CN107648234A - 一种治疗吗啡成瘾戒断症状的阿片类药物组合物 - Google Patents

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何焱
张金旻
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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体是一种治疗吗啡成瘾戒断症状的阿片类药物组合物，由丁丙诺啡和地佐辛组成，丁丙诺啡和地佐辛的重量比为1:6～1:1。本发明的阿片类药物组合物对吗啡成瘾治疗效果显著，且能明显减轻戒断症状，副作用小，又能避免二次成瘾，有效提高生存质量。

Description

一种治疗吗啡成瘾戒断症状的阿片类药物组合物
技术领域
本发明涉及药物组合物领域，具体地说，是一种用于治疗吗啡成瘾并防治相关戒断症状且副作用较小的阿片类药物，应用于临床戒毒替代治疗。
背景技术
阿片类药物成瘾对患者及社会的危害及其严重，而现阶段治疗吗啡成瘾的方法主要是使用弱阿片类药物进行替代递减治疗，但副作用明显。吗啡成瘾后戒断症状明显，主要表现为植物神经功能亢进，机体处于强兴奋状态，表现为易怒、多动、腹泻、流泪等症状。现阶段常用于替代治疗吗啡成瘾的药物主要：弱阿片类药物如美沙酮、丁丙诺啡(Buprenorphine)等，非阿片类药物如纳洛酮等。弱阿片类药物虽然能够控制戒断症状，但易造成二次成瘾，且具有中枢抑制作用。非阿片类药物没有成瘾性，但戒断反应明显甚至加重。
中国专利文献CN1531431A，发明名称为“在疼痛治疗中成瘾的预防”，公开了一种用于治疗哺乳动物疼痛的组合物，包括：a)具有致瘾性的药用镇痛药(如丁丙诺啡、地佐辛等或其混合物)，以及b)有效地减轻或消除所述致瘾性的GABA能药剂；所述GABA能药剂选自γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(GVG)、加巴喷丁、丙戊酸、氟柳双胺、γ-羟基丁酸、酚加宾、十六烷基GABA、托吡酯、替加宾、阿坎酸(同型-钙-乙酰牛磺酸)、其药用盐、其对映体或外消旋混合物、或其任何组合组成的组。
地佐辛(Dezocine)是一种临床常用的用于治疗术后痛、内脏痛和癌性疼痛的镇痛药物，为μ受体拮抗剂、κ受体激动剂，临床应用副作用较小，与其他镇痛药物联合使用能够显著减少镇痛药物的剂量和副作用。其同类药物如喷他佐辛、曲马多等。
因此，探索一种副作用小、用量小、替代治疗效果强的阿片类药物混合剂对治疗吗啡成瘾和减轻戒断反应意义重大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗吗啡成瘾并防治相关戒断症状且副作用较小的阿片类药物组合物。
本发明的第一方面，提供了一种药物组合物，具体是一种治疗吗啡成瘾戒断症状的阿片类药物组合物，由丁丙诺啡和地佐辛组成，丁丙诺啡和地佐辛的重量比为1:6～1:1。
优选的，丁丙诺啡和地佐辛的重量比为1:6～1:2。
更优选的，丁丙诺啡和地佐辛的重量比为1:6。
更优选的，丁丙诺啡和地佐辛的重量比为1:2。
更优选的，丁丙诺啡和地佐辛的重量比为1:4。
本发明的第二方面，提供一种上述的治疗吗啡成瘾戒断症状的阿片类药物组合物在制备治疗吗啡成瘾戒断症状药物中的应用。
本发明的第三方面，提供一种治疗吗啡成瘾戒断症状的药物制剂，其包括上述的治疗吗啡成瘾戒断症状的阿片类药物组合物和药学上可接受的载体。
本发明的第四方面，提供一种上述的治疗吗啡成瘾戒断症状的药物制剂的制备方法，包括以下步骤：按配比将丁丙诺啡和地佐辛溶于二甲基亚砜(DMSO)，经孔径0.22μM滤纸过滤后分装密封、消毒灭菌，置于4℃保存，严禁冰冻。
本发明优点在于：
本发明提供了一种能够替代治疗吗啡成瘾并减轻戒断症状的药物组合物，将弱阿片类药物丁丙诺啡和地佐辛按一定配比混合后同时使用，从而减少丁丙诺啡的用药量，达到避免二次成瘾和减轻戒断症状的作用。动物实验证明两者按一定配比混合后同时应用的效果远优于两者分别应用，既能有效替代治疗吗啡成瘾，又能避免二次成瘾，同时可以显著减轻戒断症状，副作用小，有效提高生存质量。
附图说明
图1.本发明实施例1-4的流程图。
图2.实施例3的戒断评分结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1：
吗啡：10-100mg/kg
