EA009921B1 - Способ лечения синдрома отвыкания от зависимости у беременных женщин - Google Patents
Способ лечения синдрома отвыкания от зависимости у беременных женщин Download PDFInfo
- Publication number
- EA009921B1 EA009921B1 EA200600200A EA200600200A EA009921B1 EA 009921 B1 EA009921 B1 EA 009921B1 EA 200600200 A EA200600200 A EA 200600200A EA 200600200 A EA200600200 A EA 200600200A EA 009921 B1 EA009921 B1 EA 009921B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- buprenorphine
- dosage form
- patient
- days
- transdermal
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 title abstract description 13
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 claims abstract description 123
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 claims abstract description 122
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 33
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims description 14
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 7
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 5
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 claims description 2
- -1 LLLM Chemical compound 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 14
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 13
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 9
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 7
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 6
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 5
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 5
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 4
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 4
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 4
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 3
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 3
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 3
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 3
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 3
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 3
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000002385 psychotomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLVWLCAZSOLOTF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[1,4,4-tris(4-methylphenyl)buta-1,3-dienyl]benzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC(C)=CC=1)=CC=C(C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 LLVWLCAZSOLOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUIWJRYTWUGOOF-UHFFFAOYSA-N 2-ethenoxyethanol Chemical compound OCCOC=C VUIWJRYTWUGOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004709 Chlorinated polyethylene Substances 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N Dibutyl adipate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCC(=O)OCCCC XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 208000001951 Fetal Death Diseases 0.000 description 1
- 208000032943 Fetal Distress Diseases 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 206010016855 Foetal distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000002051 Neonatal Abstinence Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002433 Vinyl chloride-vinyl acetate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033571 alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins Diseases 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N cis-flupenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N cyano prop-2-enoate Chemical class C=CC(=O)OC#N NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000001544 dysphoric effect Effects 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229950008913 edisilate Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001038 ethylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000479 fetal death Toxicity 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960002419 flupentixol Drugs 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960000299 mazindol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N monomethyl adipate Chemical compound COC(=O)CCCCC(O)=O UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N monomethyl glutaric acid Chemical compound COC(=O)CCCC(O)=O IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000003988 neural development Effects 0.000 description 1
- 210000000118 neural pathway Anatomy 0.000 description 1
- 230000010004 neural pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 201000000988 opioid abuse Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000004594 persistent fetal circulation syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical class C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229950002757 teoclate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- ZQZCOBSUOFHDEE-UHFFFAOYSA-N tetrapropyl silicate Chemical compound CCCO[Si](OCCC)(OCCC)OCCC ZQZCOBSUOFHDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229940095694 transdermal product Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 description 1
- KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N undecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCO KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B09—DISPOSAL OF SOLID WASTE; RECLAMATION OF CONTAMINATED SOIL
- B09B—DISPOSAL OF SOLID WASTE NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- B09B2101/00—Type of solid waste
- B09B2101/65—Medical waste
- B09B2101/68—Transdermal patches
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Reverberation, Karaoke And Other Acoustics (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
- Drying Of Semiconductors (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
Abstract
Описаны схемы приема бупренорфина для лечения синдрома отвыкания от зависимости или обстиненции у пациентки, зависимой от лекарства или привыкшей к опиоиду, которая является беременной. Способ включает лечение синдрома отвыкания от зависимости или абстиненции путем трансдермального введения количества бупренорфина, эффективного для ослабления симптомов синдрома отвыкания. Например, первая содержащая бупренорфин трансдермальная дозированная форма может вводиться в течение первого периода дозирования, составляющего не более примерно 5 дней, вторая содержащая бупренорфин трансдермальная дозированная форма - в течение второго периода дозирования, который составляет не более примерно 5 дней, при этом вторая дозированная форма содержит ту же дозу или большую дозу, чем первая дозированная форма, и третья содержащая бупренорфин трансдермальная дозированная форма вводится в течение третьего периода дозирования, составляющего по меньшей мере 2 дня, при этом третья дозированная форма содержит ту же или большую дозу бупренорфина, что и вторая дозированная форма.
Description
Область, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к лечению симптомов синдрома отвыкания. В частности, изобретение касается лечения синдрома отвыкания у беременных женщин, зависящих от опиоидов, и к лечению опиоидной зависимости у новорожденных.
Предпосылки создания изобретения
Синдром отвыкания от опиатов, или абстиненция, характеризуется совокупностью расширенных зрачков, ринита (насморка), раздражительности, тошноты и/или рвоты и/или тошноты и/или диареи и пилоэрекции (гусиной кожи) при уменьшении и отсутствии приема опиоидов или во время введения опиоидного антагониста (например, налоксана или налтрексона). Этот синдром часто ассоциируется с привыканием к чрезмерному употреблению опиоидов, поскольку многие наркоманы не могут пополнять запас опиоидов и не уменьшают дозы до того, как у них закончатся запасы лекарства. Однако наличие синдрома отвыкания не является самым существенным компонентом чрезмерного привыкания, так как оно представляет собой «форму поведения, характеризующуюся компульсивным употреблением лекарства и непреодолимым стремлением к его приобретению и применению» несмотря на известное вредное воздействие лекарства (Сообтап аиб СШтап'к Тйе Рйагтасо1од1са1 Ваак о£ Тйегареийск, ТС. Натбтаи (Еб.), МсСга^-НШ Рго£еккюпа1 РиЬНкйшд, 2001, р. 586). Одну часть потенциального лечения чрезмерного привыкания к наркотикам составляет устранение синдрома отвыкания от опиоидов. Наркоманы, принимающие опиоиды, могут очень привыкнуть к ним и поэтому они страдают от сильного и/или длительного синдрома отвыкания, когда они пытаются прекратить саморазрушение. Для уменьшения или профилактики синдрома отвыкания применяли многие лекарства, начиная с метадона в 1970-е годы. Кроме того, проводили изучение некоторых препаратов с целью уменьшения опиоидного «голода» у наркоманов. Эти препараты используют для лечения чрезмерного привыкания к опиоидам.
В настоящее время испытываются многие препараты для лечения указанной зависимости, например, ЛЬЬоН 69024, амантидин, бупропион, бромокриптин, буспирон, карбамазепин (Тедге!о1), флуоксетин (Ргохас). флупентиксол, гепирон, ЬЛЛМ, Мазиндол, налтрексон и 8сйегшд 23390 (см. 8с1еп!Шс Лтепсап. Магсй 1991, р. 94-103). Очень немногие из этих лекарств оказались эффективными. Новые лекарства предназначены для замены метадона для лечения зависимости от опиоидов, например, бупренорфин, однако, имеется только ограниченная информация о клинических исследованиях (Еиби1а е! а1., ΝΙΩΛ Кекеагсй Моподгарй 1991, 105:587-588).
Постоянное злоупотребление опиоидами во время беременности играет большую роль, так как может привести к осложнению у матери и ее ребенка.
На практике рекомендуется поддерживать зависимость от опиоидов у беременных женщин при помощи синтетических опиоидов. Согласно международным инструкциям с этой целью рекомендуется применять метадон. Однако у 60-80% новорожденных наблюдается неонатальный синдром отвыкания (№а8), характеризующийся большей длительностью, но меньшей серьезностью по сравнению с Νη8 после употребления во время беременности героина (Ебег е! а1., РьусН1а1г Ргах 2001, 28: 267-69). №18 может характеризоваться одним или несколькими признаками: тремором, раздражительностью, гипертонусом, рвотой, чиханием, лихорадкой, плохим засасыванием молока и судорогами.
