UA81056C2 - Method for treatment of dependence withdrawal in pregnant women by transdermal administration of buprenorphine - Google Patents

Description

Опис винаходу

Представлений винахід стосується лікування абстинентних симптомів. Зокрема, винахід стосується лікування синдрому відміни у вагітних жінок, залежних від опіоїдів, та лікування опіоїдної залежності у новонароджених.

Синдром відміни опіатів або абстинентний синдром є сукупністю розширених зіниць, гострого риніту (нежиті), роздратування, нудоти та/або блювання та/або діареї, та пілоерекції (гусячої шкіри) в умовах зменшення або відсутності дозування опіоїдом або в процесі введення опіоїдного антагоністу (наприклад, налоксону або налтрексону). Цей синдром часто пов'язаний з опіоїдною залежністю, оскільки більшість 70 наркозалежних хворих не можуть підтримувати свій запас опіоїдів Її не зменшують їх дозу перед закінченням ліків. Однак, присутність абстинентного синдрому не є найбільш суттєвим компонентом залежності оскільки залежність є "моделлю поведінки, що характеризується маніакальним використанням ліків та неподоланним потягом до їх придбання та використання", незважаючи на відомі шкідливі ефекти |боодтап 5 СШтапев Те

РПпагтасоіодісаї Вазіз ої ТНегареціїсв, 9. (С. Нагатап (Е4да.), МесОгам-НІі! Ргоїезвіопа! Рибіїзпіпд, 2001, 12 р.586)Ї. Одним з можливих лікувань залежності є лікування опіоїдного абстинентного синдрому. Опіоїдзалежні хворі можуть бути дуже толерантними до опіоїдів і, таким чином, страждати від важкого та/або пролонгованого абстинентного синдрому у випадку, коли вони намагаються припинити їх саморуйнівну поведінку. Для послаблення або попередження опіоїдного абстинентного синдрому застосовується багато лікарських засобів, починаючи з метадону в 1970-х роках. Крім тогою вивчались деякі лікарські засоби для послаблення опіоїдного "голоду" наркозалежних хворих. Вважається, що ці медикаменти є лікувальними засобами опіоїдзалежних хворих.

На даний час існує багато лікарських засобів, що перевіряються на можливість їх використання для лікування опіоїдної залежності, наприклад: Еббот 69024, Амантидин, Бупропіон, Бромокриптин, Буспірон,

Карбамазепін (Тегретол), Флуоксетин (Прозак), Флупентиксол, Гепірон, ААМ, Мазиндол, Налтрексон та Шерінг с 23390 (див: Зсіепійіс Атегісап, березень 1991, стор.94-103). Було доведено, що лише дуже небагато з цих (3 лікарських засобів є ефективними. Для заміни метадону, який застосовується при опіоїдній залежності, призначені нові лікарські засоби, такі як бупренорфін, однак, в наявності мається лише обмежені дані клінічних досліджень (Ецацшіа та ін., МІСА Кезеагсп Моподгарй 1991, 105:587-5881.

Постійні зловживання опіоїдами протягом вагітності мають особливе значення, оскільки це призводить до ке, ускладнень у матері та її дитини. Рекомендованою практикою є підтримання опіоїдної залежності у вагітних ю жінок синтетичними опіоїдами. Відповідно до міжнародних нормативних документів рекомендованою речовиною є метадон. Однак, у 60-8096 новонароджених спостерігається неонатальний абстинентний синдром (МА5), що є о більш тривалим, але менш важким у порівнянні з МА5 після вживання героїну протягом вагітності (Едег та ін., «--

Реуспіайг Ргах 2001, 28:267-69). МА5 може характеризуватися одним або декількома наступними проявами:

Зо тремор, збудження, гіпертонія, блювота, чхання, лихоманка, слабке ссання та судоми. со

Нещодавні дослідження виявили безпечність та ефективність інших синтетичних опіоїдів, включаючи сублінгвальний бупренорфін, для лікування вагітних пацієнток. Було доведено, що підтримувальна терапія бупренорфіном є безпечною та ефективною протягом вагітності, коли мати не зловживала постійно героїном, як « це було підтверджено шляхом контролю токсикологічних параметрів сечі (Едег та ін., Рзуспіайг Ргах 2001, 28: З 267-691. с Бупренорфін є сильнодіючим частковим агоністом у-опіоїдних рецепторів, який, як було показано, є "з ефективним для усунення болю у багатьох пацієнтів при введенні різними шляхами, включаючи внутрішньовенний, епідуральний, інтратекальний або сублінгвальний як у молодих, так і у літніх пацієнтів

Ппадакі та ін., Апевій Апаід 1996, 83: 530-536; Вгета та ін., Ійї дУ Сіїп Ріагтасої Кез 1996, 16: 109-116;

Сародпа та ін., Апаезійезіа 1988, 43: 128-130; Аайпапепзеп та ін.., Асіда Апаевіпевіо! Вед 1985, 36: 33-40; со Тацйгіп-Ріп та ін., Еиг ) Апаезійевіої 1998, 15: 147-152; Мазаг та ін., Сицт Мей Кез Оріп 1986, 10: 251-255). - Існує декілька типів трансдермальних композицій бупренорфіну, описаних в літературі. Див, наприклад, (патент

США Мо5,240,711 авторів НіПе та ін., патент США Мо5,225,199 авторів НідаКка та ін., патент США Мо5,069,909 о авторів 5пагта та ін., патент США Мо4,806,341 авторів Спіеп та ін.; патент США Мо5,026, 556 авторів Огиві та 1 250 ін. патент США Мо5,613, 958 авторів Коспіпке та ін; та патент США Мо5,968, 547 авторів Кедег та іні.

Трансдермальні системи доставки бупренорфіну, виготовлені фірмою ІГопйтапп ТНегаріе-Зузвіете ОтрН к Со., с на даний час продаються в Європейському Союзі під торговою назвою ТКАМ5ТЕСО. Ці пластирі містять 20, 30 та 40мг бупренорфіну з приблизною швидкістю доставки або "потоку" 35, 52,5 та 7Омкг/год, відповідно.

Трансдермальні системи доставки фентанілу, іншого опіоїдного антагоніста, є наявними у продажу, наприклад, 99 під назвою Дуралгезик.

