CN107872975A - 用于治疗恶心和呕吐的氨磺必利和其它止吐药的组合 - Google Patents

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Abstract

本申请提供试剂盒，其包含至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利和至少一个剂量的急性期止吐药，用于同时、单独或依序用于治疗或预防受试者中的由化疗或放疗引起的恶心和/或呕吐，其中所述受试者正接受或已经接受化疗或放疗的治疗方案，并且其中所述剂量方案包括在第1天施用所述急性期止吐药或各个急性期止吐药，以及在第2天施用所述非IV可注射单位剂量的氨磺必利或至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利，所述第1天为实施化疗或放疗的当天。还提供了试剂盒，其包含至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利和至少一个单位剂量的IV氨磺必利。还提供了氨磺必利的非IV可注射制剂，其用于治疗或预防受试者中的延迟期的由化疗或放疗引起的恶心和/或呕吐。

Description

用于治疗恶心和呕吐的氨磺必利和其它止吐药的组合
技术领域
本发明涉及氨磺必利在治疗与癌症化疗和/或放疗相关的恶心、呕吐和干呕中的用途。
背景技术
氨磺必利作为止吐药的用途描述于2011年9月15日公布的WO2011/110855中，其要求于2010年3月11日提交的英国专利说明书GB 1004020.2的优先权。将这两个文件整体并入本说明书中。
WO 2011/110855描述了在治疗人的恶心和/或呕吐中有效的氨磺必利的剂量范围。提供了临床前数据，其表明较高剂量的氨磺必利在抑制雪貂中顺铂引起的呕吐中不太有效。分别描述了各种制剂，包括口服制剂和静脉内制剂。
可以用氨磺必利有效治疗的一类恶心和/或呕吐是与化疗和/或放疗相关的。三种类型的呕吐与催吐化疗剂的使用相关：急性呕吐(在用催吐化疗剂治疗之后的前24小时内发生)、延迟性呕吐(在用催吐化疗剂治疗之后的24-120小时期间发生)和预期性呕吐。
发明概述
本发明至少部分基于研究联合使用静脉内(IV)施用和口服施用的氨磺必利用于预防和治疗化疗引起的恶心和/或呕吐的II期临床试验的结果。根据本文记录的临床试验数据，令人惊讶地发现IV和口服的氨磺必利的组合提供了用于治疗或预防急性期和延迟期的恶心和/或呕吐的最佳剂量方案。基于生理学的理解，认为可以将这些结果类推到由放疗引起的恶心和/或呕吐。
认为在CINV或RINV的急性期中，药物的确切性质不重要，并且在急性期可以给予任何合适的止吐药。本发明的关键方面在于，在CINV或RINV的延迟期中，将急性期止吐药与氨磺必利的非IV可注射制剂组合是有益的。旨在使患者在延迟期自我施用氨磺必利，因此其应是非IV可注射制剂的形式，优选口服制剂形式。
本文报道的临床试验的结果也显示了最佳剂量方案。这可以允许在整个症状期间使用较低的氨磺必利总量，这为患者提供多种益处，如较少的药物并发症、降低的副作用和改善的患者依从性。本申请的试剂盒和方法能够治疗和预防急性期和延迟期的与化疗和/或放疗相关的恶心和/或呕吐。
试剂盒，其包含至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利和至少一个剂量的急性期止吐药，其同时、单独或依序用于治疗或预防受试者由化疗或放疗引起的恶心和/或呕吐，其中所述受试者正接受或已经接受化疗或放疗治疗方案，并且其中所述剂量方案包括在第1天施用所述急性期止吐药或各个急性期止吐药，以及在第2天施用所述非IV可注射单位剂量的氨磺必利或至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利，所述第1天为实施化疗或放疗的当天。在一个实施方案中，所述剂量方案包括在第1天之后的数天，例如，在第2天、第3天和第4天施用至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。
根据第二方面，本发明提供了试剂盒，其包含至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利和至少一个单位剂量的IV氨磺必利。
根据第三方面，本发明提供用于治疗或预防化疗或放疗引起的恶心和/或呕吐的方法，其包括：
步骤a)向有需要的患者施用至少一个单位剂量的急性期止吐药，其中所述患者正接受或已经接受化疗或放疗；和
步骤b)向所述患者施用至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。
在一个实施方案中，在化疗或放疗当天(即第1天)施用至少一个单位剂量的急性期止吐药。在一个实施方案中，在第1天之后数天，如在第2天、第3天和第4天施用至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。在一个实施方案中，每次施用化疗或放疗时，重复步骤a)和b)。
根据第五方面，本发明提供了氨磺必利的非IV可注射制剂，其用于治疗或预防受试者中的延迟期的化疗或放疗引起的恶心和/或呕吐，其中所述受试者正接受或在第1天已经接受化疗或放疗治疗方案，并且其中所述剂量方案包括在第2天施用至少一个单位剂量的非IV可注射的氨磺必利。