Последние исследования показали безопасность и эффективность других синтетических опиоидов, включая сублингвальный бупренорфин, для лечения беременных пациентов. Лечение при помощи бупренорфина оказалось безопасным и эффективным во время беременности, когда мать не злоупотребляла героином, что показало наблюдение за токсикологией мочи (Ебег е! а1, РкусЫа1г Ргах 2001, 28: 267-69).
Бупренорфин является сильнодействующим частичным агонистом μ-опиоидного рецептора, который оказался эффективным для контролирования боли у многочисленных пациентов при введении его различными путями, включая внутривенные, эпидуральные, интратекальные или сублингвальные, молодым и пожилым пациентам (1падак1 е! а1., Апек!й Апа1д 1996, 83:530-536; Вгета е! а1., Ιη! 1 Сйп Рйагтасо1 Кек 1996, 16:109-116; Сародпа е! а1., Апаек1йек1а 1988, 43:128-130; Абпапепкеп е! а1., Ас!а Апаек!йекю1 Ве1д 1985, 36:33-40; Таигш-Ет е! а1., Еиг 1 Апаек1йекю1 1998, 15:147-152; №акаг е! а1., Сигг Меб Кек Орш 1986, 10:251-255).
Существуют несколько видов трансдермальных составов бупренорфина, описанных в литературе. См., например, патент США 5240711, Н111е е! а1., 5225199, Н1бака е! а1., 5069909, 8йагта е! а1., 4806341, СЫеп е! а1., 5026556, Этик! е! а1., 5613958, КосЫпке е! а1. и 5968547, Кебег е! а1. Системы трансдермальной доставки бупренорфина, выпускаемые Ьойтапп Тйетар1е-8ук!ете СтйН апб Со., в настоящее время продаются в странах Европейского Союза под торговым названием ТКА№8ТЕС. Эти пластыри содержат 20, 30, 40 мг бупренорфина, обеспечивающих скорость доставки или «избыточного выделения», равную 35, 52,5 и 70 мкг/ч, соответственно.
Трансдермальные системы доставки фенталина, другого антагониста опиоида, являются коммерчески доступными, например, под названием ЭшШпекю.
Было установлено, что бупренорфин является сильнодействующим анальгетиком - антагонистом опиоидов, не проявляющим психотомиметического действия, иногда обнаруживаемого у других анальгетиков - антагонистов. Испытания на животных и людях показали, что бупренорфин обладает и агонистическими (морфиноподобными) и антагонистическими свойствами (морфина). Однако из данных по
- 1 009921 изучению прямой зависимости животных и людей был сделан вывод, что бупренорфин не вызывает значительной физической зависимости и обладает свойством вызывать очень небольшую физиологическую зависимость, как показывает изучение самовведения лекарств животными и измерение проявлений эйфории у людей, бывших наркоманами. Агонистические и наркотические антагонистические характеристики бупренорфина изучали у людей, употребляющих опиаты. Так, оральное введение бупренорфина с дозой 6-16 мг ускоряет абстиненцию у наркоманов с сильной зависимостью от опиатов, осуществляя детоксикацию. С другой стороны, при исследовании субъектов, получающих довольно низкую дневную дозу орального метадона, было установлено, что сублингвальный бупренорфин может заменить метадон при наличии только небольшого дискомфорта. В этом случае бупренорфин вел себя как агонист опиатов с низкой активностью.
Недавние исследования позволили оценить последствия приема лекарств у зависимых от лекарства матерей и влияние действия бупренорфина на смертность новорожденных (Тетпйе е! а1., Агс11 Реб1а1т., 1999, 6(11):1179-85). Это исследование показало, что применение бупренорфина во время беременности может уменьшить осложнения при наличии зависимости у плода/ребенка, такие как недоношенность, замедление роста, дистресс у плода и гибель плода.
Последствия активного злоупотребления опиоидами для плода у беременных наркоманок включают пониженную оксигенацию, вызывающую повреждения многих органов из-за депрессии дыхательных путей у матери, нарушение питания ίη и1ето из-за нарушения питания матери вследствие вызванных опиатами истощения или спутанности сознания, анормальное невральное развитие вследствие действия опиата во время развития плода, приводящего к снижению регуляции опиатных рецепторов и переменному анормальному развитию неврального пути, действие других фетальных токсинов, поскольку большинство нелегально доставляемых опиатов загрязнены, действие других фетальных токсинов из-за плохих показаний матерей с опиатной интоксикацией и подверженность травмам (намеренным или случайным) из-за ухудшения оценки ситуации у матерей с опиатной интоксикацией.
Информация о непосредственном и опосредованном действии бупренорфина на плод является существенной для определения его влияния на лечение беременных женщин, зависимых от опиатов. Кроме того, терапевтический уровень бупренорфина в крови матери может не иметь опосредованного влияния (через плаценту) на плод (Ыапоуккауа е! а1., 1. Рйогшасо1оду апб Ехр. Тйет. 2002, 300:26-33). Это исследование показало, что низкая передача бупренорфина через плаценту в круг кровообращения плода может объяснить умеренность/отсутствие неонатального синдрома отмены у ограниченного числа матерей, получающих лекарство во время беременности. Далее, лечение бупренорфином хорошо переносится беременными женщинами по сравнению с лечением метадоном, как показывает сравнение (ЕГсйег е! а1., АббтсИоп 2000, 95(2):239-244).
В настоящее время лечение наркомании бупренорфином предотвращает или ослабляет синдром отмены и может уменьшить опиоидный «голод». Бупренорфин для лечения чрезмерного привыкания к опиоидам вводится ежедневно или через день в виде сублингвальных таблеток или сублингвального раствора.
Хотя метадон является единственным агонистом опиоидов, одобренным в настоящее время в США для лечения, бупренорфин обладает многими желательными характеристиками для лечения зависимости от опиатов: а) способностью заменять опиаты в случае умеренной зависимости, б) очень умеренными проявлениями синдрома отмены в случае отмены лекарства и в) достаточно высокой безопасностью.
Однако для лечения имеются потенциальные проблемы с сублингвальным бупренорфином, такие как необходимость частого дозирования. Это ограничивает подвижность наркомана во время лечения и часто приводит к ощущению, что возращение к продуктивной жизни будет затруднено из-за соблюдения схемы дозирования.
Таким образом, отсутствие эффективных методов лечения наркотической зависимости как для обычных людей, так и для зависимых от лекарства беременных женщин является сильной мотивацией к разработке новых подходов. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение этой и других потребностей и обеспечивает способ, направленный на профилактику и/или лечение синдрома отмены у зависимых от опиоидов беременных женщин и их плодов.
Сущность изобретения
Данное изобретение предусматривает особую схему приема бупренорфина, которая обеспечивает лечение синдрома отмены или абстиненции у пациентов, зависимых от лекарств или привыкших к опиоидам, в случае необходимости такого лечения.
