JP2003508439A - 注射可能なブプレノルフィン微粒子組成物及びその使用 - Google Patents
注射可能なブプレノルフィン微粒子組成物及びその使用Info
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Abstract
Description
に遺伝的寄与が存在するということが増々明らかになるにつれて、物質乱用をモ
ラルの問題として扱かうのではなく常習者がその依存状態を終結させるか又は少
なくとも社会の機能的一員となるレベルに達するのを援助する政策も、増々受け
入れられてきている。公共及び民間部門で、さまざまなプログラムが設けられて
きた。民間部門では、心理・社会的支援において重要な役割を果たす「アルコー
ル中毒者更生会及び麻薬中毒者更生会」といったような組織が存在する。さらに
、幾分か制限されたリストの入手可能な薬物を用いて、心理・社会的支援及び医
療的支援の両方を提供する役割を果たす数多くの民間診療所も存在する。公共の
領域では、物質乱用の危険性について若者達や親達に注意を呼びかけ、若者が薬
物使用を開始するのを思いとどまらせるための広範なプログラムが存在する。同
様に、主として公的支援を受けているメタドンプログラムもある。
者は約1500万人、多様な形態でのコカイン乱用者は約130万人、アンフェ
タミン乱用者は約80万人そして幻覚発動薬物といったようなその他の薬物に加
えてヘロインを乱用する者は約50〜80万人と推定されている。計画された物
質及びアルコール使用者の数を減少させるための努力は、継続的に行われてきた
が相対的に効果のないものであった。プログラムに参加した患者は、悲惨な再発
経緯をもち、そのためまさにプログラムに参加しプログラムに留まっているわず
かな割合の人々のみが、そのプログラムの完了からずっと後まで健康な状態にと
どまることになる。
いったような反復的行為は、患者が錠剤服用についていかなる不安ももっていな
い場合でさえ容易なことではない。乱用物質に対して生理学的及び情緒的な必要
性を感じている物質乱用者の場合、治療的ルーチンを持続させることは実質的に
はるかに困難である。患者側に忍耐を求める療法技術は、治療の成功確率を低減
させる。従って、医薬的治療、特に頻繁なスケジュール設定、遵守の監視及び特
定の摂生の持続が関与しうる治療が介入する場合、患者が関わり合うレベルを低
減させることができるか否かが非常に重要である。
きた。これらには、ポンプ、パッチ、デポー剤などが関与してきた。放出用具に
患者がアクセス可能な場合、渇望症状が発現している間に用具を取り外したいと
いう誘惑がつねに存在する。意志の力の1つの表示でありうるこの機会は、それ
でも、患者をリスクに陥れ、誘惑に負けさせてしまう。体の中に導入される緩慢
放出医薬品を提供することによって、誘惑は回避され、薬物は、取決められた期
間にわたり予め定められたスケジュールに従って放出される。注射可能な微粒子
又は外科的に導入される移植可能なロッドが入手可能である。ロッド又は微粒子
は、制御された形で長期間にわたり薬物を放出するように考案され得る。
μm以下の直径の球形粒子から成る粉末である。粒子が1μm未満である場合、
それらは、往々にしてナノカプセル又はナノスフェアと呼ばれる。大部分の場合
、マイクロカプセルとナノカプセルの差又はマイクロスフェアとナノスフェアの
差は、そのサイズにある。
におかれた被包材料(以下作用物質と呼ぶ)を有している。この膜は、壁形成膜
とも呼ぶことができ、通常は重合体材料である。その内部構造のため、制御放出
型利用分野のために設計された透過性マイクロカプセルは、その作用物質を一定
の速度(ゼロ次放出速度)で放出する。同様に、不透過性マイクロカプセルは、
破裂放出型利用分野のために使用可能である。マイクロスフェアは、粒子全体に
わたりその作用物質が分散している。すなわち、内部構造は、作用物質及び賦形
剤通常は重合体賦形剤のマトリクスである。通常、制御放出型マイクロスフェア
はその作用物質を減少する速度(1次)で放出する。しかしながら、マイクロス