根据第六方面，本发明提供了用于治疗或预防延迟期的化疗或放疗引起的恶心和/或呕吐的方法，所述方法包括向患者施用有效量的氨磺必利的非IV可注射制剂，其中在第2天施用至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利，并且其中所述患者在第1天已接受化疗或放疗。
发明描述
氨磺必利具有单个手性中心，并且存在两种对映体，即(S-)-氨磺必利和(R+)-氨磺必利。可以优选使用外消旋物或(S-)-氨磺必利，其基本上没有(R+)-对映体。已经报道在(S-)-对映体中发现几乎所有的治疗活性，因此使用该对映体意味着与外消旋物相比，可能减少50％的剂量。
氨磺必利的外消旋混合物或外消旋物意味着氨磺必利包含(S-)-氨磺必利和(R+)-对映体。例如，外消旋混合物可以包含40％至60％的(S-)-氨磺必利和60％至40％的(R+)-对映体。在一些实施方案中，外消旋混合物可以包含约50％的(S-)-氨磺必利和约50％的(R+)-对映体。
基本上没有(R+)-对映体的(S-)-氨磺必利包含小于10％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％或小于1％的(R+)-对映体。例如，基本上没有(R+)-对映体的(S-)-氨磺必利包含小于2％或小于1％的(R+)-对映体。
化疗引起的恶心和/或呕吐在本文可以缩写成CINV，并且放疗引起的恶心和/或呕吐在本文可以缩写成RINV。
如本文所用，急性期CINV为在施用化疗之后，即在用催吐化疗剂治疗之后前24小时内发生的恶心和/或呕吐。
如本文所用，延迟期CINV为在施用化疗之后，即在用催吐化疗剂治疗之后24至120小时发生的恶心和/或呕吐。
如本文所用，急性期RINV为在施用放疗之后，即在放疗治疗之后前24小时内发生的恶心和/或呕吐。
如本文所用，延迟期RINV为在施用放疗之后，即在放疗治疗之后24至120小时发生的恶心和/或呕吐。
如本文所用，“急性期止吐药”为适用于CINV或RINV的急性期的止吐药剂。经由任何合适的途径，例如IV、口服、直肠或吸入施用急性期止吐药。优选经由静脉内途径施用。通常由实施化疗或放疗的医学专业人员施用急性期止吐药剂。
急性期止吐药优选包含5HT3拮抗剂、皮质类固醇和NK1抑制剂中的一种或多种。优选的皮质类固醇为地塞米松(dexamethasone)。优选的5HT3拮抗剂包括昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)和帕洛诺司琼(palonosetron)，以及优选的NK1拮抗剂为阿瑞匹坦(aprepitant)、奈妥吡坦(netupitant)或罗拉吡坦(rolapitant)。急性期止吐药优选为在配制用于经由静脉内途径施用的IV制剂中。
在优选实施方案中，急性期止吐药为IV氨磺必利、或IV氨磺必利与昂丹司琼的组合、或IV氨磺必利与昂丹司琼和地塞米松的组合。最优选地，急性期止吐药为IV氨磺必利。
如果急性期止吐药包含多于一种药物，则优选在彼此间隔6、4、3、2或1小时内进行施用。最优选地，大约同一时间进行施用。
如本文所用，术语“约”或“大约”，当与数值(例如5、10％、1/3)一起使用时，是指可以小于或大于该数值的数值范围。例如，“约5”是指比5小或大10％、5％、2％或1％的数值范围，例如4.5至5.5、或4.75至5.25、或4.9至5.1、或4.95至5.05的范围。在一些情况下，“约5”是指比5小或大2％或1％的数值范围，例如4.9至5.1、或4.95至5.05的范围。
非IV可注射氨磺必利是指不是经由静脉内途径施用的氨磺必利制剂。氨磺必利的非IV可注射剂量是指被配制用于经由除静脉内途径之外，即不意图用于IV施用的任何合适的途径施用的氨磺必利的剂量。
在CINV或RINV的延迟期中的非IV可注射剂量的氨磺必利是重要的，因为这是可以由患者自我施用的形式。存在许多本领域技术人员已知并且适用于本发明的非IV可注射制剂。在一些实施方案中，经由皮下，例如注射笔、舌下、直肠、鼻内、局部(至皮肤)、口腔或经由肺吸入途径来施用非IV可注射制剂。在一些实施方案中，延迟期氨磺必利是非注射制剂。优选地，用于CINV或RINV的延迟期的非IV可注射制剂为口服制剂，即经由口服途径施用的制剂。
静脉内氨磺必利(或IV氨磺必利)是指用于静脉内施用的氨磺必利制剂。氨磺必利的静脉内剂量是指用于静脉内施用的氨磺必利制剂的剂量。优选经由IV途径施用急性期止吐药。
如本文所用，“治疗”意为治疗或预防。在优选实施方案中，治疗为治疗和预防。
本发明提供了试剂盒，其包含至少一个单位剂量的急性期止吐药和至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。
本发明提供了试剂盒，其包含至少一个单位剂量的急性期止吐药和至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。
在一个实施方案中，本发明提供了试剂盒，其包含至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利和至少一个静脉内单位剂量的氨磺必利。
在一个实施方案中，所述试剂盒包含一个、两个、三个、四个、五个或更多个静脉内单位剂量的急性期止吐药，例如氨磺必利。在一个实施方案中，所述试剂盒包含一个静脉内单位剂量的急性期止吐药，例如氨磺必利。