Изобретение предусматривает способ лечения синдрома отмены или абстиненции у зависимых от лекарства или толерантных к опиоидам пациентам в случае необходимости такого лечения, причем этот способ включает трансдермальное введение некоторого количества бупренорфина, эффективного для ослабления симптомов синдрома отмены у пациента. Предпочтительно таким пациентам является беременная женщина.
Женщина может иметь привычку к чрезмерному употреблению, например, опиата, такого как, например, героин.
Изобретение также относится к способу лечения синдрома отмены или обстиненции у пациента,
- 2 009921 включающему введение пациенту (1) первой трансдермальной дозированной формы, содержащей бупренорфин в течение первого промежутка, составляющего не более примерно 5 дней, (2) второй трансдермальной дозированной формы, содержащей бупренорфин, в течение второго промежутка времени, который составляет не более примерно 5 дней, причем вторая дозированная форма содержит ту же дозу бупренорфина или большую дозу бупренорфина, чем первая дозированная форма, и (3) третьей трансдермальной дозированной формы, содержащей бупренорфин в течение третьего промежутка времени, составляющего по меньшей мере 2 дня, причем эта третья дозированная форма содержит большую дозу бупренорфина, чем вторая дозированная форма.
Согласно конкретным вариантам первая, вторая и третья трансдермальные дозированные формы содержат соответственно примерные количества бупренорфина, указанные в следующей таблице.
Предпочтительно, чтобы эта схема приема приводила к профилю бупренорфина в плазме, когда средняя концентрация бупренорфина в плазме после введения третьей дозированной формы составляет около 800 пг/мг.
Согласно предпочтительному варианту способ по изобретению включает также дополнительно введение четвертой дозированной формы, содержащей бупренорфин в течение четвертого промежутка времени, который начинается после третьего промежутка введения. Например, четвертая дозированная форма может содержать, например, 10, 20, 30 или 40 мг бупренорфина для промежутка дозирования, составляющего 7 дней.
В конкретных вариантах доза в дозированных формах уменьшается, как только симптомы синдрома отмены ослабляются.
Трансдермальное введение осуществляют при помощи трансдермальной системы, выбранной из топического геля, лосьона, мази, системы для введения через слизистую, приспособления для введения через слизистую и системы для ионофоретической доставки.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение предусматривает способ более быстрого эффективного лечения и/или профилактики синдрома абстиненции у субъекта, нуждающегося в этом. Согласно предпочтительному варианту способ используют для лечения зависимых от опиоидов беременных женщин и ослабления симптомов синдрома отмены у новорожденного, мать которого подвергалась лечению.
Таким образом, способ по изобретению можно применять для лечения или профилактики синдрома отмены, например, героина у беременной женщины.
Беременная женщина, подвергающаяся лечению по изобретению, может быть зависимой от лекарства по рецепту или лекарства без рецепта до того, как она забеременела или же ставшей зависимой во время беременности.
Способ включает введение субъекту эффективного количества бупренорфина в особой дозированной форме по особой схеме приема. Дозированная форма и схема приема предусматривают введение субъекту ряда трансдермальных дозированных форм с бесконечно малым приращением дозы бупренорфина. Предпочтительно, чтобы увеличение дозы происходило быстро, чтобы достичь эффективности как можно быстрее при уменьшении вредного воздействия слишком большой начальной дозы бупренорфина.
Схема трансдермального приема по изобретению обеспечивает более эффективный способ введения бупренорфина для лечения зависимости.
В случае беременной женщины этот способ замедляет развитие синдрома отмены у плода (и позже у новорожденного) во время лечения беременной матери от зависимости. Кроме того, этот способ не требует ежедневного контроля дозирования. Следовательно, этот способ увеличивает степень соблюдения пациентом условий лечения и эффективность лечения.
Действительно, согласно некоторым вариантам данное изобретение позволяет достигнуть повышенной эффективности контроля над синдромом отмены как у беременных женщин и плода, так и у новорожденных.
Схема приема по изобретению может быть описана как введение ряда трансдермальных дозированных форм, включающих увеличение с малым приращением дозы бупренорфина. Это относится к применению трансдермальной дозированной формы для субъекта, злоупотребляющего лекарствами, предпочтительно беременной женщине, что может привести к достижению уровня бупренорфина в крови, достаточного для профилактики и/или лечения синдрома отмены у пациента. Лечение будет проводиться до
- 3 009921 тех пор, пока пациент не будет готов к титрованному уменьшению концентрации препарата. Титрование «снятие с препарата» не начинают во время беременности из-за риска возврата к злоупотреблению, что представляет опасность для новорожденного.
Например, ряд трансдермальных дозированных форм можно вводить по схеме, когда первая дозированная форма содержит 5 мг бупренорфина, с последующим введением дозированных форм, содержащих 5 и 10 мг. Альтернативно, дозированные формы могут содержать 10 мг и 10 мг бупренорфина или 20 мг бупренорфина. Согласно другим вариантам вводят 30 мг и/или 40 мг бупренорфина.
Используемое далее сокращение «ΒΤΏ8» означает «трансдермальная система, содержащая бупренорфин», а сокращение «ΒΤΏ8 X», где X обозначает число более 0, означает трансдермальную дозированную форму, содержащую X мг бупренорфина.
Таким образом «ΒΤΏ8 5» содержит около 5 мг бупренорфина. Предпочтительно, чтобы ΒΤΏ8 содержала бупренорфин в форме основания или соли, предпочтительнее в форме основания.
Термин «анальгетически эффективное» количество означает количество агента, способного снижать уровень болевого ощущения, испытываемого пациентом. Уровень боли пациента можно оценить при помощи визуальной аналоговой шкалы (УЛ8) или шкалы типа шкалы Ликерта (Окей). УЛ8 представляет собой прямую линию, один конец которой означает отсутствие боли и другой конец - наличие самой сильной боли. Пациентов просят отмечать на этой линии точки, определяющие в данный момент степень боли по их мнению, при этом длина от точки отсутствия боли может быть отнесена к длине всей шкалы. Шкала Ликерта является шкалой оценки обычно в интервале от 1 до 5, основанной на согласии или несогласии с утверждениями. Можно также применять тип шкалы оценок по 11-балльной системе (от 0 до 10).
Такие шкалы оценки боли можно применять для визуализации изменения степени боли у пациента во время лечения, например, снижения уровня боли у пациента или группы пациентов, испытываемой до и после начала терапии боли.
Бупренорфин.
Данное изобретение относится к бупренорфину или его фармацевтически приемлемой соли, простому эфиру, сложному эфиру, производному кислоты, энантиомеру, диастереомеру, рацемату, полиморфу или сольвату. В уровне техники указано, что не основываясь на какой-либо теории, бупренорфин можно рассматривать как частичный агонист μ-опиоидных рецепторов центральной нервной системы (СИ8) и периферических тканей. Бупренорфин обладает многими видами активности, например, анальгетическим действием, полных μ-опиоидных агонистов. Частичные агонисты вообще включают соединения со сродством к рецептору, но в отличие от полных агонистов они обладают только небольшой степенью фармакологического эффекта, даже если большая часть рецепторов оккупирована соединением. «Эффект потолка» для анальгезии (т.е. отсутствие дополнительного обезболивания с увеличением дозы) для бупренорфина часто отмечался во многих животных моделях. Он очень липофилен и диссоциирует из опиоидных рецепторов медленно. Полагают также, что бупренорфин связывается с высоким сродством с μ- и κι-рецепторами и с низким сродством с 8-рецепторами. Свойственная агонисту активность в отношении κ-рецептора кажется ограниченной и существуют многочисленные доказательства, что бупренорфин обладает антагонистической активностью в отношении κ-рецепторов. Отсутствие κ-агонизма объясняет отсутствие у бупренорфина дисфорического и психотомиметического действия, часто наблюдаемого у лекарств, являющихся агонистами/антагонистами. Другие исследования позволяют предположить, что антагонизм бупренорфина в отношении опиоидов может быть опосредован через взаимодействие с δ-рецепторами опиоидов.