丁丙诺啡：0.4mg/kg
地佐辛：0.4mg/kg
混合溶液A：丁丙诺啡：喷他佐辛＝1:1，即丁丙诺啡和喷他佐辛分别为0.2mg/kg，0.2mg/kg，溶于DMSO中稀释至1ml，经孔径0.22μM滤纸过滤后分装密封、消毒灭菌，置于4℃保存，严禁冰冻。
混合溶液B：丁丙诺啡：曲马多＝1:1，即丁丙诺啡和曲马多分别为0.2mg/kg，0.2mg/kg，溶于DMSO中稀释至1ml，经孔径0.22μM滤纸过滤后分装密封、消毒灭菌，置于4℃保存，严禁冰冻。
混合溶液C：丁丙诺啡：地佐辛＝1:1，即丁丙诺啡和地佐辛分别为0.2mg/kg，0.2mg/kg，溶于DMSO中稀释至1ml，经孔径0.22μM滤纸过滤后分装密封、消毒灭菌，置于4℃保存，严禁冰冻。
混合溶液D：丁丙诺啡：地佐辛＝1:2，即丁丙诺啡和地佐辛分别为0.15mg/kg，0.3mg/kg，溶于DMSO中稀释至1ml，经孔径0.22μM滤纸过滤后分装密封、消毒灭菌，置于4℃保存，严禁冰冻。
混合溶液E：丁丙诺啡：地佐辛＝1:4，即丁丙诺啡和地佐辛分别为0.1mg/kg，0.4mg/kg，溶于DMSO中稀释至1ml，经孔径0.22μM滤纸过滤后分装密封、消毒灭菌，置于4℃保存，严禁冰冻。
混合溶液F：丁丙诺啡：地佐辛＝1:6，即丁丙诺啡和地佐辛分别为0.05mg/kg，0.3mg/kg，溶于DMSO中稀释至1ml，经孔径0.22μM滤纸过滤后分装密封、消毒灭菌，置于4℃保存，严禁冰冻。
如图1所示，制作吗啡成瘾的大鼠模型前，条件性位置偏爱实验(CPP)测定大鼠白箱停留时间基础值，后连续递增腹腔注射吗啡10天，每天两次，第一天浓度为10mg/kg，每天递增10mg/kg，第10天注射浓度为100mg/kg，生理盐水对照组每天注射相同剂量的生理盐水。两天后即第12天CPP确认吗啡成瘾模型是否成功。第13天开始连续6天腹腔分别注射不同药物，最后评估CPP、戒断症状评分(如表1)以及体重变化。
表1
实施例2：
吗啡成瘾模型建立成功后，将成瘾大鼠随机分为11组，每组20只，空白对照组给予相同剂量的生理盐水或自然戒断，其余组分别给予丁丙诺啡、地佐辛、混合液A、混合液B、混合液C、混合液D、混合液E、混合液F，连续六天替代治疗后进行CPP测定。结果如表2所示，成瘾后大鼠白箱停留时间明显高于成瘾前，表明吗啡成瘾模型成功。实验组替代治疗均能显著降低吗啡成瘾大鼠的CPP值(P<0.05)，但混合液A、混合液B对CPP改善效果不如丁丙诺啡单独使用组，混合液E的治疗效果明显优于其他各组，说明丁丙诺啡与喷他佐辛、曲马多联合应用效果不佳，但与地佐辛联合应用效果显著增强，丁丙诺啡：地佐辛的比例在1:6～1:2之间是效果最佳。
表2 大鼠吗啡成瘾治疗前后CPP白箱停留时间(s，x±s)
*治疗6天后同成瘾后比较P<0.05；#同相同阶段吗啡成瘾组比较P<0.05。
实施例3：
吗啡成瘾模型建立成功后，将成瘾大鼠随机分为11组，每组20只，空白对照组给予相同剂量的生理盐水或自然戒断，其余组分别给予丁丙诺啡、地佐辛、混合液A、混合液B、混合液C、混合液D、混合液E、混合液F，连续六天替代治疗后进行戒断评分。结果如图2所示，实验组替代治疗后，混合液A、混合液B改善戒断症状的效果不如丁丙诺啡单独使用，丁丙诺啡与地佐辛联合使用组大鼠的戒断症状明显减轻(P<0.05)，且混合液E的戒断症状减轻最为显著，说明丁丙诺啡与喷他佐辛、曲马多联合使用并不能增强丁丙诺啡的效果，但与地佐辛联合使用能够显著减少丁丙诺啡用药量并增强效果。丁丙诺啡：地佐辛的比例在1:6～1:2之间能够显著减轻戒断症状。
实施例4：
吗啡成瘾模型建立成功后，测定其体重，随后将成瘾大鼠随机分为11组，每组20只，空白对照组给予相同剂量的生理盐水或自然戒断，其余组分别给予丁丙诺啡、地佐辛、混合液A、混合液B、混合液C、混合液D、混合液E、混合液F，连续六天替代治疗后进行体重测定。结果如表3所示，实验组替代治疗后，大鼠的体重下降有所缓解(P<0.05)，但混合液A、混合液B体重下降缓解不明显，混合液E的体重下降最少，说明丁丙诺啡与喷他佐辛、曲马多混合使用时并未明显改善体重下降，而丁丙诺啡与地佐辛联合使用效果更佳。丁丙诺啡：地佐辛的比例在1:6～1:2之间能够显著改善体重下降。
表3 体重变化情况
*同吗啡成瘾组比较P<0.05。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (8)