フェアを、近ゼロ次速度で作用物質を放出するよう設計することもできる。マイ
クロスフェアは、その内部構造がより強いものであることからマイクロカプセル
と比べてさらに破裂しにくい傾向をもつ。以下では、微粒子という語は、ナノス
フェア、マイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノカプセル、マイクロバブル
(中空粒子)、多孔性マイクロバブル、ナノ粒子、マイクロスポンジ(多孔性マ
イクロスフェア)及び粒子全般を内含するものとする。
のいく緩慢放出型注射可能製剤については数多くの制約条件が存在する。すなわ
ち、薬物放出は長期間にわたらなければならない; 治療時間中、患者の体内に
維持される薬物レベルは、いかなる危険レベルにも達することなく有効レベルで
なくてはならない; 薬物は、その破局的ダンピング無く緩慢に放出されなくて
はならない; 微粒子のために使用される重合体賦形剤は、生物分解性及び生体
適合性のあるものでなくてはならない; 残留化学物質は全て、最大許容可能レ
ベル以下でなくてはならない; 微粒子は小さく、患者にとって受入れることの
できる針サイズをもつ注射器により投与可能でなくてはならない;結果は再現性
のあるものでなくてはならず、そのために、プロセスは正確に制御され得、かつ
条件のわずかな変化に対し不必要に敏感でないものである必要がある; 注射可
能製剤は無菌でなくてはならず、特定の薬剤にとって特定的又は一般的でありう
るその他の特性を有していなくてはならない。微粒子の特性、薬物及び賦形剤の
数多くの特性、ならびにプロセスの選択及び微粒子が調製されその後処理される
条件に対し敏感でなくてはならない。
シ−1,2,2−トリメチルプロピル〕−6,14−エンドエタノ−6,7,8
,14−テトラヒドロノロリパビン)が、舌下投与を用いたアヘン剤常習の治療
において有効であるものとして報告されている(米国特許第4,935,428号
)。ブプレノルフィンの鼻孔内投与は、米国特許第4,464,375号の中で報
告されている。長時間作用する薬物アンタゴニストが、米国特許第5,716,6
31号及び5,858,388号の中で報告されている。薬物依存症の治療のため
のブプレノルフィンの使用については、数多くの刊行物において報告されてきた
。Kuhlman et al., Addiction 1998 93:549−59;Schottenfeld et
al., Arch Gen. Psychiatry 1997,54:713−20;Strain et al.,
J. Clin. Psychopharmacol 1996,16:58−67;が、これらの報告の
うちのいくつかを例示している。ブプレノルフィン及びナロキソンの組合せは、
0' Connor et al., Ann. Intern Med.1997,127:526−30において
報告されている。
4−1079は、緩慢放出型ナルトレキソン粒子注射可能製剤でのアルコール中
毒者の治療について報告している。ナルトレキソン及び緩慢放出形態でのその使
用に関しては、Reuning の研究所により数多くの研究が実施された: すなわち
、Reuning, et al., NIDA Re:Monograph Series, 1976 1月、(4)p4
3−5;Reuning et al., J.Pharmacokinet Biopharn, 1983 8月、11(
4),p369−87;Reuning et al., Drug Metab Dispos 1989 11月
〜12月、17(6)p583−9;MacGregor et al., J.Pharm Pharmacol,
1983 1月、35(1)p38−42;Reuning et al., NIDA Res Monograp
h Series 1980,28,p172−84。
13−8;Yolles et al., J Pharm Sci 1975年2月、64(2)p348
−9;Thies, NIDA Res Monograph Series, 1975(4),p19−20;Sc