Известно, что бупренорфин медленно связывается с μ-рецептором и медленно диссоциирует из него. Высокое сродство бупренорфина к μ-рецептору и его медленное связывание с ним и медленная диссоциация из него позволяют предположить, что рецептор объясняет продолжительность анальгезии и, частично, ограниченную физическую зависимость, наблюдаемую при применении лекарства.
Высокое сродство к связыванию может также объяснить тот факт, что бупренорфин может блокировать μ-агонистическое действие других введенных опиоидов.
Как и другие опиоидные агонисты, бупренорфин обеспечивает анальгезию, зависимую от дозы. Точный механизм этого не имеет объяснений, но кажется, что анальгезия является результатом высокого сродства бупренорфина к μ- и, возможно, κ-опиоидным рецепторам в центральной нервной системе.
Лекарство может также менять болевой порог (порог афферентных нервных окончаний в ответ на вредные раздражители). Анальгетическое действие парентерального бупренорфина превышает примерно в 25-50 раз действие парентерального морфина и примерно в 200 раз действие пентазоцина и примерно в 600 раз действие меперидина.
Соли и производные.
Данное изобретение предусматривает также применение различных фармацевтических приемлемых солей, простых эфиров, сложных эфиров, производных кислот и производных активного соединения с меняющейся растворимостью в воде. Данное изобретение охватывает также применение всех активных индивидуальных этантиомеров, диастереомеров, рацематов и других изомеров соединения. Настоящее
- 4 009921 изобретение включает также применение всех полиморфных форм и сольватов, таких как гидраты и сольваты с органическими растворителями. Такие изомеры, полиморфные формы и сольваты могут быть получены известными способами, такими как региоспецифический и/или энантиоселективный синтез и разрешение.
Подходящие соли соединения включают, без ограничений, соли присоединения к кислотам, например полученные с применением соляной, бромисто-водородной, йодисто-водородной, перхлорной, серной, азотной, фосфорной, уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, малеиновой, фумаровой, малевой, винной, лимонной, бензойной, угольной, коричной, миндальной, метансульфоновой, этансульфоновой, гидроксиэтансульфоновой, бензолсульфоновой, птолуолсульфоновой, циклогексансульфоновой, салициловой, п-аминосалициловой, 2-феноксибензойной и 2-ацетоксибензойной кислоты; соли сахарина, соли щелочных металлов, такие как натриевые и калиевые соли, соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевые и магниевые, и соли, образованные органическими и неорганическими лигандами, такие как соли четвертичного аммония.
Другие подходящие соли включают, без ограничения, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эсилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, глеколлиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактабионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, Ν-метилглюкамина аммониевую соль, олеат, памоат (эмбонат), польминат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, силицилат, стеорат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и волерат.
Данное изобретение охватывает пролекарства соединения. Пролекарства включают, без ограничения, функциональные производные бупренорфина, которые легко превращаются ίη νίνο в бупренорфин. Обычные методы выбора и подготовки подходящих пролекарств описаны, например, в «Оеыдп о£ Ргобдидк», еб. Н. Випбдаагб, ЕГе^зег. 1985.
Трансдермальные дозированные формы.
Трансдермальные дозированные формы удобны для доставки многих различных активных терапевтически эффективных агентов, включая, без ограничения, анальгетики, такие как, например, опиоидные анальгетики. Типичные опиоидные анальгетики включают, без ограничения, фентанил, бупренорфин, эторфины и другие очень активные наркотики. Трансдермальные дозированные формы особенно пригодны для пролонгированного и длительного высвобождения активных агентов.
Трансдермальные дозированные формы могут подразделяться на трансдермальные дозированные изделия и трансдермальные дозированные составы. Наиболее распространенным трансдермальным дозированным изделием является диффузионная трансдермальная система (трансдермальный пластырь), использующая или резервуар и жидкостью, или адгезивную матрицу, содержащую лекарство в составе адгезива. Трансдермальные дозированные составы включают, без ограничения, топические гели, лосьоны, мази, системы и устройства для введения через слизистую и ионофоретические (электродиффузионные) системы доставки. Предпочтительная трансдермальная дозированная форма представляет собой пластырь.
Трансдермальные дозированные формы в виде пластыря согласно изобретению включают, предпочтительно, подложку из фармацевтически приемлемого материала, который является непроницаемым для бупренорфина. Подложка служит защитным слоем для бупренорфина и может также выполнять функцию носителя. Примеры подходящих для изготовления подложки материалов включают пленки из полиэтилена высокой и низкой плотности, полипропилена, поливинилхлорида, полиуретана, сложных полиэфиров, таких как полиэтилентерефталат, металлическую фольгу, металлические фольгированные ламинаты на основе таких подходящих полимерных пленок, текстильные ткани, если компоненты из резервуара не проникают через ткань из-за их физических свойств и т. п.
Предпочтительно, чтобы материалы, используемые для изготовления подложки, представляли собой ламинаты на основе полимерных пленок с металлической фольгой, например, алюминиевой.
Подложка может иметь любую подходящую толщину для обеспечения желательных защитных функций и функции носителя. Подходящая толщина составляет от примерно 10 до примерно 200 мк. Специалистам очевидно, как выбрать желательные материалы и толщину.
Согласно некоторым предпочтительным вариантам трансдермальная дозированная форма по изобретению содержит слой фармакологически или биологически приемлемой полимерной матрицы. Обычно полимеры, применяемые для образования полимерной матрицы, должны быть способны к образованию тонких стенок или покрытий, через которые фармацевтические вещества могут проходить с регулируемой скоростью. Не ограничивающий перечень примеров материалов для включения в полимерную матрицу включает полиэтилен, полипропилен, сополимеры этилена с пропиленом, сополимеры этилена с этилакрилатом, сополимеры этилена с винилацетатом, силиконы, каучук, каучукоподобные синтетические гомо-, со- или блок-сополимеры, полиакриловые эфиры и их сополимеры, полиуретаны, полиизобутилен, хлорированный полиэтилен, поливинилхлорид, сополимер винилхлорида с винилацетатом, полиметакрилат (гидрогель), поливинилиденхлорид, полиэтилентерефталат, сополимер этилена с виниловым
- 5 009921 спиртом, сополимер этилена с винилоксиэтанолом, силиконы, включая сополимеры силиконов, такие как сополимеры полисилоксана с полиметакрилатом, целлюлозы (например, этилцеллюлоза и сложные эфиры целлюлозы), поликарбонаты, политетрафторэтилен и их смеси. Примеры материалов для слоя полимерной матрицы представляют собой силиконовые эластомеры типа полидиметилсилоксана (например, силиконовые полимеры).