ГФ) Бупренорфін, як було показано на людях, є ефективним опіоїдним антагоністичним аналгетиком, що не т проявляє психотоміметичних ефектів, які інколи спостерігаються у інших антагоністичних аналгетиків. В тестах на людях і тваринах було показано, що бупренорфін має як агоністичні (морфіноподібні), так і антагоністичні (морфінові) властивості. Однак, з досліджень прямої залежності, проведених на тваринах та людинах, було 60 зроблено висновок, що бупренорфін не викликає значної фізичної залежності, а потенційна можливість викликати залежність психологічну залежність є низькою, як показано в дослідженнях по самовведенню на тваринах та вимірюванням ейфористичних ефектів у людей, залежних в минулому. У людей агоністичні та наркотичні антагоністичні властивості бупренорфіну були продемонстровані на опіатзалежних пацієнтах. Таким чином, було показано, що бупренорфін при пероральному введені в дозі 6-16бмг прискорює абстиненцію у бо пацієнтів з сильною опіатною залежністю, представлених для детоксикації. З іншого боку в дослідженнях, які включали суб'єктів, стан яких було стабілізовано за допомогою відносно низьких денних доз перорального метадону, сублінгвальна форма бупренорфіну могла бути використана замість метадону лише з незначним рівнем дискомфорту. В цій ситуації бупренорфін поводив себе як опіатний агоніст з низькою внутрішньою активністю.

Нещодавніми дослідженнями були визначені наслідки медикаментозної залежності матерів та вплив лікування бупренорфіном на неонатальну смертність (Чегпі(е та ін., Агсй. Реаіаїг., 1999, 6 (11): 1179-85). Ці дослідження показали, що застосування бупренорфіну під час вагітності може зменшувати ускладнення, пов'язані із залежністю у плоду/немовляти, такі як передчасні пологи, затримка розвитку, фетальні дистрес і /о смерть.

Наслідки активного зловживання опіоїдами у плоду вагітної жінки, що регулярно їх вживає, включають: зменшену оксигенацію, яка призводить до пошкодження багатьох органів внаслідок пригнічення дихання у матері; порушення харчування плоду іп шего через недостатнє харчування матері внаслідок виснаження, викликаного опіатами, або хаотичного харчування; анормальний розвиток нервової системи внаслідок дії опіатів /5 В процесі розвитку, яка призводить до даун-регуляції опіоїдних рецепторів, та альтернативний анормальний розвиток нервових провідних шляхів; дія інших фетальних токсинів, оскільки більшість нелегально отриманих опіатів є забрудненими; дія інших фетальних токсинів внаслідок невірної оцінки стану опіат-інтоксикованої матері; та дія травми (навмисної та випадкової) внаслідок невірної оцінки стану опіат-інтоксикованої матері.

Інформація по безпосередньому та опосередкованому впливу бупренорфіну на плід є суттєвою для 2о визначення його ефективності для лікування вагітної опіат-залежної жінки. Крім того, терапевтичні рівні бупренорфіну при циркуляції в організмі матері можуть не мати безпосереднього впливу (через плаценту) на плід |МапоувКауа та ін., 9). Рпагтасоіоду апа Ехр. Тег. 2002, 300: 26-33). Це дослідження показало, що низьке трансплацентарне перенесення бупренорфіну до кровоносної системи плоду може пояснювати помірний неонатальний синдром відміни або його відсутність у незначної кількості матерів, що лікувались медикаментами сч ов протягом вагітності. Крім того, вважається, що лікування бупренорфіном повинно добре переноситися вагітними матерями у порівнянні з лікуванням метадоном, що підтверджується результатами лікування (Різспег та ін., і)

Аадаісіоп 2000, 95 (2): 239-244). Сучасне лікування бупренорфіном наркотичної залежності попереджує та лікує абстинентний синдром і може зменшувати опіоїдний голод". Бупренорфін для опіоїд-залежних пацієнтів призначають щоденно або через день у вигляді сублінгвальних таблеток або сублінгвального розчину. «о зо В той час як метадон є лише опіоїдним агоністом, в даний час схвалений в США для підтримувальної терапії, бупренорфін має багато бажаних властивостей для лікування опіатної залежності: (а) здатність заміняти опіати о у індивідуумів з помірним ступенем залежності; (Б) дуже помірні абстинентні ефекти при відміні ліків; та (с) о дуже гарна безпечність.

Однак, при підтримувальній терапії існують потенційні проблеми сублінгвальної форми бупренорфіну для -- лікування опіат-залежних пацієнтів, такі як потребу в частому дозуванні. Це обмежує мобільність наркозалежних со пацієнтів під час лікування і часто викликає розуміння того, що повернення до продуктивного життя буде складним внаслідок необхідності контролювати дозування препарату.

Таким чином, відсутність ефективних терапій для лікування медикаментозної залежності як в цілому для населення, так і особливо для вагітних жінок з медикаментозною залежністю означає, що необхідні нові підходи. «

Представлений винахід спрямований на відповідність цим та іншим потребам і забезпечує спосіб, орієнтований пл») с на попередження та/або лікування абстинентного синдрому у опіоїдзалежних вагітних жінок та їх плоду.

Представлений винахід стосується специфічного режиму прийому бупренорфіну, що дає можливість лікувати з синдром відміни або абстинентний синдром у пацієнтів з медикаментозною залежністю або опіоїдною залежністю, які мають потребу в такому лікуванні.

Винахід передбачує спосіб лікування синдрому відміни або абстинентного синдрому у пацієнта з

Го! медикаментозною залежністю або толерантністю до опіоїдів, який має потребу в такому лікуванні, який полягає в трансдермальному введенні бупренорфіну у кількості, що є ефективною для послаблення у пацієнта синдрому - відміни. Переважно пацієнтом є вагітна жінка. Жінки можуть бути схильними, наприклад, до опіатів, таких як, о наприклад, героїн. Винахід також стосується способу лікування синдрому відміни або абстинентного синдрому у 5о пацієнта, який полягає в призначенні пацієнту (1) першої бупренорфінмісткої трансдермальної дозованої форми о у першому періоді дозування, який триває не більше 5 днів; (2) другої бупренорфінмісткої трансдермальної

Ф дозованої форми у другому періоді дозування, який триває не більше 5 днів, друга дозована форма містить таку ж дозу бупренорфіну як перша дозована форма або більшу дозу, ніж перша дозована форма; і (3) третьої бупренорфінмісткої трансдермальної дозованої форми у третьому періоді дозування протягом принаймні 2 днів, ов третя дозована форма містить більшу дозу бупренорфіну, ніж друга дозована форма.

В конкретних втіленнях перша, друга та третя дозовані форми, відповідно, містять бупренорфін приблизно в

Ф) кількостях, що вказані в рядках наступної таблиці: іме) й де

Переважно режим дозування проявляється профілем бупренорфіну в плазмі крові, де середня концентрація бупренорфіну в плазмі після третьої дозованої форми складає близько 80Опк/мл.

В переважному втіленні спосіб згідно з винаходом в подальшому включає призначення четвертої бупренорфінмісткої трансдермальної дозованої форми в четвертому періоді дозування після третього періоду дозування. Наприклад, четверта дозована форма може містити, наприклад, 10, 20, ЗО або 40мг бупренорфіну протягом періоду дозування тривалістю 7 днів.

В конкретних втіленнях з послабленням симптомів відміни кількість активної речовини в дозованій формі поступово зменшується. 70 Трансдермальне введення може бути здійснене за допомогою трансдермальної системи, вибраної з гелю для місцевого нанесення, лосьйону, мазі, трансмукозальних систем, трансмукозального засобу та іонтофорезної системи доставки.

Представлений винахід передбачає спосіб більш швидко досяжного ефективного лікування та/або попередження абстинентного синдрому у суб'єкта, який має в цьому потребу. В переважному втіленні спосіб /5 Застосовують для лікування опіоїдзалежної вагітної жінки та послаблення абстинентного синдрому У новонародженого від матері, що піддається лікуванню. Таким чином, спосіб згідно з винаходом може бути застосований для лікування або попередження синдрому відміни, наприклад, героїну, у вагітної жінки. Вагітною жінкою, що піддається лікуванню згідно з винаходом, може бути жінка, залежна від призначених або непризначених ліків до настання вагітності, або жінка, що стала залежною протягом вагітності.

Спосіб полягає у введенні суб'єкту ефективної кількості бупренорфіну в специфічній дозованій формі та особливому режимі. Така дозована форма та режим включають призначення суб'єкту серії трансдермальних дозованих форм зі зростаючим збільшенням доз бупренорфіну. Переважно, дозу збільшують швидко для того, щоб якомога швидше досягти ефективності за короткий проміжок часу, одночасно мінімізуючи шкідливі ефекти надто високої початкової дози бупренорфіну. сч

Режим трансдермального дозування забезпечує більш ефективний спосіб введення бупренорфіну для лікування залежності. При введенні бупренорфіну вагітній жінці представлений спосіб зменшує розвиток і) абстиненції у плоду (а пізніше у новонародженого) з одночасним лікуванням вагітної матері від медикаментозної залежності. Крім того, спосіб не потребує щоденного контрольованого дозування. Таким чином, спосіб підвищує ступінь сприйняття пацієнтом медикаментозної терапії та ефективності лікування. В дійсності, в певних Ге зо Втіленнях представленого винаходу переважно досягається підвищення ефективності контролю синдрому відміни як у вагітної жінки та плоду, так і новонародженого після пологів. що)

Режим дозування згідно з представленим винаходом може бути альтернативно описаний на основі о призначення серій трансдермальних дозованих форм, що містять зростаючі дози бупренорфіну. Це стосується застосування трансдермальних дозованих форм до суб'єкту, що має залежність, переважно вагітної жінки, яке -- з5 Може приводити до більш швидкого досягнення рівня бупренорфіну в крові, достатнього для попередження со та/або лікування абстинентного синдрому у пацієнта. Лікування повинно продовжуватися то того часу, поки пацієнт не вважається готовим до зниження дози. Зниження дози зазвичай не повинно починатися протягом вагітності, оскільки існує ризик рецидиву існуючої залежності, яка може бути небезпекою для ненародженої дитини. «

Наприклад, серія трансдермальних дозованих форм може призначатись в такому дозованому режимі, коли па) с перша дозована форма містить 5мг бупренорфіну, а дві наступні дозовані форми містять 5мг та 1Омг, відповідно.

Альтернативно, дозовані форми можуть включати 1Омг та 1Омг бупренорфіну, або 20мг бупренорфіну. В ;» конкретних втіленнях використовують дозовані рівні бупренорфіну ЗОмг та/або 4Омг.

В даному контексті абревіатура ""ДСБ" означає "трансдермальну систему доставки бупренорфіну", а "ТДОБХ", де "Х" є числом, більшим, ніж 0, означає трансдермальну дозовану форму, що містить Х міліграмів

Го! бупренорфіну. Таким чином, "ТДСБ 5" містить приблизно Ббмг бупренорфіну. Переважно ТДСБ містить бупренорфін у формі основи або солі, більш переважно у формі основи. - "Анальгетично ефективна" кількість анальгезуючого агенту означає кількість агенту, що здатна послаблювати о рівень болю, який відчуває пацієнт. Рівень болю, якій відчуває пацієнт, може бути оцінений шляхом 5р Використання візуальної аналогової шкали (ВАШ) або шкали І ікегі-типу. ВАШ представляє собою пряму лінію, 1 один кінець якої означає відсутність болю, а інший кінець лінії відповідає найсильнішому можливому болю.

Ф Пацієнтів просять позначити на лінії, якому місцю, на їхню думку, відповідає стан їхнього болю в кожний момент часу, і довжина відрізку від точки відсутності болю до позначеної точки може буті пов'язана з довжиною усієї шкали. Шкала І іКеп-типу є шкалою оцінок, зазвичай в інтервалі від 1 до 5, заснованою на відповідності або невідповідності запропонованих критеріїв стану пацієнта. Подібний тип шкали, хоча і заснований на 11-бальній шкалі (в інтервалі від 0 до 10) також може використовуватись. Такі больові шкали можуть

Ф) застосовуватися для візуалізації змін рівня болю, який відчуває пацієнт в процесі лікування, наприклад, ка зменшення рівня болю у пацієнта або групи пацієнтів перед та після початку знеболювальної терапії.