hwope et al., NIDA Res Monograph Series,1976年1月、4,p13−18
;Chiang et al., Clin Pharmacol Ther Nov. 1984 36(5)p704−
8;Pitt et al., NIDA Res Monograph Series1981,28,p232−53
;Chiang et al., Drug Alcohol Depend (SWITZERLAND), 1985 年9月、1
6(1)p1−8;Yoburn et al., J. Pharmacol Exp Ther, 1986年4月、
237(1)p126−130;Cha and Pitt, J.Control Release,1989,
8(3),p259−265;Yamaguchi 及び Anderson, J. Control Release,
1992,19(1−3),p299−314も参照のこと。
al, Psychiatric Annals,1995年11月、11,p681−688ならびに
その他の数多くの刊行物中に記述されている。
897,267号及び5,486,362号が含まれる。米国特許第5,407,6
09号は、当該発明において利用されるプロセスに適用可能なプロセスを記述し
ている。
., J Pharm Sci, 1984年12月、73(12)p1271−4;Speniehaue
r et al., ibid, Aug 1986年8月,75(8),p750−5;及びNihant
et al.,1994年10月、11(10),p1479−84に記述されている
。
イドアンタゴニスト(以下薬物又は作用物質と呼ぶ)及び例えばポリ(D,L−
ラクチド)重合体といった賦形剤を含む、注射可能な緩慢放出型部分オピオイド
アゴニスト及びオピオイドアンタゴニスト製剤が提供される。微粒子は、直径1
25μm未満であり、容易に筋内注射でき、長期間にわたり少なくとも約0.5n
g/ml の薬物を提供できる。重合体の分子量、薬物、その重量百分率に応じて、
異なる放出挙動が得られる。微粒子は、分散した又は溶解した薬物重合体溶液の
溶剤抽出により調製される。部分オピオイドアゴニスト微粒子の不正な使用をこ
とごとく削減させるためにアゴニスト薬物及びアンタゴニストの微粒子混合物を
使用することができる。
タゴニストが効力をもつことがわかっているその他のあらゆる適応症の治療にお
いて使用するために、注射可能緩慢放出型部分オピオイドアゴニスト及び/又は
アンタゴニスト製剤が提供される。該部分オピオイドアゴニスト又はアンタゴニ
ストは、約0.5〜1ng/ml,通常は0.75〜5ng/ml,通常は約3ng/ml以下
の範囲内の有効血漿レベルを有することを特徴とする。これらの部分オピオイド
アゴニストには、メタドン、ブプレノルフィンなどが含まれ、一方アンタゴニス
トにはナルトレキソンが含まれる。
効な量の薬物を連続的に放出しながら長期間にわたり注射部位にとどまることの
できる、小さな滅菌された微粒子が提供される。放出挙動は、微粒子中の薬物の
量及び性質、塩に比較した遊離塩基の使用及びポリ(D,L−ラクチド) 賦形
剤のインヘレント粘度に敏感であることがわかっている。放出挙動は、微粒子が
調製されたプロセス条件、微粒子のサイズ分布(組成物が実質的に20〜125
μmの範囲内の微粒子を含んでいるかぎりにおいて)、及び保持された溶剤の量
(残留有機溶剤の量が3重量%未満であるかぎりにおいて)にはさほど敏感でな
いと思われる。
にわたり分散された薬物が入っている。微粒子は、その調製において使用される
溶剤である酢酸エチルを3重量%未満有している。薬物の重量%は10〜70重
量%,通常は15〜65重量%であり、賦形剤のインヘレント粘度に応じて範囲
が変動する。重合体賦形剤のインヘレント粘度は、30℃及び0.5g/dLの
濃度でクロロホルム中で測定された場合に約0.3〜1.2dL/gの範囲内にあ
る。重合体賦形剤が約0.3〜0.4dL/gの範囲内のインヘレント粘度を有す
る場合、薬物の量は、約10〜50重量%,通常は15〜50重量%の範囲内に