Предпочтительные силиконовые полимеры сшиваются и являются фармацевтически или биологически приемлемыми. Другими предпочтительными материалами для включения в слой полимерной матрицы являются силиконовые полимеры, которые могут сшиваться, имеющие диметил- и диметилвинилсилоксановые звенья, которые могут сшиваться с применением подходящего перекисного катализатора. Предпочтительными являются также такие полимеры, которые являются блоксополимерами на основе стирола и 1,3-диенов (особенно линейные блок-сополимеры стирола с изопреном блок-сополимеров стирола с бутадиеном), полиизобутилены, полимеры на основе акрилатов и/или метакрилатов.
Слой полимерной матрицы может включать фармацевтически приемлемый сшивающий агент. Подходящие сшивающие агенты включают, например, тетрапропоксисилан. Предпочтительные трансдермальные системы доставки, применяемые в способах по изобретению, включают слои адгезива для прикрепления дозированной формы к коже пациента на желательный период введения. Если слой адгезива дозированной формы не может обеспечить адгезию на желательный промежуток времени, можно сохранить контакт между дозированной формой и кожей путем, например, прикрепления дозированной формы к коже пациента при помощи липкой ленты, например хирургической ленты. Слой адгезива предпочтительно включает применение любого известного адгезива, который фармацевтически совместим с дозированной формой и предпочтительно является гипоаллергенным, такого как полиакриловый адгезив, адгезив на основе сополимеров акрилатов (например, полиакрилата) и полиизобутилена. Согласно другим предпочтительным вариантам изобретения адгезив представляет собой гипоаллергенный и чувствительный к давлению клей.
Трансдермальные дозированные формы, которые могут применяться по изобретению, возможно, содержат агент, способствующий проницаемости. Такие агенты являются соединениями, которые ускоряют проникновение и/или абсорбцию бупренорфина кожей в поток крови пациента. Неограничивающий перечень этих агентов включает полиэтиленгликоли, поверхностно-активные вещества и т. п.
Иначе проницаемость бупренорфина можно обеспечить путем окклюзии дозированной формы после нанесения в желательном сайте на пациенте при помощи, например, окклюзионного бандажа. Проницаемость может быть ускорена путем удаления волос в месте нанесения путем, например, наложения скобок, бритья или применения депилятора. Другим ускорителем проницаемости является тепло. Полагают, что проницаемость может быть улучшена путем применения, наряду с другими, тепла излучения, например, инфракрасной лампы, в месте нанесения во время нанесения трансдермальной дозированной формы. Другие средства ускорения проницаемости бупренорфина, такие как применение ионофоретических средств, также входят в объем данного изобретения.
Предпочтительная трансдермальная дозированная форма по изобретению включает непроницаемую подложку из, например, сложного полиэфира; слой адгезива из, например, полиакрилата и матрицу, содержащую бупренорфин и другие желательные фармацевтические средства, такие как мягчители, ускорители проницаемости, агенты, регулирующие вязкость и т. п.
Активный агент, бупренорфин, может быть включен в устройство в резервуаре, матрице для лекарства и в слое лекарство/адгезив. Эта поверхность пластыря и количество активного агента на единицу поверхности определяют предельную дозу, которую может легко определить специалист.
Некоторые предпочтительные системы доставки включают также мягчитель в резервуаре или в матрице. Подходящие мягчители включают высшие спирты, такие как додеканол, ундеканол, октанол, сложные эфиры карбоновых кислот, причем спиртовой компонент может также быть полиэтоксилированным спиртом, диэфирами дикарбоновых кислот, такими как ди-н-бутиладипинат, и триглицеридами, особенно триглицеридами каприловой/капроновой кислот или кокосового масла с цепями средней длины. Другие примеры подходящих мягчителей представляют собой, например, многоатомные спирты, например, глицерин и 1,2-пропандиол, и такие, как левулиновая кислота и каприловая кислота, которые также могут быть этерифицированы полиэтиленгликолями.
В трансдермальную систему доставки по изобретению может быть также включен растворитель для бупренорфина. Предпочтительно, чтобы растворитель растворял бупренорфин в степени, достаточной для того, чтобы избежать при этом полного образования соли. Неограничивающий перечень подходящих растворителей включает растворители по меньшей мере с одной кислотной группой. Особенно подходят моноэфиры дикарбоновых кислот, такие как монометилглутарат и монометиладипинат.
Другие фармацевтически приемлемые компоненты, которые могут быть включены в резервуар или матрицу, включают растворители, например, спирты, такие как изопропанол, агенты, способствующие проницаемости, такие как описанные выше, и агенты, регулирующие вязкость, такие как производные целлюлозы, натуральные или синтетические смолы, такие как гуаровая камедь и т.п.
Согласно предпочтительным вариантам трансдермальная дозированная форма включает удаляемый
- 6 009921 защитный слой. Удаляемый защитный слой снимается до нанесения формы и может состоять из материала подложки, описанной выше, при условии, что он стал удаляемым, например, путем обработки силиконом. Другими снимаемыми защитными слоями являются, например, политетрафторэтилен, обработанная бумага, аллофон, поливинилхлорид и т.п. Обычно снимаемый защитный слой находится в контакте со слоем адгезива и обеспечивает удобное средство для поддержания целостности слоя адгезива до тех пор, пока не наступит время нанесения. Состав трансдермальной дозированной формы, используемый по изобретению, и тип используемого устройства не являются критическими для способа по изобретению при условии, что устройство обеспечивает доставку активного агента, например, бупренорфина, в желательный отрезок времени и с желательной скоростью высвобождения, а именно скоростью проникновения активного агента через кожу пациента.
Некоторые предпочтительные трансдермальные дозированные формы для применения согласно данному изобретению описаны в патенте США 5240711, Н111е е1 а1. (ЬТ8 Ьойшапп Тйегар1е-8у81еше ОшЬН апб Со). Такие системы трансдермальной доставки бупренорфина могут быть слоистым композиционным материалом, включающим подложку, содержащую бупренорфин и, необязательно, ускоритель проницаемости, и чувствительный к давлению адгезив. Предпочтительная трансдермальная дозированная форма согласно патенту США 5240711 включает (ί) подложку из сложного полиэфира, которая является непроницаемой для бупренорфина; (ίί) слой полиакрилатного адгезива; (ίίί) разделительный слой из сложного полиэфира и (ίν) матрицу, содержащую бупренорфин или его соль, растворитель для бупренорфина, мягчитель и полиакрилатный адгезив. Растворитель для бупренорфина может содержаться и может отсутствовать в конечном составе. Предпочтительно, чтобы матрица включала примерно 10-95 вес.% полимерного материала, примерно 0,1-40 вес.% мягчителя и примерно 0,1-30 вес.% бупренорфина. Растворитель для основной формы бупренорфина или его соли может содержаться в количестве примерно 0,1-30 вес.%. Дозированные формы по изобретению могут также включать один или несколько инактивирующих агентов. Термин «инактивирующий агент» относится к соединению, который инактивирует или сшивает активный агент для уменьшения потенциального злоупотребления трансдермальной дозированной формой. Неограничивающие примеры инактивирующих агентов включают, без ограничения, полимеризующиеся агенты, фотоинициаторы и формалин. Примеры сшивающих или полимеризующихся агентов включают диизоцианаты, перекиси, диимиды, диолы, триолы, эпоксиды, цианакрилаты и активированные УФ-мономеры.
