JPH04128231A - ブプレノルフインを経皮的にデリバーすることからなるコ力インおよびヘロイン耽溺の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【発明の背景および情報開示】

ブプレノルフィンカ飄動物およびヒトの両方の研究にお
いて、オピエート−耽溺患者のモルフインおよびヘロイ
ンの１日の必要量を減少するのに有効であることが証明
されティる［Ｍｅ　ｌ　１　ｏＮ、に、等、　”Ｂｕｐ
ｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅＳｕｐｐｒｅｓｓｅｓ　　Ｈｅｒ
ｏｉｎ　　Ｕｓｅ　　ｂｙ　　Ｈｅｒｏｉｒｉ　　Ａｄ
ｄｉｃｔｓ　　　５ｃ−ｉｅｎｃｅ、Ｆｅｂ、１９８０
．Ｖｏｌ、２０７　　ｐｐ、６５７〜６５９〕。さらに
、最近、Ｍｅ　ｌ　ｌｏ　［”Ｍｅ　１１ｏ　　Ｎ、　
Ｋ、等、”Ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ　　５ｕｐｐｒ
ｅｓｓｅｓ　　Ｃｏｃａｉｎｅ　　Ｓｅｌｆ−ａｄｍｉ
ｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　　Ｉｎ　　Ｒｈｅｓｕｓ　　Ｍ
ｏｎｋｅｙｓ”、５ｃｉｅｎｃｅ、　Ａｕｇｕｓｔ　　
１９８９．　Ｖｏｌ、　２４５．　ｐｐ、　８５９〜８
６２〕は静脈内ブプレノルフィンは、コカイン−耽溺リ
ーサスサルにおけるコカインの自己−投与量の全体の量
および頻度を減少するのに有効であることを報告してい
る。 ［０００２］ いくつかの特許は、一般に、ブプレノルフィンを麻薬拮
抗薬およびオピエート耽溺者の治療剤として説明してい
る。米国特許第４，７２２，９２８号は、経口投与によ
る鎮痛剤または麻薬拮抗薬として有用である３−ヒドロ
キシモルフィナンおよび部分的モルフィナンのＮ−オキ
シド誘導体を記載している。米国特許第４．４８９，０
７９号は、レバロルファンのハロアリレートおよび場合
によってはブプレノルフィンのような麻薬鎮痛剤を含有
するエピソードに関して末梢拮抗作用を有する薬学的組
成物を記載している。米国特許第４，４６４，３７８号
はブプレノルフィンのような鼻投与形態の麻薬拮抗薬お
よび鎮痛剤を記載している。米国特許第４，５８２，８
３５号は、エピソード依存患者を治療するためのブプレ
ノルフィンおよびナロキソンからなる鎮痛組成物を記載
している。 ［０００３］ また、ある薬剤は、皮膚を経て非常によく吸収されるこ
とが知られている。商業的には、経皮薬学的吸収技術は
、ニトログリセリン、スコポラミン、クロニジンおよび
エストラジオールを使用する。しかしながら、種々な特
許は、経皮デリバリーシステムを記載している。例えば
、米国特許第４，８４９，２°２４号は支持層、透過性
膜層、リング−形状接着層および剥離ライナー層により
定義される薬剤−含有保留器からなる皮膚に対して活性
剤を投与するためのデバイスを記載している。このデバ
イスは、抗炎症剤、鎮痛剤、麻薬拮抗薬、抗生物質、ト
ランキライザー、抗ヒスタミン、ホルモン剤および多く
の他の医薬に対して有用であることが記載されている。 ［０００４］ 米国特許第４，８４４，９０３号は、接着層、支持層、
活性物質を含有するマトリックス層および保護層からな
る医薬、特に感熱性活性物質の経皮投与に使用される接
着プラスターを製造する方法を記載している。 ［０００５］ 米国特許第４，５５７，９３４号は、薬学的に活性な物
質および透過強化剤である１−ドデシル−アザシクロへ
ブタン−２−オンを含有する透過性局所薬学的組成物を
記載している。 ［０００６］ 米国特許第４，８０６，３４１号は、不滲透性支持層、
モルフィナン医薬を含有する重合体マトリックスディス
ク層および投与単位を皮膚と接触させて接着する接着手
段からなるモルフィナン麻薬鎮痛剤および拮抗薬用の経
皮吸収投与単位を記載している。 ［０００７］ 米国特許第４，６２６，５３９号は、本質的にオピオイ
ドまたはその塩の治療的に有効な量、脂肪アルコールま
たは脂肪酸透過強化剤および適当な薬学的担体からなる
経皮薬学的組成物を記載している。この組成物は、苦痛
の治療のための鎮痛剤として、麻薬拮抗薬として、肥満
症またはショック、性的機能障害、認識疾患の治療剤と
しておよび発作の治療剤として有用である。 ［０００８］ しかしながら、これらの文献の何れも、ブプレノルフィ
