002105A (no) |
| NO (2) | NO322650B1 (no) |
| NZ (1) | NZ517997A (no) |
| PL (1) | PL198334B1 (no) |
| PT (1) | PT1212061E (no) |
| RO (1) | RO121631B1 (no) |
| WO (1) | WO2001015699A1 (no) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100730440B1 (ko) * | 1999-08-27 | 2007-06-19 | 브룩우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 주사가능한 부프레노르핀 미세 입자 조성물 및 이의 용도 |
| US6495164B1 (en) * | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
| AU2002303148A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-03-03 | Leon J. Lewandowski | Individualized addiction cessation therapy |
| CA2452412C (en) * | 2001-06-29 | 2011-05-24 | Medgraft Microtech, Inc. | Biodegradable injectable implants and related methods of manufacture and use |
| US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| KR20030048026A (ko) | 2001-07-06 | 2003-06-18 | 펜웨스트 파머슈티칼즈 컴파니 | 옥시모르폰의 서방형 제제 |
| WO2003004031A1 (en) | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic |
| EP1429730A4 (en) * | 2001-09-26 | 2010-06-16 | Penwest Pharmaceuticals Compan | OPIOID FORMULATIONS WITH REDUCED ABUSE POTENTIAL |
| US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
| US7041320B1 (en) * | 2002-05-31 | 2006-05-09 | Biotek, Inc. | High drug loaded injectable microparticle compositions and methods of treating opioid drug dependence |
| PT2561860T (pt) | 2002-05-31 | 2018-05-08 | Titan Pharmaceuticals Inc | Dispositivo polimérico implantável para a libertação prolongada de buprenorfina |
| US7842377B2 (en) * | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
| WO2004078178A1 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Markus Heilig | Buprenorphine compounds for treatment of alcohol dependence and excessive alcohol use |
| EP1610791B1 (en) | 2003-03-31 | 2011-02-23 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | Implantable polymeric device for sustained release of dopamine agonist |
| US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
| US7901770B2 (en) | 2003-11-04 | 2011-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
| US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7919499B2 (en) * | 2004-04-22 | 2011-04-05 | Alkermes, Inc. | Naltrexone long acting formulations and methods of use |
| FR2869801B1 (fr) * | 2004-05-05 | 2008-09-12 | Ethypharm Sa | Procede de preparation de compositions a liberation prolongee et utilisation de ces compositions pour le traitement des affections chroniques du systeme nerveux central (snc) |
| US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| AU2005269244B2 (en) | 2004-08-04 | 2010-12-09 | Clinuvel Pharmaceuticals Limited | Methods of inducing melanogenesis in a subject. |
| US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
| US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
| US20070141160A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Brown Laura J | Method of treatment for osteoarthritis by local intra-articular injection of microparticles |
| US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| US20080227805A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-18 | Abbott Laboratories | Sustained release parenteral formulations of buprenorphine |
| PL2197429T3 (pl) | 2007-09-03 | 2016-09-30 | Kompozycje w postaci cząstek do dostarczania słabo rozpuszczalnych leków | |
| US8728528B2 (en) * | 2007-12-20 | 2014-05-20 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
| BRPI0823096B8 (pt) * | 2008-09-24 | 2022-07-05 | Evonik Roehm Gmbh | composição farmacêutica de opióide de liberação controlada, dependente do ph, com resistência contra a influência do etanol, processo para sua preparação, e seu uso |
| CN104984343B (zh) * | 2008-09-24 | 2019-04-02 | 赢创罗姆有限公司 | 耐受乙醇影响的非阿片类药物的pH依赖性受控释放的药物组合物 |
| WO2010034344A1 (en) | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Evonik Röhm Gmbh | Ph-dependent controlled release pharmaceutical composition for non-opioids with resistance against the influence of ethanol |
| US20100268191A1 (en) * | 2009-04-21 | 2010-10-21 | Medtronic Vascular, Inc. | Drug Delivery Catheter using Frangible Microcapsules and Delivery Method |
| US9125867B2 (en) | 2010-02-24 | 2015-09-08 | Invincible Biotechnology | Diversion- and/or abuse-resistant compositions and methods for making the same |
| US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
| GB2481017B (en) | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
| US9566241B2 (en) | 2012-02-21 | 2017-02-14 | Auburn University | Buprenorphine nanoparticle composition and methods thereof |
| EA201491875A1 (ru) | 2012-04-17 | 2015-04-30 | Пурдью Фарма Л.П. | Системы и способы лечения индуцированного опиоидами побочного фармакодинамического ответа |
| CN102836131A (zh) * | 2012-09-28 | 2012-12-26 | 山东大学 | 丁丙诺啡皮下注射用缓释微球制剂及其制备方法 |
| US9636308B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-02 | Oakwood Laboratories LLC | High drug load buprenorphine microspheres and method of producing same |
| US9393211B2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-07-19 | Oakwood Laboratories LLC | High drug load buprenorphine microspheres and method of producing same |
| JP6135292B2 (ja) * | 2013-05-10 | 2017-05-31 | ニプロ株式会社 | マイクロカプセル製剤の製造方法 |
| GB201404139D0 (en) | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
| US9849124B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
| NZ731309A (en) | 2014-11-07 | 2022-02-25 | Indivior Uk Ltd | Buprenorphine dosing regimens |
| CN109069416A (zh) | 2016-02-23 | 2018-12-21 | 拜欧帝力威瑞科学有限公司 | 缓释丁丙诺啡微球(srbm)及其使用方法 |
| HUE060906T2 (hu) | 2016-09-13 | 2023-04-28 | Alar Pharmaceuticals Inc | Nyújtott felszabadulású buprenorfin-készítmények |
| US10646484B2 (en) | 2017-06-16 | 2020-05-12 | Indivior Uk Limited | Methods to treat opioid use disorder |
