CN108289857A - 局部麻醉药的持续释放制剂 - Google Patents

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Abstract

本文描述了聚合物包被的局部麻醉剂的持续释放制剂，以及使用其来缓解或管控包括术后疼痛在内的疼痛的方法。

Description

局部麻醉药的持续释放制剂
背景
技术领域
本公开内容涉及局部麻醉药的持续释放制剂以及使用其管控疼痛、特别是术后疼痛的方法。
相关技术的描述
术后疼痛与各种并发症有关并且可能是持久性的。患者通常在手术后立即经历急性疼痛并且在出院后的头24小时期间经历中度疼痛至重度疼痛。此后，尽管疼痛随时间降低，但其通常保持足够严重到干扰手术后若干天的日常活动和康复。
通常，可以通过阿片类试剂管控术后疼痛。阿片类试剂通过与中枢神经系统中的阿片类受体相互作用来产生镇痛。然而，阿片类物质即使在低剂量下也会产生明显的不良情况，例如呼吸抑制、困倦和镇静。
不同于阿片类物质，局部麻醉药直接且可逆地与位于神经细胞质膜中的钠通道的细胞内部分结合。随着钠离子流入的减少防止脉冲沿着神经传播，产生镇痛。神经阻滞的程度取决于钠通道打开和暴露于药物的频率。典型地，较小的疼痛传递神经纤维比介导触觉和压力的较大的神经纤维对于局部麻醉药更敏感。
在紧接术后期间，可以通过将局部麻醉药渗透至闭合的手术部位中或将局部麻醉药注入适当的周围神经筋膜或周围区域来实现暂时的镇痛。然而，局部麻醉药的镇痛活性的持续时间比术后疼痛的持续时间短得多。因此，患者可能经历需要使用诸如阿片类物质的强肠胃外麻醉药的突发性疼痛。
延长局部麻醉药的持续时间可以有效管控术后疼痛并且同时减少或消除对阿片类物质的需求。例如，脂质体布比卡因的持续释放制剂的单剂量注射据报导实现了多至72小时的术后疼痛管控，比常规布比卡因的作用持续时间(7小时或更短)长约10倍。特别地，提供布比卡因HCl从多囊泡脂质体药物递送系统的持续释放。脂质体递送系统包括由数百个包封药物的非同心水性腔室组成的微观球形颗粒。各个腔室通过脂质双层膜与其相邻腔室隔开。一旦施用，脂质体结构逐渐侵蚀，从而允许药物在延长的时间段内被释放。
然而，由于由脂质双层形成的膜是动态的，因而它们可能通过众多因素而不稳定，所述因素包括pH、温度、高的载药量等。此类不稳定可以通过引起包封的药物的泄漏或突发性释放而破坏所期望的释放曲线。此外，脂质体递送系统在药物的选择上经常受到限制，因为仅水溶性药物适合被包封在水性腔室中。
因此，对寻求替代的递送系统用于实现局部麻醉药的持续释放存在医学需求。
发明概述
本文描述了药物制剂、可注射剂型和使用其治疗或管控疼痛、特别是术后疼痛的方法。更具体地，本公开内容提供可注射微粒，各个颗粒包含基本上包裹在聚乙烯醇(PVA)包衣中的结晶的局部麻醉剂。PVA包衣在递送期间保持基本上完整，而局部麻醉剂经由扩散通过PVA包衣进行释放。通过PVA结构(包括分子量、水解水平和结晶度)、PVA包衣的固化过程和PVA包衣的厚度等参数控制释放速率和持续时间。
因此，一个实施方案提供药物组合物，其包含：多个微粒，各个微粒包含：(1)局部麻醉剂的一个或多个晶体；以及(2)完全包封所述一个或多个晶体的聚乙烯醇(PVA)包衣，其中所述PVA包衣是至少85％水解的并且为微粒的约1wt％-约30wt％，并且其中所述局部麻醉剂的一个或多个晶体为微粒的约70wt％-约99wt％且各自具有35μm-500μm的至少一个尺寸。
在另一实施方案中，局部麻醉剂是氨基酰胺药物，特别是罗哌卡因。
在其他实施方案中，氨基酰胺药物或罗哌卡因是游离碱形式。
在其他实施方案中，局部麻醉剂包含多于一个被无治疗活性的试剂结合的晶体。
在各种实施方案中，PVA包衣具有2kDa-200kDa的分子量(Mn)且是至少85％水解的。在其他实施方案中，PVA包衣具有140kDa-190kDa的分子量(Mn)且是至少99％水解的。
在具体实施方案中，PVA包衣在诸如100℃-135℃下固化2小时-8小时的条件下被热固化并且物理交联。
在其他实施方案中，PVA包衣在交联剂的存在下化学交联。
在更具体的实施方案中，PVA包衣包含少于5重量％的交联剂。
有利地，本文所述的药物组合物示出在相同溶解介质中所述局部麻醉剂的溶解速率比未包被的局部麻醉剂的溶解速率慢至少5倍、或慢至少7倍或慢至少10倍。
另一实施方案提供用于管控有需要的患者的创伤部位的术后疼痛的方法，其包括将治疗有效量的本文所述的包被的局部麻醉剂输注至创伤部位，或将所述包被的局部麻醉剂注入适当的周围神经筋膜或周围区域。
附图简述
以下附图阐述实施方案，其中相同的附图标记表示相同的部件。在所有附图中通过举例而非限制的方式来说明实施方案，其中：
图1A示出市售较细晶体的罗哌卡因和较大的重结晶的罗哌卡因的溶解行为。
图1B示出市售罗哌卡因细粉末的粒径分布。
图1C示出筛选的罗哌卡因的重结晶的晶体的粒径分布。
图2示出与包被有PVA膜的罗哌卡因相比，未包被的罗哌卡因的固有溶解(intrinsic dissolution)。
图3示出各种交联度的PVA膜(146kDa-186kDa，87％水解的)的头5小时的扩散速率。
图4示出各种交联度的PVA膜(146kDa-186kDa，99％水解的)的头5小时的扩散速率。
图5示出各种交联度的PVA膜(20kDa-220kDa，87％水解的)的头5小时的扩散速率。
图6示出罗哌卡因从包被的微粒的溶解速率，其受到PVA包衣(热固化的)的含量(例如，厚度)影响。
图7示出未包被的颗粒(A和B)和由PVA包被的颗粒(C和D)的SEM图像。
图8A和图8B示出包被的罗哌卡因晶体的减慢的溶解与PVA包衣的量成比例。
图9示出市售PVA、PVA膜和经热固化的PVA膜的DSC曲线。
图10示出PVA膜(未固化的)和经热固化的PVA膜的FTIR光谱。
详述
本文描述了药物组合物、可注射剂型和使用其治疗或管控疼痛、特别是术后疼痛的方法。更具体地，本公开内容提供可注射微粒，各个颗粒包含基本上包裹在聚乙烯醇(PVA)包衣中的结晶局部麻醉剂。PVA包衣在递送期间保持完整，而局部麻醉剂经由扩散通过PVA包衣进行释放。通过PVA包衣的固化过程和PVA包衣的厚度等参数控制释放速率和持续时间。
如本文进一步详细讨论的，可注射微粒的特征为高的载药量、窄的尺寸分布和在某一时期内在软组织内(例如，手术后的创伤部位)、或皮下、或身体隔室内或周围神经筋膜或围绕周围神经筋膜的区域的持续稳定的释放曲线。特别地，对于术后疼痛管控，优选地可以在72小时或更优选96小时的时间段进行稳定的释放。
持续稳定的释放递送机制基于溶解。尽管不希望受特定作用机制的束缚，但已经发现当将包被有半渗透性PVA膜的结晶药物注入组织时，来自组织的流体(水)扩散通过所述聚合物包衣并且部分地溶解结晶药物核心。因此，在聚合物包衣内部形成药物的饱和溶液，所述聚合物包衣在整个释放期间保持完整。由于在其中微粒被注射和存留的流体中基本上存在漏槽条件，产生浓度梯度，其连续驱动药物从微粒中出来并进入周围流体。只要在聚合物壳内存在保留以维持饱和溶液的一些药物核心，就可获得从包被的微粒的恒定且稳定的药物释放。在PCT/US2014/031502中描述了释放机制，所述申请以整体并入本文。
微粒
构建本文所述的核/壳形态的微粒，以示出独特地适合于局部麻醉剂(特别是氨基酰胺局部麻醉剂)的高度局部化、延长的递送的持续释放曲线，所述局部麻醉剂为包被有聚乙烯醇(PVA)的晶体形式。
更具体地，各个装载药物的微粒包含(1)局部麻醉剂的一个或多个晶体；以及(2)完全包封所述一个或多个晶体的聚乙烯醇(PVA)包衣，其中所述PVA包衣是至少85％水解的并且为微粒的约1wt％-约30wt％，并且其中所述局部麻醉剂的一个或多个晶体为微粒的约70wt％-约99wt％且各自具有35μm-500μm的至少一个尺寸。
局部麻醉剂(“药物”)
两种类型的局部麻醉剂是合适的：氨基酰胺和氨基酯局部麻醉剂。
氨基酰胺局部麻醉剂包括但不限于罗哌卡因、阿替卡因、丁哌卡因(左布比卡因)、地布卡因、依替卡因、利多卡因、马比佛卡因、丙胺卡因和三甲卡因。在特别优选的实施方案中，局部麻醉剂为罗哌卡因。
氨基酯局部麻醉剂包括但不限于苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环甲卡因、二甲卡因(拉罗卡因)、哌罗卡因、丙氧卡因、普鲁卡因(奴佛卡因)、丙美卡因和丁卡因(阿美索卡因)。
发现药物化合物的较大晶体具有比同一药物的无定形形式或细晶体更低的溶解速率，导致更长的溶解半衰期和更小的初始突释。可以通过将药物的无定形粉末或细晶体(其为典型的市售形式)重结晶来制备局部麻醉剂的较大晶体。
图1A示出原样的市售罗哌卡因(为细粉末形式)和重结晶的罗哌卡因的溶解行为。如图所示，与市售罗哌卡因相比，较大的重结晶的罗哌卡因晶体的溶解的速率减慢约10倍。
重结晶产生大的晶体尺寸，这使得可以将药物晶体的尺寸调整成基本上均匀的尺寸。例如，可以将罗哌卡因(100μm或更低的范围)的细晶体进行重结晶(例如，通过缓慢蒸发)，以产生具有微米范围尺寸的大晶体。可以将较大晶体在包被之前调整尺寸(变小)和筛选。图1B示出市售罗哌卡因细粉末的尺寸分布。作为比较，图1C示出重结晶的罗哌卡因晶体在调整尺寸和筛选后的尺寸分布。如图所示，重结晶的晶体不仅平均比市售细粉末更大，而且它们还可以具有比市售细粉末更窄的粒径分布。
可以更好的控制重结晶的、调整尺寸和筛选的药物晶体，以提供均匀尺寸或形状的药物晶体。在某些实施方案中，药物晶体具有至少两个尺寸基本上相同的维度，提供为1的纵横比(即，长度/直径)。
因此局部麻醉剂包含一个或多个重结晶的药物晶体，其具有至少一个尺寸(例如，最长的尺寸)为35μm-500μm、并且更典型地为75μm-300μm或更典型地为50μm-200μm。在各种实施方案中，所述晶体具有至少一个尺寸为35μm-200μm、或75μm-200μm、或100μm-300μm、或100μm-200μm、或200μm-300μm、或200μm-400μm。较大的晶体(例如，≥200μm)可以单独地被包被；而一个或多个较小的晶体可以在包被之前结合成晶体聚集体或团簇。当为聚集体时，药物晶体可以通过用作粘合剂的无药物活性试剂结合或胶合在一起。
在各种实施方案中，结晶药物的全部重量的至少90％、或至少95％、或至少98％、或100％为局部麻醉剂。载药量，即，微粒的全部重量中的纯局部麻醉剂的含量，为约70wt％-约99wt％。
如本文所用，氨基酰胺局部麻醉剂通常是游离碱形式，其在水性介质中比其盐形式(例如，HCl盐)具有更低的溶解度。低的溶解度(例如，小于1mg/ml)能够在PVA包衣或壳内快速形成饱和溶液。表1示出罗哌卡因在包括PBS缓冲液(pH 7.4)、十二烷基硫酸钠(SDS)或牛血清白蛋白(BSA)在内的各种水性介质中的溶解度
表1
水溶液 罗哌卡因的溶解度(μg/mL)
PBS 254±13
PBS+0.05％SDS 254±14
PBS+0.1％SDS 306±18
PBS+0.2％SDS 350±12
PBS+68mg/mL BSA 792±111
因为PVA包衣需要在升高的温度(例如，约125℃)下固化，氨基酰胺局部麻醉剂应当至少在固化温度下是热稳定的。例如，罗哌卡因(市售的或重结晶的)具有约148℃-约149℃的峰值Tm，并且显示出在熔融温度以下是稳定的。
PVA包衣/膜
用聚乙烯醇(PVA)包被局部麻醉剂的一个或多个晶体(例如，重结晶的罗哌卡因)。PVA是水溶性聚合物，其在高于某一分子量时易于形成膜。PVA包衣基本上包裹所述晶体。完全(100％)覆盖是优选的，但不必须的。
PVA包衣(也被称为PVA膜)对于水是可渗透的，并且使得形成包封的局部麻醉剂的饱和溶液。然后溶解的局部麻醉剂以持续稳定的方式从PVA包衣中扩散出来，直至不再维持饱和溶液(即，局部麻醉剂被耗尽)。对于术后疼痛管控，持续稳定的释放期通常在施用后或手术后持续72小时至96小时、或72小时至120小时(3天-5天)。
PVA包衣的渗透性由多种因素确定，包括所述包衣的分子量、水解度、结晶度、交联度和厚度。不希望受任何理论束缚，认为随着PVA在液体介质中溶胀和渐进地溶解，渗透性增加并且发生药物扩散。
合适的PVA具有20kDa-220kDa或更优选140kDa-190kDa的分子量(Mn)。在各种实施方案中，PVA具有146kDa-187kDa的分子量(Mn)。在其他实施方案中，PVA具有90kDa-120kDa的分子量(Mn)。
市售PVA聚合物通常通过水解衍生自聚乙酸乙烯酯(即，将乙酸酯转化为羟基)。因此，各种水解度的PVA聚合物是可用的。
水解度影响PVA包衣的结晶度，因为羟基可以在PVA链之间形成氢键，由此以有序方式使其取向。因此，较高含量的羟基(即，高的水解度)通常与较高的结晶度有关。较高的结晶度使得PVA膜较慢溶解，导致包封的药物较慢扩散。因此，如本文所用，PVA是至少85％水解的、或至少87％水解的、或者优选至少98％水解的或至少99％水解的。
为了实现所期望的渗透性，可以将高度水解的PVA包衣进一步热固化(物理交联)、化学交联或两者。
可以通过在某一温度下热固化一段时间来控制PVA包衣的结晶度，条件是固化温度低于结晶的局部麻醉剂的熔融温度。在各种实施方案中，合适的固化温度可以为100℃-135℃，持续2小时-8小时。在某些实施方案中，固化温度为120℃-135℃，持续4小时-8小时。在优选实施方案中，PVA包衣在125℃下固化6小时。作为热固化的结果，PVA链可以物理交联。
还可以通过羟基之间的化学交联来控制PVA包衣的渗透程度(溶解度)。聚合物结构内的额外的共价键阻止聚合物链解离，从而减缓或阻止PVA的溶解。合适的交联剂包括有机多元酸(即，具有一个或多个羧基的酸)。在各种实施方案中，交联剂可以是柠檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、葡萄糖酸等。在优选实施方案中，交联剂是柠檬酸，其具有三个羧酸基团。在各种实施方案中，通过在包被之前将交联剂掺入PVA溶液中发生交联。通常，所需的交联剂的量取决于PVA的水解水平。对于如本文所用的高度水解的PVA(87％以上)，采用少于20％、或少于12％或少于8％的交联剂。
可以通过熔融焓测量结晶度。较高的结晶度与较高的熔融焓和较高的玻璃化转变温度有关。表2示出水解度、热固化和交联对PVA膜的结晶度的作用(所有PVA具有Mn＝146kDa-186kDa，由第一热循环获得数据)。
表2
如所示，对于高度水解的PVA(>99％)，暴露于交联剂不会增加而是可能降低结晶度。认为，通过诸如柠檬酸的交联剂的化学交联可以破坏高度水解的PVA链中自然存在的氢键，导致结晶度降低。
尽管溶胀(由于水合作用)或少量/部分溶解将可能与药物释放同时发生，但PVA包衣在持续释放期间应保持基本上完整。由于高含量的羟基，PVA是水溶性的。然而，由于高度水解的PVA或交联的PVA分别具有高度有序的结构或额外的固有共价键，其具有较慢的溶解速率。因此，尽管87％水解的PVA包衣(然后在130℃下固化6.5小时)可以在一天内溶于水中，但是暴露于6％的柠檬酸并且在类似条件下固化的87％水解的PVA包衣在多至158天保持完整。
与化学交联相比，通过加热和固化进行的物理交联可以是有利的。在不破坏高度水解的PVA链中的自然排列的氢键的情况下，通过形成物理交联点(例如，通过产生额外的氢键)，可以优化物理交联的PVA膜，以提供所期望的交联度和结晶度。
表3示出市售PVA、PVA膜和热处理的PVA膜(在125℃下固化6小时，由第二加热循环获得数据)的DSC分析。所有PVA为99％水解的且分子量为146kDa-186kDa。如所示，固化的PVA膜物理交联而很少损失或不损失结晶度，如通过其熔点仅有轻微变化所证明。
表3
形成微粒的方法
在颗粒上形成聚合物包衣的方法在本领域是众所周知的。例如，标准技术包括溶剂蒸发/提取技术、水中干燥技术(参见，例如，第4,994,281号美国专利)、有机相分离技术(参见，例如，第5,639,480号美国专利)、喷雾干燥技术(参见，例如，第5,651,990号美国专利)、空气悬浮技术和浸涂技术。
典型地，制备PVA水溶液(1％-15％)并且喷涂在重结晶及分级(sizing)后的药物晶体上。一个或多个晶体可以基本上包裹在连续的PVA膜中(尽管不要求100％覆盖)。在需要交联的情况下(例如，PVA低于99％水解的)，可以在包被之前将交联剂溶于PVA溶液。
包被的颗粒在约100℃-约135℃的温度下进行热固化，持续2小时-8小时。
PVA包衣典型地为微粒的全部重量的约1％-约20％，更典型地为约1％-约10％。可以通过NMR定量将某些选择的峰面积(例如，3.7ppm-4.0ppm)与PVA的标准量相比来确定PVA含量。
在各种实施方案中，PVA包衣的厚度可以为5μm-60μm、或10μm-30μm。可以在SEM图像中直接测量厚度。例如，对于包被的罗哌卡因颗粒，示出10％的PVA(按重量计)厚度小于15μm。可以通过用于包被的PVA溶液的浓度和包衣的数目来控制PVA包衣的厚度。较厚的包衣导致较慢的扩散。
由于与包封的结晶药物相比PVA包衣是薄的，因此形成的微粒基本上具有包封的晶体的形状和尺寸。因此，在各种实施方案中，微粒(当考虑包衣厚度时)具有至少一个尺寸(例如，最长的)为35μm-500μm、或更典型地为75μm-300μm。在某些实施方案中，包被的颗粒具有与包封的药物晶体相同的纵横比。这些尺寸的微粒足够大以用于局部麻醉剂的大的有效载荷，也足够小以便通过针头注射。
体外溶解特性
体内持续释放曲线与微粒的体外溶解特性有关，所述体外溶解特性又由局部麻醉剂的溶解度和PVA包衣的渗透性等因素确定。
重要的是认识到，设计溶解模型以得到与体内释放相比近似的溶解。PCT/US2014/031502展示了在皮质类固醇药物的情况下定量体外溶解特性的方法，所述方法也可以扩展至定量本文所述的微粒的溶解特性。
溶解特性可以测量为随时间的溶解百分数，并且绘制为溶解曲线。线性的溶解曲线具有恒定的溶解速率，如以线性曲线的斜率表示。恒定的溶解速率与零级释放有关，即，释放速率与包封在PVA包衣中的药物的量无关。除了定量提供作为时间的函数的溶解量以外，曲线的曲率定性地示出初始突释的程度。例如，当与缓和上升相比时，曲率的急剧上升表明更快的初始释放(突释)。
除非另外指明，否则用于测量微粒的溶解半衰期的溶解系统为USP II型(浆式)。重要的是认识到，设计溶解模型以得到与体内释放相比近似的溶解。PCT/US2014/031502展示了在皮质类固醇药物的情况下定量体外溶解特性的方法，所述方法也可以扩展至定量本文所述的微粒的溶解特性。
本文所用的典型溶解模型为USP装置I。典型的小容量装置具有150ml槽。其它参数包括例如25-200rpm、37℃和0.1％SDS/PBS
与未包被的药物相比，包被的颗粒减慢包封的局部麻醉剂的溶解速率。包被的药物晶体的溶解速率与PVA包衣的渗透性直接相关，PVA包衣的渗透性又由PVA包衣的厚度、分子量、交联度、结晶度等来确定。因此，在某些实施方案中，包被的药物晶体的溶解特性可以由与相同但未包被的药物晶体的溶解速率相比包被的药物晶体的溶解速率的降低来定义，如在相同的溶解介质中所测量的。在各种实施方案中，当与相同溶解介质中的相同尺寸的未包被的药物晶体的溶解速率相比时，包被的微粒表现出至少降低10倍的溶解速率。在其他实施方案中，当与未包被的药物晶体相比时，溶解速率的降低可以为8倍、7倍、6倍、5倍、4倍或3倍。
可以通过调整PVA膜的交联度(物理或化学的)、厚度、结晶度来调节溶解速率的降低。溶解速率可创建至体内释放期。在各种实施方案中，包被的微粒能够局部持续释放3天-5天。
图2示出罗哌卡因的固有溶解，其比包被有PVA膜(Mn＝20kDa-200kDa,87％水解的，使用12％柠檬酸交联并且在125℃下固化6小时)的罗哌卡因快得多。
图6(亦参见实施例7)表明，与未包被的罗哌卡因晶体的溶解速率相比，包被的罗哌卡因晶体的溶解速率大大降低。更具体地，对于1％PVA(99％水解的并且MW＝146kDa-187kDa)，溶解速率降低约3.5倍；而对于具有较厚包衣(9％PVA)的颗粒，降低约6.5倍。
体外扩散特性
当将包被的微粒施用于患者时，来自周围组织的水渗透通过PVA膜，在所述膜内形成包封的药物的饱和溶液。在零级或仿零级的释放中，溶解的药物以稳定持续的方式扩散通过PVA膜。
可以基于在Franz池扩散系统中测量的扩散系数来预测包封的药物在体内的扩散行为。特别地，可以根据方程1定量扩散系数(D)：
其中:
D：扩散系数(cm2/s)
L：膜厚度(cm)
J：流量：(μg×cm-2×s-1)＝斜率(μg/mL/h)×体积(9.8mL)÷(3600s/h×A cm2)
A：Franz池的表面积(0.650cm2)
ΔC：罗哌卡因的浓度梯度(μg/mL或μg/cm3)＝339.98μg/mL(测量的受体流体浓度)–0μg/mL(假设的供体浓度)
表4概述了扩散通过使用一系列固化条件(温度/时间)、交联条件(具有不同量的柠檬酸)制备为膜的四种聚合物。表3也比较了关于罗哌卡因扩散系数相对于无膜情况下的缓冲液的倍数变化(降低)的值。
表4
如表4所示，146kDa-186kDa和>99％水解的PVA膜(在热固化和物理交联后)对扩散具有最大的影响，导致当与罗哌卡因在PBS中的扩散(4.97×10-6)相比时扩散系数降低50倍。
药物组合物
本公开内容提供包含多个装载药物的微粒的药物组合物，其中各个装载药物的微粒包含(1)局部麻醉剂的一个或多个晶体；以及(2)完全包封所述一个或多个晶体的聚乙烯醇(PVA)包衣，其中所述PVA包衣为至少85％水解的并且为微粒的约1wt％-约30wt％，并且其中所述局部麻醉剂的一个或多个晶体为微粒的约70wt％-约99wt％且各自具有35μm-500μm的至少一个尺寸。
在另一实施方案中，药物组合物还包含药物可接受的媒介物，所述多个微粒悬浮于所述媒介物中。优选的是，在即将注射之前将治疗剂的微粒与媒介物混合，因此没有时间使局部麻醉剂溶解于媒介物中，并且在注射之前没有或基本上没有药物的初始突释。
单位剂型
单位剂型是具有预定数量的装载药物的微粒的药物组合物(包括如以上所述的所有实施方案)，其在单次注射后提供局部麻醉剂的持续释放达指定时间段。
对于术后疼痛，单位剂量中的微粒的数量取决于若干因素，包括手术部位和覆盖或填充所述区域所需的体积。在各种实施方案中，单位剂型包含100mg-3000mg的局部麻醉剂。在其他实施方案中，单位剂型包含500mg-2000mg的治疗剂。例如，在软组织手术(痔切除手术)中，可以施用构成3ml体积的约1600mg局部麻醉剂。在矫形外科模型(囊炎切除术)中，可以施用8ml中约600mg的剂量。考虑到待治疗人员的一般健康状态，其他因素包括患者的体重和年龄、疼痛的严重程度、或潜在副作用的风险。
有利地，由于本文所述的装载药物的微粒能够在几乎没有初始突释的情况下稳定释放，因此可以根据所期望的持续释放期合理地设计单位剂型中的药物的初始装载量。在各种实施方案中，持续释放期为72小时或96小时。
在各种实施方案中，单位剂型可以是预填充有适当量的微粒的注射器。在即将输注之前，可以将媒介物吸入注射器中以重构微粒。有利地，由于缺少初始突释，在准备注射的正常处理时间期间，药物在媒介物中的任何溶解是不明显的。相反，许多已知的装载药物的持续释放制剂能够在处理时间期间由于初始突释而使媒介物饱和。
使用方法和施用途径
本文所述的药物组合物和剂型可以用于皮下、周围神经阻滞、鞘内、硬膜外或腹腔内施用。
所述药物组合物特别适合于注入身体隔室中用于局部麻醉剂的高度局部化持续释放。身体隔室通常在封闭体或半封闭体内含有软组织和/或流体。注射针对软组织或流体，装载药物的微粒释放至该软组织或流体中。当需要时，可以通过诸如超声或X射线装置的成像系统引导注射。
一个实施方案提供通过在闭合之前向身体创伤部位施用可注射剂型来减轻或管控疼痛(例如由于手术疼痛)的方法。有利地，所述释放在创伤部位的局部组织或流体介质内高度局部化以确保长效的局部治疗水平，同时维持药物的低的或不可检测的全身水平。
在另一实施方案中，在输注前，所述方法包括施用快速作用的局部麻醉剂(例如利多卡因)，或可以施用未包被的罗哌卡因以提供即刻的疼痛缓解。
另一实施方案提供通过将可注射剂型施用于周围神经筋膜或围绕周围神经筋膜的区域来减轻或管控疼痛(例如，由于手术疼痛引起)的方法。有利地，所述释放对特定神经是高度局部化的以确保长效的局部治疗水平，同时维持药物的低的或不可检测的全身水平。
实施例：
实施例1
罗哌卡因的重结晶
市售罗哌卡因含有很大部分的细颗粒(约50％)。认为非常小的颗粒的存在是罗哌卡因颗粒最初快速溶解的原因。为了克服这个问题，将市售罗哌卡因进行重结晶并且使用标准筛调整尺寸。
通过使在甲醇、2-丙醇或两者的混合物中制备的罗哌卡因的饱和热溶液冷却至室温(自然冷却)将罗哌卡因重结晶。通过真空过滤分离晶体。获得高达2000μm的大晶体。
具体的重结晶过程涉及罗哌卡因的亚饱和的甲醇溶液的缓慢蒸发。更具体地，将20g罗哌卡因在室温和搅拌下溶于165ml甲醇中；并且使溶液缓慢蒸发5天-7天。该过程产生若干毫米长的大的罗哌卡因晶体。
通过使用研钵和研杵在合适的溶液中(例如50/50甲醇/水)进行湿式研磨来调整大晶体的尺寸，并且通过喷射合适的溶液(例如50/50甲醇/水)使其通过标准筛。使用具有一系列网目尺寸的筛：106μm、212μm、250μm和300μm。图1C示出在重结晶(缓慢蒸发)、湿式研磨和湿法筛选后形成的罗哌卡因的粒径分布。
表5概述了由不同重结晶过程(包括不同溶剂体系)获得的罗哌卡因晶体的粒径。亦提供市售罗哌卡因晶体作为比较。
表5
结晶溶剂 筛选部分 中值尺寸(μm)d(50％)
市售的 未筛选 41.9
甲醇 250-300μm 243.1
甲醇(缓慢蒸发) 106-300μm 193.0
甲醇/2-丙醇 106-212 240.1
市售的(筛选的) >212μm 369.0
较大的重结晶的颗粒可以具有附着于表面的较小/较细的晶体。为了去除这些较细的晶体，将重结晶的颗粒悬浮于PVA溶液中，并且用水洗涤。或者，可以通过在湿法筛选过程期间用甲醇和水的混合物洗涤去除细的晶体。
实施例2
溶液中的罗哌卡因的定量
将配备有PDA检测器的Waters UPLC系统用于分离和定量缓冲溶液中的罗哌卡因。通过反相色谱使用2.1mm×50mm尺寸和1.7μm粒径的Waters BEH C18柱进行分离。以梯度方式使用调节至pH 10的10mM乙酸铵与乙腈组合的水性移动相以保留和洗脱罗哌卡因。将206nm的检测波长用于最佳响应。
使用10μL注射体积(全回路)，在50/50水乙腈(ACN)中和0.1％SDS的PBS中的0.5μg/mL-50μg/mL罗哌卡因的范围内评估所述方法。在两种溶剂体系中定量的下限为0.5μg/mL，并且相关精密度在2％RSD以内且平均精确度(与理论值的偏差百分数)为1％。校正曲线在上限(50μg/mL)显示出一些线性(饱和性)的损失，但是利用1/x的线性拟合导致在低范围内的优异的精确度和精密度。当前实验在0.5μg/mL-25μg/mL进行，以避免饱和效应。
实施例3
罗哌卡因的溶解
在评估罗哌卡因的固有溶解之前，使用具有大溶解槽(1L容量，填充至500mL)或小溶解槽(150mL)的USP I装置来评估晶体在悬浮液中的溶解动力学。大容器方法中搅拌速度为50rpm并且小容器方法中搅拌速度为100rpm，温度为37℃。介质为具有0.1％SDS的PBS。市售罗哌卡因快速溶解，并且多于60％的材料在30分钟内溶解。溶于大容器中的17mg样品在4小时内达到平台期，尽管仅占添加至实验的罗哌卡因的约80％。
相反，从甲醇中重结晶的罗哌卡因未表现出相同的突释期，而是示出在头6小时内逐渐溶解，占材料的60％。在该测定中约占化合物的100％-120％。回归分析表明，在头30分钟内溶解的“突释”期后小容器装置中的溶解基本上是线性的。回归分析的Y截距值表示“突释”的大小，与重结晶样品相比，市售样品高25倍。参见图1A。
实施例4
罗哌卡因晶体通过PVA膜的扩散
使用Franz扩散池系统测量罗哌卡因通过PVA膜的扩散。所述系统包括含有供体流体的顶部供体腔室，其在实验期间用封口膜密封；以及含有受体流体(9.8mL的PBS，pH 7.3)的底部受体腔室。供体流体以单批次制备用于所有扩散实验，并且由PBS pH 7.3组成。其通过将过量的固体罗哌卡因在介质中搅拌3天并用0.22μm过滤器过滤以去除固体来制备。测定的含量为339.98μg/mL。
使用菲克定律的公式(方程1)，将罗哌卡因在Franz池受体流体中的表观速率(数据的浓度对时间曲线的斜率乘以受体池体积，9.8mL)和测量的膜厚度(水合后)用于计算通过膜的罗哌卡因扩散系数。
在不同时间点测量受体(底部)腔室中罗哌卡因的浓度，并且由菲克第一扩散定律确定扩散系数。将测量的浓度通过乘以受体流体体积(对于所有实验都是9.8mL)转换成总的药物输送(μg)。图3-图5示出由不同量的柠檬酸诱导的各种交联程度下三种PVA膜的头5小时的扩散速率。所有三种PVA膜都表现出线性的罗哌卡因扩散速率。具体地，图3示出PVA(146kDa-186kDa，87％水解的)的扩散速率。图4示出PVA(146kDa-186kDa，99％水解的)的扩散速率。图5示出PVA(20kDa-220kDa，87％水解的)的扩散速率。
实施例5
包被罗哌卡因晶体
经首先制备PVA溶液(若需要，包含交联剂)通过喷涂包被晶体。包被重结晶的罗哌卡因的一个或多个晶体并且通过SEM可视化，以确定包衣的完整性。较大的晶体可以单独包被；然而，可以将超过一个晶体包封在包衣内。
图7示出未包被的颗粒(A和B)的SEM图像以及被含有8％柠檬酸的PVA(90kDa,99％水解)包被并随后在125℃下热处理6小时的颗粒(C和D)的SEM图像。如图所示，包衣看起来完整(定性地)，并且包被的晶体具有连续的条纹状外观。包衣亦看起来是薄的并且是适形的。下面的晶体形状没有变形(例如，尽管被包被，但边缘和不连续处看起来被良好界定)。
实施例6
用于测定PVA含量的NMR分析
通过用已知量的PVA样品进行校正，将NMR分析用于测定微粒中的PVA的量。通过鉴定两种组分的质子NMR光谱的非重叠区域(选择3.7ppm-4.0ppm之间的峰)，并且对含有标准量PVA的溶液中的所选峰进行积分，产生用于定量含有PVA和罗哌卡因的样品中的PVA的量的标准曲线。浓度依赖性峰面积在溶液中的PVA浓度为4％w/v-20％w/v范围内提供线性关系(R2＝0.999)。
实施例7
微粒溶解分析
与未包被的晶体相比，在PVA包被后罗哌卡因微粒的溶解减慢，并且该作用与PVA包衣的量成比例。
图6示出罗哌卡因的溶解，其受到PVA包衣的含量(例如，厚度)影响。如所示，对于高度水解的PVA包衣(Mn＝146-187kDa,99％水解)，与较低含量PVA的颗粒或未包被的颗粒相比，较高含量的PVA(9％)明显减慢罗哌卡因扩散。特别地，9％PVA包被的颗粒示出比未包被颗粒慢约7倍的溶解速率(％/h)。
如图8A所示，所有微粒表现出线性溶解速率，持续至少6小时。包被有9％PVA且未交联的微粒在29小时内具有恒定的溶解速率。比较未包被的晶体和1％包被的微粒，观察到溶解速率降低10倍(线性溶解曲线的斜率，参见图8B)。
亦如图8B中所示，对于1％含量的高度水解的PVA(99％)，当与热固化的包被的颗粒(0％柠檬酸)相比时，温和的化学交联(4％柠檬酸)似乎导致溶解速率降低，表明通过交联剂形成的额外的共价键降低聚合物链的解离和膜渗透性。然而，化学交联(8％柠檬酸)的增加导致溶解速率增加，表明增强的化学交联可能具有降低的PVA膜的结晶度，其进而增加了膜渗透性。图8B示出对9％PVA(较厚的膜)的热固化或物理交联(0％柠檬酸)具有最低的溶解速率。
实施例8
物理交联PVA膜
热固化的PVA膜在未被化学改变的情况下进行物理交联。PVA膜(99％水解的，MW＝146kDa-186kDa)在125℃下固化6小时。
图9示出PVA膜、固化的PVA膜和市售PVA的DSC曲线(由第二热循环获得)。如所示(亦参见表3)，热固化的、物理交联的PVA膜表现出与未固化的PVA膜或市售PVA类似的玻璃化转变温度、熔点。
图10示出PVA和未固化的PVA膜的FTIR光谱。在FTIR光谱中未观察到新官能团的形成。
还通过NMW光谱确认固化的PVA膜中不存在任何新形成的化学键。
在本书明书中所提及的和/或申请数据表所列的所有以上美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开，包括2015年10月27日提交的第62/247,159号美国专利申请，通过引用整体并入本文。

Claims (20)

1.药物组合物，包含：
多个微粒，各个微粒包含：
(1)局部麻醉剂的一个或多个晶体；以及
(2)完全包封所述一个或多个晶体的聚乙烯醇(PVA)包衣，其中所述PVA包衣是至少85％水解的并且为所述微粒的约1wt％至约30wt％，并且其中所述局部麻醉剂的一个或多个晶体为所述微粒的约70wt％至约99wt％且各自具有35μm至500μm的至少一个尺寸。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述PVA包衣是至少99％水解的。
3.如权利要求1至2中任一项所述的药物组合物，其中所述PVA包衣是交联的。
4.如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述PVA包衣是热固化的和物理交联的。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述热固化在100℃至135℃下进行2小时至8小时。
6.如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述PVA包衣在交联剂的存在下被化学交联。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述PVA包衣包含少于5重量％的交联剂。
8.如权利要求6或7所述的药物组合物，其中所述交联剂是柠檬酸。
9.如权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述PVA包衣具有2kDa至200kDa的分子量。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述PVA包衣具有140kDa至190kDa的分子量。
11.如权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中在相同的溶解介质中，所述局部麻醉剂的溶解速率比未包被时的局部麻醉剂的溶解速率慢至少5倍。
12.如权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中在相同的溶解介质中，所述局部麻醉剂的溶解速率比未包被时的局部麻醉剂的溶解速率慢至少7倍。
13.如权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中在相同的溶解介质中，所述局部麻醉剂的溶解速率比未包被时的局部麻醉剂的溶解速率慢至少10倍。
14.如权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其中所述局部麻醉剂是氨基酰胺药物。
15.如权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其中所述局部麻醉剂包含多于一个被无治疗活性的试剂结合的晶体。
16.如权利要求1至15中任一项所述的药物组合物，其中所述局部麻醉剂是罗哌卡因。
17.如权利要求1至16中任一项所述的药物组合物用于管控创伤部位的术后疼痛的用途。
18.如权利要求17所述的药物组合物的用途，其中所述局部麻醉剂在手术后持续释放3天至5天。
19.管控有需要的患者的创伤部位的术后疼痛的方法，包括将治疗有效量的权利要求1至16中任一项所述的药物组合物输注至所述创伤部位。
20.管控有需要的患者的创伤部位的术后疼痛的方法，包括将治疗有效量的权利要求1至16中任一项所述的药物组合物以可注射剂型施用至周围神经筋膜或围绕周围神经筋膜的区域。
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