Любые подходящие добавки, инактивирующие агенты и дозированные формы, известные из уровня техники, могут применяться в сочетании со способом по изобретению.
Согласно предпочтительному варианту способ по изобретению применяют для лечения симптомов синдрома отмены у зависимых от лекарств беременных женщин. Согласно другому предпочтительному варианту способ по изобретению применяют для профилактики симптомов синдрома отмены у новорожденных путем лечения беременных - будущих матерей, страдающих от зависимости.
Способ по данному изобретению предпочтительно включает введение бупренорфина методом, который позволяет достичь постепенное увеличение концентрации бупренорфина в плазме крови пациента. Согласно предпочтительному варианту профиль в плазме, достигнутый по способу по изобретению, можно описать следующим образом: средняя величина концентрации бупренорфина в плазме после первоначальной титрации при применении двух пластырей с 20 мг бупренорфина равна примерно 800 пг/мл.
Топические препараты обычно содержат суспендирующий агент и возможно противовспениватель. Такие топические препараты могут быть жидкими насыщающими, алкогольными растворами, топическими очищающими агентами, кремами, гелями для кожи, лосьонами для кожи и гелеобразными или кремообразными шампунями (включая, без ограничения, водные растворы и суспензии).
Иначе бупренорфин можно ввести в виде липосомальной системы доставки, такой как маленькие униламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы, которые могут быть включены в трансдермальное изделие или в трансдермальную композицию.
Трансдермальная дозированная форма может быть получена любым известным методом и вводиться, как предложено выше. Такие составы описаны в патентах США 4806341, 5240711 и 5968547.
Введение.
Единичные дозированные формы согласно изобретению вводятся пациенту, предпочтительно человеку, страдающему от синдрома отмены опиатов, или для профилактики этого синдрома. Согласно предпочтительному варианту пациентом является беременная женщина. Единичные дозированные формы по изобретению можно вводить по определенной схеме приема для того, чтобы достичь оптимальной активности при снижении появления возможной токсичности.
Например, способ включает введение пациенту эффективного количества бупренорфина по схеме приема, предусматривающей ряд трансдермальных дозированных форм, которые обеспечивают величину концентрации бупренорфина, равную примерно 800 пг/мл.
Схема приема согласно данному изобретению состоит из нескольких дискретных периодов дозирования. Период дозирования представляет собой промежуток времени, во время которого одна из ряда трансдермальных дозированных форм вводится пациенту, и схема приема состоит из отдельных периодов дозирования для введения каждой трансдермальной формы. Таким образом, например, первую
- 7 009921 трансдермальную дозированную форму из указанного ряда пациент принимает в течение до 5 дней, предпочтительно примерно в течение 2 дней. После выведения затем вводят вторую дозированную форму в течение другого периода, предпочтительно до 5 дней, более предпочтительно в течение примерно 2 дней, затем вводят третью дозированную форму в течение по меньшей мере других 2 дней. Согласно предпочтительному варианту весь период лечения по такой схеме составляет до достижения желательной дозы 6 дней. Эта доза может затем поддерживаться в течение неопределенного времени, если требуется увеличение дозы, можно увеличить дозировку за определенный промежуток времени, например, каждые 3-7 дня.
Согласно конкретному варианту изобретения схему приема начинают применять сразу же, как только появляется субъект, у которого может возникнуть синдром отмены опиатов. По одному из вариантов первоначальная дозированная форма содержит 5 мг бупренорфина и вводится в течение 2 дней, затем 5 мг вводится в течение 2 дней и 10 мг в течение по меньшей мере 2 дней, предпочтительно не более чем в течение 10 дней, предпочтительнее не более чем в течение примерно 7 дней. Согласно другому варианту схема приема осуществляется по 02 («двухдневному») расписанию таким образом, что пациент получает всего 20 мг за 6 дней после начала лечения. Согласно еще одному варианту могут вводиться последующие дозы, такие же и большие, бупренорфина, если пациент в этом нуждается. Если требуемый уровень в плазме достигается при первоначальной комбинации пластырей, схема приема применяется непрерывно в течение неопределенного времени при замене пластырей с частотой от примерно каждые 2 дня до примерно каждые 7 дней. В случае необходимости достижения более высокого содержания бупренорфина в плазме пациента и назначения обычного врача этого можно достичь путем применения одного пластыря с большей дозой или нескольких пластырей, которые вместе содержат более высокую дозу. Например, в одно и тоже время можно применять для пациента 2-4 ΒΤΌ8 20 или несколько ΒΤΌ8 30 или 40.
Доза бупренорфина может меняться в зависимости от различных факторов, таких как состояние заболевания, самочувствие пациента, его вес и возраст. Интервал введения доз или схема приема выбираются в соответствии с разными факторами, включая тип пациента, возраст, вес и медицинское состояние, серьезность заболевания, выбранную трансдермальную систему доставки и конкретную форму используемого бупренорфина.
Обычный врач или ветеринар способны определить и назначить эффективное количество лекарства пациенту, противодействовать или остановить развитие заболевания согласно данному изобретению. Оптимальная точность достижения концентрации лекарства в интервале, обеспечивающем эффективность при отсутствии токсичности, требует применения схемы приема, основанный на кинетике доступности лекарства к нужным точкам. Это требует рассмотрения абсорбции, распределения, метаболизма и экстреции лекарства.
Композиция или дозированная форма по изобретению, при введении в виде трансдермальной дозированной формы, может быть доставлена в любую часть организма по назначению специалиста. Например, композиция или дозированная форма могут попадать в руку, туловище, спину или грудь пациента. По предпочтительному для беременных варианту место введения находится на предплечье или спине. Повторные дозы предпочтительно не вводить в одном и том же месте каждый раз, их вводят в разных местах. Например, каждое место введения может находиться в разных частях тела, одно и то же место используют через 1 месяц. Обычно топические препараты содержат от примерно 0,01 до примерно 100 вес.%, предпочтительно от примерно 3 до примерно 80 вес.% соединения из расчета на общий вес топического препарата. Обычно трансдермальные дозированные формы содержат от примерно 0,01 до примерно 100 вес.% и предпочтительно от примерно 3 до примерно 50 вес.% соединения в расчете на 100% состава бупренорфина в дозированной форме.
Дозированные формы в способе по изобретению могут вводиться в отдельности или в сочетании с другими активными агентами. Для комбинированной терапии более чем одним активным агентом, когда эти активные агенты содержатся в отдельных формах, они могут вводиться параллельно или каждый могут вводиться в разные промежутки времени. Количество может быть определено, как описано выше для достижения желаемого эффекта. Или же единичные дозированные формы этих разных активных агентов могут быть независимо оптимизированы и скомбинированы для достижения синергетического результата, когда патология уменьшается в большей степени, чем это происходит при определенном применении каждого активного агента. В примере пациентами являются беременные женщины, страдающие зависимостью от опиатов, получающие стабильную терапию с применением метадона. Каждая пациентка получает ΒΤΌ8 5 в течение 3 дней помимо обычной дозы метадона. На 3-й день при отсутствии осложнений врач удаляет ΒΤΌ8 5 и заменяет его ΒΤΌ8 10 на 3 дня, уменьшая дозу метадона на 25%. На 6-й день при отсутствии осложнений врач удаляет ΒΤΌ8 10 и заменяет его на ΒΤΌ8 20 на 3 дня, снижая дозу метадона на 25%. На 9-й день при отсутствии осложнений врач добавляет второй ΒΤΌ8 20 и снижает дозу метадона на 10% от первоначальной дозы. На 11-й день при отсутствии осложнений врач отменяет метадон и назначает два ΒΤΌ8 20, накладываемых один раз в неделю в течение оставшегося периода беременности. Профилактическое лечение ребенка не требуется.