Бупренорфін во Представлений винахід стосується бупренорфіну або його фармацевтично прийнятної солі, етерного похідного, естерного похідного, кислотного похідного, енантіомеру, діастереомеру, рацемату, поліморфу або сольвату. З точки зору фармакології, без прив'язування до будь-якої конкретної теорії, вважається, що бупренорфін є частковим агоністом д-опіоїдних рецепторів центральної нервової системи ("ЦНС") та периферичних тканин. Бупренорфін приймає участь у багатьох ефектах, таких аналгезія, повних уд опіоїдних 65 агоністів. Часткові агоністи зазвичай включають сполуки з афінністю до рецептора, але на відміну від повних агоністів, виявляють лише невеликий ступінь фармакологічного ефекту, навіть якщо велика частина рецепторів пов'язані зі сполукою. "Граничний ефект" аналгезії (тобто ніякої додаткової аналгезії з підвищенням дози) підтверджений стосовно бупренорфіну на багатьох тваринних моделях. Він є високо ліпофільним і повільно відокремлюється від опіоїдних рецепторів. В подальшому вважається, що бупренорфін зв'язується з високою афінністю з у та к-і рецепторами і з низькою афінністю з 5 рецепторами. Вважається, що властива агоністична активність по відношенню до к рецепторів є обмеженою і більшість фактів свідчать про те, що бупренорфін має антагоністичну активність по відношенню до к рецепторів. Відсутність агонізму відповідає за відсутність у бупренорфіну дисфоричних та психотоміметичних ефектів, що часто спостерігаються у ліків, що є агоністами/антагоністами. Інші дослідження наводять на думку, що опіоїд-антагоністичні ефекти бупренорфіну 7/0 можуть бути опосередковані через взаємодію з 5 опіоїдними рецепторами.

Відомо, що бупренорфін повільно зв'язується з у рецепторами і повільно від них відокремлюється.

Вважається, що висока афінність бупренорфіну до рецепторів і його повільне з ними зв'язування та відокремлення можливо є причиною пролонгованої тривалості аналгезії і, частково, обмеженої фізичної залежності, що потенційно спостерігається для лікарського засобу. Зв'язування з високою афінністю може також 75 пояснювати той факт, що бупренорфін може блокувати у, агоністичні ефекти інших призначених опіоїдів.

Подібно до інших опіоїдних агоністів бупренорфін викликає залежну від дози аналгезію. Точний механізм повністю не розкритий, але здається, що аналгезія є результатом високої афінності бупренорфіну до у та можливо до к опіоїдних рецепторів центральної нервової системи. Лікарський засіб може також змінювати больовий поріг (поріг аферентних нервових закінчень до шкідливих збудників). Виходячи з ваги, виявляється, що анальгетична ефективність парентерального бупренорфіну приблизно в 25-50 разів вища, ніж парентерального морфіну, приблизно в 200 разів вища, ніж пентазоцину та приблизно в 600 разів вища, ніж меперидину.

Солі та похідні

Застосування різних фармацевтично прийнятних солей, етерних похідних, естерних похідних, кислотних похідних та розчинних у воді змінених похідних активної сполуки також охоплюється представленим винаходом. СМ 29 Представлений винахід в подальшому включає застосування усіх активних індивідуальних енантіомерів, Ге) діастереомерів, рацематів ті інших ізомерів сполуки. Винахід також включає застосування усіх поліморфів та сольватів цієї сполуки, таких як гідрати, та сольватів, утворених з органічними розчинниками. Такі ізомери, поліморфи та сольвати можуть бути одержані способами, відомими в даній галузі, такими як регіоспецифічний та/або енантіоселективний синтез та розділення. іс),

Придатні солі сполуки включають, але не обмежуються ними, кислотно-адитивні солі, такі як солі, одержані ю з хлороводневою, бромоводневою, йодоводневою, перхлорною, сірчаною, азотною, фосфорною, оцтовою, пропіоновою, гліколевою, молочною, піровиноградною, малоновою, бурштиновою, малеїновою, фумаровою, 2 яблочною, винною, лимонною, бензойною, вугільною, цинамовою, манделовою, метансульфоновою, «-- етансульфоновою, гідроксиетансульфоновою, бензолсульфоновою, п-толуолсульфоновою,

Зо циклогексансульфаміновою, саліциловою, п-аміносаліциловою, 2-феноксибензойною та 2-ацетоксибензойною со кислотами; солі, одержані з сахарином; солі лужних металів, такі як натрієві та калієві солі; солі лужноземельних металів, такі як кальцієві та магнієві солі; та солі, утворені з органічними або неорганічними лігандами, такі як солі четвертинного амонію. «

Додаткові придатні солі включають, але не обмежуються ними, ацетатні, бензолсульфонатні, бензаоатні, бікарбонатні, бісульфатні, бітартратні, боратні, бромідні, кальцій-едетатні, камсилатні, карбонатні, о, с хлоридні, клавуланатні, цитратні, дигідрохлоридні, едетатні, едисилатні, естолатні, езилатні, фумаратні, "» глуцептатні, глюконатні, глутаматні, гліколіларсенілатні, гексилрезорцинатні, гідрабамінові, гідробромідні, " гідрохлоридні, гідрокинафтоатні, йодидні, ізотіонатні, лактатні, лактобіонатні, лауратні, малатні, малеатні, манделатні, мезилатні, метилбромідні, метилнітратні, метилсульфатні, напсилатні, нітратні, М-метилглюкамін амонієва сіль, олеатні, памоатні (ембонатні), пальмітатні, пантотенатні, фосфат/дифосфатні, бо полігалактуронатні, саліцилатні, стеаратні, сульфатні, субацетатні, сукцинатні, танатні, тартратні, - теоклатні, тозилатні, триетіодидні та валератні солі сполуки.

Представлений винахід включає проліки сполуки. Проліки включають, але не обмежуються ними, о функціональні похідні бупренорфіну, що легко перетворюються іп мімо в бупренорфін. Звичайні методики для с 20 вибору та одержання придатних проліків описані, наприклад, в ("Оезідп ої Ргодгидв", вид. Н. Випадаага,

ЕїІвемієг, 1985). 0 Трансдермальні дозовані форми

Трансдермальні дозовані форми є зручними дозованими формами для доставки багатьох різних активних, терапевтично ефективних агентів, включаючи, але не обмежуючись ними, аналгетики, такі як, наприклад, опіоїдні го аналгетики. Типові опіоїдні аналгетики включають, але не обмежуються ними, фентаніл, бупренорфін, еторфіни

ГФ! та інші сильнодіючі наркотики. Трансдермальні дозовані форми особливо придатні для вивільнення протягом заданого часу та уповільненого вивільнення активних агентів. о Трансдермальні дозовані форми можуть бути розподілені на трансдермальні дозовані вироби та трансдермальні дозовані композиції. Найбільш загальним трансдермальним дозувальним виробом є дифузійна 60 трансдермальна система (трансдермальний пластир), що використовує або рідинну резервуарну або адгезивну матричну систему, що містить лікарську речовину. Трансдермальні дозовані композиції включають, але не обмежуються ними, місцеві гелі, лосьйони, мазі, трасмукозальні системи та пристрої та системи іонтофоретичної (елекстродифузійної) доставки. Переважною трансдермальною дозованою формою є трансдермальний пластир.