| EP4013390A1 (en) * | 2019-08-12 | 2022-06-22 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd | Pharmaceutical compositions comprising a combination of opioid antagonists |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4464378A (en) | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
| US4530840A (en) * | 1982-07-29 | 1985-07-23 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| GB8332556D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| US4568559A (en) | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
| US4623588A (en) | 1984-02-06 | 1986-11-18 | Biotek, Inc. | Controlled release composite core coated microparticles |
| GB8430346D0 (en) * | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| US5143661A (en) * | 1987-05-26 | 1992-09-01 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules |
| FR2618674B1 (fr) | 1987-07-30 | 1990-06-15 | Ire Celltarg Sa | Microparticules comportant un polymere biodegradable controlant la liberation d'un principe actif antimalarique, compositions pharmaceutiques en comprenant et procede de preparation |
| GB8728294D0 (en) | 1987-12-03 | 1988-01-06 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Treatment compositions |
| US4902515A (en) * | 1988-04-28 | 1990-02-20 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
| US5702716A (en) * | 1988-10-03 | 1997-12-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| CA2050911C (en) | 1989-05-04 | 1997-07-15 | Thomas R. Tice | Encapsulation process and products therefrom |
| US5486362A (en) | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
| AU2605592A (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
| US5633000A (en) | 1994-06-23 | 1997-05-27 | Axxia Technologies | Subcutaneous implant |
| US5716631A (en) | 1995-09-29 | 1998-02-10 | Rdn Therapeutics Inc. | Long acting narcotic analgesics and antagonists |
| US5919473A (en) * | 1997-05-12 | 1999-07-06 | Elkhoury; George F. | Methods and devices for delivering opioid analgesics to wounds via a subdermal implant |
| KR100730440B1 (ko) * | 1999-08-27 | 2007-06-19 | 브룩우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 주사가능한 부프레노르핀 미세 입자 조성물 및 이의 용도 |
-
2000
- 2000-08-25 KR KR1020027002567A patent/KR100730440B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-25 IL IL14834300A patent/IL148343A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-25 CA CA002382577A patent/CA2382577C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-25 AU AU70751/00A patent/AU765496C/en not_active Ceased
- 2000-08-25 EP EP20000959422 patent/EP1212061B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-25 PL PL354977A patent/PL198334B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-25 JP JP2001519913A patent/JP4913298B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-25 CN CNB2005100927174A patent/CN100387228C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-25 NZ NZ517997A patent/NZ517997A/xx unknown
- 2000-08-25 DE DE60015370T patent/DE60015370T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-25 WO PCT/US2000/023390 patent/WO2001015699A1/en active IP Right Grant
- 2000-08-25 EA EA200200295A patent/EA009080B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-25 BR BR0013650-6A patent/BR0013650A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-25 HU HU0203613A patent/HUP0203613A3/hu unknown
- 2000-08-25 CZ CZ2002728A patent/CZ2002728A3/cs unknown
- 2000-08-25 US US09/648,255 patent/US6495155B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-25 AT AT00959422T patent/ATE280579T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-25 RO ROA200200190A patent/RO121631B1/ro unknown
- 2000-08-25 ES ES00959422T patent/ES2230154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-25 MX MXPA02002105A patent/MXPA02002105A/es active IP Right Grant
- 2000-08-25 PT PT00959422T patent/PT1212061E/pt unknown
- 2000-08-25 CN CNB008147280A patent/CN1248689C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-02-24 IL IL148343A patent/IL148343A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-26 NO NO20020924A patent/NO322650B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 HK HK02108436.3A patent/HK1046858B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 US US10/324,062 patent/US7473431B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-01-14 CY CY20051100081T patent/CY1106043T1/el unknown
-
2006
- 2006-07-12 NO NO20063239A patent/NO20063239L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO322650B1 (no) | Injiserbare buprenorfinmikropartikkelpreparater og deres anvendelse | |
| NO328647B1 (no) | Injiserbare naltrexonmikrosfaerepreparater og deres anvendelse ved redusering av heroin- og alkoholforbruk | |
| Jalil et al. | Biodegradable poly (lactic acid) and poly (lactide-co-glycolide) microcapsules: problems associated with preparative techniques and release properties | |
| Mason et al. | In vivo and in vitro evaluation of a microencapsulated narcotic antagonist | |
| Lin et al. | Microencapsulation and controlled release of insulin from polylactic acid microcapsules | |
| US7157102B1 (en) | Multi-layered microcapsules and method of preparing same | |
| Erden et al. | Factors influencing release of salbutamol sulphate from poly (lactide-co-glycolide) microspheres prepared by water-in-oil-in-water emulsion technique | |
| AU685094B2 (en) | Process for the preparation of microballs and microballs thus obtained | |
| Brazeau et al. | Evaluation of PLGA microsphere size effect on myotoxicity using the isolated rodent skeletal muscle model | |
| EP1555023A2 (en) | Injectable buprenorphine microparticle compositions and their use | |
| Lin | Buprenorphine microspheres: Formulations, dissolution, and subcutaneous absorption | |
| Kompella | Nagesh Bandi GlaxoSmithKline, Parsippany, New Jersey, USA Christopher B. Roberts and Ram B. Gupta Department of Chemical Engineering, Auburn University, Auburn, Alabama, USA |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |