JPS59161316A - 坑炎症薬組成物 - Google Patents

坑炎症薬組成物

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JPS59161316A
JPS59161316A JP58139317A JP13931783A JPS59161316A JP S59161316 A JPS59161316 A JP S59161316A JP 58139317 A JP58139317 A JP 58139317A JP 13931783 A JP13931783 A JP 13931783A JP S59161316 A JPS59161316 A JP S59161316A
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solvent
inflammatory
drug
group
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JP58139317A
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ト−マス・アル・タイス
ダニ・エツチ・ルイス
ドナルド・アル・コウサル
リ−・アル・ベツク
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SUTOORU RESEARCH ANDO DEV CORP ZA
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SUTOORU RESEARCH ANDO DEV CORP
SUTOORU RESEARCH ANDO DEV CORP ZA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は長期間活性であり緩オロに解放する抗炎症薬を
貧有する組成物をもって特に関節の炎症を治療する方法
に関する。
からだの傷々の関節の炎症はリュマチ性関節炎または変
形性関節炎のような病気にしはしばあられれる。炎症の
治療において、抗炎症薬は関節または炎症があられれる
関節のなかに直接関節内注射によって注射可能なかだち
で投薬する。正規にはコルチコステロイドのような抗炎
症薬の懸濁物水浴欣を関節内注射で関節に直接的に注射
する。
他方内分泌性疾患、リュマチ性疾患、コラーゲン疾患１
、皮膚病、および他の病気および炎症を冨む疾患のよう
な神々の病気および疾患の治療のために抗炎症薬が通電
抗炎症薬をＦ有する日経製剤によって系統的に投薬され
る。日経治療が夾除的でないときには抗炎症系は筋肉内
注射によって投薬できる。多くの場合、抗炎症薬を投薬
するには行に骨格関節に対して投薬される位置に薬を維
持すること抗炎症薬が長期間活性を達成するようにゆつ
くシと薬をυｄ放するような形式において可能であるの
がとくに望ましい。抗炎症薬をも一有する組成物の一例
はド　シルパ等がザ′　ラン七ツｌ−１３２０−２２頁
（１９７９）　（ａｅ　５ｉｌｖａ、　ｅｔ　ａｌ、　
ＴｈｅＬａｎｃｅｔ　、ＰＰ、１３２０−２２（１９７
９））に記載するように壁形成物置のなか、マイクロカ
プセルに入れられたパルミチン醒コルチゾールであシ、
それは直接的に関節内注射によって投薬できる。
しかしながらゆつくｐと解放され長期間活性特性’／Ｊ
改良された抗炎症薬を含むマイクロ粒子の処方があるこ
とが要求として続いている。
本発明の目的はのぞましくは一ケ月以上の期間にわたシ
長く活性である抗炎症薬をからだに便利に投薬する方法
を提供することである。
本発明の他の目的は、炎症をおこした関節に注射できる
抗−灸症剤を含有する処方を提供し、活性な薬の局所的
解放を達成するために注射後関節に残留さぜることであ
る。
主として、本発明のこれらの目的および他の目的はこの
後において明らかになるように（ａ）　　抗炎症薬を溶
剤のなかに溶解するかまたは分散させその溶剤のなかに
生物的適合性および生物的分解性の壁形成材料なｆＧ　
Ｍする工程；（ｂ）　　抗炎症系と壁形成材料を含んだ
溶剤を連続相処理媒体のなかに分散する工程； （ｃｌ　　（ｂ）工程の分散物から溶媒の一部分を蒸発
し、その際抗炎症剤を′ざむマイクロ粒子を懸濁牧のな
かに形成する工程； （ｄ）　　マイクロカプセルから溶剤の残部を抽出する
工程からなる抗炎症’ｉＪ’Ｅ　’に有マイクロ粒子組
成物によって達成することができる。
本発明のさらに完全な理解およびそれに伴う多くの利点
は、図面の簡単な説明によシ谷易に理９ｆできるであろ
う。
図はガラス中で５つのメチルプレドニゾロンを・ざんだ
マイクロ粒子と二つのカプセルされない酢酸メチルプレ
ドニゾロンの解放グロフィルを示している。
本発明はからだの炎症の位置に投薬するため抗炎症化合
物を貧有する注射可能な長期間活性であるマイクロ粒子
の処方にむけられている。適切な抗炎症化合物は酵素、
ホルモン、フェニルブタソン、サルチル酸塩、ステロイ
ド、ズルホアミドおよび同類′吻でおる。のぞましい物
質のグループはｔ−酢酸メチルプレドニゾロンや酢酸メ
チルプレドニゾロンのようなグレドニゾロンを宮むコル
チコステロイド、およびトリアムシノロンアセトナイド
やトリアムシノロンへキザアセトナイ）”１７）ような
トリアムシノロン、燐酸デキサメタシンや、酢ｎタデキ
サメタシンのようなデキサメタシン、燐酸β−メタシン
や酢酸β−メタシンのようなβ−メタゾンである。
本発明の処方は重合体マトリックス物質のマイクロ粒子
のなかに分散する抗炎症薬からなっている。マイクロ粒
子のなかに取り入れられた抗炎症薬の量は通常１ｖｔ、
％より９５　Ｗｔ、チまででありのぞましくは１ｗｔ、
チより７５Ｗｔ、係までである。
本発明のマイクロ粒子の重合体マトリックス材料は生物
的適合性および生物的分解性の重合体材料でなければな
らない。生物的適合性なる術語はヒトのからだに毒性で
ない重合体材料として定義される。それは発癌性でなく
からだの組織に炎症を誘発しない。マ）　ＩＪラックス
料は重合体材料をからだのなかで、蓄積しないし、から
だによって容易に処理できる生成物を体内処理によって
分解するという意味で生物的分解性である。生物的分解
生成物はまた重合体マトリックスがからだと適合性があ
るという意味でからたと生物的適合性でちるべきである
。重合体マトリックス材料の適切な例はポリ（グリコー
ル酸）、ポリーｄ−ｌ−乳酸、それの共重合体、共重合
性シュ酸エステル。
ポリカプロラクトン、ポリ（乳酸−カプロラクトン）、
同類物である。適切な重合体材料はグリセリンモノステ
アリン酸エステルおよびグリセリンジステアリン酵エス
テルのようなワックスである。
１丁（合体マトリックス制料の分子ｉｔは相当重要であ
る。分子長は重合体波膜を形成するのに満足できるぐら
い充分高分子量であるべきで、たとえば、重合体はすぐ
れた薄膜形成物であるべきである。
普通満足される分子量は１０，０００ダルトンより以上
である。しかしながら、薄膜の仕置はまた部分的に１更
用される特殊な重合体材料に依存するので、すべての重
合体について圓有の分子量範囲を指定するのは非常に困
難である。重合体の分子量はまた分子量が重合体の生物
的分解速度に影伽するという観点から重要である。薬解
放の拡散メカニズムにたいしてすべての薬がマイクロ粒
子から開放されそこで分解するまで重合体はもとのまま
で残るべきである。薬はまた重合体賦形剤の生物による
侵食としてマイクロ粒子から解放できる。マイクロ粒子
の処決は重合体材料を適切に選択することによって生成
したマイクロ粒子が薬を拡散的に解放する性買と生物的
に分解して薬を解放する性買の両方をあられすように製
造できる。
本発明のマイクロ粒子生成物は注射可能な組成物におい
て使用できる大きさの範囲にマイクロ粒子を製造するこ
とができる方法で製造される。のぞましい製造方法は１
９８０年１０月６日出願のアメリカ特許出願番号１９４
，１２７号に記載された２段階方法である。この方法に
記載された抗炎症化合物は適切な浴剤のなかに溶解され
るかまたは分散される。重合体マトリックス材料は抗炎
症薬を言む媒体に対して活性な薬の装填がのぞましい製
品を与えるような活性成分に比例する量が加えられる。
任怠的に、すべてのマイクロ粒子生成物の成分は溶剤媒
体のなかに一緒に混合できる。重合体マドＩＪツクス材
料および抗炎症化合物のための適切な浴ｆｉｌはアセト
ンのような有機溶剤、クロロホルム、メチレンクロライ
ド、および同類物のハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水
素化合物、ハロゲン化芳香族炭化水素化合物、環式エー
テル。
アルコール、水および同類物である。抗炎症薬に対する
のぞましい溶剤はアセントを約１０　ｙｔ、％以上召゛
んだメチレンクロライド−アセトン混合物である。
ｆ８媒における成分の混合は連続相処理媒体のなかで乳
化される。葉状着謔背轄示された成分を含んだマイクロ
／＆’Ｍｉの分散物が連続相媒体のなかに形成されてい
る。本来、連続相処理媒体と有機溶剤とは混合しないも
のでなければならないし、通常キシレンやトルエンのよ
うな非水媒体お工び合成油および天然油が用いられるが
、普通には水である。通常、マイクロ粒子が凝集するの
を防止するために、乳濁液のなかの溶剤マイクロ故滴の
大きさをｊｆ＋ｌＪ御するために表面活性剤が連続相処
理媒体のなかに加えられる。のぞましい表面活性剤−分
散媒体混合は１から１０ｙｔ、％のポリビニルアルコー
ルの水混合物である。分散は混合された材料を機械的に
攪拌することによって形成される。
乳ｍｍはまた小滴状の活性剤−壁形成材料溶成を連続相
処理媒体に加えることによって形成される。
乳濁液を形成するあいだの湿度は特別に臨界的でないが
、マイクロ粒子の太きさや量に、連続相における薬の溶
解度に影響する。勿論出来るかぎシ連続相における薬は
小さいのがのぞましいことである。さらに用いられる溶
媒および連続相処理媒体に依存してｙｌ＋Ｍ度は余にも
低くしてはならない。
そのとき溶媒および処理媒体は固化するであろうし、ま
た処理媒体は実際の目的に余にも粘稠になるであろう。
または余りにも高くしてもいけない。
そうすると処理媒体が蒸発するであろうし敵状処理媒体
は保持されないであろう。さらに媒体の温度はマイクロ
粒子のなかに組みこまれている特別に活性な薬の安定性
が逆に影響するので余り高くすることはできない。マイ
クロ数滴から溶剤を蒸発するのに使用する温度は臨界的
でないが、与えられたマイクロ粒子の製造において用い
られる抗炎症薬が分解するほど高くすべきでなく、壁形
成材料のなかに欠陥部が生ずるような速い速度で溶剤が
蒸発するように高くすべきでない。一般には１０％から
９０チのぞましくは４０％から６０チの溶剤が第１の溶
剤除去工程で残っている。
第１の工程後の溶剤除去工程は分散マイクロ粒子が溶剤
に混じらない練状媒体のなかで版状媒体から通常の分離
手段によって分離される。かくして例えば通常成体をマ
イクロ粒子から傾斜し、まブこはマイクロ粒子懸濁物を
汐１過できる。なお、もしのぞむならば他の粘稠物の分
離技術の組合せが使用できる。
連続相処理媒体からマイクロ粒子を分離することにひき
つづいてマイクロ粒子のなかの溶剤の残余を抽出によっ
て除去する。この第２工程においてマイクロ粒子は工程
で用いられたのと同じ連続相処理媒体のなかで表面活性
剤を加えたり、加えなかったりまたは他の成体のなかで
懸濁する。抽出媒体はマイクロ粒子から溶剤をとりのぞ
くがマイクロ粒子を溶解しない。抽出のあいだ抽出媒体
は溶解した溶剤と共にのぞかれ、そして新しい抽出媒体
により置換される。このことは補充抽出媒体の速度が臨
界的であるという絶えずくシかえしの根拠により最も良
く行われる。もしその速度が余シにも遅いならば、薬の
結晶はマイクロカブ七ルからはみ出すであろうし、また
抽出媒体のなかで成長するであろう。明らかに補充抽出
媒体の速度は与えられたプロセスのためそのプロセスが
行われる時間で容易に決定することができるという一つ
の変数である。溶剤の残余がマイクロ粒子から除去され
たあとマイクロ粒子は空気に曝露したり、または真空乾
燥、乾燥剤による乾燥、または同類技術のような他の便
利な乾燥技術により乾燥される。本発明の方法は８０ｗ
ｔ、％以上の、のぞましくは７５　ｙｔ、％以上の芯の
装填が得られるので抗炎症薬をカプセルに入れるときに
極めて有効である。
本発明のマイクロ粒子生成物はときにはマイクロ粒子が
不規則な形状に製造されることはあるけれど通常球形状
の粒子に製造される。・マイクロ粒子はその大きさをサ
ブミクロンからミリメーターの直径まで変化することが
でき、サブミクロンは２５０μｍまで、とくにのぞまし
いのは２００μｍの直径であシ、標準の注射器および注
射によりマイクロ粒子を投薬できる薬剤処方にのぞまし
い。
本発明のマイクロ粒子生成物は内分供物障害、すニーマ
チ性障害、コラーゲン病、皮膚病、アレルギー性状態、
眼炎障害、胃腸障害、呼吸障害、血故障害、肺病性障害
、水腫性状態、神経系統の障害および同類物のような障
害および病気から起こるからだの炎症を治療するのに有
効である。
本発明のマイクロ粒子を維持している抗炎症系は乾燥物
置として得られ、貯蔵される。対象への投与にさきだっ
てマイクロ粒子はうけ入れられる製薬敵状賦形剤のなか
に＠洞化する。その懸濁物は注射器のなかに吸上げられ
、°その懸濁欣は作用する関節のからだの所望な部分に
注射される。
抗炎症薬の量は治療される特殊な病気または障害に依存
して対象に対して投与され、その種類の抗炎症薬が投与
される。本発明は決して新規な抗齋症薬に関連するもの
ではないが、むしろ比類のない抗炎症剤をカプセルに入
れたものを包含するマイクロ粒子処決に関するものであ
り、商業者は特に抗炎症薬による炎症を包含する特殊な
障害を有する対象を治療するのに必要とされる投薬量を
知っている。通常抗炎症薬は１日当シマイクログラムか
らミリグラムで投薬される。膝関節、肩関節または足関
節のよう仝大きな関節の治療に投与されろ酢酸メチルプ
レドニゾロンのようなコルチコステロイドの批は２０〜
８０ｍノの範囲でおる。
上腕と前腕の関連１ｊまたは手根関節２足根関節のよう
な中程度の関節ではその量はｌＯ〜４０ｍノの範囲でめ
シ、中手指関節１手足の指関節、胸鎖関節。
肩峰鎖骨の関節のような小関節に投与される桑のｋは４
〜ｌＯ■の範囲である。
実施例 ポリ（ａ、ｌ−ラクチツド）賦形１ｊすと共に酢酸メチ
ルプレドニゾロンマイクロ粒子の製法。
０．５ｇの酢酸６α−メチルプレドニゾロ／（ＭＰＡ）
と１．５９のポリ（ＤＬ−ラクチド）　（ＤＬ−ｐＬｐ
、）は３．０ｇのアセトンと３５．．０．９のメチレン
クロライドからなる（昆合浴１ソリのなかに置かれる。
混合物は磁気ｂｊ拌器によシ浴解が完全になるまで攪拌
される。一方、１０１００Ｏの樹脂加工したケラチルに
２．５’ｗｔ、％のポリビニルアルコール水溶ｉ（Ｐ　
ＴＡ　）の２００ｇを入れて水浴中で酊却する。この樹
脂加工したケラチルはフイシャー“定速゛撹拌モータに
より回転する２、５インチのテフロン羽根車をとりつけ
たガラスもＬ拝聞１を製備スル。Ｐ　Ｖ　Ａ　浴数はマ
イクロカプセル化が開始する前に０℃に冷却して、所蔵
時間、静１〃する。
ＰＶＡが充分にｒ′σ却されたのち、攪拌運糺を１５０
０　ｒｐに設定して、有機相のＤＬ−ＰＬＡどＭＰＡの
溶成がＰＶＡ水溶奴に加えられる。１５００甲で攪拌を
２〜３分間行ってのち撹拌速度は９００ｒｐｍＫ減連さ
れ、乳濁欣を２００分間安定化する。つき゛にケツテ）
ｖ内の圧力を６００　ｔｏｒｒ　ＫＪｊ２圧し、有機浴
１′が」を蒸発さぜる。圧力は水研マノメータによシ監
祝され、排気バルブによ９６周節される。
３０分間浴剤を蒸発さぜたのち、小址の部分ハシ本の浴
数な２０．０ｍＬ＋の遠心分離器用の打器（１）Ｏｔｅ
ｌｅ’）に置き、その部分標本を約３０（）で１．５分
間逆心分際する。ＰＶＡ上澄奴は仙斜されマイクロ粒子
ベレットは約５　ｍＬの蒸留水のなかに（４）び懸７シ
ｊする。もしもマイクロ粒子が容易に、凝集しないで再
び懸濁されるならば上の遠心分離方法はヱバツテについ
て繰返される。竺バッチからマイクロ粒子ベレットが再
１ｌｌ）されたのちにマイクロ粒子は３０００ｍｊの蒸
留水に移され、ステンレス鋼の羽根車で撹拌する。マイ
クロカプセルの攪拌はそれが固化するのに１時間続けら
れる。マイクロカプセルは遠心分離や真空繞過のいずれ
かによって集められ、室温に保持して真空室のなかで夜
通し乾燥される。」゛（全路生成物は自由に流動する乾
燥粉末であった。
下の表１は上述の方法によシ行われたいくつかのバッチ
について得られた結果を示す。
上の第１表に示された最初のマイクロカプセル化試験は
室温で行われた。得られたマイクロ粒子生成物は桑の結
晶がマイクロ粒子の表面の上に形成しているのが観察さ
れた。さらにカプセル化効率は低い。これらの観察は薬
が未発達なマイクロカプセルの外連続相処理媒体水溶孜
のなかに拡散するものと考えられる。この問題を解決す
るためにマイクロカプセル化プロセスの温度は０°Ｃに
減少させ、水溶欣相に対する有機溶媒相の比を減少する
。バッチ数１−４から１−６はこの変化を反映している
。そこではバッチ１−１における最初４００ｇの５ｗｔ
、頒・ＰＶＡ水溶叡がマイクロ粒子の２−．９バツチの
製法では２００ｇの５ｗｔ、％のＰＶＡ水箔欣に置換え
られている。バッチｉ　−４からｌ−５のマイクロ粒子
生成物の観察ではマイクロ粒子の表面の上にカプセルさ
れていない桑が示された。温度を下げることと、ＰＴＡ
濃度と水浴液相の量を減少することは連続水溶賎相に溶
磨されている系の量が減少する結果になる。
酢酸メチルプレドニゾロンマイクロ粒子の特性酢酸メチ
ルプレドニゾロンのマイクロ粒子のなかの芯としての装
填は次の溶解−分光測光技術によって決別できる。マイ
クロ粒子のミリグラム量はメチレンクロライドのなかに
溶解され、溶成の吸光度は２４３　ｒ＋ｒｏで測定され
た。次の方程式は吸光度に対するＤＬ−ＰＬＡの寄与を
消去して、Ｍｐｈ減度を計算するのに適用できる。
ここでＡは吸光度、Ｃは浪度ｇｙｃｔｔ、、Ｅは吸光率
ｔｉｅ／′９−σ、工はベール法則のプロット切片の和
である。試料の酢酸６α−メチルプレドニゾロンのベー
ル法則のプロット切片はＱ、００１４であり、２４３ｎ
ｍでのＥ　ｄＬ／ｇ−ｃ７ｎは３５６．８７である。三
つの試料のＤＬ−ＰＬＡはベール法則のプロット切片は
＋０．００１７　　、＋０．００４６　。
−０，００８０であり、２４３　ｎｍでのＥ′％Ｃｄ１
ｌ＆・ｃｍ）はそれぞれ０．５７７　、０．６０７　、
０．９８８である。第２表は酢酸メチルプレドニゾロン
粒子の試料の芯としての装填とカプセル効率を示す。
第　２　衣 １７１　　　　１４．５　　　　　　　　５７．８１−
２　　　　　９．８　　　　　　　　３９．０１−３　
　　　１６．８　　　　　　　　６７．０１−４　　　
　１６．４　　　　　　　　６４．０１−５　　　　１
７．４　　　　　　　　６９．６１−６　　　　１５．
４　　　　　　　　６１．８ｌ−７ｂ１５．５　　　　
　　　　−−ａ、複合１勿のバッチ１−ｓ（ｘ、ｉ、ｌ
と１−６（０，４’７） ｂ、すべてのバッチに対する理ｄ１苗的芯としての装乎
は２．ｓｙｔ、％であった。
メチルプレドニゾロン型マイクロ粒子のガラスにおＱづ
る解放の測定 ３７°Ｃに保持された５０ｗｙｔ、条のエタノール水浴
畝からなる受谷欣体中にマイクロ粒子から酢酸メチルプ
レドニゾロンのガラス中の解放が１１足された。つぎの
原案がガラス中のモデルに対して用いられた。
マイクロ粒子の２０ｍ９の三通シの試料が秤景され、各
試料は５０ｗｔ、楚エタノール水浴奴の１５０ｍＬを「
んだ８オンスの容器に置く。酢酸メチルプレドニゾロン
は５ｏｗｔ、％アルコール水浴成牛３　ｎ９／　ｒｎ１
以上では飽和溶解度を有し、上の試料ハ・ｌりの方法は
無限に沈下する条件薬の飽和浴所度σ）１０％以下の椋
準要求に合致する。つき′に容器にＬテフロンの薄膜お
よびねじ切シ蓋によって蒸発を防ぐために封止する。容
器はエベルバツハのシェカーパス（’　Ｅｂｅｒｂａｃ
ｈ　５ｈａｋｅｒ　ｂａｔｈ　）のなかに置かれ、３７
℃に保持して、１２０ザイクル／分の振動数で振動する
。時間の関数としてマイクロ粒子から開放される薬の量
を２４７ｎｍにおけろエタノール水ａＣｔの受容成体の
吸ｊｔ、度を決定することによってベール則に基づく次
の方程式を便用して決定した。
吸光度　　　　＝　０．０３６０９０　＋　０．００７
６４７ｎｍ ここでＣは酢酸メチルプレドニゾロンの９７ｍ−ｌで嚢
わされる濃度である。
図は第２表におけるｌ−ｔ（３）、　１−２（４）、　
１−３（３）、　１−５（６）、　ｌ−６（７）として
表わされるマイクロ粒子を冨むメチルプレドニゾロンの
５つのバッチサンプルのガラス中で解放されるプロフィ
ルを示す。図はまだカプセルされてない酢酸メチルプレ
ドニゾロンの二つのサンプルの解放プロフィルを示し、
プロフィル１は商標がデボーメドラーＡ／（Ｄｅｐｏ−
Ｍｅｄｒａｌ　）であるメチルプレドニゾロンの一つの
試料であり、プロフィル２はアブジョン（ＵｐｊＯｈｎ
　）会社から入手したメチルプレドニゾロンの一つの試
料である。５０　ｗｔ１％エタノール水溶故中溶成ボー
メトジールの溶解はアブジョンから人手したメチルプレ
ドニゾロン試料に対しては３０分間であるのに比較して
５分間で児ヱであった。この差異はデボーメドラールの
結晶がアズジョンから得られた結晶性メチルプレドニゾ
ロン生成物よシもずっと小さいという事実によって説明
できる。明らかにプロフィルはマイクロ粒子の種々なバ
ッチからメチルプレドニゾロンの解放の速度が実貝的に
よシおそい速度であるのを示している。バッチ１−１（
プロフィル３）のマイクロ粒子はバッチ１−２（プロフ
ィル４）より酢ｒｇ。
メチルプレドニゾロンの）弁数かより遅い速度であるこ
とを示している。それはバッチ１−１の平均直住約２０
μｍの粒子太ささに対してバッチ１−２の平均直径が約
１０μｍであり、その粒子大きさの差異０）ためである
。これらの二つのバッチの芯として装填は同じである。
このようにしてル」待されるように解放速度が早くなれ
ばなるほどその上シ大きな表面面積のためにマイクロ粒
子はますます小さくなることが知られている。
マイクロ粒子な貧有するメチルプレドニゾロ／を包貧す
る生物内研究 つき゛は、関節炎関節に対するコルツーブステロイドの
局所的解放に使用したマイクロ粒子処方のポテンシャル
を評価する研究から得られたｌｆｉ’ｌ釆である。生物
内研冗は（１）として関節長関節にどんな太ささのマイ
クロ粒子が残留するかを決定するために、（２）として
マイクロ粒子が関節を刺激するかどうかを決定するため
に、（３）としてマイクロ粒子が兎モデルにおいて１ケ
月以上長い期間のあいだ薬を有効に開放することを証明
するために行われた。
Ａ、実験計画 マートル（Ｍｙｒｔｌｅ　）養兎場からの２６の兎が生
物藺究に徳用された。２６の兎は５つの実験グループに
分けられ、グループＡからグループＤまでは５つの兎か
らなりグループＥには６つの兎が冨まれた。
１、グループＡ 殺菌したＭＰＡマイクロ粒子（第２表）くツチ１−７）
をグループＡの６兎のへ５１１上げられた右膝関節に注
射賦形剤として生理的塩類？８欣を便用して注射した。
各膝関貢°はマイクロカプセル化されたＭＰＡの２Ｑｍ
ｙを受けた。この制御グループの目的はＭ　Ｐ　Ａマイ
クロカプセルが正常な関節のなかに関節炎を誘起しない
ことを証明することである。
兎はそれ故関節炎の臨床的証拠を週二回試験された。
２、グループＢ グループＢの６兎は次の原案によって関節炎を誘発され
た。
１０　＋ｎｙ　／　１ｎ、ｌの牛血ｍアルブミン（ｂｏ
ｖｊ、ｎｅｓｅｒｕｍ　ａｌｂｕｍｉｎ　（Ｂ　Ｓ　Ａ
　）　）、発熱９勿貝を旨まない生理的食塩水（ｐｙｒ
ｏｇｅｎ　ｆｒｅｅ　５ａｌｉｎｅ（ＰＦＳ））、等量
のフロイント冗ヱアジュバント　（ｃｏｍｐｌｅｔｅ　
　Ｆｒｅｕｄ’ｓ　　ａｄｊｕｖａｎｔ　　）　　のハ
賛６１＠柩が製造され、その２ｍ９が６兎の大腿部に筋
肉内注射された。三週間ののちＰＦＳ中０．２５　ｒｎ
９のＢＳＡが皮膚反応を評価するために６兎の剃り上げ
ら才りだ背中に皮内注射された。抗−ＢＳＡ抗体の存在
は免役兎の耳静脈から血欣を５罰とりだして決定した。
面数は３７℃で２時間培養され、冷却される。各試料は
１０分間３０００甲で遠７０分離される。血清はそこで
分離し、３０分間２ｏ　、　ｏｏ。
甲で遠心分離した。寒天オーククーロ（Ｑｕｃｈｔｅｒ
−１ｏｎ、ｙ）板がつくられ、中央ホールは０．５ｍｌ
の１ｍ９／ｍｌのＢＳＡｆｆｉＱと。、５祷の”Ｏ’％
／ｍＬのＢＳＡ溶故溶成された。ホールの周辺は未稀釈
の兎血清の０．５ｍｌとトリスハイドロオキシ　メチル
アミノメタン緩衝液−生理的食塩水（Ｔｒｉｅｂｕｆｆ
ｅｒ　　−５ａｌｉｎｅ　（ＴＢＳ））１　　：５．１
　　：１０．１：２０，１：５０．１：１００に稀釈し
た兎血清を満した。その板の各々は８時間、１２時間、
２４時間ごとに判読され、沈澱の最後の線はポジテンな
反応として考えられた。関節炎は６兎に剃シ上げられた
右膝関節にＰＦＳ中１■のＢＳＡを三週間のあいだ一週
ごとに筋肉内注射して誘発した。反対の膝関節はＰＦＳ
の当量が注射された。
グループＢの兎はＢＳＡの最後の筋肉内注射ののち２週
間、注射賦形剤として生理的塩類溶液を用いてＭ　Ｐ　
Ａの２０ｎｖ；１を冨んだ殺菌マイクロ粒子を筋肉内注
射した。このマイクロ粒子の特別なバッチは１４，９％
ＭＰＡの芯としての装填を富んだおり、粒子の大きさは
直径で２−４０μｍの範囲であり、平均粒子大きさは２
０μｍである。重合体賦形剤はｄ−１３−ポリラクチド
で１）、マイクロ粒子は２メガードの放射線で殺菌され
た。６兎は三ケ月のあいだ１回から３回試験された。そ
こでそのグループからの１つの兎が各二週間ごとに゛裟
牲になった。両膝関節は肉眼で試験され、滑欣は顕微鏡
的に試験された。
３、グループＣ グループＣの６兎は、グループＢの兎に用いられた原案
により関節炎を誘発し、た。ＢＳＡの最後の筋肉内注射
のめと２週間これらの兎は市販のデボ−メトロール生成
物で供給される注射賦形剤を用いてカプセルされてない
ＭＰＡ　（デボ−メトロール）の２０１ｒｕｊを注射し
た。６先はそこでグループＢの兎に吠用された原案によ
゛つて試験され磁性にされた。
４、グループＤ グループＤの先はすでに述べた原案により関節　。
炎を誘発した。しかし兎は何ら治療費けなかった。
これらの兎はグループＢおよびＣに用いられたのと同じ
原案により試験され犠牲となった。
５、グループＥ グループＥの６つの兎はマイクロ球の何ら薬を１−んで
いないからのマイクロ粒子セ＃ＤＬ−ＰＬＡを筋肉内注
射した。このコンｔ・ロールグループはグループＡとグ
ループＢの兎に注射したＭＰＡマイクロカプセルを製造
するのに用いられたのと同じ１］１合体を受けだ。
肌　生物内研究の結果 グループＢ、ＯとＤにおける１５の兎は、ＰＦＳ中のＢ
ＳＡと７０インド完全アジユバントをもって免疫された
。すべての兎はＢＳＡの０．２５１ｎ９を皮几ζ内江射
した面積にボジチプな関節炎反応を持った。１２の兎は
抗−ＢＳＡ抗体のだめのオーククーロ＝　−（０ｕｃｈ
ｔｅｒｌｏｒ＋＋ｙ）板の上で１：５の稲）ｉ＜で沈降
、腺を示した。他の３の兎は沈降の線を示さなかった。
しかしながらすべての１５の兎は関節内にＢＳＡ抗体の
注射のあと関節炎を発生した。
グループへのすべての兎は（ＭＰＡの２０ｍｙのｉＢ’
を用量で免疫ＭＰＡマイクロカプセルで注射した）プレ
モルテン（ｐｒｅｍｏｒｔθｎ）試験では関節炎の肉眼
でみえる証拠はなかった。切開した膝関節試験で例ら滑
腺炎はみられなかった。顕微鏡試験でＭＰＡマイクロカ
プセルは炎症細胞によってとシかこまれ、マイクロカプ
セルの外層は細胞のｆｆ１ａ物を示さなかった。滑畝は
それ自身正常に思われた。
グループＢの関節炎兎（全服用量で２０７ｒ’−９のＭ
ＰＡ、免疫ＭＰＡマイクロカプセルで注射された）およ
びグループＣの兎（カプセルされないＭ’ＦＡの２０７
ｖを注射した）は周期的臨床試験でわずかな差異を示し
た３、シかしながら、膝関節を切開すると滑牧の増殖お
よび全炎症がグループＣの兎についてとくに１４週後の
゛ボストーコルチコステロイド注射のあとできわめて著
しかった。微細構造的にグループＣの兎の滑欣には著し
い差異があシ、滑Ｃ俟と細胞浸潤の豊かな増殖を持ち、
グループＢにおいて兎の滑赦はほとんど正常と思われる
。
グループＤの関節炎の兎（治療なし）は持続性の炎症を
有す。この炎症は関節膨潤、滑欣の増殖　４゜および１
細胞浸１１である。
グループＥの兎（殺菌したＤＬ−ＰＬＡマイクロ球を注
射した）は、６週間の観察の間扱症の肉眼的証拠は示さ
なかった。顕微鏡試験はマイクロ球の周囲に細胞浸潤が
示され、それはグループＡの兎にみられた浸潤よシもさ
らに著しかった。しかしながら細胞浸間は６週間におけ
るよシも２週間後の注射でさらに激しくなるように思わ
れた。
滑欣はそれ自身正常であった。
この研究の知見はＭＰＡマイクロカプセルは２〜４０μ
ｍの直径の範囲にあシ関節炎の関節に残留することを示
している。さらにこのマイクロ力注射によシ時間と共に
減少し、さらに顕著になると思われる。さらに、ＭＰＡ
マイクロカプセルはデボ−メトロールの注射よりも兎モ
デルにおいて、関節炎の関節に炎症を波少さげ、そして
細胞Ｖ潤を減少さげるのにきわめて効果的でおる。
【図面の簡単な説明】
図はガラス中でのマイクロ粒子を富むメチルプレドニゾ
ロンの５の試料の解放プロフィルを示す図である。 ｔ、ｏ　　　　　ｚ、ｕ　　　　　ｊ、ｏ　　　　　４
．ｏ　　　　　ｂ、。 第１頁の続き ＠Ｒ明　者　リー・アル・ベック アメリカ合衆国３５２２６アラバマ ・バーミンガム・ダンモア・ブ レイス２５５０

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （ａ）　　抗炎症薬な溶剤に溶解または分散さぜ、上記
    浴剤に生物的適合性および生物的分解性の壁形成材料を
    溶解する工程、 （ｂ）　　上記抗炎症薬と壁形成材料とを′ざんだ上記
    溶剤を連続相処理媒体のなかに分散する工程、（ｃ）　
    　上記（ｂ＋工程の分散物から上記溶媒の一部分を蒸発
    しその除上記抗−炎症薬を會むマイクロ粒子を懸濁液の
    なかに形成する工程、 （，１）　　上記マイクロカプセルから溶剤の残部を抽
    出する工程からなる方法によって製造したマイクロ粒子
    組成物を貧有する抗炎症薬。 ２　上記抗炎症薬はプレドニゾロン化合物、トリアムシ
    ノロン、デキサメタシンおよびβ−メタシンからなる群
    よシえらばれたコルチコステロイドであることを％徴と
    する！侍、ｔｆ請求の範囲第１項記載の組成物。 ３　上記マイクロ粒子の重合体マトリックス材料がポリ
    ーｄ−７−乳酸、ポリグリコール酸、混合ｄ・ｌ−乳酸
    およびグリコール酸共重合体、共重合性シュ酸エステル
    、ポリ力グロ２クトン、ポリ（乳酸−カプロラクトン）
    であることを特徴とする請求 ４　マイクロ粒子は上記重合体マトリックスを基準にし
    て上記抗一炎症柔が１　ｗｔ．％から７５ｗｔ．％まで
    装填されることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
    の組成物。 ５　上記マイクロ粒子はその大きさが１ミクロンから２
    ００ミクロンまでであることを特徴とする特許請求の範
    囲第１項記載の組成物。 ６　上記マイクロ粒子は敵状注射可能賦形剤のなかに処
    方されていることを％徴とする特許請求の範囲第１項記
    載の組成物。 ７　対象に対して生化学的適合性および生化学的分解性
    のマトリックス材料のなかに抗炎症化合物の薬有効量を
    貧有する特許請求の範囲第１項のマイクロ粒子を投薬す
    ることからなる炎症を治療する方法。 ８　上記抗炎症薬がプレドニゾロン化合物、トリアムシ
    ノロン、デキサメタシンおよびβ−メタシンからなる群
    よシえらばれたコルチコステロイドであることを特徴と
    する特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９　上記マイクロ粒子がボ＋）　−ａ　−／ｌ−乳散、
    クリコール酸、それの共重合体、共重合性シュ醒エステ
    ル、ポリカプロラクトン、ボ”す（乳酸−カプロラクト
    ン）のマトリックスから形成されることを特徴とする特
    許請求の範囲第７項記載の方法。 ｌＯ上記コルチコステロイドのマイクログラムからミリ
    グラム量が対象に対して１日当シ投薬されることを特徴
    とする特許請求の範囲第８項記載の方法。 １１　　上記マイクロ粒子は作用をうける対象の炎症を
    おこした関節の領域に注射して投薬することを特徴とす
    る特許請求の範囲第７項記載の方法。 １２　　上記注射可能なマイクロ粒子が液状賦形剤のな
    かにマイクロ粒子として処方されていることを特徴とす
    る特許請求の範囲第７項記載の方法。 １３　　上記液状賦形剤は生理的塩類溶成であることを
    特徴とする特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １４　　上記マイクロ粒子は関節内注射によシ投薬する
    ことを特徴とする特許請求の範囲第７項記載の方法。
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