Трансдермальні дозовані форми, використовувані у відповідності з винаходом, переважно включають основу, бо зроблену з фармацевтично прийнятного матеріалу, який є непроникним для бупренорфіну. Основа переважно виконує функцію захисного покриття для бупренорфіну і може також забезпечувати функцію підкладинки.

Прикладами матеріалів, придатних для одержання основи, є плівки з поліетилену високої та низької густини, поліпропілену, полівінілхлориду, поліуретану, поліестерів, таких як полі(етиленфталат), металеві фольги, ламінати з металевої фольги та плівок таких придатних полімерних плівок, текстильні матеріали, за умови, що

Компоненти резервуара не можуть проникати через такі матеріали завдяки їх фізичним властивостям, і т.ін.

Переважно матеріалами, використовуваними для основи є ламінати таких полімерних плівок з металовою фольгою, такою алюмінієва фольга. Основа може бути будь-якої придатної товщини для забезпечення необхідних захисних та підтримувальних функцій. Придатна товщина буде від приблизно 10 до приблизно 200 мікрон. Необхідні матеріали та товщина будуть цілком очевидними для фахівця. 70 В певних переважних втіленнях трансдермальні дозовані форми, використовувані у відповідності з винаходом, містять фармакологічно або біологічно прийнятний полімерний матричний шар. Зазвичай полімерами, використовуваним для утворення полімерної матриці, є полімери, що здатні утворювати тонкі стінки або покриття, через які фармацевтичний препарат може проходити з контрольованою швидкістю. Не обмежувальний перелік прикладів матеріалів для включення в полімерну матрицю включає поліетилен, 7/5 Поліпропілен, етилен/пропіленові співполімери, етилен/етилакрилатні співполімери, етиленвінлацетані співполімери, силікони, каучук, каучукоподібні синтетичні гомо-, спів- або блокполімери, полі акрилові естери та їх співполімери, поліуретани, поліїзобутилен, хлорований поліетилен, полівінілхлорид, вінілхлорид-вінілацетатний співполімер, поліметакрилатний полімер (гідрогель), полівініліденхлорид, полі(етилентерефталат), співполімер етилену та вінілового спирту, етилен-вінілоксиетаноловий співполімер, силікони, у тому числі силіконові співполімери, такі як полісилоксан-поліметакрилатні співполімери, полімери целюлози (наприклад, етилцелюлози та целюлозних естерів), полікарбонати, політетрафторетилен та їх суміші.

Прикладами матеріалів для включення в полімерну матрицю є силіконові еластомери звичайних полідиметилсилоксанових структур (наприклад, силіконові полімери). Перевага надається зшитим силіконовим полімерам, які являються фармацевтично та біологічно прийнятними. Іншими переважними матеріалами для сч об Включення в полімерний матричний шар є: силіконові полімери, що представляють собою зшиті співполімери, які мають диметил- та/або диметилвінілсилоксанові ланки, що можуть зшиватися за допомогою придатного і) пероксидного каталізатора. Також переважними є такі полімери, які складаються з блокспівполімерів на основі стиролу та 1,3-дієнів (особливо, лінійні стирол-ізопренові блокспівполімери та стирол-бутадієнові блокспівполімери), поліїзобутилени, полімери на основі акрилатів та/або метакрилатів. Ге зо Полімерний матричний шар необов'язково може включати фармацевтично прийнятний зшиваючий агент.

Придатні зшиваючі агенти включають, наприклад, тетрапропоксисилан. Переважні трансдермальні системи юю доставки, використовувані у відповідності з методами представленого винаходу, включають адгезивний шар для (су прикріплення дозованої форми до шкіри пацієнта на необхідний період введення. Якщо адгезивний шар дозованої форми не забезпечує адгезію протягом необхідного періоду часу, можливо підтримувати контакт між (87

Зв ДОоЗОВаНОЮ формою та шкірою, наприклад, шляхом фіксування дозованої форми на шкірі пацієнта за допомогою со адгезивної стрічки, наприклад, кіперної стрічки.

Адгезивний шар переважно включає використання будь-яких відомих адгезивів, що є фармацевтично сумісними з дозованою формою і переважно гіпоалергенними, таких як поліакрилові адгезивні полімери, акрилатні співполімери (наприклад, поліакрилати) та поліїзобутиленові адгезивні полімери. В інших переважних « 70 Втіленнях винаходу адгезив є гіпоалергенним адгезивом, що приклеюється під тиском. в с Трансдермальні дозовані форми, що можуть використовуватися у відповідності з представленим винаходом,

Й можуть необов'язково включати агент, який підвищує проникність. Агентами, що підвищують проникність, є и?» сполуки, які сприяють проникності та/або абсорбції бупренорфіну через шкіру та в кровообіг пацієнта.

Необмежувальний перелік агенте, що підвищують проникність, включає поліетиленгліколі, поверхнево-активні речовини і т.ін.

Го! Альтернативно, проникність бупренорфіну може бути підвищена шляхом оклюзії дозованої форми після застосування на необхідній ділянці тіла пацієнта за допомогою, наприклад, оклюзивного бандажу. Проникність - може також бути підвищена шляхом видалення волосся на ділянці тіла пацієнта за допомогою, наприклад, о зрізування, гоління або застосування депіляторного агента. Іншим підвищувачем проникності є тепло.

Вважається, що проникність може бути підвищена, серед інших, шляхом використання пристрою, що випромінює о тепло, такого як інфрачервона лампа, у місці застосування протягом застосування трансдермальної дозованої

Ф форми. Інші засоби підвищення проникності бупренорфіну, такі як застосування іонтофоретичних засобів, також розглядаються в межах представленого винаходу.

