WO2004087209A9 - 鎮痛剤活性増強剤の治療上有効な血中濃度を維持するための製剤 - Google Patents

鎮痛剤活性増強剤の治療上有効な血中濃度を維持するための製剤

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WO2004087209A9
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Manzo Suzuki
Kengo Uemura
Takeshi Goto
Takaaki Terahara
Kenji Mori
Naruhito Higo
Shuji Sato
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Hisamitsu Pharmaceutical Co
Manzo Suzuki
Kengo Uemura
Takeshi Goto
Takaaki Terahara
Kenji Mori
Naruhito Higo
Shuji Sato
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Definitions

  • the present invention includes an analgesic activity enhancer, and the blood concentration of the activity enhancer in a steady state is maintained at a concentration that does not exert an analgesic effect and synergistically enhances the analgesic effect. And a method for relieving pain using the same.
  • Chronic pain is long-lasting pain due to any known or predicted physiological factor. It can occur after a known injury or disease, or due to various unknown physiological factors. In addition, chronic pain may be associated with a known tissue disorder, such as chronic inflammation resulting from certain types of arthritis. Chronic pain may also occur after a prolonged period of treatment of damaged tissue that is believed to be the cause or has a proven causal relationship.o
  • Chronic pain is a very common concept that also includes deformable chronic pain involving the musculoskeletal, internal organs, skin and nervous systems. Pain from neuropathy is a form of chronic pain that occurs after surgery or after acute symptoms such as accidental trauma. This neuropathic pain can be defined as pain resulting from abnormal peripheral and / or central nervous system function.
  • a key component of this dysfunction is a response that worsens pain-related neurons in either the peripheral or central nervous system.
  • This responsiveness is manifested behaviorally as an increase in sensitivity to pain, i.e., both or as hyperalgesia or arodinia, which occurs in resting neuropathy and sudden inflammatory pain. Examples are pains from cow monkeys, where even light contact with the skin is felt as intolerable burn-like pain, or normal mild pain is perceived as intolerable.
  • Neuropathic pain is thought to be the result of damage to peripheral nerves or areas of the central nervous system.
  • abnormal functioning of the pain area of the nervous system is caused by the symptoms of chronic inflammation, such as those of diabetes and acute inflammation. According to Thus, much of the acute pain associated with inflammation is considered to be, at least in part, neuropathic pain.
  • an analgesic such as morphine, which acts as an opioid agonist
  • other narcotic drugs, agonistostagonists, benzodiazepines, and GABA are used in combination.
  • analgesic may cause various side effects including nausea, vomiting and sweating, analgesic resistance and / or dependence and recovery, constipation and the like.
  • analgesic resistance is a major problem because it leads to an increase in the dose of analgesics after the fact and triggers further side effects.
  • NMDA antagonists such as ketamine (2- (2-chloro-methyl)-2- (methinoleamino) -cyclohexahexanone) as a relatively new analgesic, which is different from conventional analgesics, is proceeding. ing.
  • NMD A antagonists are a series of compounds that exert an analgesic effect by blocking NMD A (N-methyl_D-aspartate) receptors non-competitively with NMD A.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 6-723083 discloses an analgesic agent containing NMDA antagonist such as ketamine, and the invention is patented as Patent No. 3018135. Have been.
  • ketamine itself has not only an analgesic effect but also side effects such as induction of mental symptoms. Therefore, it is practically difficult to use ketamine at a dose that produces an analgesic effect.
  • Transdermal ketamine as an adjuvant for postoperative analgesia after abdominal gynecological surgery using lidocaine epidural blockade includes a Na + channel for a patch containing keyumin.
  • a method for managing postpartum pain in combination with lidocaine, a local anesthetic that suppresses it, is described.
  • the above-mentioned patches do not enable chronic pain to be managed over a long period of time by enhancing the effects of analgesics and adjusting fructamine to blood levels that do not induce side effects.
  • an object of the present invention is to provide a preparation having an analgesic and an analgesic activity enhancer which avoids the above-mentioned side effects and has a sustained analgesic effect, and a use thereof.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and, by maintaining the blood concentration of the activity enhancer of the analgesic at a constant level within a certain range, to enhance the activity of the analgesic to the analgesic.
  • the present inventors have found that the above effects can be exerted and that side effects can be avoided, and that the above problems can be solved by using a preparation that maintains the blood concentration of the analgesic activity enhancer at the above-mentioned concentration, and completed the present invention. It led to.
  • the present invention relates to a preparation for enhancing the analgesic effect of an analgesic, which comprises an analgesic activity enhancer, wherein the steady-state blood concentration of the activity enhancer is 10 to 150 ng / ml.
  • the formulation is characterized by being maintained in the range of
  • the present invention relates to the above-mentioned preparation, wherein the analgesic activity enhancer is an NMDA angel gonist.
  • the present invention relates to a method wherein the NMD A antagonist is composed of chemiamine, ifenprodil, 5-methyl-10,11-dihydro-1SH-dibenzo [a, d] cycloheptene 5,10-imine ( MK-801), morphinan, dextromethorphan, dextrolphan, or one or more selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention provides a preparation in a form capable of simultaneously administering an analgesic, wherein the analgesic is levorphanol, methadone, propoxyphene, morphine, meziridine, oxycodone, hydromorphone, codin, hydrocodone, fennoyl,
  • the above-mentioned preparation which is one or more kinds selected from the group consisting of Alfuen evening neil, sufen evening neil, lidocaine, and bubibain.
  • the present invention relates to the method of the present invention, wherein after reaching a blood concentration in the range of 10 to 15 Ong / ml after administration of the drug, the blood concentration is at least plus or minus 1 OngZml.
  • the preparation is characterized in that the preparation is maintained for 20 hours or more.
  • the present invention relates to the above-mentioned preparation, characterized in that the analgesic activity enhancer is transdermally administered.
  • the present invention relates to the above-mentioned preparation, characterized in that an analgesic activity enhancer is orally administered.
  • the present invention also relates to the use of a preparation containing an analgesic activity enhancer, wherein the preparation is administered before, after or simultaneously with the administration of the analgesic, and the blood of the analgesic activity enhancer at the normal time is administered.
  • the use according to the above-mentioned characterized in that the medium concentration is maintained in the range of 10 to 15 Ong / ml.
  • the preparation according to the present invention can be used transdermally to administer the analgesic activity enhancer in a sustained-release manner, and is excellent in persistence of the effect.
  • the concentration of the activity enhancer in the blood Since the degree can be suppressed below the side effect onset concentration, the side effects can also be avoided.
  • the dose of the analgesic can be reduced by the activity enhancing action of the analgesic activity enhancer.
  • the dosage form of the preparation of the present invention is not particularly limited as long as it can achieve its purpose, but typically includes a transdermal absorption preparation and an oral preparation. Therefore, according to the preparation of the present invention, the dosage and frequency of various analgesics including an obioid-type analgesic can be reduced by a simple administration form, whereby the tolerance can be delayed, and the long-term use of the drug can be extended. Allow dosing.
  • the preparation of the present invention exerts the activity enhancing action of the analgesic activity enhancer for a long period of time, the administration frequency of the enhancer can be reduced. Therefore, the preparation of the present invention greatly contributes to reduction of complexity and cost in treatment requiring an analgesic.
  • steady state means that after a drug is administered, a gradual increase in blood concentration is observed, and then the target blood concentration is reached.
  • FIG. 1 is a graph showing the blood concentration of keyumin and the score of pain at rest.
  • FIG. 2 is a graph showing the blood concentration of kamine and the score of pain during body movement.
  • FIG. 3 is a graph showing the blood glucose concentration and drowsiness score.
  • FIG. 4 is a view showing an example of a transdermal preparation according to the present invention.
  • FIG. 5 is a diagram showing another example of a percutaneous absorption-type preparation according to the present invention.
  • FIG. 6 is a diagram showing an example of an iontophoresis preparation according to the present invention.
  • the preparation containing the analgesic activity enhancer of the present invention will be described in more detail.
  • the blood concentration of the analgesic activity enhancer gradually increases to reach 10 to 150 ng Zml, and its blood concentration plus or minus 10 ng / ml. Is maintained for at least 20 hours. At this blood concentration, the analgesic activity enhancer exerts its activity enhancing effect, and 3 003805
  • preferred blood concentration at the time of steady state analgesic activity enhancer is 1 0 ⁇ 1 0 0 n g / / in 1, more preferably 2 0 ⁇ 5 0 ng / m Is one.
  • the dosage form of the preparation containing the analgesic activity of the present invention a percutaneous absorption preparation and an oral preparation are preferred in view of the long-lasting effect and the ease of administration.
  • the dosage form of the transdermal absorption preparation of the present invention will be described in detail.
  • the transdermal preparation refers to a patch containing at least a support and an adhesive composition, and is generally referred to as a reservoir type external patch, a matrix type external patch and an iontophoresis preparation. Is included.
  • a matrix-type external patch in which a self-adhesive adhesive composition directly adheres to the skin generally has better adhesiveness. Because of its superiority and excellent drug absorbability, the percutaneous absorption preparation of the present invention will be mainly described below using a matrix-type patch as an example, but is not limited thereto.
  • the pressure-sensitive adhesive composition contains an active ingredient, that is, an analgesic activity enhancer and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof dispersed therein, and the active ingredient is pharmacologically effective.
  • the form is not particularly limited as long as it is released at a rate and exerts an analgesic effect depending on its relationship with the skin permeation rate.
  • it is a form comprising a hydrophobic matrix (adhesive layer) containing the active ingredient and a support on the back surface thereof.
  • the adhesive layer has an adhesive strength sufficient to maintain a therapeutically effective area on the skin surface for at least 12 hours, but if it is difficult, the adhesive layer has a larger area than the drug-containing layer, It is also possible to use a sheet-shaped cover having adhesive strength.
  • the percutaneous absorption-type preparation of the present invention is stable without any problem in adhesion by dissolving or dispersing an analgesic agent, its activity enhancer and Z or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the adhesive composition. Enables drug supply.
  • the analgesic agent that can be used in the present invention is not particularly limited as long as it exhibits an analgesic effect.
  • Levorphanol, methadone, propoxyphene, morphine, meziridine, oxycodone, hydromonolephone, codin, and Drocodone is not particularly limited as long as it exhibits an analgesic effect.
  • analgesics are preferably morphine, codin, oxycodone and oxymorphone, particularly preferably morphine.
  • the type of salt is not particularly limited, but hydrochloride, sulfate, mesylate, citrate, fumarate, tartrate, maleate and acetate are preferred.
  • the analgesic activity enhancer that can be used in the present invention includes, for example, NMD A angulinist.
  • activity enhancers are preferably kemin, MK-801, morphinan, dextromethorphan and dextrorphan, particularly preferably kemin.
  • the kind of salt is not particularly limited, but hydrochloride, sulfate, mesylate, citrate, fumarate, tartrate, maleate and acetate are preferred. Particularly, the hydrochloride is preferred.
  • the activity enhancer of the analgesic itself has an analgesic effect.
  • the analgesic effect is intended to be used without any side effect on the skin, conventionally, a suitable blood of the activity enhancer has been used. Medium concentrations were not evident. Therefore, it was not clear at what skin permeation rate the blood concentration could be obtained which was equivalent to that obtained by oral administration.
  • the present inventors considered pharmacokinetic considerations of an activity enhancer such as keunmin, and in order to maintain its effective blood concentration at least 120 g per hour.
  • an activity enhancer such as keunmin
  • a transdermal preparation having a pressure-sensitive adhesive composition for forming the composition has been invented.
  • the area of a typical transdermal formulation is 1 0 0 cm 2 or less
  • the present inventors have completed the present invention by producing a percutaneous absorption-type preparation having a skin permeation rate of the activity enhancer of at least 1.2 / g / cm 2 per hour.
  • the change in blood concentration when administered to humans is the maximum plasma concentration (A) after administration of the preparation and the plasma concentration 24 hours after administration.
  • the ratio (A / B) of the concentration (B) is 1.3 or less in both single dose and continuous dose. This makes it possible to avoid the side effects caused by the transient increase in blood concentration confirmed by the activity enhancer during oral administration.
  • the transdermal absorption preparation of the present invention gradually increases the blood concentration of the activity enhancer, and thereafter can sufficiently exert its effects over a long period of time, and has the blood concentration of the drug at a level that does not cause side effects. The concentration can be maintained.
  • the blood concentration of the activity enhancer at a steady state is, as described above, a concentration at which the activity enhancer exerts its effect and the activity enhancer alone does not exhibit an analgesic effect, that is, 10 to 150. ng / ml is sufficient.
  • the concentration is preferably from 10 to 100 ng / ml, more preferably from 20 to 50 ng / ml.
  • the adhesive composition of the present invention contains a self-adhesive adhesive composition containing a hydrophobic polymer.
  • a hydrophobic polymer there is no particular limitation on this hydrophobic polymer, but an acrylic polymer or a rubber polymer is preferably used.
  • Acrylic polymers include 2-methylhexyl acrylate, methyl acrylate, butyl acrylate, hydroxyethyl acrylate, 2-ethyl hexyl methyl acrylate, and the like. There is no particular limitation as long as it is contained and copolymerized.
  • acrylate / octyl acrylate listed as an adhesive in the Pharmaceutical Additives Dictionary 2000 (edited by the Japan Pharmaceutical Excipients Association) Ester copolymer, 2-ethylhexyl acrylate / vinylpyrrolidone copolymer solution, acrylate-vinyl acetate copolymer, 2-ethylhexyl acrylate-2-ethyl methacrylate
  • Adhesives such as hexyl-methacrylic acid dodecyl acrylate copolymer, methyl acrylate-ethyl acrylate 2 -ethylhexyl copolymer resin emulsion, acrylyl resin alkanolamine, acryl polymer, etc., DURO-TAK acryl adhesive
  • a series Nationals Yuichi Chiand Chemical Co., Ltd.
  • an oil drag series Higuchi Shokai
  • Rubber-based polymers include styrene-isoprene-styrene-block copolymer (hereinafter abbreviated as SIS), isoprene rubber, polyisobutylene (abbreviated as PIB), styrene-butadiene-styrene-block copolymer.
  • examples include polymerization (hereinafter abbreviated as SBS), styrene-butadiene rubber (hereinafter abbreviated as SBR), polysiloxane, and the like.
  • SBS polymerization
  • SBR styrene-butadiene rubber
  • polysiloxane and the like.
  • SIS and PIB are preferable, and SIS is particularly preferable.
  • Two or more kinds of such hydrophobic polymers may be used as a mixture, and the compounding amount based on the mass of the entire composition of these polymers is determined in consideration of formation of the adhesive layer and sufficient permeability. It can be in an amount of 5 to 90% by weight, preferably 10 to 70% by weight, more preferably 10 to 50% by weight.
  • the adhesive layer may further contain an organic acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the organic acid used is not particularly limited, but may be an aliphatic (mono, di, tri) carboxylic acid (eg, acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, caproic acid, caprylic acid, lactic acid, maleic acid, pyruvine).
  • Acid oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, etc.
  • aromatic carboxylic acid eg, fluoric acid, salicylic acid, benzoic acid, acetylsalicylic acid, etc.
  • alkylsulfonic acid eg, methanesulfonate, ethanesulfonic acid
  • HEPES alkyl sulfonic acid derivatives
  • colic acid derivatives eg, dehydrocholic acid
  • Acetic acid, propionic acid, lactic acid, preferably Salici le acid, acetic acid is particularly preferred.
  • These organic acids may be used as a salt thereof or as a mixture with the salt. Such an organic acid is contained in the adhesive composition. This makes it possible to enhance skin permeability.
  • the hydrochloride of keumimin when used, the sufficient permeation rate of the skin shown above can be obtained by including acetate in the adhesive composition.
  • organic acids are preferably 0.01 to 20% by weight, more preferably 0.01 to 20% by weight, based on the total weight of the composition of the pressure-sensitive adhesive layer, in consideration of a sufficient amount of permeation as a patch preparation and irritation to the skin. , 0.1 to 15% by mass, particularly preferably 0.1 to 10% by mass.
  • the pressure-sensitive adhesive composition of the percutaneous absorption type preparation of the present invention may contain an absorption enhancer.
  • an absorption enhancer any compound which has been conventionally recognized as having an effect of promoting absorption on the skin may be used.
  • fatty acids having 6 to 20 carbon chains fatty alcohols, fatty acid esters, amides, or ethers, aromatic organic acids, aromatic alcohols, aromatic organic acid esters or ethers (the above are saturated, Any of unsaturated, cyclic or linear branched), lactic acid esters, acetic acid esters, monoterpene compounds, sesquiterpene compounds, Azone, Azone derivatives, pyrothiodecane, glycerin fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters, sorbynone fatty acid esters (Span type) Polysorbate type (Tween type), Polyethylene glycol fatty acid ester, Polyoxyethylene hydrogenated castor oil type (HCO type), Polyoxyethylene alkyl ether, Su
  • Such absorption enhancers may be used as a mixture of two or more kinds.In consideration of sufficient permeability as a patch preparation and irritation to the skin such as redness and edema, etc. It is preferably 0.01 to 20% by mass, more preferably 0.05 to 10% by mass, and particularly preferably 0.1 to 5% by mass, based on the mass.
  • the pressure-sensitive adhesive composition of the transdermal preparation of the present invention may contain a plasticizer.
  • plasticizers that can be used include petroleum-based oils (eg, paraffin-based process oils, naphthenic-based process oils, aromatic-based process oils, etc.), squalane, squalene, and vegetable-based oils (eg, orifice oil, oil) Oil, castor oil, tol oil, laccase oil), silicone oil, dibasic acid ester (eg, diptyl phthalate, dioctyl phthalate, etc.), liquid rubber (eg, polybutene, liquid isoprene rubber), liquid fatty acid esters (Isopropyl myristate, hexyl laurate, getyl sebacate, diisopropyl sebacate), diethylene glycol, polyethylene glycol, glycol salicylate, propylene glycol, dipropylene glycol, triacetin, triethyl citrate, Mouth mittens and the like
  • the amount of such a plasticizer based on the entire composition of the adhesive layer is determined in consideration of maintaining sufficient permeability and maintaining sufficient cohesive strength as a patch preparation.
  • the total amount can be 10 to 70% by mass, preferably 10 to 60% by mass, and more preferably 10 to 50% by mass.
  • the pressure-sensitive adhesive layer of the present invention desirably contains a tackifying resin when the adhesive strength applicable for at least 12 hours is insufficient, and a rosin derivative (for example, rosin , Rosin glycerin ester, hydrogenated rosin, hydrogenated rosin glycerin ester, rosin penis eristol ester, etc.), alicyclic saturated hydrocarbon resin (for example, Alcon P100, Arakawa Chemical Industries), fat Group-based hydrocarbon resins (for example, Quinton B170, Nippon Zeon), terpene resins (for example, Clearon P-125, Yashara Chemical), and maleic resin.
  • glycerin esters of hydrogenated rosin, cyclic saturated hydrocarbon resins, aliphatic hydrocarbon resins, and terpene resins are preferred.
  • the amount of such a tackifier resin based on the entire composition of the pressure-sensitive adhesive composition is 5 to 70% by mass, preferably 5 to 70% by mass, in consideration of sufficient adhesive force as a patch and irritation to the skin at the time of peeling. It can be 5 to 60% by mass, more preferably 10 to 50% by mass.
  • an antioxidant e.g., an antioxidant, a filler, a cross-linking agent, a preservative, and an ultraviolet absorber can be used.
  • the antioxidant include tocopherol and their ester derivatives, ascorbic acid, and stearic acid ascorbic acid. Esters, nordihydroxyguaretinic acid, dibutylhydroxytoluene (BHT) -butylhydroxyanisole and the like are desirable.
  • Fillers include calcium carbonate, magnesium carbonate, silicates (eg, aluminum silicate, magnesium silicate, etc.), caic acid, barium sulfate, calcium sulfate, calcium zincate, zinc oxide, titanium oxide, etc. Is desirable.
  • Thermosetting resin such as amino resin, phenol resin, epoxy resin, alkyd resin, unsaturated polyester, isocyanate compound, block isocyanate compound, organic cross-linking agent, metal or metal compound And the like are preferable.
  • Desirable preservatives are ethyl para-hydroxybenzoate, propyl para-oxybenzoate, and butyl para-hydroxybenzoate.
  • ultraviolet Desirable radiation absorbers include p-aminobenzoic acid derivatives, anthranilic acid derivatives, salicylic acid derivatives, coumarin derivatives, amino acid compounds, imidazoline derivatives, pyrimidine derivatives, dioxane derivatives and the like.
  • Such antioxidants, fillers, cross-linking agents, preservatives, and ultraviolet absorbers are preferably 10% by mass or less, more preferably 5% by mass, based on the total mass of the adhesive layer of the patch preparation. %, Particularly preferably 2% by mass or less.
  • the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer having the above composition can be produced by any method.
  • a base composition containing a drug is melted by heat, coated on a release paper or a support, and then adhered to the support or release paper to obtain the present preparation.
  • the base component containing the drug is dissolved in a solvent such as toluene, hexane, or ethyl acetate, spread on release paper or a support, and the solvent is dried and removed. .
  • the transdermal preparation of the present invention is typically a transdermal preparation comprising a support, an adhesive layer containing a drug, and a liner.
  • a stretchable or non-stretchable support can be used as the support.
  • the material is selected from cloth, non-woven fabric, polyurethane, polyester, polyvinyl acetate, polyvinylidene chloride, polyethylene, polyethylene terephthalate, aluminum sheet, or a composite material thereof.
  • the liner should be of a type that protects the adhesive layer, does not alter the analgesic, and is silicone-coated so that it can be easily removed until the transdermal preparation is applied to the skin.
  • specific examples thereof include polyethylene film, polyethylene terephthalate film or polypropylene film coated with silicon.
  • examples of the dosage form of the oral preparation in the present invention include those using tablets or granules formed by compression, capsules enclosing a powder or liquid, and the like. These preparations can be formulated by mixing with appropriate excipients, wetting agents and disintegrants. In addition, by preparing tablets containing a mixture of an analgesic activity enhancer and excipients, and then applying a coating, a dosage form with controlled release of ingredients is also possible. It is.
  • the formulation is used in combination with an analgesic.
  • the timing of administering the preparation of the present invention is not particularly limited, and may be before, after or simultaneously with the administration of the analgesic.
  • morphine (2.Omg) was administered epidurally, and 3 hours later, the blood concentration of kemin was adjusted to 10, 20, 30, 40, and 50 ng / m1 using a TCI pump. And pain and drowsiness at rest and during movement were scored by the VAS method.
  • morphine (2. Omg) was administered epidurally, and 3 hours later, saline was administered using a TCI pump, and the same (sore pain and drowsiness) were scored. And the pain score at rest, the pain concentration score at the time of blood concentration, and the pain score at the time of body movement, and the blood concentration concentration at the time of sleep and the drowsiness score are shown in Figs. 1 to 3, respectively. 3805
  • the effect started to appear at a blood concentration of 1 Ong / ml in the blood of kemin in both at rest and during body movement, and at 20 ng / ml or more, the analgesic effect of morphine was significantly enhanced. The effect was maintained at a blood concentration of 30 ng / ml or more, but the concentration-dependent effect was not increased (FIGS. 1 and 2). Morphine had no effect on sleepiness (Fig. 3).
  • FIGS. 1-10 Schematic diagrams of examples of typical transdermal preparations are shown in FIGS.
  • PIB 7 0% Aliphatic saturated hydrocarbon resin (Alcon P100) 43 0% Liquid paraffin 18 5% Kesmin 10 0% Pyrothiodecane 30%
  • Example 3 Transdermal formulation example 2 SIS 13.5% Acryl adhesive 10.0%
  • Example 4 Transdermal formulation example 3
  • Example 5 Transdermal formulation example 4.
  • the obtained mixture was contained in a device for a reservoir type preparation to obtain a reservoir type transdermal preparation.
  • Example 6 Transdermal formulation example 5
  • the resulting mixture was contained in a device for a reservoir type preparation to obtain a reservoir type transdermal preparation.
  • Example 7 Transdermal formulation example 6
  • Example 8 Transdermal formulation example 7)
  • ketamine hydrochloride, sodium acetate, diethanolamide laurate and isopropyl myristate are placed in a mortar, mixed well, and then mixed with the acrylyl adhesive solution. After coating on a release paper, the solvent was removed by drying, and bonded to a PET film support to obtain a transdermal preparation of the present invention.
  • iontophoresis preparation containing ketimin is shown in Fig. 6.
  • Tsuchi type preparations are mentioned as an example.
  • kemin is usually charged positively, it is included on the anode side of the iontophoresis preparation.
  • a paste containing silver, silver chloride, and carbon as main components for the electrode 7 and the electrode terminal material 9.
  • silver, copper, and the like are not polarized at the anode side electrode 7 and it is good.
  • the material of the molding cup 10 is molded into a cup shape and serves as a support for holding a drug or an electrolyte gel. Therefore, the insulating base material must be highly moldable, and must not be easily deformed after molding.
  • a polyethylene terephthalate film satisfies this condition, and since the bracket film is an insulator, it is preferable to use it as an insulating substrate.
  • metal-based materials such as aluminum can be used for those with excellent moldability. Since these are conductive, they cannot be used as they are, and it is necessary to apply an insulating coat to the surface of these metals.
  • Numeral 8 contains keumamine, which may contain a gel prepared according to the formulations described in Examples 10 to 13, or may impregnate a nonwoven fabric or foamed urethane with a keumamine solution.
  • Example 10 gel formulation 1 for iontophoresis
  • Example 1 (gel formulation 2 for iontophoresis)
  • Example 12 gel formulation 3 for iontophoresis
  • Example 13 (gel formulation 4 for iontophoresis) Keyumin 1 0.0%
  • Tablets containing keyumin were prepared according to the following formulation. First, keumamine, microcrystalline cellulose, and lactose were mixed in a plastic bag, and finally magnesium stearate was added and mixed, and tablets having a diameter of 7 mm and a weight of 190 mg were produced using a tableting machine.
  • Tablets containing keunmin and morphine hydrochloride were prepared according to the following formulation. First, keumamine, crystalline cellulose, and lactose were mixed in a plastic bag, and finally magnesium stearate was added and mixed, and a tablet having a diameter of 7 mm and a weight of 190 mg was produced using a tableting machine.
  • Tablets containing keyumin were prepared according to the following formulation. First, Keyu Min, crystal Cellulose and lactose were mixed in a plastic bag, and finally magnesium stearate was added and mixed. Using a tableting machine, tablets having a diameter of 7 mm and a weight of 190 mg were produced.
  • the inner layer was applied by continuously spraying the above solution with the core kept at 50 ° C.
  • the weight gain of the core was 14 mg. After spraying, the core was dried and the following solution was further applied.
  • the outermost layer was applied by continuously spraying the above solution with the core kept at 50 ° C.
  • the weight gain of the core was 14 mg.
  • the transdermal absorption-type preparation by this invention the side effect of an analgesic activity enhancer can be avoided, and sufficient analgesic effect by the activity enhancement of an analgesic can be obtained, without using injection etc. Therefore, the percutaneous absorption preparation according to the present invention can be used for manufacturing and related industries. It is a great place to contribute to.

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Abstract

副作用を回避し、鎮痛剤の鎮痛効果を高めるための製剤であって、鎮痛剤活性増強剤を含み、該活性増強剤の定常時の血中濃度を、10～150ng/mlの範囲に維持せしめることを特徴とする、前記製剤を提供する。

Description

曰月 糸田
鎮痛剤活性増強剤の治療上有効な血中濃度を維持するための製剤
技術分野
本発明は、 鎮痛剤活性増強剤を含み、 該活性増強剤の定常時の活性増強剤の 血中濃度が、 鎮痛効果を発揮せずかつ鎮痛剤の効果を相乗的に高める濃度で維 持されることを特徴とする製剤およびそれを用いた痛みの軽減方法に関する。
背景技術
慢性痛は、 既知または予測される、 あらゆる生理的な要因に起因して長期に わたって持続する痛みである。 それは、 既知の損傷もしくは疾患の後か、 また は種々の未知の生理的要因によって生じ得る。 さらに、 慢性痛には、 公知の組 織の疾患、例えばある種の関節炎で生じる慢性の炎症を伴う場合がある。 また、 慢性痛は、 その原因であると考えられているか、 またはその因果関係が立証さ れている、 損傷を受けた組織の治療から長時間が経過した後に生じる場合もあ o
慢性痛とは、 筋骨格系、 内臓器官、 皮膚および神経系に関する変形性慢性痛 をも含む極めて一般的な概念である。 神経障害による痛みは慢性痛の一種であ り、 手術後または偶発的に起きた外傷などの急性症状の後にも生じる。 この神 経障害による痛みは、 末梢および/または中枢神経系の異常な機能から生じる 痛みと定義することができる。
この異常機能の重要な要素は、 末梢神経系または中枢神経系のいずれかに、 痛みに関する神経細胞を悪化させる反応である。 この反応性は、 痛みに対する 感受性の増大として、 すなわち、 その両者はまたは、 安静の神経障害および急 性の炎症の痛みに生じる痛覚過敏またはァロディニァとして、 行動上明らかに なる。 その例は、 カウザルギ一からの痛みであり、 それでは、 皮膚に対する軽 い接触すら、 耐え難い火傷のような痛みとして感じられるか、 または通常のマ ィルドな痛みが、 耐え難いものとして感知される。
神経障害の痛みは、 末梢神経または中枢神経系の領域への損傷の結果である と考えられる。 しかし、 神経系の痛みに関する領域の異常な機能は、 慢性の炎 症の症状、 例えば、 糖尿病および急性の炎症の症状によって生じる。 したがつ て、 炎症に関する急性の痛みの多くは、 少なくとも部分的には神経障害性の痛 みであると考えられる。
カウザルギ一、知覚過敏、 交感神経性ジストロフィ、 幻肢症候群、 除神経等 の慢性痛の管理は複雑である。 典型的には、 モルヒネ等の —オビオイドアゴ ュストとして作用するオビオイド系鎮痛剤などの鎮痛剤が用いられるが、 他の 麻薬性薬物、 ァゴニストーアンタゴェス ト薬物、 ベンゾジァゼピン、 G A B A が併用されることもある。
しかし、 上記鎮痛剤の投与によって、 悪心、 嘔吐発汗の他、 鎮痛剤耐性およ び/または依存性および回復しがた 、便秘等を含む、 種々の副作用が発現され 得る。 特に、 鎮痛剤耐性の発現は、 事後の鎮痛剤の投与量の増加につながり、 さらなる副作用の引き金となるため大きな問題となっている。 また、 そのよう な副作用を回避するために、 薬剤の種類によっては綿密なモエタリングの実行 を余儀なくされることもある。
そのため、従来の鎮痛剤とは別異の比較的新しい鎮痛剤として、 ケタミン （2 一 （2—クロ口フエエル） - 2 - (メチノレアミノ） ーシク口へキサノン) 等の NMD Aアンタゴニストに関する研究が進められている。
NMD Aアンタゴェストとは、 NMD A (N—メチル _ D—ァスパルテート) 受容体を、 NMD Aと非競合的に遮断することによつて鎮痛効果を発揮する一 連の化合物である。
例えば、 特顧平 6— 7 2 3 8 3号公報には、 ケタミン等の NMD Aアンタゴ ニス トを含む鎮痛剤が開示され、 当該発明は特許第 3 0 1 8 1 3 5号として特 許化されている。
鎮痛剤としてのケタミンの有効血中濃度に関しては、 1 2 6 n g /m 1 (ぺ インクリニック、 Vol.20、 No.8 「慢性疼痛と薬物療法」） または 1 6 0 11 g /m 1 (J. A. Clementsら （1982)、 Journal of Pharmaceutical Science 71:539-541) な どの値が報告されている。
しかしながら、 ケタミン自体は鎮痛効果を有するばかりでなく、 精神症状を 誘発するなどの副作用がある。 そのため、 鎮痛効果を発揮する用量でのケタミ ンの使用は実用上困難である。
- 2 - 訂正された用紙 (規則 91) 一方、 特表平 1 1— 5 1 1 4 6 6には、 ケ夕ミンを含む薬液を注射により、 または経鼻的に投与し、 麻薬性鎮痛剤と協力的に用いることによって、 対象に おける苦痛を処置する方法が示されている。
た、 'Use and efficacv of low dose ketamine in the management or acute postoperative pain: a review of current techniques and outcomes" 、 R. L. Schmid b ( 1999) 、 Pain 82:111一 125) には、 ケ夕ミンを注射によってまたは経口的に 投与し、 < 5 O n g/m l程度の量で用いることによって、 鎮痛剤の効果を維 持しつつ、ケ夕ミンによる精神障害発現を抑えられる可能性が示唆されている。
しかしながら、 上記文献には、 鎮痛剤の効果を持続的に発現せしめること、 及びそのための具体的な製剤に関しては記載されていない。
"Transdermal ketamine as an adjuvant for postoperative analgesia after abdominal gynecological surgery using lidocaine epidural blockade ( V. M. S. Azevedo¾ (2000)、 Anesth Analg. 91: 1479— 1482) には、 ケ夕ミンを含むパッチ剤の、 N a+チャンネルを抑制する局所麻酔薬であるリ ドカインとの併用によって、 産 後痛を管理する方法について記載されている。
しかしながら、 上記パッチ剤は、 鎮痛剤の効果を増強し、 かつ副作用を誘発 しない血中濃度にケ夕ミンを調節することによって、 慢性痛を長期にわたって 管理することを可能にするものではない。
以上のとおり、 鎮痛剤における前記副作用の問題を解決し、 かつ持続的作用 を発揮せしめる製剤は未だ開発されるに至っていない。
発明の開示
したがって、 本発明の課題は、 鎮痛剤および鎮痛剤活性増強剤の前記副作用 を回避し、 かつ持続的な鎮痛効果を有する製剤およびその用途を提供すること にある。
本発明者らは上記課題を解決すベく鋭意研究を重ねる中で、 定常時の鎮痛剤 の活性増強剤の血中濃度をある一定の範囲の濃度に保つことによって、 鎮痛剤 に対するその活性増強効果が発揮され、 かつ副作用が回避できるという知見を 得、 さらに鎮痛剤活性増強剤の血中濃度を前記濃度に保つ製剤を用いることに よって上記課題が解決されることを見出し、 本発明を完成するに至つた。 すなわち、 本発明は、 鎮痛剤の鎮痛効果を高めるための製剤であって、 鎮痛 剤活性増強剤を含み、 該活性増強剤の定常時の血中濃度を、 1 0〜1 5 0 n g /m lの範囲に維持せしめることを特徴とする、 前記製剤に関する。
また、 本発明は、 鎮痛剤活性増強剤が NM D Aアン夕ゴニストであることを 特徴とする、 前記製剤に関する。
また、 本発明は、 NMD Aアン夕ゴニストが、 ケ夕ミン、 ィフェンプロジル、 5—メチル一 1 0、 1 1—ジヒドロ一 S H—ジベンゾ [ a、 d ] シクロへプテ ン 5、 1 0—ィミン（MK— 8 0 1 )、 モルフィナン、デキストロメ トルファン、 デキストロルフアンまたはこれらの製薬上許容し得る塩からなる群から選択さ れる 1種または 2種以上であることを特徴とする、 前記製剤に関する。
さらに、 本発明は、 鎮痛剤を同時に投与できる形態の製剤であって、 該鎮痛 剤がレボルファノ一ル、 メサドン、 プロポキシフェン、 モルヒネ、 メぺリジン、 ォキシコドン、 ヒドロモルホン、 コディン、 ヒドロコドオン、 フェン夕ニール、 アルフエン夕ニール、 スフェン夕ニール、 リ ドカインおよびブビバ力インから なる群から選択される 1種または 2種以上であることを特徴とする、 前記製剤 に関する。
また、 本発明は、 薬剤投与後に 1 0〜1 5 O n g/m lの範囲内にある血中 濃度に達した後、 該血中濃度のプラスマイナス 1 O n gZm lである状態が少 なくとも 2 0時間以上維持されることを特徴とする、 前記製剤に関する。
またさらに、 本発明は、 鎮痛剤活性増強剤を絰皮的に投与せしめることを特 徴とする、 前記製剤に関する。
さらにまた、 本発明は、 鎮痛剤活性増強剤を経口的に投与せしめることを特 徴とする、 前記製剤に関する。
そして、 本発明は 鎮痛剤活性増強剤を含む製剤の使用であって、 鎮痛剤を 投与する前、 投与した後、 または投与と同時に前記製剤を投与し、 鎮痛剤活性 増強剤の定常時の血中濃度を 1 0〜1 5 O n g/m lの範囲に維持せしめるこ とを特徴とする、 前記使用に関する。
本発明による製剤は、 経皮的に用いて鎮痛剤活性増強剤を徐放的に投与する ことができるため、 効果の持続性に優れる。 また、 同時に活性増強剤の血中濃 度を副作用発現濃度未満に抑えることができるので、 その副作用を回避するこ ともできる。 この場合、 鎮痛剤活性増強剤の活性増強作用によって、 鎮痛剤の 投与量を減じることもできる。
本発明の製剤はその目的を達成することができるものであればその剤型に特 に制限はないが、 典型的には経皮的吸収型製剤および経口剤等が挙げられる。 したがって、 本発明の製剤によれば、 簡便な投与形態によってオビオイ ド系 鎮痛剤を含む各種鎮痛剤の投与量および頻度を減じることができるため、 耐性 を遅延させることが可能となり、 該薬剤の長期投与を可能にする。
また、 本発明の製剤は鎮痛剤活性増強剤の活性増強作用を長期に発揮せしめ るため、 該増強剤の投与頻度を減じることを可能とする。 したがって、 本発明 の製剤は、 鎮痛剤を要する治療における煩雑さおよびコストの削減に寄与する ところ大である。
なお、 本発明における 「定常時」 とは、 薬剤投与後、 血中濃度の緩やかな上 昇を認めたのち、 目標とする血中濃度に達し、 その血中濃度のプラスマイナス
1 0 n gZm lである状態が少なくとも 2 0時間以上維持され、 その後、 非常 に緩やかな血中濃度の下降を認める状態を意味する。
図面の簡単な説明
図 1は、 ケ夕ミン血中濃度と安静時の痛みのスコアを示すグラフである。 図 2は、 ケ夕ミン血中濃度と体動時の痛みのスコアを示すグラフである。 図 3は、 ケ夕ミン血中濃度と眠気のスコアを示すグラフである。
図 4は、 本発明による経皮吸収型製剤の例を示す図である。
図 5は、 本発明による絰皮吸収型製剤の他の例を示す図である。
図 6は、 本発明によるイオントフォレーシス製剤の例を示す図である。
発明を実施するための形態
以下に本発明の鎮痛剤活性増強剤を含む製剤に関してさらに詳細に説明する。 本発明の製剤によれば、 その投与後、 鎮痛剤活性増強剤の血中濃度は緩やか に上昇して 1 0〜 1 5 0 n gZm lに達し、 その血中濃度プラスマイナス 1 0 n g/m lである状態が少なくとも 2 0時間以上維持される。 この血中濃度に おいては、 鎮痛剤活性増強剤はその活性増強効果を発揮し、 かつ、 それ自体に 3 003805
よる副作用は著しく軽減される。 この活性増強作用および副作用の観点から、 鎮痛剤活性増強剤の定常時における好ましい血中濃度は 1 0〜1 0 0 n g //in 1であり、 さらに好ましくは 2 0〜5 0 n g /m 1である。
本発明の鎮痛剤活性增強剤を含む製剤の剤型に特に限定はないが、 その効果 の持続性及び投与の簡便さ力ゝら、経皮吸収型製剤および経口製剤が好適である。 以下に、 本発明の経皮吸収型製剤の剤型について詳しく説明する。
本明細書において、 経皮吸収型製剤とは、 少なくとも支持体と粘着組成物を 含有する貼付剤をいい、 一般にいわれるリザーバータイプの外用貼付剤、 マト リックスタイプの外用貼付剤およびイオントフォレシス製剤を包含する。 リザ 一バータイプの外用貼付剤とマトリックスタイプの外用貼付剤とを比較すると、 一般的に自己粘着力を有する粘着組成物が直接皮膚に接着するマトリックスタ イブの外用貼付剤の方が接着性に優れ、 薬剤の吸収性も優れるため、 以下主と して本発明の経皮吸収製剤をマトリックスタイプの貼付剤を例として説明する が、 これに限定されるものではない。
本発明の経皮吸収型製剤は、 粘着組成物が有効成分すなわち鎮痛剤の活性増 強剤および またはその薬学的に許容し得る塩を分散して含み、 該有効成分が 薬理学的に有効な速度で放出され、かつそれの皮膚透過速度との関係によって、 鎮痛効果が発揮されるものであれば特に形態は限定されない。 典型的には、 前 記有効成分を含有する疎水性マトリックス (粘着層) とその背面の支持体から なる形態である。 この粘着層は、 少なくとも 1 2時間以上皮膚表面に治療上問 題の無い有効面積を維持できるだけの粘着力を有することが好ましいが、 それ が困難な場合には、 薬物含有層より面積が大きく、 且つ粘着力を有するシート 状のカバーを用いて使用することも可能である。 本発明の経皮吸収型製剤は、 粘着組成物中に鎮痛剤、 その活性増強剤および Zまたはその薬学的に許容し得 る塩を溶解もしくは分散させることで、 付着性に問題がなく安定した薬物供給 を可能とする。
本発明に用いることができる鎮痛剤としては、 鎮痛効果を示すもであれば特 に限定されないが、 レボルファノール、 メサドン、 プロポキシフェン、 モルヒ ネ、 メぺリジン、 ォキシコドン、 ヒ ドロモノレホン、 コディン、 ヒ ドロコドン、
- 6 - 訂正された用紙 (親 ϋ91) フェン夕ニール、 アルフエン夕ニール、 スフェン夕ニール、 リ ドカインまたは ブピパ力インおよびこれらの薬学的に許容し得る塩などが挙げられ、 これら鎮 痛剤は、 単独で用いても、 薬学的に許容される範囲で 2種以上を同時に用いて もよい。
これら鎮痛剤は、 好ましくはモルヒネ、 コディン、 ォキシコドンおよびォキ シモルホンであり、 特に好ましくはモルヒネである。
また、 塩の種類は、 特に限定されないが、 塩酸塩、 硫酸塩、 メシル酸塩、 ク ェン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 マレイン酸塩および酢酸塩が好ましい。 本発明に用いることができる鎮痛剤の活性増強剤としては、 例えば N M D A アン夕ゴニストが挙げられる。 その種類に特に限定はないが、 ケ夕ミン、 ィフ ェンプロジル、 5—メチル一 1 0、 1 1—ジヒドロ一 S H -ジペンゾ [ a、 d ] シクロヘプテン 5、 1 0—ィミン ( M K - 8 0 1 )、 モルフィナン、 デキストロ メ トルファン、 デキストロルフアンまたはこれらの製薬上許容し得る塩などが 挙げられ、 これら活性増強剤は、 単独で用いても、 薬学的に許容される範囲で 2種以上を同時に用いてもよい。
これら活性増強剤は、 好ましくはケ夕ミン、 M K— 8 0 1、 モルフィナン、 デキストロメ トルファンおよびデキストロルフアンであり、 特に好ましくはケ 夕ミンである。
また塩の種類は、 特に限定されないが、 塩酸塩、 硫酸塩、 メシル酸塩、 クェ ン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 マレイン酸塩おょぴ酢酸塩が好ましい。 特に 塩酸塩が好ましい。
前記のとおり、 鎮痛剤の活性増強剤は、 それ自体が鎮痛効果を有するが、 該 鎮痛効果を絰皮的に副作用なしに用いることを指向しても、 従来は該活性増強 剤の好適な血中濃度は明らかではなかった。 そのため、 どのような皮膚透過速 度であれば経口投与した場合と同等の効果を示す血中濃度が得られるかも明ら かではなかった。
このような状況において、 本発明者らはケ夕ミン等の活性増強剤を薬物動態 的に考慮し、 その有効な血中濃度を維持するためには、 少なくとも 1時間当た り 1 2 0 gの吸収速度が必要であることを見いだし、 さらにその目標値を達 成するための粘着組成物を有する経皮吸収型製剤を発明するに至った。
ここで、 1時間当たり 1 2 0 zg という吸収速度は経皮吸収製剤の皮膚適用 面積により左右されるが、 一般的な経皮吸収型製剤の面積が 1 0 0 c m2以下で あることを考慮し、 本発明者らは前記活性増強剤の皮膚透過速度が少なくとも 1時間あたり 1.2 / g / c m 2以上である経皮吸収型製剤を製造することにより、 本発明を完成した。
また、 本発明の経皮吸収製剤の一実施態様としては、 ヒトに投与した場合の 血中濃度推移が、 製剤投与後の最高血漿中濃度 （A) と投与後 2 4時間後の血 漿中濃度 （B ) の比 （A/B ) が、.単回投与、 連続投与いずれの場合でも、 1 . 3以下である。 このことにより、 経口投与時の前記活性増強剤で確認される一 過性の血中濃度の上昇による副作用の発現を回避することが可能となる。 すな わち、 本発明の経皮吸収型製剤は、 徐々に活性増強剤の血中濃度を上昇させ、 その後長期間にわたり効果を十分に発揮でき、 かつ副作用を発現しないレベル に薬剤の血中濃度を維持できる。
前記活性増強剤の定常時における血中濃度は、 前記の通り、 その活性増強効 果が発揮され、 かつ前記活性増強剤が単独で鎮痛効果を示さない濃度、 すなわ ち 1 0〜 1 5 0 n g/m lであればよい。 該濃度は、 好ましくは 1 0〜 1 0 0 n g/m l、 さらに好ましくは 2 0〜 5 0 n g/m lである。
本発明の粘着組成物には、 自己粘着力を有する粘着組成物に疎水性の高分子 を含有する。 この疎水性の高分子であれば特に限定されないが、 アクリル系高 分子またはゴム系の高分子が好ましく用いられる。
アクリル系高分子としては、 2—ェチルへキシルァクリレー卜、 メチルァク リレート、 プチルァクリレー卜、 ヒドロキシェチルァクリレート、 2 —ェチル へキシルメ夕ァクリレート等に代表される （メ夕） アクリル酸誘導体を少なく とも一種含有させて共重合したものであれば特に限定されないが、 例えば、 医 薬品添加物事典 2 0 0 0 (日本医薬品添加剤協会編集） に粘着剤として収載さ れているァクリル酸 ·ァクリル酸ォクチルエステル共重合体、 ァクリル酸 2— ェチルへキシル · ビニルピロリドン共重合体溶液、 ァクリル酸エステル—酢酸 ビニルコポリマ一、 ァクリル酸 2—ェチルへキシル—メタクリル酸 2—ェチル へキシル ·メ夕クリル酸ドデシル共重合体、 ァクリル酸メチルーァクリル酸 2 —ェチルへキシル共重合樹脂ェマルジヨン、 ァクリル樹脂アルカノールァミン 液に含有するァクリル系高分子等の粘着剤、 DURO-TAKァクリル粘着剤シリ一 ズ （ナショナルス夕一チアンドケミカル社製)、 オイ ドラギヅ トシリーズ （樋口 商会） 等が使用できる。
ゴム系の高分子としては、 スチレン一イソプレン一スチレンプロヅク共重合 体 （以下、 S I Sと略記する。）、 イソプレンゴム、 ポリイソプチレン （以下、 P I Bと略記する。）、 スチレン一ブタジエン一スチレンプロヅク共重合（以下、 S B Sと略記する。）、 スチレン一ブタジエンゴム （以下、 S B Rと略記する。）、 ポリシロキサン等が挙げられ、 その中でも、 S I Sと P I Bが好ましく、 特に S I Sが好ましい。
このような疎水性高分子は 2種以上混合して使用しても良く、 これら高分子 の組成全体の質量に基づく配合量は、 粘着剤層の形成および充分な透過性を考 慮して、 5 〜 90 質量％、 好ましくは 10 ~ 70質量％、 さらに好ましくは 10 ~ 50質量％の量であることができる。
本発明の経皮吸収型製剤において、 薬物の形態が薬学的に許容される酸付加 塩の場合は、 粘着層中にさらに有機酸および/またはその薬学的に許容し得る 塩を含有させることが望まれる。 使用される有機酸としては、 特に制限はない が、 脂肪族 （モノ、 ジ、 トリ） カルボン酸 (例えば、 酢酸、 プロピオン酸、 ィ ソ酪酸、 カプロン酸、 力プリル酸、 乳酸、 マレイン酸、 ピルビン酸、 シユウ酸、 コハク酸、 酒石酸等)、 芳香族カルボン酸 （例えば、 フ夕ル酸、 サリチル酸、 安 息香酸、 ァセチルサリチル酸等）、 アルキルスルホン酸 （例えば、 メタンスルホ ン酸、 エタンスルホン酸、 プロピルスルホン酸、 ブタンスルホン酸、 ポリオキ シエチレンアルキルェ一テルスルホン酸等）、 アルキルスルホン酸誘導体 （例え ば、 N— 2—ヒドロキシェチルピペリジン一N， 一 2—エタンスルホン酸 (以 下、 「H E P E S」 と略記する） 等）、 コ一ル酸誘導体 （例えば、 デヒドロコー ル酸等） を挙げることができ、 その中でも酢酸、 プロピオン酸、 乳酸、 サリチ ル酸が好ましく、 特に酢酸が好ましい。 またこれらの有機酸は、 その塩または、 塩との混合物として用いてもよい。 このような有機酸を粘着組成物に含有させ ることにより、 皮膚透過性を増強させることが可能となる。
特にケ夕ミンの塩酸塩を用いる時は、 酢酸塩を粘着組成物に含有させること により、 上記に示した十分な皮膚透過速度を得ることができる。
これらの有機酸は、 貼付製剤としての充分な透過量および皮膚への刺激性を 考慮すると、 粘着剤層の組成全体の質量に基づいて、 0.01〜 20質量％である ことが好ましく、 さらに好ましくは、 0.1 〜 15 質量％、 特に好ましくは 0.1 〜 10質量％の量で配合されることができる。
本発明の絰皮吸収型製剤の粘着組成物には吸収促進剤を含有させてもよく、 使用され得る吸収促進剤としては、 従来皮膚での吸収促進作用が認められてい る化合物のいずれでも良く、 例えば炭素鎖数 6〜2 0の脂肪酸、 脂肪アルコー ル、 脂肪酸エステル、 アミ ド、 またはエーテル類、 芳香族系有機酸、 芳香族系 アルコール、 芳香族系有機酸エステルまたはエーテル （以上は飽和、 不飽和の いずれでもよく、 また、 環状、 直鎖状分枝状のいずれでもよい）、 さらに、 乳酸 エステル類、 酢酸エステル類、 モノテルペン系化合物、 セスキテルペン系化合 物、 エイゾン （A z o n e )、 エイゾン （A z o n e )誘導体、 ピロチォデカン、 グリセリン脂肪酸エステル類、 プロピレングリコール脂肪酸エステル類、 ソル ビ夕ン脂肪酸エステル類 （S p a n系） ポリソルべ一ト系 （T w e e n系）、 ポ リエチレングリコ一ル脂肪酸エステル類、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系 ( H C O系）、 ポリォキシエチレンアルキルエーテル類、 ショ糖脂肪酸エステル 類、 植物油等が挙げられる。
具体的には力プリル酸、 力プリン酸、 力プロン酸、 ラウリン酸、 ミリスチン 酸、 パルミチン酸、 ステアリン酸、 イソステアリン酸、 ォレイン酸、 リノール 酸、 リノレン酸、 ラウリルアルコール、 ミリスチルアルコール、 ォレイルアル コール、 イソステアリルアルコール、 セチルアルコール、 ラウリン酸メチル、 ラウリン酸へキシル、 ラウリン酸ジェ夕ノールアミ ド、 ミリスチン酸イソプロ ピル、 ミリスチン酸ミリスチル、 ミリスチン酸ォクチルドデシル、 ノ^レミチン 酸セチル、 サリチル酸、 サリチル酸メチル、 サリチル酸エチレングリコ一ル、 ケィ皮酸、 ケィ皮酸メチル、 クレゾール、 乳酸セチル、 乳酸ラウリル、 酢酸ェ チル、 酢酸プロピル、 ゲラニオール、 チモール、 オイゲノール、 テルビネオ一 ル、 1 —メントール、 ボルネオロール、 d -リモネン、 イソオイゲノール、 ィ ゾボルネオール、 ネロ一ル、 d 1一カンフル、 グリセリンモノカプリレート、 グリセリンモノ力プレート、 グリセリンモノラウレート、 グリセリンモノォレ ェ一ト、 ソルビ夕ンモノラウレート、 ショ糖モノラウレ一卜、 ポリソルべ一ト 2 0、 プロピレングリコール、 プロピレングリコ一ルモノラウレート、 ポリエ チレングリコールモノラウレ一ト、ポリエチレングリコールモノステアレート、 ポリオキシエチレンラウリルエーテル、 H C O— 6 0、 ピロチォデカン、 オリ —ブ油が好ましく、 特にラウリルアルコール、 イソステアリルアルコール、 ラ ゥリン酸ジエタノールアミ ド、 グリセリンモノカプリレ一ト、 グリセリンモノ 力プレート、 グリセリンモノォレエ一ト、 ソルビ夕ンモノラウレート、 プロピ レングリコールモノラウレート、 ポリオキシエチレンラウリルェ一テル、 ピロ チォデカンが好ましい。
このような吸収促進剤は 2種以上混合して使用しても良く、 貼付製剤として の充分な透過性および発赤、 浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して、 粘着層の 組成全体の質量に基づいて、 0.01〜 20質量％であることが好ましく、 さらに 好ましくは、 0.05 〜 10 質量％、 とくに好ましくは、 0.1 〜 5 質量％の量で 配合されることができる。
本発明の経皮吸収型製剤の粘着剤組成物には可塑剤を含有させてもよい。 使 用され得る可塑剤としては、 石油系オイル (例えば、 パラフィン系プロセスォ ィル、 ナフテン系プロセスオイル、 芳香族系プロセスオイル等）、 スクヮラン、 スクワレン、 植物系オイル (例えば、 オリ一プ油、 ヅバキ油、 ひまし油、 ト一 ル油、 ラッカセィ油）、 シリコンオイル、 二塩基酸エステル （例えば、 ジプチル フ夕レート、 ジォクチルフ夕レート等）、 液状ゴム （例えば、 ポリプテン、 液状 イソプレンゴム）、 液状脂肪酸エステル類 （ミリスチン酸イソプロピル、 ラウリ ン酸へキシル、 セバシン酸ジェチル、 セバシン酸ジイソプロピル）、 ジエチレン グリコール、 ポリエチレングリコール、 サリチル酸グリコ一ル、 プロピレング リコ一ル、 ジプロピレングリコール、 トリァセチン、 クェン酸トリエチル、 ク 口タミ トン等が挙げられる。 特に流動パラフィン、 液状ポリブテン、 ミリスチ ン酸イソプロピル、 セバシン酸ジェチル、 ラウリン酸へキシルが好ましい。 03 003805
これらの成分は 2種以上混合して使用しても良く、 このような可塑剤の粘着 層の組成全体に基づく配合量は、 充分な透過性および貼付製剤としての充分な 凝集力の維持を考慮して合計で、 10〜 70質量％、 好ましくは 10〜 60質量 %、 さらに好ましくは 10〜 50質量％であることができる。
本発明の粘着層には、 少なくとも 1 2時間適用可能な粘着力が不足している 場合に粘着付与樹脂を含有ることが望ましく、 使用され得る粘着付与樹脂とし ては、 ロジン誘導体 （例えば、 ロジン、 ロジンのグリセリンエステル、 水添口 ジン、 水添ロジンのグリセリンエステル、 ロジンのペン夕エリストールエステ ル等）、 脂環族飽和炭化水素樹脂 (例えばアルコン P 1 0 0、 荒川化学工業)、 脂肪族系炭化水素樹脂 （例えばクイントン B 1 7 0、 日本ゼオン）、 テルペン樹 脂 （例えばクリアロン P— 1 2 5、 ヤスハラケミカル)、 マレイン酸レジン等が 挙げられる。特に水添ロジンのグリセリンエステル、 環族飽和炭化水素樹脂、 脂肪族系炭化水素樹脂、 テルペン樹脂が好ましい。
このような粘着付与樹脂の粘着組成物の組成全体に基づく配合量は、 貼付剤 としての充分な粘着力および剥離時の皮膚への刺激性を考慮して、 5 〜 70 質 量％、 好ましくは 5 〜 60 質量％、 さらに好ましくは 10 〜 50 質量％である ことができる。
また、 必要に応じて、 抗酸化剤、 充填剤、 架橋剤、 防腐剤、 紫外線吸収剤を 用いることができ、 抗酸化剤としては、 トコフエロールおよびこれらのエステ ル誘導体、 ァスコルビン酸、 ァスコルビン酸ステアリン酸エステル、 ノルジヒ トログアヤレチン酸、 ジブチルヒドロキシトルエン ( B H T )ヽ プチルヒドロキ シァニソール等が望ましい。 充填剤としては、 炭酸カルシウム、 炭酸マグネシ ゥム、 ケィ酸塩 （例えぱ、 ケィ酸アルミニウム、 ケィ酸マグネシウム等)、 ケィ 酸、 硫酸バリウム、 硫酸カルシウム、 亜鉛酸カルシウム、 酸化亜鉛、 酸化チタ ン等が望ましい。 架橋剤としてほ、 ァミノ樹脂、 フヱノール樹脂、 エポキシ樹 脂、 アルキド樹脂、 不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、 イソシァネート化 合物、 プロックイソシァネ一ト化合物、 有機系架橋剤、 金属または金属化合物 等の無機系架橋剤が望ましい。 防腐剤としては、 パラォキシ安息香酸ェチル、 パラォキシ安息香酸プロピル、 パラォキシ安息香酸プチル等が望ましい。 紫外 線吸収剤としては、 p—ァミノ安息香酸誘導体、 アントラニル酸誘導体、 サリ チル酸誘導体、 クマリン誘導体、 アミノ酸系化合物、 イミダゾリン誘導体、 ピ リミジン誘導体、 ジォキサン誘導体等が望ましい。
このような抗酸化剤、 充填剤、 架橋剤、 防腐剤、 紫外線吸収剤は、 合計で、 貼付製剤の粘着層の組成全体の質量に基づいて、 好ましくは 10 質量％以下、 さらに好ましくは 5 質量％以下、 とくに好ましくは 2 質量％以下の量で配合 されることができる。
上記したような組成を有する薬物含有粘着層は、 いずれの方法によっても製 造されることができる。 例えば、 薬物を含む基剤組成を熱融解させ、 離型紙ま たは支持体に塗工後、 支持体または離型紙と張り合わせて本剤を得る。 また、 薬物を含む基剤成分をトルエン、 へキサン、 酢酸ェチル等の溶媒に溶解させ、 離型紙または支持体上に伸展して溶剤を乾燥除去後、 支持体あるいは離型紙と 張り合わせ本剤を得る。
本発明の経皮吸収型製剤は、 典型的には支持体、 薬剤を含有する粘着層、 お よびライナーとを含む経皮吸収型製剤である。 支持体には、 伸縮性または非伸 縮性の支持体を用いることができる。 例えば布、 不織布、 ポリウレタン、 ポリ エステル、 ポリ酢酸ビニル、 ポリ塩化ビニリデン、 ポリエチレン、 ポリエチレ ンテレフタレ一ト、 アルミニウムシート等、 またはそれらの複合素材から選択 される。
またライナ一は、 経皮吸収型製剤を皮膚に適用するまで、 粘着層を保護し、 鎮痛剤が変質しないもので、 かつ、 容易に剥離出来るようにシリコンコ一トさ れているものであれば特に限定されないが、 その具体例としてはポリエチレン フィルム、 ポリェチレンテレフタレートフ. ίルムまたはポリプロピレンフィル ムをシリコンコートしたものなどが挙げられる。
また、 本発明における経口剤の剤型としては、 圧縮成型した錠剤あるいは顆 粒、 粉末または液剤を封入したカプセル等を用いるものが挙げられる。 これら の製剤は、 適当な賦形剤、 湿潤剤、 崩壊剤と配合することによって製剤化する ことができる。 さらに、 鎮痛剤活性増強剤と賦形剤とを混合した錠剤を作製し その後、 コ一ティングを施すことによって、 成分の放出を制御した剤型も可能 である。
本発明の製剤によって痛みを軽減するには、 該製剤を鎮痛剤と併用する。 本 発明の製剤を投与するタイミングは特に限定されず、 鎮痛剤を投与する前、 投 与した後、 または投与と同時のいずれでもよい。
[実施例]
以下、 本発明の実施例を示して、 本発明をさらに具体的に説明するが、 本発 明はこれらの実施例に限定されるものではなく、 本発明の技術的思想を逸脱し ない範囲での種々の変更が可能である。 尚、 実施例において、 「％」 は、 特に示 さない限り全て質量％を意味する。
(実施例 1 ) ケ夕ミンの血中濃度と鎮痛増強効果
GO I +Ep i (TH5/6、 1.5% メビバ力イン） 麻酔により胸腔鏡併用閧胸 手術を行った患者 20名（45〜 68才）をランダムに下記 3グループに分け、 以下の処置を施した。 なお全てのグループには 0. 25%プビバ力イン 5ml を終刀時に、 また術後は 0. 125%ブピバ力イン 5ml/hrを硬膜外投与 した。
グループ I (n=7、 モルヒネ一ケ夕ミン併用グループ)
手術終了直後、 モルヒネ （2. Omg) を硬膜外投与し、 その 3時間後に T C Iポンプを用いてケ夕ミンを血中濃度が 10、 20、 30、 40、 50 ng /m 1になるように投与し、 安静時と体動時の痛みおよび眠気を V A S法によ りスコア化した。
グループ I I (n= 6、 プラセボ一ケ夕ミングループ)
手術終了直後、 生理食塩水 （0. 2 ml) を硬膜外投与し、 その 3時間後に T C Iポンプを用いてケ夕ミンを血中濃度が 10、 20、 30、 40、 50η g/mlになるように投与し、グループ Iと同様に痛みと眠気をスコア化した。 グループ I I I (11 = 7、 モルヒネ—プラセボグループ）
手術終了直後、 モルヒネ （2. Omg) を硬膜外投与し、 その 3時間後に T C Iポンプを用いて生理食塩水を投与し、 同様 (こ痛みと眠気をスコア化した。 ケ夕ミン血中濃度と安静時の痛みのスコア、 ケ夕ミン血中濃度と体動時の痛 みのスコアおよびケ夕ミン血中濃度と眠気のスコアを、 それぞれ図 1〜3に示 3805
した。
ケ夕ミンはモルヒネの鎮痛効果を増強した。 その効果は安静時、 体動時に関 わらず、 ケ夕ミン血中濃度 1 Ong/mlから現れ始め、 20 ng/ml以上 では有意にモルヒネの鎮痛効果を増強した。 また、 30ng/ml以上の血中 濃度においても前記効果は維持されるが、 濃度依存的な効果の上昇は示さなか つた （図 1および 2)。 またモルヒネの眠気に対する作用には影響を及ぼさなか つた （図 3)。
以上より、 ケ夕ミンが硬膜外モルヒネ鎮痛作用に対する増強作用を呈するに は、 10〜30 ng/mlの血中濃度が必要であり、 その効果は少なくとも 5 0 ngZmlまでは維持されることが示された。
以下に本発明の実施例として製剤例を示して、 本発明をさらに具体的に説明 する。なお、 前記の通り、 本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、 本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。 尚、 以下 の実施例においても、 「％」 は、 特に示さない限り全て質量％を意味する。
まず、 経皮吸収型製剤例を示す。 典型的な経皮吸収製剤の例の模式図は、 図 4および 5に示した。
実施例 2 (経皮吸収型製剤例 1)
S I S 18 5%
P I B 7 0% 脂璟族飽和炭化水素樹脂 （アルコン P 100) 43 0% 流動パラフィン 18 5% ケ夕ミン 10 0% ピロチォデカン 3 0%
100. 0% 予め、 ケ夕ミン、 ピロチォデカンおよび流動パラフィンを乳鉢に取りよく混 合した後、 トルエンに溶解した残りの成分と混合する。 離型紙上に塗工後溶剤 を乾燥除去し、 P E Tフィルム支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型製剤 を得た。
実施例 3 (経皮吸収型製剤例 2) S I S 13. 5% ァクリル粘着剤 10. 0%
(Du r o . T ak 87 4098、 ナショナルスターチ &ケミカル社） 脂璟族飽和炭化水素樹脂 （アルコン P 100 ) 41. 5 %
流動パラフィン 22. 0%
ケ夕ミン 10. 0%
ソルビ夕ンモノラウレート 3. 0%
100. 0%
予め、 ケ夕ミン、 ソルビ夕ンモノラウレートおよび流動パラフィンを乳鉢に 取りよく混合した後、 トルエンに溶解した残りの成分と混合する。 離型紙上に 塗工後溶剤を乾燥除去し、 P E Tフィルム支持体と張り合わせて本発明の経皮 吸収型製剤を得た。
実施例 4 (経皮吸収型製剤例 3)
ァクリル粘着剤 69. 0%
(Du r o. T ak 87 2287、 ナショナルスターチ &ケミカル社) ミリスチン酸イソプロピル 18. 0%
ケ夕ミン 10. 0%
— ラウリン酸ジエタノ一ルァミ ド — 一 3. 0%
100. 0%
予め、 ケ夕ミン、 ラウリン酸ジエタノールアミ ドおよびミリスチン酸イソプ 口ピルを乳鉢に取りよく混合した後、 アクリル粘着剤溶液と混合する。 離型紙 上に塗工後溶剤を乾燥除去し、 P E Tフィルム支持体と張り合わせて本発明の 経皮吸収型製剤を得た。
実施例 5 (経皮吸収型製剤例 4)
エタノール 22. 0%
0. 3M酢酸緩衝液 （pH4. 5) 41. 5%
グリセリン 24. 0%
ラウリルアルコール 0. 5 %
グリセリンモノォレート 3. 0% ソルビ夕ンモノラウレ- 1. 0%
HPMC 3. 0%
塩酸ケ夕ミン 5. 0%
全量 100. 0%
上記成分をミキサーにて撹拌後、 得られた混合物をリザ一バー型製剤用デバ イスに含有させ、 リザ一バ一型の経皮吸収型製剤を得た。
実施例 6 (経皮吸収型製剤例 5)
ェ夕ノ一ル 22 0%
0. 5Mリン酸緩衝液 （pH7 0) 41 5%
グリセリン 24 0%
ミリスチルアルコール 0 5%
グリセリンモノラウレート 3 0%
ソルビ夕ンモノラウレ一ト 1 0%
HPMC 3 0%
塩酸ケ夕ミン _ 5 0%
全量 100. 0%
上記成分をミキサーにて撹袢後、 得られた混合物をリザ一バー型製剤用デバ イスに含有させ、 リザ一バー型の経皮吸収型製剤を得た。
実施例 7 (経皮吸収型製剤例 6)
15 2%
P I B 4 3%
脂環族飽和炭化水素樹脂 （アルコン P 100) 40 0%
流動パラフィン 18 5%
酢酸ナトリウム 9 0%
塩酸ケ夕ミン 10 0%
ピロチォデカン 3 0%
100. 0%
予め、 塩酸ケ夕ミン、 酢酸ナトリウム、 ピロチォデカンおよび流動パラフィン を乳鉢に取りよく混合した後、 トルエンに溶解した残りの成分と混合する。 離 型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、 P E Tフィルム支持体と張り合わせて本発 明の経皮吸収型製剤を得た。
実施例 8 (経皮吸収型製剤例 7)
SI S 10. 0%
アクリル粘着剤 4. 5%
(Du r o. T ak 87 4098、 ナショナルス夕一チ&ケミカル社） 脂環族飽和炭化水素樹脂 （アルコン P 100) 41. 5%
流動パラフィン 22. 0%
酢酸ナトリウム 9. 0%
塩酸ケ夕ミン 10. 0%
プロビレングリコールモノラウレ一ト 3. 0%
100. 0%
予め、 塩酸ケ夕ミン、 酢酸ナトリウム、 プロピレングリコールモノラウレー トおよび流動パラフィンを乳鉢に取りよく混合した後、 トルェンに溶解した残 りの成分と混合する。 離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、 PETフィルム支 持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型製剤を得た。
実施例 9 (経皮吸収型製剤例 8)
ァクリル粘着剤 60. 0%
(Du r o. T ak 87 2287、 ナショナルスターチ &ケミカル社) ミリスチン酸ィソプロピル 18. 0
酢酸ナトリウム 9. 0%
塩酸ケ夕ミン 10. 0%
ラウリン酸ジェタノ一ルアミ ド 3. 0%
100. 0%
予め、 塩酸ケタミン、 酢酸ナトリウム、 ラウリン酸ジエタノールアミ ドおよ びミリスチン酸ィソプロピルを乳鉢に取りよく混合した後、 ァクリル粘着剤溶 液と混合する。 離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、 PETフィルム支持体と 張り合わせて本発明の経皮吸収型製剤を得た。
ケ夕ミンを含むイオントフォレ一シス製剤の例としては図 6に示すようなパ ツチタイプの製剤が一例として挙げられる。 ケ夕ミンは通常プラスにチャージ するので、 イオントフォレーシス製剤の陽極側に含有させる。 7の電極や 9の 電極端子材料には銀、 塩化銀、 力一ボンを主成分とするペーストを用いるとよ い。 特に 7の陽極側電極には銀、 銅等が分極しないのでよい。 成型カップ 10 の材料は、 カップ状に成型し、 薬物や電解質ゲルを保持するための支持体の役 割をする。 そのため、 絶縁基材は成型性に富み、 また成型後は変形しにくい材 料でなければならない。 例えば、 ポリエチレンテレフ夕レートフィルムはこの 条件に当てはまり、 かっこのフィルムは絶縁体なので、 絶縁基材として用いる ことは好ましい。 また、 成型性に優れているものにアルミ等の金属ベースのも のが上げられる。 これらは導電性であるので、 そのまま用いることは出来ず、 これら金属の表面に絶縁コートを施す必要がある。 8はケ夕ミン含有で例えば、 実施例 10〜 13に挙げた処方で調整したゲルを含有させてやるか、 不織布や 発砲ウレタンなどにケ夕ミン溶液を含浸させてもよい。
実施例 10 (イオントフォレーシス用ゲル処方 1)
ケ夕ミン 10. 0%
寒天 2. 0%
i 88. 0%
全量 100. 0%
実施例 1 1 (イオントフォレ一シス用ゲル処方 2)
ケ夕ミン 15. 0%
カルボキシメチルセルロースナトリウム 3, 0 %
* 82. 0%
全量 100. 0%
実施例 12 (イオン卜フォレーシス用ゲル処方 3)
ケ夕ミン 10. 0%
ポリビニルアルコール 5. 0%
7k 85. 0%
全量 100. 0%
実施例 13 (イオントフォレーシス用ゲル処方 4) ケ夕ミン 1 0. 0%
カルボキシビ二ルポリマー 5. 0%
水 5 5. 0%
ポリエチレングリコール 30. 0%
100. 0%
次の製剤例として、 経口剤の例を示す。
実施例 14 (経口剤 1 )
ケ夕ミンを含む錠剤を以下の処方に従って製造した。 まず、 ケ夕ミン、 結晶 セルロース、 ラクト一スをビニール袋にて混合し、 最後にステアリン酸マグネ シゥムを加えて混合し打錠機を用いて直径 7mm、 重量 190mgの錠剤を製造し た。
ケ夕ミン 2. 6%
結晶セルロース 2 1. 0%
ラクト一ス 75. 4%
ステアリン酸マグネシウム 1. 0%
全量 100. 0%
実施例 15 (経口剤 2)
ケ夕ミンおよび塩酸モルヒネを含む錠剤を以下の処方に従って製造した。 ま ず、 ケ夕ミン、 結晶セルロース、 ラクト一スをビニール袋にて混合し、 最後に ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し打錠機を用いて直径 7mm、 重量 190mgの錠剤を製造した。
ケ夕ミン 2. 6%
塩酸モルヒネ 15. 8%
結晶セル口一ス 2 1. 0%
ラク卜ース 59. 6%
ステアリン酸マグネシウム 1. 0%
100. 0%
実施例 16 (経口剤 3)
ケ夕ミンを含む錠剤を以下の処方に従って製造した。 まず、 ケ夕ミン、 結晶 セルロース、 ラク ト一スをビニール袋にて混合し、 最後にステアリン酸マグネ シゥムを加えて混合し打錠機を用いて直径 7mm、 重量 190mgの錠剤を製造し た。
ケ夕ミン 2. 6%
結晶セルロース 2 1. 0%
ラクト一ス 75. 4%
ステアリン酸マグネシウム 1. 0_%
全量 100. 0%
得られた該コァ錠剤に以下のコ一ティングを施した。
オイ ドラギット E 7. 0%
エタノール 70. 0%
水 19. 5%
タルク 3. 5%
100. 0%
内部層は、 該コアが 50 °Cに保たれた状態で上記の溶液を連続的に噴霧するこ とにより塗布した。 該コアの重量増加は 14mgであった。 噴霧後、 該コアを乾 燥し以下の溶液を更に塗布した。
オイ ドラギッ 卜 S 7. 0%
ェ夕ノーノレ 70. 0%
水 18. 8%
タルク . ϋ %
ポリエチレングリコール 6000 0. 7%
L 00. 0%
最外層は、 該コアが 50 °Cに保たれた状態で上記の溶液を連続的に噴霧するこ とにより塗布した。 該コアの重量増加は 14mgであった。
産業上の利用可能性
本発明による経皮吸収型製剤によれば、 注射等を用いずに、 鎮痛剤活性増強 剤の副作用を回避し、 かつ鎮痛剤の活性増強による十分な鎮痛効果を得ること ができる。 したがって、 本発明による経皮吸収製剤は、 製造業および関連産業 に寄与するところ大である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 鎮痛剤の鎮痛効果を高めるための製剤であって、鎮痛剤活性増強剤を含み、 該活性増強剤の定常時の血中濃度を、 10〜1 50 n g/m lの範囲に維持せ しめることを特徴とする、 前記製剤。
2. 鎮痛剤活性増強剤が、 NMDAアンタゴニストであることを特徴とする、 クレーム 1に記載の製剤。
3. NMD Aアンタゴ-ス ト力 ケタミン、 ィフェンプロジル、 5—メチノレー 10、 1 1ージヒ ドロー SI- I—ジベンゾ [a、 d] シク口ヘプテン 5、 10— ィミン (MK- 801)、 モルフィナン、 デキス トロメ トノレファン、 デキスト口 ルファンまたはこれらの製薬上許容し得る塩からなる群から選択される 1種ま たは 2種以上であることを特徴とする、 クレーム 2に記載の製剤。
4. 鎮痛剤を同時に投与できる形態の製剤であって、 該鎮痛剤がレボルファノ 一ノレ、 メサドン、 プロポキシフェン、 モノレヒネ、 メぺリジン、 ォキシコ ドン、 ヒ ドロモノレホン、 コディン、 ヒ ドロコ ドン、 フェンタニール、 アブレフェンタニ ール、 スフェンタニール、 リ ドカィンぉよびブビバカインからなる群から選択 される 1種または 2種以上であることを特徴とする、クレーム 3に記載の製剤。
5.薬剤投与後に 10〜150n g/m lの範囲内にある血中濃度に達した後、 該血中濃度のプラスマイナス 10 n gZm 1である状態が 20時間以上維持さ れることを特徴とする、 クレーム 1〜 4のいずれかに記載の製剤。
6. 鎮痛剤活性増強剤を経皮的に投与せしめることを特徴とする、 クレーム 1 〜 5のいずれかに記載の製剤。
7. 鎮痛剤活性増強剤を経口的に投与せしめることを特徴とする、 クレーム 1 〜 5のいずれかに記載の製剤。
8. 鎮痛剤活性増強剤を含む製剤の使用であって、 鎮痛剤を投与する前、 投与 した後、 または投与と同時に前記製剤を投与し、 鎮痛剤活性増強剤の定常時の 血中濃度を 10〜1 50 n g/m 1の範囲に維持せしめることを特徴とする、 ftu記使用。
- 23 - 訂正された用紙 (規則 91〉
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