- 8 009921
Наборы.
Данное изобретение предусматривает также вариант, когда компоненты для осуществления изобретения содержатся в виде набора. В простейшем виде набор по изображению содержит ряд пластырей с бупренорфином в определенных дозах, причем эти дозы установлены согласно потребностям пациента. Первый набор может, например, содержать также дозировки, которые обеспечивают общую дозу до 20 мг в течение 6 дней. Согласно предпочтительному варианту набор содержит пластыри с содержанием бупренорфина 2-5 мг и 1-10 мг, всего 20 мг для 6-дневного периода. Набор более длительного действия включает дополнительно пластыри, которые могут содержать соответствующие дозы для лечения конкретного пациента. Они могут включать пластыри, содержащие 5, 10, 20, 30 или 40 мг. По предпочтительному варианту набор включает также пластыри для постепенного уменьшения доз по схеме приема. Альтернативно, набор для последующего снижения доз может также быть для того, чтобы уменьшить дозы перед родами. Во все наборы включают инструкции по применению пластырей, хранению и схеме приема.
Набор по изобретению предпочтительно включает упаковку и печатные инструкции по применению, например на упаковке или внутри неё. Пластыри с бупренорфином в наборе могут быть закодированы (т.е. окрашены, пронумерованы по дням или по дозе и т.д.) для удобства пациента. Например, печатные инструкции могут описывать применение схемы приема для лечения или профилактики диареи или других желудочно-кишечных расстройств.
Согласно еще одному варианту набор включает контейнер или устройство для употребления пластырей с бупренорфином. Для предотвращения или ограничения возможного злоупотребления лекарством в пластыре могут быть применены любые такие контейнеры или устройства. Используемый здесь термин «контейнер» имеет самое широкое значение, обозначая любой приемник для хранения материала.
Данное изобретение не ограничивается описанными вариантами. Действительно, различные модификации изобретения в дополнение к вышеописанным очевидны для специалиста из данного описания и фигур. Такие модификации входят в объем изобретения, определяемый формулой изобретения. Далее, следует иметь в виду, что величины являются приблизительными и приведены для описания.
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения синдрома отвыкания от зависимости или абстиненции у пациента, зависимого от лекарства или привыкшего к опиоидам, нуждающегося в таком лечении, включающий трансдермальное введение количества бупренорфина, которое является эффективным для ослабления симптомов отвыкания у пациента, отличающийся тем, что пациентом является беременная женщина и способ включает:(а) введение пациенту первой содержащей бупренорфин трансдермальной дозированной формы в течение первого периода дозирования, составляющего не более примерно 5 дней;(б) введение пациенту второй содержащей бупренорфин трансдермальной дозированной формы в течение второго периода дозирования, составляющего не более примерно 5 дней, при этом вторая дозированная форма содержит ту же или большую дозу бупренорфина, чем первая дозированная форма; и (в) введение пациенту третьей содержащей бупренорфин трансдермальной дозированной формы в течение третьего периода дозирования в течение по меньшей мере 2 дней, причем третья дозированная форма содержит большую дозу бупренорфина, чем вторая дозированная форма.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что пациент злоупотребляет опиатом.
- 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что схема приема обеспечивает такой профиль бупренорфина в плазме, что средняя концентрация бупренорфина в плазме после введения третьей дозированной формы составляет около 800 пг/мл.
- 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что первая, вторая и третья трансдермальные дозированные формы содержат следующие количества бупренорфина:
Первая (мг) Вторая (мг) Третья (мг) 5 5 10 5 10 10 5 10 20 10 10 20 10 20 20 - 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно включает продленные последующие периоды дозирования при применении последующих дозированных форм в течение заданного периода времени, которое необходимо пациенту для достижения желаемого облегчения синдрома отвыкания от зависимости или абстиненции от лекарства или привыкания к лекарству.
- 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что последующие дозированные формы содержат 10, или 20, или 30, или 40 мг бупренорфина.- 9 009921
- 7. Способ по п.5, отличающийся тем, что последующие дозированные формы заменяют каждые 7 дней.
- 8. Способ по п.5, отличающийся тем, что он включает применение последующих дозированных форм с уменьшающейся дозой, как только симптомы отвыкания от зависимости исчезают.
- 9. Способ по п.5, отличающийся тем, что схема приема приводит к появлению профиля бупренорфина в плазме, при котором концентрация бупренорфина в плазме после введения последующей дозированной формы составляет примерно 800 пг/мл.
- 10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что указанная трансдермальная дозированная форма выбрана из группы, состоящей из топического геля, лосьона, мази, системы для введения через слизистую, устройства для введения через слизистую и системы ионофоретической доставки.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US49040703P | 2003-07-25 | 2003-07-25 | |
PCT/US2004/024010 WO2005011579A2 (en) | 2003-07-25 | 2004-07-26 | Treatment of dependence withdrawal |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200600200A1 EA200600200A1 (ru) | 2006-06-30 |
EA009921B1 true EA009921B1 (ru) | 2008-04-28 |
Family
ID=34115390
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200600200A EA009921B1 (ru) | 2003-07-25 | 2004-07-26 | Способ лечения синдрома отвыкания от зависимости у беременных женщин |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8637073B2 (ru) |
EP (1) | EP1646328B1 (ru) |
JP (2) | JP2007500134A (ru) |
KR (1) | KR100829492B1 (ru) |
CN (1) | CN1829482B (ru) |
AT (1) | ATE375149T1 (ru) |
AU (1) | AU2004261182B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0412931A (ru) |
CA (1) | CA2530005C (ru) |
CY (1) | CY1107262T1 (ru) |
DE (1) | DE602004009449T2 (ru) |
DK (1) | DK1646328T3 (ru) |
EA (1) | EA009921B1 (ru) |
ES (1) | ES2295929T3 (ru) |
GE (1) | GEP20125454B (ru) |
HR (1) | HRP20070476T3 (ru) |
IL (1) | IL173346A (ru) |
IS (1) | IS2630B (ru) |
MA (1) | MA28004A1 (ru) |
MX (1) | MXPA06000991A (ru) |
NO (1) | NO333189B1 (ru) |
NZ (1) | NZ545505A (ru) |
PL (1) | PL1646328T3 (ru) |
PT (1) | PT1646328E (ru) |
SI (1) | SI1646328T1 (ru) |
UA (1) | UA81056C2 (ru) |
WO (1) | WO2005011579A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200510069B (ru) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5968547A (en) * | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
EP1913938A1 (en) * | 2002-12-13 | 2008-04-23 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for analgesia |
WO2004054553A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for analgesia |