Переважна трансдермальна дозована форма, що може використовуватися у відповідності з представленим ов винаходом, включає непроникну основу, зроблену, наприклад, з поліестеру; адгезивний шар, зроблений, наприклад, з поліакрилату, та матрицю, що містить бупренорфін та інші необхідні фармацевтичні допоміжні (Ф) засоби, такі як пом'якшувачі, засоби, що підвищують проникність, агенти в'язкості і т.ін. ка Активний агент, бупренорфін, може включатися в засіб в резервуарі для лікарської речовини, в матриці для лікарської речовини або в шарі лікарська речовина/адгезив. Площа пластира та кількість активного агенту на бр одиницю площі визначають граничну дозу, яку фахівець може легко вирахувати.

Певні переважні трансдермальні системи доставки також включають пластифікатор в резервуарі або матриці

Придатні пластифікатори включають вищі спирти, такі як додеканол, ундеканол, октанол, естери карбонових кислот, в яких спиртова компонента може також бути поліетоксильованим спиртом, діестери дикарбонових кислот, такі як ди-н-бутиладипат, та тригліцериди, особливо, середньоланцюгові тригліцериди 65 каприлової/капринової кислот або кокосове масло. Подальшими прикладами придатних пластифікаторів є, наприклад, полівалентні спирти, такі як гліцерин та 1,2-пропандіол, а також пластифікатори, такі як левулінова та каприлова кислота, які також можуть бути естерифіковани поліетиленгліколями.

Розчинник бупренорфіну може також бути включеним в трансдермальні системи доставки згідно з представленим винаходом. Переважно, розчинник розчиняє бупренорфін в достатній мірі, уникаючи таким чином повного солеутворення. Необмежувальний перелік придатних розчинників включає розчинники з щонайменше однією кислотною групою. Особливо придатними є моноестери дикарбонових кислот, такі як монометилглутарат та монометиладипат.

Інші фармацевтично прийнятні компоненти, що можуть бути включені в резервуар або матрицю, включають розчинники, наприклад, спирти, такі як ізопропанол; агенти, що підвищують проникність, такі як ті, що описані 7/0 вище; та агенти в'язкості, такі як похідні целюлози, натуральні та синтетичні смоли, такі як гуарова смола, і т.ін.

В переважних втіленнях трансдермальна дозована форма включає захисний шар, який видаляється.

Захисний шар, що видаляється, видаляють перед застосуванням, і він може містити матеріал, використовуваний для основи, описаної вище, за умови, що його роблять здатним до видалення, наприклад, обробкою силіконом.

Іншими захисними шарами, що видаляються, є, наприклад, політетрафторетилен, оброблений папір, алофан, полівінілхлорид і т.ін. Загалом, захисний шар, що видаляється, знаходиться в контакті з адгезивним шаром і забезпечує зручні способи підтримання цілісності адгезивного шару до необхідного моменту застосування.

Композиція трансдермальної дозованої форми, використовуваної у відповідності з винаходом, та використовуваний тип виробу, не вважаються вирішальними для способу даного винаходу, за умови, що виріб доставляє активний агент трансдермальної дозованої форми, наприклад, бупренорфін, протягом необхідного го періоду часу та з необхідною швидкістю потоку, тобто, швидкістю проникнення активного агенту через шкіру індивідууму.

Певні переважні трансдермальні дозовані форми для використання згідно з представленим винаходом описані в (патенті США Мо5,240,711 авторів НіПе, та ін.; (належить компанії ГТ5 | оптапп ТНнегаріе-Зувіете СТЬН 8 Со.)), який включений тут як посилання. Такі трансдермальні системи доставки бупренорфіну можуть бути сч г памінованим композитом, що має непроникну основу, яка містить бупренорфін, та необов'язково, підсилювач проникнення і та адгезив, що приклеюється під тиском. Переважна трансдермальна дозована форма у і) відповідності з (патентом США Мо5,240,711)| включає: (і) поліестерну основу, яка є непроникною для бупренорфіну; (ії) поліакрилатний адгезивний шар; (ії) відокремлювальний поліестерний шар; та (ім) матрицю, що містить бупренорфін або його сіль, розчинник для бупренорфін, пластифікатор та поліакрилатний адгезив. Ге зо Розчинник бупренорфіну може бути присутнім або відсутнім у кінцевій композиції. Переважно, матриця включає від приблизно 10 до приблизно У95ваг.95о полімерного матеріалу, від приблизно 0,1 до приблизно 4О0ваг.9о юю пластифікатора та від приблизно 0,1 до приблизно ЗОваг.9о бупренорфіну. Розчинник бупренорфінової основи о або його фармацевтично прийнятної солі може бути присутнім у кількості від приблизно 0,1 до приблизно

ЗОваг.об. --

Дозовані форми представленого винаходу можуть також включати один або декідька інактивуючих агентів. со

Термін "інактивуючий агент" стосується сполуки, що інактивує або зшиває активний агент, для того, щоб зменшити потенційну можливість зловживання трансдермальною дозованою формою. Необмежувальні приклади інактивуючих агентів включають, але не обмежуються ними, агенти, що полімеризуються, фотоініціатори та формалін. Приклади агентів, що полімеризуються або здатні до зшивання, включають « діїзоціанати, пероксиди, діїміди, діоли, триоли, епоксиди, ціаноакрилати та мономери, що активовані ств) с УФ-променями. . Будь-які прийнятні добавки, інактивуючі агенти та дозовані форми, що відомі в дані галузі, можуть також и?» використовуватися в комбінації із способом винаходу.

В переважному втіленні спосіб представленого винаходу використовується для лікування симптомів відміни у

Вагітної жінки з медикаментозною залежністю. В іншому переважному втіленні спосіб представленого винаходу о застосовують для попередження симптомів відміни у новонародженого шляхом лікування залежної вагітної матері. - Спосіб представленого винаходу переважно полягає в уведенні бупренорфіну у такий спосіб, щоб о досягалось поступове підвищення концентрації бупренорфіну в плазмі крові пацієнта. В переважному втіленні 5о профіль плазми, що досягається способом згідно з представленим винаходом, може бути описаний як о наступний: середня концентрація бупренорфіну в плазмі після початкового призначення двох пластирів, що

Ф містять 20мг бупренорфіну, складає приблизно 80Опг/мл.

Композиції місцевого застосування зазвичай містять суспендувальний агент і необов'язково протиспінювальний агент. Такі композиції місцевого призначення можуть бути рідкими мікстурами, спиртовими розчинами, скрабами для місцевого нанесення, миючими кремами, гелями для шкіри, лосьйонами для шкіри та шампунями в кремо- або гелеподібних складах (включаючи, але не обмежуючись ними, водні розчини та

Ф) суспензії). ка Альтернативно, бупренорфін може бути введений у формі ліпосомної системи доставки, такої як невеликі одношарові везикули, великі одношарові везикули та багатошарові везикули, що можуть бути включені в бо трансдермальні вироби або трансдермальні композиції. Ліпосоми можуть утворюватись з численних фосфоліпідів, таких як холестерин, стеариламін або фосфатиділхоліни.