あり、一方インヘレント粘度が約1.0〜1.2dL/g,通常は1.0〜1.1d
L/gの範囲内にある場合、薬物の量は、約30〜70重量%、通常は35〜6
5重量%の範囲内にある。大部分の場合、0.45〜0.95dL/gの範囲内の
粘度をもつ重合体は利用されず、一般に低分子量及びより高い分子量の重合体し
か使用されない。
所望の治療期間にわたり有効量の薬物を送達することが可能である。かくして2
つの異なる重合体の重量%は1:99から99:1、より一般的には10:90
〜90:10までの範囲にあり得、ここで低分子量の重合体は高分子量の重合体
よりも量が少なくなる。同様にして、低薬物投入量で低分子量の賦形剤微粒子(
0.3〜0.4dLg)をより高い薬物投入量でより高い分子量(1.0〜1.2d
L/g)の賦形剤微粒子と5:95〜95:5の重量比で混合することができ、
ここで、低分子量の賦形剤微粒子は通常約10〜60重量%の割合で存在するこ
とになる。
になり、5重量%未満が約10μm未満の直径を有することになる。
防止剤でコーティングすることができ、これは微粒子の約50重量%未満、通常
は約20重量%未満の割合で利用される。
50mgの薬物を提供するため適切なビヒクル内で処方される。ブプレノルフィン
については、この量は一般に約20mg〜1g,より一般的には約20〜750mg
の範囲内にあり、一方メタドンについては、この量は約100〜350mg,より
一般的には約150〜250mg,そしてナルトレキサンについては約150〜3
00mgの範囲内となる。ビヒクルは、無菌水、リン酸緩衝溶液又はその他の微粒
子を投与するための従来のビヒクルであってよい。微粒子の懸濁性を改善し、微
粒子の沈降を緩慢にし、注射による不快感を削減するために、添加物が存在して
いてもよい。適切には、ビヒクルの約2〜10重量%,特に4〜7重量%の割合
で、マンニトールが存在していてよい。その他の生理学的に受容可能な添加剤に
は、存在する場合ビヒクルの約0.05〜0.2重量%の割合で存在することにな
るTween といった非イオン洗浄剤、ビヒクルの約0.1〜1重量%の範囲内の例
えばカルボキシメチルセルロースといった粘度増強剤及び場合によってその他の
従来の添加剤が含まれる。ビヒクルの量は一般に約1〜5mL,通常は1〜3.
5mLとなる。微粒子は、使用直前にビヒクルの中に分散させられる。一般に、
無菌微粒子は、隔壁を伴う無菌バイアル内に保管されることになり、こで微粒子
はビヒクルと混合されその後注射器の中へと吸引される。
ロセスにより調製される。該プロセスは、水性連続相(水及び界面活性剤及び/
又は増粘剤)及び疎水性相(重合体溶剤、重合体及び薬物)を含むエマルジョン
の調製が関与するエマルジョンベースのプロセスである。エマルジョンの形成後
、重合体溶剤は、水性抽出相内に抽出される。微粒子を硬化させるために充分な
量の重合体溶剤が抽出された後、ふるい上に微粒子が収集され、その表面上に残
るあらゆる界面活性剤を除去するように洗浄される。その後微粒子は、長時間例
えば約12時間にわたり窒素流で乾燥され、その後少なくとも実質的に乾燥する
までつまり適切には約3日間室温で真空オーブン内で乾燥させられる。
れのための貯蔵容器、細管、3方バルブ及びホモジナイザを用いて、システムは
容易に組立てられる。さらに、流量計、温度モニター、粒度モニターなどといっ
たようなさまざまな監視デバイスを内含させることもできる。有機溶剤は、水性
連続相及びホモジナイザへと接続する3方バルブに接続された第1の管の中に導
入される。ホモジナイザに接続する管路内への2つの流れの流量を制御すること
により、2つの流れの比率ならびにホモジナイザ内の滞留時間を制御することが
できる。ホモジナイザからの流出液は、水流が導入される3方バルブと接続され
た管路を通って退出する。ここでも又、流量比は、ホモジナイザ流出液流への水
量を制御する。水抽出段階の滞留時間は、細管の長さ及び組合わされた流れの流
量によって制御される。微粒子は次に、所望の範囲外の微粒子を除去する2つ以
上のふるいを通ることによりサイズ別に分離される。
た約20重量%の重合体及び約1〜10重量%の薬物を含有する(以下、分散さ