SI1646328T1 (sl) | 2003-07-25 | 2008-02-29 | Euro Celtique Sa | Zdravljenje pri odvajanju od odvisnosti |
JP2009509692A (ja) * | 2005-09-30 | 2009-03-12 | Tti・エルビュー株式会社 | オピオイドアゴニスト及び/又はオピオイドアンタゴニストを用いる経皮薬剤送達システム、装置及び方法 |
JP2011513287A (ja) * | 2008-02-28 | 2011-04-28 | シントロファーマ リミテッド | 医薬品組成物 |
US8163731B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-04-24 | Rhodes Technologies | Method and dosage regimens for eliminating a chemical substance in blood |
WO2011116243A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Method Products, Inc. | Liquid cleaning compositions with lower freezing point |
US11236351B2 (en) | 2010-05-17 | 2022-02-01 | Dow Agrosciences Llc | Production of DHA and other LC PUFAs in plants |
TW201307553A (zh) | 2011-07-26 | 2013-02-16 | Dow Agrosciences Llc | 在植物中生產二十二碳六烯酸(dha)及其他長鏈多元不飽和脂肪酸(lc-pufa)之技術 |
TWI522101B (zh) | 2012-04-17 | 2016-02-21 | 普渡製藥有限合夥事業 | 處理由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之系統和方法 |
US9849124B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
WO2017120417A1 (en) * | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Ohio State Innovation Foundation | Treatments and prevention of opioid neonatal abstinence syndrome |
CN107648234A (zh) * | 2017-08-04 | 2018-02-02 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种治疗吗啡成瘾戒断症状的阿片类药物组合物 |
EP3773497B1 (en) * | 2018-04-09 | 2023-10-18 | Elgan Pharma Ltd. | Oxytocin compositions and methods of use |
US20220288061A1 (en) * | 2019-09-02 | 2022-09-15 | Camurus Ab | Formulations and treatment methods |
MX2023009055A (es) * | 2021-02-01 | 2024-01-05 | Clear Scient Inc | Compuestos de secuestro para el tratamiento de un trastorno por uso de sustancias y usos de los mismos. |
WO2024036337A2 (en) * | 2022-08-12 | 2024-02-15 | Bio Ventures, Llc | Deuterated buprenorphine as a protective agent for fetal subjects against full-agonist opioid exposure |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5075341A (en) * | 1989-12-01 | 1991-12-24 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment for cocaine abuse |
US5272149A (en) * | 1992-05-05 | 1993-12-21 | Stalling Reginald W | Symptom controlled receptor substitution for addiction withdrawl |
US20030114475A1 (en) * | 2001-10-31 | 2003-06-19 | Addiction Therapies, Inc. | Methods for the treatment of addiction |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4058599A (en) | 1973-02-24 | 1977-11-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Ethyleneimine inactivated organisms |
DE3939376C1 (ru) * | 1989-11-29 | 1991-05-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg, 5450 Neuwied, De | |
EP0432945A1 (en) | 1989-12-12 | 1991-06-19 | Warner-Lambert Company | A transdermal delivery system for treatment of cocaine and heroin addiction |
JPH06183956A (ja) | 1992-12-24 | 1994-07-05 | Teisan Seiyaku Kk | 安定な貼付用の製剤 |
JP2819236B2 (ja) | 1994-05-06 | 1998-10-30 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収製剤 |
EP0821957A3 (en) * | 1996-08-01 | 1998-04-22 | Eli Lilly And Company | Use of 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine (xanomeline) for treating substance abuse |
US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
KR100383252B1 (ko) * | 1998-12-17 | 2003-07-16 | 주식회사 삼양사 | 부프레놀핀을함유하는경피투여조성물및이를포함하는패취 |
JP2005528359A (ja) | 2002-03-20 | 2005-09-22 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | うつ病の治療のためのブプレノルフィンの投与方法 |
WO2004054553A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for analgesia |
WO2004103317A2 (en) | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for treatment of diarrhea |
SI1646328T1 (sl) | 2003-07-25 | 2008-02-29 | Euro Celtique Sa | Zdravljenje pri odvajanju od odvisnosti |
-
2004
- 2004-07-26 SI SI200430545T patent/SI1646328T1/sl unknown
- 2004-07-26 PT PT04779186T patent/PT1646328E/pt unknown
- 2004-07-26 DE DE602004009449T patent/DE602004009449T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-26 CA CA2530005A patent/CA2530005C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-26 JP JP2006521307A patent/JP2007500134A/ja active Pending
- 2004-07-26 US US10/566,121 patent/US8637073B2/en active Active
- 2004-07-26 BR BRPI0412931-8A patent/BRPI0412931A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-07-26 DK DK04779186T patent/DK1646328T3/da active
- 2004-07-26 AT AT04779186T patent/ATE375149T1/de active
- 2004-07-26 PL PL04779186T patent/PL1646328T3/pl unknown
- 2004-07-26 NZ NZ545505A patent/NZ545505A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-26 AU AU2004261182A patent/AU2004261182B2/en not_active Ceased
- 2004-07-26 MX MXPA06000991A patent/MXPA06000991A/es active IP Right Grant
- 2004-07-26 EP EP04779186A patent/EP1646328B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-26 WO PCT/US2004/024010 patent/WO2005011579A2/en active IP Right Grant
- 2004-07-26 UA UAA200602136A patent/UA81056C2/uk unknown
- 2004-07-26 ES ES04779186T patent/ES2295929T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-26 GE GEAP20049184A patent/GEP20125454B/en unknown
- 2004-07-26 CN CN2004800215633A patent/CN1829482B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-26 KR KR1020067001688A patent/KR100829492B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-07-26 EA EA200600200A patent/EA009921B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-12 ZA ZA200510069A patent/ZA200510069B/en unknown
- 2005-12-19 IS IS8187A patent/IS2630B/is unknown
-
2006
- 2006-01-24 IL IL173346A patent/IL173346A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-02-23 MA MA28830A patent/MA28004A1/fr unknown
- 2006-02-24 NO NO20060913A patent/NO333189B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-12 HR HR20070476T patent/HRP20070476T3/xx unknown
-
2008
- 2008-01-08 CY CY20081100020T patent/CY1107262T1/el unknown
-
2011
- 2011-08-18 JP JP2011179129A patent/JP2011252020A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5075341A (en) * | 1989-12-01 | 1991-12-24 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment for cocaine abuse |
US5272149A (en) * | 1992-05-05 | 1993-12-21 | Stalling Reginald W | Symptom controlled receptor substitution for addiction withdrawl |
US20030114475A1 (en) * | 2001-10-31 | 2003-06-19 | Addiction Therapies, Inc. | Methods for the treatment of addiction |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2011252020A (ja) | 依存性退薬症状の治療 | |
US20110002975A1 (en) | Preoperative treatment of post operative pain | |
JP2000511936A (ja) | ブプレノルフィンによる持続的痛覚消失 | |
KR20190060007A (ko) | 덱스메데토미딘 경피 전달 장치를 이용한 통증을 관리하는 방법 | |
US7413748B2 (en) | Transdermal buprenorphine to treat pain in sickle cell crisis | |
WO2002083135A2 (en) | Use of buprenorphine for the manufacture of a transdermal delivery device for the treatment of urinary incontinence, especially urge incontinence | |
MXPA99007798A (en) | Sustained analgesia achieved with buprenorphine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG RU |