1.一种治疗吗啡成瘾戒断症状的阿片类药物组合物，其特征在于，由丁丙诺啡和地佐辛组成，丁丙诺啡和地佐辛的重量比为1:6～1:1。
2.根据权利要求1所述的治疗吗啡成瘾戒断症状的阿片类药物组合物，其特征在于，所述的丁丙诺啡和地佐辛的重量比为1:6～1:2。
3.根据权利要求1所述的治疗吗啡成瘾戒断症状的阿片类药物组合物，其特征在于，所述的丁丙诺啡和地佐辛的重量比为1:6。
4.根据权利要求1所述的治疗吗啡成瘾戒断症状的阿片类药物组合物，其特征在于，所述的丁丙诺啡和地佐辛的重量比为1:2。
5.根据权利要求1所述的治疗吗啡成瘾戒断症状的阿片类药物组合物，其特征在于，所述的丁丙诺啡和地佐辛的重量比为1:4。
6.一种如权利要求1-5任一所述的治疗吗啡成瘾戒断症状的阿片类药物组合物在制备治疗吗啡成瘾戒断症状药物中的应用。
7.一种治疗吗啡成瘾戒断症状的药物制剂，其包括如权利要求1-5任一所述的治疗吗啡成瘾戒断症状的阿片类药物组合物和药学上可接受的载体。
8.一种如权利要求7所述的治疗吗啡成瘾戒断症状的药物制剂的制备方法，包括以下步骤：按配比将丁丙诺啡和地佐辛溶于二甲基亚砜，经孔径0.22μM滤纸过滤后分装密封、消毒灭菌，置于4℃保存，严禁冰冻。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1829482A (zh) * 2003-07-25 2006-09-06 欧洲凯尔特公司 治疗依赖戒断

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
严红亮 等: "罗哌卡因联合地佐辛对子宫肌瘤切除术后硬膜外自控镇痛疗效研究分析", 《浙江创伤外科》 *
刘玮玲 等: "丁丙诺啡复合地佐辛皮下患者自控镇痛的", 《江苏医药》 *

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