れたものとして溶剤中の重合体が言及される場合、これらの両方が内含される)
。連続相は、ポリ(ビニルアルコール)の約1〜10重量%の水溶液であり、1
〜7.5重量%で酢酸エチルを含有する。抽出相は水である。一般に、利用され
る薬物の量は、微粒子中の最終的薬物より約10〜50重量%余剰の量となる。
温度は、大気温であってよく、一般には約15〜30℃である。
温、特に約0〜20℃の範囲内の温度で貯蔵するか又は適切な容器内にアリコー
トの形に分割し、滅菌することができる。さまざまな滅菌方法を利用することが
できるが、ガンマ照射が適切である。
く使用可能である。患者は通常、アルコール又はヘロインといったような物質乱
用者であるが、問題の製剤は、肥満といったようなその他の適応症のためにも使
用可能である。問題の製剤を適切な量だけ、例えば臀筋といったような適切な部
位の中に直接注射する。その後、その量が確実に治療的範囲内にあるようにする
ため、薬物血漿濃度について患者を監視することができる。薬物血漿濃度が治療
的範囲以下に降下した時点で、後続の注射を行なうことができ、このプロセスを
治療期間中反復することができる。
ルトリキサンなどを用いナロキソンでチェックする数多くの異なる方法のうちの
いずれか1つにより解毒されることになる。ナロキソンに対する応答は、患者が
完全に解毒されていないことを示す。投与されるべき薬物に応じて、患者が緩慢
放出型解毒薬に対する不利な反応を確実に示さないようにするため通常、薬物用
量の日毎の摂生が少なくとも約3日間ただし約2週間未満の間行なわれることに
なる。不利な反応が全くないことがひとたび実証された時点で、次に解毒薬のデ
ポー剤形態を投与することができる。
放出能力をもつ微粒子を得ることにより、投与を層状化することができ、かくし
て注射を周期的に行なうことにより、加法的効果が得られることになる。このよ
うにして、先に注射された微粒子からの放出に後で投与された微粒子からの放出
が追加されるようにし続けることから、第1回用量の後より少ない用量を投与す
ることができ、又、投与される微粒子の量を増加させることなく高レベルの部分
オピオイドアゴニスト又はオピオイドアンタゴニストを享受することができる。
0.5ng/mを超えるレベル、つまり通常血中約1ng/ml以上のレベル、そして
規定の血漿レベルに応じて通常約5ng/mlを超えないレベル、より一般的には約
3g/mlを超えないレベルで、注射後約28日以上の間、好ましくは少なくとも
約36日、より好ましくは少なくとも約42日間、放出できる微粒子を提供する
ことにより、連続した血漿レベルが存在でき、ここで薬物の血漿レベルを治療用
範囲内に維持することができる。このようにして、患者は防御レベルの薬物に連
続して露呈され又50mgの攻撃誘発用量のヘロインに対する応答を阻害すること
になるレベルの薬物が提供され得ることから、防御は大幅に増強される。
されている。化学成分は、以下の通りに調製される。酢酸エチル中に撹拌しなが
らポリ(D,L−ラクチド)を溶解させる。重合体溶液に薬物を添加し、撹拌し
ながら溶解させる。90℃の温度まで無菌水を加熱しながら撹拌された水にポリ
ビニルアルコール(「PVA」)をゆっくりと添加することによって、無菌水中
にPVAを溶解させる。PVAを完全に溶解させた後、溶液を冷却させ、0.2
μmのフィルタを通してろ過し、その後続けて3重量%でPVA溶液に酢酸エチ
ルを添加する。
の粘度及び(重合体及び薬物の組合せ重量に対して)50%の理論的薬物濃度を
もつ重合体を用いた15gのバッチについて、利用される細管の内径は0.5イ
ンチであり、最終水抽出のための細管の長さは200フィートである。
の速度で流入細管内へと圧送する。約20℃のPVA溶液を、約65g/分の速
度で有機溶液から下流の流入細管内に圧送する。この溶液を連続的にホモジナイ
ザ内に補給することによってエマルジョンが形成される。流出液流を約20℃で
無菌水で希釈し、これを、約6分の抽出時間を提供するのに充分な長さをもつ細
管を通して約2000g/分の速度で流出液流の中に圧送する。125μmのふ