Трансдермальна дозована форма може бути виготовлена будь-яким відомим способом і може бути введена так, як пропонується. Такі композиції описані в |(патентах США МоМо4,806,341; 5,240,711 та 5,968,547).

Введення 65 Одничні дозовані форми згідно з представленим винаходом вводять пацієнту, переважно людині, що страждає від опіатного абстинентного синдрому, або для профілактики. В переважному втіленні пацієнтом є вагітна жінка. Одиничні дозовані форми представленого винаходу можуть вводитись в певному режимі дозування для того, щоб досягти оптимальної активності при зменшенні випадків будь-якої потенціїної токсичності. Наприклад, спосіб включає введення пацієнту ефективної кількості бупренорфіну в режимі дозування, який включає серію трансдермальних дозованих форм, що забезпечують концентрацію бупренорфіну приблизно 8ООпг/мл.

Режим дозування згідно з винаходом включає декілька окремих періодів дозування. Період дозування - це час, протягом якого одну із трансдермальних дозованих форм серії вводять пацієнту, і режим дозування буде складатися з окремих періодів дозування для введення кожної трансдермальної дозовані форми в серії. Таким 7/0 чином, наприклад, першу трансдермальну дозовану форму в серії пацієнт може носити безперервно до 5, переважно до 2 днів. Після видалення другу дозовану форму пацієнт може носити протягом іншого періоду часу, переважно до 5 днів, більш переважно, безперервно близько 2 днів, і потім третю дозовану форму пацієнт може носити протягом принаймні інших 2 днів. В переважному втіленні загальна тривалість лікування в режимі дозування складає шість днів до досягнення необхідної дози. Ця доза може потім підтримуватися необмежено.

Якщо є необхідність в підвищенні дози, то дозу можна збільшувати з прийнятним інтервалом, наприклад, кожні 3-7 днів.

В конкретному втіленні режим дозування починається як тільки буде виявлено можливість опіатного абстинентного синдрому. В одному з втілень початкова доза починається з 5мг бупренорфіну протягом 2 днів, після чого 5мг протягом 2 днів, потім 1Омг протягом щонайменше 2 днів, переважно, не більше, ніж 10 днів, найбільш переважно не більше, ніж 7 днів. В іншому втіленні режим скорочують до 02 ("дводенного") режиму, так щоб пацієнт отримував загалом 20мг протягом 6 днів після початку лікування. Ще в одному втіленні можуть призначатись послідовні дози, або ж з тією ж самою або вищою дозами бупренорфіну, як це необхідно пацієнту.

Якщо досягається необхідний рівень в плазмі з початковою комбінацією пластирів, режим лікування може здійснюватись постійно протягом необмеженого періоду часу, змінюючи пластирі з частотою від 2 днів до 7 днів сч або раз на тиждень, в залежності від необхідності. У випадку, якщо пацієнту необхідні більш високі рівні бупренорфіну, які погоджені з лікарем, вони можуть досягатись шляхом застосуванням одного пластиру з більш і) високою дозою або декількох пластирів, які разом містять більш високу дозу. Наприклад, 2-4 пластира ТДСОБ 20 або декілька пластирів ТДСБ 30 або 40 можуть призначатись пацієнту одночасно.

Доза бупренорфіну може змінюватись в залежності від численних факторів, таких як стан основного Ге зо захворювання, стан індивідууму, вага та вік. Повторно визначений інтервал або режим дозування вибирають в залежності від численних факторів, включаючи стать, вік, вагу та медичний стан пацієнта; серйозність стану, що) який потрібно лікувати; вибрану трансдермальну систему доставки і конкретну використовувану форму о бупренорфіну. Лікар або ветеринар будуть здатні легко визначити і призначити ефективну кількість препарату, необхідного для профілактики, лікування або уповільнення прогресування стану з огляду на це розкриття. --

Оптимальна точність у досягненні концентрацій препарату в межах діапазону, що є ефективним, з відсутністю со токсичності, вимагає режиму, заснованого на кінетиці доступності препарату в уражених місцях. Це включає абсорбцію, розподіл, метаболізм і екскрецію препарату.

Композиція або дозована форма винаходу, коли вводиться у вигляді трансдермальної дозованої форми, може застосовуватися до будь-якої частини тіла, як визначено фахівцем в даній галузі. Наприклад, композиція « або дозована форма може наноситися на руку, ногу або груди пацієнта. У переважному варіанті реалізації для з с вагітної жінки її розміщують переважно на плечі або спину. Повторні дози переважно призначають не на одне й . теж місце кожного разу, а на різні місця. Наприклад, кожне розміщення може змінюватися по черзі з різними и?» ділянками, роблячи перерву в 1 місяць перед використанням тієї ж самої ділянки.

Загалом препарати місцевої дії містять від приблизно 0,01 до приблизно 10095 від ваги і, переважно, від приблизно З до приблизно 8095 від ваги сполуки, виходячи зі 10095 загальної ваги препарату. Взагалі,

Го! трансдермальна дозована форма містить від приблизно 0,01 до приблизно 10095 від ваги і переважно від приблизно З до приблизно 50905 від ваги сполуки, виходячи з 100905 загальної ваги бупренорфіну у дозованій - формі. о Дозовані форми, використовувані у способі представленого винаходу можуть призначатися самостійно або в комбінації з іншими активними агентами. Для комбінованої терапії з більше, ніж одним активним агентом, де о активні агенти знаходяться в окремих дозованих формах, активні агенти можуть призначатися одночасно, або

Ф кожний може призначатися в окремі проміжки часу. Дозування може бути відкориговано у випадку комбінування з іншими активними агентами, як описано вище, для досягнення бажаних ефектів. Альтернативно, одиничні дозовані форми цих різних активних агентів можуть бути незалежно оптимізовані й зкомбіновані для досягнення ов синергізму, коли патологія послаблюється більше, ніж це було б, якщо будь-який активний агент використовувався б окремо.