在一个实施方案中，所述试剂盒包含一个、两个、三个、四个、五个或更多个静脉内单位剂量的氨磺必利。在一个实施方案中，所述试剂盒包含一个静脉内单位剂量的氨磺必利。
在一个实施方案中，所述试剂盒包含一个、两个、三个、四个、五个或更多个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。在一个实施方案中，所述试剂盒包含一个、两个、三个、四个或五个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。在一个实施方案中，所述试剂盒包含一个、两个、三个或四个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。在一个实施方案中，所述试剂盒包含一个、两个或三个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。
在一个实施方案中，所述试剂盒包含一个静脉内单位剂量的氨磺必利和一个、两个、三个、四个、五个或更多个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。在一个实施方案中，所述试剂盒包含一个静脉内单位剂量的氨磺必利和一个、两个、三个、四个或五个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。在一个实施方案中，所述试剂盒包含一个静脉内单位剂量的氨磺必利和一个、两个、三个或四个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。在一个实施方案中，所述试剂盒包含一个静脉内单位剂量的氨磺必利和一个、两个或三个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。
在一个实施方案中，静脉内单位剂量的氨磺必利包含5至30mg、5至25mg、5至20mg、5至15mg、5至12.5mg或5至10mg的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。在一个实施方案中，静脉内单位剂量的氨磺必利包含7.5至30mg、7.5至25mg、7.5至20mg、7.5至15mg、7.5至12.5mg或7.5至10mg的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。在一个实施方案中，静脉内单位剂量的氨磺必利包含10至30mg、10至25mg、10至20mg、10至15mg、10至12.5mg或约10mg的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。在一个实施方案中，静脉内单位剂量的氨磺必利包含约2.5mg、约5mg、约7.5mg、约10mg、约12.5mg、约15mg、约20mg、约25mg或约30mg的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。在一个实施方案中，静脉内单位剂量的氨磺必利包含10至20mg的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。在一个实施方案中，静脉内单位剂量的氨磺必利包含约10mg或约20mg的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。
在一个实施方案中，静脉内单位剂量的氨磺必利包含2.5至15mg、2.5至12.5mg、2.5至10mg、2.5至7.5mg、2.5至6.25mg、2.5至5mg的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，并且基本上没有(R+)-对映体。在一个实施方案中，静脉内单位剂量的氨磺必利包含3.75至15mg、3.75至12.5mg、3.75至10mg、3.75至7.5mg、3.75至6.25mg、3.75至5mg的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，并且基本上没有(R+)-对映体。在一个实施方案中，静脉内单位剂量的氨磺必利包含5至15mg、5至12.5mg、5至10mg、5至7.5mg、5至6.25mg或约5mg的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，并且基本上没有(R+)-对映体。在一个实施方案中，静脉内单位剂量的氨磺必利包含5至10mg的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，并且基本上没有(R+)-对映体。在一个实施方案中，静脉内单位剂量的氨磺必利包含约5mg或约10mg的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，并且基本上没有(R+)-对映体。