るいを通過する粒子として、結果として得られた微粒子を収集し、20μmのふ
るいによりこれを収集する。早尚の乾燥を防ぐため、微粒子を連続的に撹拌し、
無菌水で洗い流す。ホモジナイザから退出する微粒子がそれ以上無いことを確認
した後、ホモジナイザを停止し、さらなるPVAが全く存在しなくなるまで、微
粒子を無菌水で洗い流す。
真空下にて乾燥させる。125μmのふるいを通して微粒子を最終的にふるいが
けした後、乾燥生成物が得られる。
は微粒子にこれを薄くコーティングすることができる。次に0.5%のカルボキ
シメチルセルロース、0.1%のTween80(商標)及び5.0%のマンニトール
を含む無菌水の適切なビヒクル内に微粒子を分散させることができる。体積は、
満足のいく分散及び18ゲージの針を通しての放出が得られるよう、1〜3.5
mLの範囲内にある。
oでの微粒子の特性及び性能を示している。in vivo研究では、表中に示した重量
で微粒子を含有する約2mLの溶液を18ゲージの針でイヌに筋内注射した。示
された回数でナルトレキソンについて血漿を監視した。in vitro研究については
、37℃でPH7.4の0.01Mのリン酸緩衝溶液中に微粒子を維持し、指示し
た回数で微粒子中の残留ナルトレキソンを決定した。
82及び142は、49日まで定量レベルより高かった。
合体溶液を調製した。この溶液に対し5gのブプレノルフィンを添加した。この
混合物(分散相、DP)を、薬物が溶解するまで撹拌した。
終濃度が2.5重量%となるようにこの溶液に充分な量の酢酸エチルを添加した
。この溶液(連続相、CP)はCP相と呼ばれる。
24g/分の流量でミキサー内に圧送した。連続流ミキサーヘッド内部で混合が
起こる直前まで、2つの溶液を別々に保った。870rpmの撹拌速度で混合を行
なった。ミキサーから来るエマルジョンを、微粒子懸濁液を形成するべく205
0g/分の流量で圧送された水を用いて抽出した。125μm及び25μmのふ
るいを横切って手で懸濁液を収集した。25μmのスクリーン上で収集された微
粒子の一部分を淡水タンクに付加し、大気条件下で3時間撹拌した。ふるいがけ
により微粒子を再び収集し、25μmのスクリーン上で得た部分を除去し、凍結
乾燥によって乾燥させた。最終的乾燥済み粉末を125μmのふるいの中に通し
、薬物含有量及び粒度分布に関し特徴づけした(表4参照)。
%の重合体溶液を調製した。この溶液に対し11.6gのブプレノルフィンを添
加した。この混合物(分散相、DP)を、薬物が溶解するまで撹拌した。
終濃度が2.5重量%となるようにこの溶液に充分な量の酢酸エチルを添加した
。この溶液(連続相、CP)はCP相と呼ばれる。
27.2g分の流量でミキサー内に圧送した。連続流ミキサーヘッド内部で混合
が起こる直前まで、2つの溶液を別々に保った。726rpmの撹拌速度で混合を
行なった。ミキサーから来るエマルジョンを、微粒子懸濁液を形成するべく20
38g/分の流量で圧送された水を用いて抽出した。125μm及び25μmの
ふるいを横切って手で懸濁液を収集した。25μmのスクリーン上で収集された
微粒子の一部分を淡水タンクに付加し、大気条件下で3時間撹拌した。ふるいが
けにより微粒子を再び収集し、25μmのスクリーン上で得た部分を除去し、凍
結乾燥によって乾燥させた。最終的乾燥済み粉末を125μmのふるいの中に通
し、薬物含有量及び粒度分布に関し特徴づけした(表4参照)。
態を、約2.5Mrad のガンマ照射を受けた微粒子を用いて定量した。
ピオイドアンタゴニストの長期供給をin vivoで提供できるということは明白で
ある。このようにして、毎日錠剤を服用する必要性に付随する遵守の問題を回避
することができる。患者が毎日の錠剤を服用したか否かを見極めるための監視は
不要となる。患者は、アルコール中毒の場合にはより良く自制できること、そし
てヘロインからは望みの陶酔感が得られないないだろうということを認識してい
るため、物質乱用の問題により良く対処することができる。患者は、ヘロイン服
用を思いとどまることになり、アルコール中毒の場合にはより少ない飲酒量によ