Ф) У прикладі варіанту реалізації пацієнтами є опіат-залежні вагітні жінки, що знаходяться на постійній ка підтримувальній терапії метадоном. Кожна пацієнтка отримує ВТДС 5 протягом З днів на додаток до її звичайної дози метадону. На 3-їй день після початку не спостерігається ніяких ускладнень, лікар видаляє ТДСБ 5 і во замінює його ТДСБ1О на З дні, одночасно зменшуючи дозу метадону на 2595. На 6-ий день після початку не спостерігається ніяких ускладнень, лікар видаляє ТДСБ 10 і замінює його ТДСБ 20 на З дні, одночасно зменшуючи дозу метадону ще на 2595. На 9-ий день після початку не спостерігається ніяких ускладнень, лікар додає другий ТДСБ 20 і зменшує дозу метадону до 1095 від початкової дози. На 11-ий день після початку не спостерігається ніяких ускладнень, лікар припиняє прийом метадону пацієнткою і лікує її за допомогою ТДСБ 20, 65 застосовуваних один раз на тиждень для збереження вагітності. Ніякого профілактичного лікування дитини не потрібно.

Набори

Представлений винахід також охоплює варіант реалізації, при якому компоненти для здійснення винаходу можна зазвичай передбачати у формі набору. У його найпростішому втіленні набір винаходу забезпечує

Комплект пластирів бупренорфіну різного дозування, причому дозування встановлені відповідно до потреб пацієнта. Вихідний набір може, наприклад, забезпечити отримання загальної дози 20мг протягом б-денного періоду. В переважному варіанті втілення набір буде містити 2-5мг та 1-10мг бупренорфінові пластири, що складає 20мг протягом б-денного періоду. Набір для більш тривалого лікування буде включати послідовні дозовані пластири, які можуть містити відповідні дози для лікування конкретного пацієнта. Вони можуть 7/0 Включати пластири, що містять 5, 10, 20, 30 або 40мг. В переважному варіанті втілення набір буде також включати пластири для скорочення режиму дозування. Альтернативно, може бути передбачений послідовний зменшуваний набір для більш низьких дозувань перед народженням дитини. У всі набори також включені друковані інструкції стосовно застосування пластира, його зберігання та деталей режиму лікування.

Набір винаходу переважно включає упаковку і інструкції для його використання, наприклад, на упаковці або /5 вкладиші. Бупренорфінові пластири у межах набору можуть бути позначені (тобто, колір, нумерація по дням або дозі і т.д.) для пацієнта. Наприклад, інструкції можуть описувати використання режиму дозування для лікування або профілактики діареї або інших шлунково-кишкових станів або розладів.

В подальшому втіленні набір буде включати контейнер або засіб для розміщення використовуваних пластирів бупренорфіну. Можуть використовуватися будь-які відомі контейнери або засоби, щоб запобігти або обмежити потенційне зловживання медикаментом в межах пластира. В даному контексті термін "контейнер" розуміється в його самому широкому значенні, тобто, це - будь-який прийомний резервуар для зберігання матеріалу.

Представлений винахід не повинний бути обмежений об'ємом конкретних варіантів реалізації, описаних тут.

В дійсності різні модифікації винаходу крім тих, що описані тут, стануть очевидними для фахівців з сч об попереднього опису і супровідних малюнків. Мається на увазі, що такі модифікації знаходяться в межах прикладеної формули винаходу. Крім того, повинно бути зрозумілим, що значення є приблизними і передбачені і) для опису.

Патенти, патентні заявки, публікації, методики і т.п. цитуються всюди у цій заявці і їх розкриття включено тут як посилання. «о ю

Claims (10)

Формула винаходу «в)

1. Спосіб лікування синдрому відміни або абстинентного синдрому у пацієнта, що має наркотичну залежність ж" 35 або толерантність до опіоїдів і який потребує такого лікування, при цьому спосіб полягає в трансдермальному со введенні бупренорфіну в кількості, ефективній для послаблення симптомів відміни у пацієнта, де пацієнтом є вагітна жінка, а спосіб полягає в: (а) призначенні згаданому пацієнту першої бупренорфінвмісної трансдермальної дозованої форми у першому періоді призначення дози, який триває не більше 5 днів; « (Б) призначенні згаданому пацієнту другої бупренорфінвмісної трансдермальної дозованої форми у другому з с періоді призначення дози, який триває не більше 5 днів, причому друга дозована форма містить таку ж або більшу дозу бупренорфіну, ніж перша дозована форма; і :з» (с) призначенні згаданому пацієнту третьої бупренорфінвмісної трансдермальної дозованої форми у третьому періоді призначення дози протягом принаймні 2 днів, причому третя дозована форма містить більшу дозу бупренорфіну, ніж друга дозована форма. оо

2. Спосіб за п. 1, в якому вагітна жінка є опіатзалежною.

3. Спосіб за п. 1, в якому режим призначення дози приводить до профілю бупренорфіну в плазмі крові, при - якому середня концентрація бупренорфіну в плазмі після введення третьої дозованої форми складає близько о 800 пг/мл.

4. Спосіб за п. 1, в якому перша, друга та третя трансдермальні дозовані форми містять кількості 1 бупренорфіну, що вказані в рядках наступної таблиці: 42) о о

5. Спосіб за п. 1, який надалі включає подальші періоди дозування з подальшими дозованими формами бо протягом певного періоду часу, необхідного для досягнення пацієнтом бажаного полегшення синдрому відміни або абстинентного синдрому при наркотичній залежності або толерантності.

6. Спосіб за п. 5, в якому подальші дозовані форми містять 10 мг бупренорфіну, 20 мг бупренорфіну, 30 мг бупренорфіну або 40 мг бупренорфіну.

7. Спосіб за п. 5, в якому подальші дозовані форми замінюють кожні 7 днів. бо

8. Спосіб за п. 5, який надалі включає подальші дозовані форми, в яких доза поступово зменшується з послабленням симптомів відміни.

9. Спосіб за п. 5, в якому режим призначення дози приводить до профілю бупренорфіну в плазмі крові, при якому середня концентрація бупренорфіну в плазмі після введення подальшої дозованої форми складає близько 800 пг/мл.

10. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 9, в якому згадану трансдермальну дозовану форму вибирають з групи, яка включає гель для місцевого нанесення, лосьйон, мазь, трансмукозальну систему, трансмукозальний засіб та іонтофоретичну систему доставки. 70 Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 19, 26.11.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (Се) ІС) «в) «- г) -

с . и? (ее) - («в) с 50 4) іме) 60 б5