ンの治療的に有効な量を経皮的にデリバーすることから
なるコカインまたはヘロイン耽溺の治療方法を開示、教
示または示唆もしていない。それ故に、本発明の目的は
、ブプレノルフインの有効量の経皮デリバーによってコ
カインおよびヘロイン耽溺を治療する新規な方法を提供
せんとするものである。本発明の他の目的は、以下の利
点、すなわち、 ［０００９］ １、一定の治療効果 ２、ブプレノルフィンのレベルの平坦性および調和性３
、ブプレノルフィンの濫用または耽溺の減少された潜在
性４、過量および得られる毒性反応の減少された危険性
５、監督下にない外来患者に対する治療剤としてブプレ
ノルフィンを正しく且つ安全に使用するヘロインおよび
コカイン耽溺者の能力の改善６、推薦された治療プログ
ラムに対する改善された患者の応諾を与えるコカインお
よびヘロイン耽溺の治療方法を提供せんとするものであ
る。 ［００１０１

【発明の要約］ コカインまたはヘロインに対する生理学的依存性を減少
または除去するためにブプレノルフィンまたはその薬学
的に許容し得る塩の治療的に有効な量を経皮的にデリバ
ーすることからなる動物およびヒト患者のコカインおよ
びヘロイン耽溺を治療する新規な方法。経皮デリバリ−
は、ブプレノルフィンまたはその塩約０２５ｍｇ〜約１
００ｍｇを含有する経皮接着貼剤の適用によってなすこ
とができる。経皮デリバリ−は、また、ブプレノルフィ
ンまたはその塩約０．１〜２０重量％を含有するクリー
ム、軟膏などの局所適用によってなすことができる。 ［００１１］ 【詳細な説明】 本発明は、ブプレノルフィンまたはブプレノルフィンの
薬学的に許容し得る塩の治療的に有効な量を経皮的にデ
リバーすることからなるヒトまたは動物患者のコカイン
およびヘロイン耽溺を治療する方法に関するものである
。この方法は、コカインまたヘロイン物質の濫用による
コカインまたはヘロイン耽溺者の生理学的依存性を有効
に減少または除去する。ブプレノルフィンがこの作用を
示す正確な機構は判っていないけれども、この点に関す
るブプレノルフィンの有効性は中枢神経系のＵセンター
に対するその潜在的なアゴニトス作用の結果であると信
じられる。しかしながら、本発明は、かかる説明によっ
て限定されるものではない［００１２］ ブプレノルフィンは、経口および舌下投与によって吸収
されるけれども、これらの方法は、コカインおよびヘロ
イン耽溺者に対するブプレノルフィンの自己、非監督下
の投与に対しては有利でない。投与後の体中における薬
剤の半減期は約３時間であるので、経口または舌下投与
方法は、血流中のブプレノルフィンの有効な且つ連続し
たレベルを与えるために、頻繁な投与を必要とする。し
かしながら、本発明による経皮デリバリ−は、コカイン
およびヘロイン耽溺の生理学的症状を減少または除去す
るのに有効であるブプレノルフィンの一定の且つ調和し
た血中レベルを与える。 ［００１３］ ブプレノルフィンは、下記の化学式１の構造を有するテ
バインの高度に親油性の環−〇−橋梁オリパビンである
。 ［００１４］

【化１】 ［００１５］ 本発明に有用なブプレノルフィンの薬学的に許容し得る
塩は、例えば、塩酸塩臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫
酸塩、酸性硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、重
酒石酸塩、乳酸塩、燐酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩
、フマール酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、パメエート塩、
ステアリン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ラウ
リン酸塩、吉草酸塩など薬理学的性質を有するブプレノ
ルフィンの非毒性塩の何れかを包含する。好ましい塩は
、塩酸塩である。 ［００１６］ 血液中のブプレノルフィンまたはその塩の″治療的に有
効な量°°は、静脈投与方法によるブプレノルフィン約
０．１ｍｇ〜約０．６ｍｇの投与後に得られるレベルに
相当する血液レベルである。血液中のブプレノルフィン
の典型的な゛′治療的に有効な′°レベルは、血漿１ｍ
ｌ当り約０．１〜１００ナノグラム、好ましくは約０．
１〜３０ナノグラム／ｍｌ、より好ましくは約０．６〜
６ナノグラム／ｍｌの範囲にある。本発明によるブプレ
ノルフィンまたはその塩の経皮デリバリ−は、体の外部
皮膚に局所適用する種々な方法によって、例えば、接着
貼剤、フィルム、スプレー　クリームまたは軟膏などに
よってなすことができる。ブプレノルフィンまたはその
塩の経皮デリバリ−を接着貼剤、クリームまたは軟膏の
局所適用によって行うことが好ましい。 ［００１７］ 本発明に有用な経皮接着貼剤は、当該技術において知ら
れている経皮貼剤の何れであってもよくそして一般に、
ブプレノルフィンを含有する保留層、デバイスを皮膚に
接着させる感圧性接着層および非透過性支持層を包含す
る積層複合物を包含する。適当な接着貼剤デバイスの若
干の例は、米国特許第４，８４９，２２４号、第４，８
０６，３４１号および第４，６２６，５３９号に記載さ
れている。これらの特許の説明を参照として明細書に引
用する。好ましくは、本発明の接着貼剤は、ブプレノル
フィンまたはその塩を混合したアクリル接着剤を含有す
る不活性の非透過性のフィルム支持体からなる。“′ア
クリル接着剤°′なる用語は、アクリル酸エステルの重
合体および共重合体およびアクリル酸エステルと他のエ
チレン系−不飽和単量体との共重合体から製造された接
着剤を意味する。好ましくは、アクリル接着剤は、アク
リル酸ブチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ヘキシル
エチル、酢酸ビニル／エチレンアクリレートおよびこれ
らの混合物からなる群から選択される。本発明のアクリ
ル接着剤は、懸濁、分散、乳濁または溶液重合技術を包
含する当該技術においてよく知られている慣用の方法に
゛より製造することができる。 ［００１８］ 本発明に有用な接着貼剤は、好ましくは、ブプレノルフ
ィン約０．１〜０．６ｍｇを静脈内投与した後に得られ
るレベルそして初期に″治療的に有効な°゛レベルして
定義したレベルに相当する血液レベルをデリバーおよび
維持するブプレノルフィンまたはその塩の有効量を含有
する。好ましくは、接着貼剤は、ブプレ、ノルフィンま
たはその塩約０．２５ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する。 接着貼剤はまた、オレイン酸、オレイン酸プロピル、酢
酸オレイル、ミリスチン酸プロピル、ミリスチルアルコ
ール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ミリスチ
ルＮ、Ｎ−ジメチルアミド、ステアリルプロピルエステ
ル、カプリルアルコール、カプリル酸エチル、ヘキサメ
チレンラウラミド、ヘキサメチレンパルミテートなどの
ような８〜１８個の炭素原子を有する飽和または不飽和
脂肪酸またはその０１〜Ｃ４アルキルエステル、モノグ
リセリド、アセテート、ジェタノールアミドおよびＮ、
Ｎ−ジメチルアミドの如き１種または２種以上の皮膚滲
透強化剤を含有することもできる。 ［００１９］ 本発明の経皮接着貼剤は、また、例えばプロピレングリ
コール、インプロパツール、エタノール、ｎ−メチルピ
ロリドンなどのような許容し得るベヒクルならびに濃化
剤、乳化剤、安定剤、医薬および局所薬学的組成物にお
いて使用されている他の在来の添加剤のような他の任意
的成分を含有することもできる。 ［００２０］ 本発明の接着貼剤に使用される非透過性のフィルム支持
体は、ポリエチレン、ポリエステル、ポリプロピレン、
ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリエチレンテレフタ
レートまたはこれらの組み合わせのような何れの不活性
の屈曲性の物質であってもよくそして１種または２種以
上の金属層および（または）天然または合成繊維の１種
または２種以上の層を含有することができる。このフィ
ルム支持体は、単一のフィルムまたは多数のフィルムか
らなることができる。 ［００２１］ 本発明の方法は、また、血流中にブプレノルフィンの“
′治療的に有効な′°レベルを経皮的にデリバーおよび
維持するブプレノルフィンまたはその塩の有効量を含有
するクリーム、軟膏またはスプレーを利用して、実施す
ることもできる。好ましくは、クリーム、軟膏またスプ
レーは、ブプレノルフィンまたその塩約０゜１〜２０重
量％を含有する。クリーム、軟膏またスプレーは、また
、皮膚滲透強化剤、ベヒクル、濃化剤、安定剤、医薬、
乳化剤および前述したような他の添加剤のような追加的
な成分を含有することもできる。 ［００２２］ 本発明の方法は、経皮接着貼剤、クリーム、軟膏または
スプレーをコカインまたはヘロインー耽溺患者の外部皮
膚に局所的に適用することによって実施される。適用は
、粘剤、クリーム、軟膏またはスプレー中のブプレノル
フィンまたはその塩の量によって必要に応じて反復され
る。 ［００２３］ 以下の実施例は、本発明をさらに説明するために示すも
のであって、如何なる点においても本発明を限定するこ
とを企図するものではない。 ［００２４］

【実施例１】 本発明によるクリームまたは軟膏組成物は、表１に示す
処方により製造することができる。次に、この組成物を
、典型的には約１〜１０平方吋の表面積において、コカ
インまたはへロイン−耽溺患者の外部皮膚に局所的に適
用することができる。この組成物は、耽溺患者の血流中
に血漿１ｍｌ当りブプレノルフィン約０１〜１００ナノ
グラムまたはそれ以上を経皮的にデリバーおよび維持す
るのに有効でありそしてコカインまたはヘロインに対す
る耽溺患者の生理学的依存性を減少または除去するのに
有効である。 ［００２５］ １さ開平４−１２８２３１　（１０）

【表１】 成　　　　　分　　　　　　　　　　　責（重量％）ブ
プレノルフィンまたはその塩　　　　　０．１〜２０％
ベヒクル　　　　　　　　　　　　　　　　　２０〜９
０％皮膚透過強化剤　　　　　　　　　　　　　１〜３
０％他の添加剤　　　　　　　　　　　　　　０〜８０
％［，００２６］

【実施例２】 ベヒクル中においてブプレノルフィンまたはその塩約０
．２５〜１００ｍｇをアクリル乳濁液と均一に混合する
ことによって本発明による経皮接着貼剤を製造すること
ができる。次に、この混合物を、非透過性重合体フィル
ム支持体上に散布しそしてまだ粘稠である接着剤が固定
されるまで乾燥する。被覆したフィルムを約１〜１０平
方吋の何れかの望ましい形状に切断しそしてコカインま
たはヘロインー耽溺患者の外部皮膚に局所的に適用しそ
して接着する。この粘剤は、耽溺患者の血流中に血漿１
ｍｌ当りブプレノルフィン約０．１〜１００ナノグラム
またはそれ以上を経皮的にデリバーおよび維持するのに
有効でありそしてコカインまたはヘロインに対する耽溺
患者の生理学的依存性を減少または除去するのに有効で
ある。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】コカインおよびヘロインに対する生理学的
   依存性を減少または除去するためにコカインおよびヘロ
   イン耽溺患者の血流中にブプレノルフィンまたはその薬
   学的に許容し得る塩の治療的に有効な量を経皮的にデリ
   バーすることからなるヒトまたは動物患者のコカインお
   よびヘロイン耽溺の治療方法。
2. 【請求項２】ブプレノルフィンまたはその塩を接着貼剤
   の局所適用によりデリバーする請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】接着貼剤がブプレノルフィンまたはその塩
   約０．２５〜１００ｍｇを含有する請求項２記載の方法
   。
4. 【請求項４】接着貼剤がアクリル接着剤およびブプレノ
   ルフィンまたはその塩を含有する不活性の非透過性フィ
   ルム支持体からなる請求項２記載の方法。
5. 【請求項５】アクリル接着剤がアクリル酸ブチル、アク
   リル酸エチル、アクリル酸ヘキシルエチル、酢酸ビニル
   ／エチレンアクリレートおよびこれらの混合物からなる
   群から選択されたものである請求項４記載の方法。
6. 【請求項６】ブプレノルフィンまたはその塩をクリーム
   または軟膏の局所適用によりデリバーする請求項１記載
   の方法。
7. 【請求項７】クリームまたは軟膏がブプレノルフィンま
   たはその塩約０．１〜２０重量％含有する請求項６記載
   の方法。
8. 【請求項８】患者の血流中のブプレノルフィンまたはそ
   の塩の治療的に有効な量が血漿１ｍｌ当り約０．１〜１
   ００ナノグラムの範囲にある請求項１記載の方法。
9. 【請求項９】治療的に有効な量が１ｍｌ当り約０．１〜
   ３０ナノグラムの範囲にある請求項８記載の方法。
10. 【請求項１０】治療的に有効な量が１ｍｌ当り約０．６
    〜６ナノグラムの範囲にある請求項８記載の方法。