りうまく対処できることから、カウンセリングをより効果的に行なうことができ
る。このようにして、患者は働くことができ、自らの家族及び社会に対する自ら
の義務を全うすることができるようになる。
又は特許出願が参考として内含されるべく特定的かつ個別に指示されていた場合
と同じ程度で、参考として本書に内含される。
精神又は範囲から逸脱することなく数多くの変更及び修正をこれに加えることが
できるということは明白であろう。
ノルフィン 微粒子製剤についての薬物動態プロフィールを比較している。
Claims (10)
- 【請求項1】 10〜70重量%の範囲内の量でのブプレノルフィン遊離塩
基、賦形剤としてのポリ(D,L−ラクチド)及び約3重量%の酢酸エチルを含
んで成り、約28日という期間にわたり哺乳動物に筋内投与した場合にヘロイン
及び/又はアルコールの消費量を低減させるのに生理学的に有効な量の を
提供する能力をもつ微粒子組成物において、その少なくとも90重量%が20〜
125μmの範囲内の直径をもつ、微粒子組成物。 - 【請求項2】 前記ブプレノルフィンが、15〜50重量%の範囲内の量で
存在し、前記ポリ(D,L−ラクチド)が約0.3〜0.4dL/gの範囲内のイ
ンヘレント粘度を有し、前記酢酸エチルが約0.1〜3重量%で存在している、
請求項1に記載の微粒子組成物。 - 【請求項3】 前記ブプレノルフィンが、30〜65重量%の範囲内の量で
存在し、前記ポリ(D,L−ラクチド)が約1.0〜1.1dL/gの範囲内のイ
ンヘレント粘度を有し、前記酢酸エチルが約0.1〜3重量%で存在している、
請求項1に記載の微粒子組成物。 - 【請求項4】 前記ポリ(D,L−ラクチド)が、異なるインヘレント粘度
のポリ(D,L−ラクチド)混合物である、請求項1に記載の微粒子組成物。 - 【請求項5】 異なるインヘレント粘度のポリ(D,L−ラクチド)又はブ
プレノルフィンの重量%のうちの少なくとも1つに関して異なっている微粒子の
混合物である、請求項1に記載の微粒子組成物。 - 【請求項6】 前記微粒子は、ポリ(ビニルアルコール)の溶液を含有する
酢酸エチル水の中に、前記ブプレノルフィン及びポリ(D,L−ラクチド)の酢
酸エチル溶液を導入してエマルジョンを形成すること及びこのエマルジョンを水
に添加して酢酸エチルを抽出し微粒子を形成すること及び結果として得た微粒子
を分離することによって調製される、請求項1に記載の微粒子組成物。 - 【請求項7】 請求項1に記載の微粒子組成物,カルボキシメチルセルロー
ス、Tween及びマンニトールを含んで成る注射用製剤。 - 【請求項8】 ヘロイン及びアルコールのうちの少なくとも一方を乱用する
患者によるヘロイン及び/又はアルコールの消費量を低減させるための方法にお
いて: − ヘロイン及びアルコールの消費を阻害する量で請求項1に記載の微粒子組成
物を有効用量筋内投与し、かくしてヘロイン及び/又はアルコールの消費量を低
減させる段階、 を含んで成る方法。 - 【請求項9】 ヘロイン及びアルコールのうちの少なくとも一方を乱用する
患者によるヘロイン及びアルコールの消費量を低減させるための方法において:
− 少なくとも1回の有効用量で28日以上の期間前記ブプレノルフィンを放出
し続ける請求項1に記載の微粒子組成物を有効用量だけ投与する段階; − 前記ブプレノルフィンのレベルが有効用量より低く降下する前に、前記微粒
子組成物を2回目の用量だけ投与し、かくして、前記もとの有効用量とこの2回
目の用量の組合せが、少なくともさらに28日間の第2の期間中前記ブプレノル
フィンの有効用量を提供することになる段階;及び − 前記ブプレノルフィンの前記有効用量を維持するべく前記微粒子組成物の先
行投与及び後続投与された微粒子組成物の両方から前記ブプレノルフィンが放出
されているようにするため前記投与を反復する段階、 を含んで成る方法。 - 【請求項10】 前記期間及び前記第2の期間のうち少なくとも一方が約6
0日である、請求項9に記載の方法。
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