在一个实施方案中，非IV可注射单位剂量的氨磺必利包含5至40mg、5至35mg、5至30mg、5至25mg、5至20mg、5至15mg、5至12.5mg或5至10mg的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。在一个实施方案中，非IV可注射单位剂量的氨磺必利包含7.5至40mg、7.5至35mg、7.5至30mg、7.5至25mg、7.5至20mg、7.5至15mg、7.5至12.5mg或7.5至10mg的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。在一个实施方案中，非IV可注射单位剂量的氨磺必利包含10至40mg、10至35mg、10至30mg、10至25mg、10至20mg、10至15mg、10至12.5mg或约10mg的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。在一个实施方案中，非IV可注射单位剂量的氨磺必利包含5至20mg的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。在一个实施方案中，非IV可注射单位剂量的氨磺必利包含5至15mg的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。在一个实施方案中，非IV可注射单位剂量的氨磺必利包含7.5至12.5mg的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。在一个实施方案中，非IV可注射单位剂量的氨磺必利包含约10mg的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。
在一个实施方案中，非IV可注射单位剂量的氨磺必利包含2.5至20mg、2.5至17.5mg、2.5至15mg、2.5至12.5mg、2.5至10mg、2.5至7.5mg、2.5至6.75mg或2.5至5mg的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，基本上没有(R+)-对映体。在一个实施方案中，非IV可注射单位剂量的氨磺必利包含3.75至20mg、3.75至17.5mg、3.75至15mg、3.75至12.5mg、3.75至10mg、3.75至7.5mg、3.75至6.75mg或3.75至5mg的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，基本上没有(R+)-对映体。在一个实施方案中，非IV可注射单位剂量的氨磺必利包含5至20mg、5至17.5mg、5至15mg、5至12.5mg、5至10mg、5至7.5mg、5至6.75mg或约5mg的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，基本上没有(R+)-对映体。在一个实施方案中，非IV可注射单位剂量的氨磺必利包含2.5至10mg的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，基本上没有(R+)-对映体。在一个实施方案中，非IV可注射单位剂量的氨磺必利包含2.5至7.5mg的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，基本上没有(R+)-对映体。在一个实施方案中，非IV可注射单位剂量的氨磺必利包含3.75至6.25mg的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，基本上没有(R+)-对映体。在一个实施方案中，非IV可注射单位剂量的氨磺必利包含约5mg的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，基本上没有(R+)-对映体。
本文所述的任何一个或多个静脉内单位剂量的氨磺必利可以与本文所述的任何一个或多个非IV可注射单位剂量的氨磺必利组合。在一个实施方案中，本文所述的任何一个静脉内单位剂量的氨磺必利可以与本文所述的任何一个或多个非IV可注射单位剂量的氨磺必利组合。在一个实施方案中，本申请的试剂盒包含一个含有10至20mg氨磺必利的静脉内单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式，以及一个、两个、三个、四个、五个或更多个含有5至20mg氨磺必利的非IV可注射单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。在另外的实施方案中，所述试剂盒包含一个、两个或三个含有5至20mg氨磺必利的非IV可注射单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。在另外的实施方案中，所述试剂盒包含一个、两个或三个含有5至15mg氨磺必利的非IV可注射单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。在另外的实施方案中，所述试剂盒包含一个、两个或三个含有7.5至12.5mg氨磺必利的非IV可注射单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。在一个实施方案中，本申请的试剂盒包含一个含有约10mg或20mg氨磺必利的静脉内单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式，以及一个、两个或三个含有约10mg氨磺必利的非IV可注射单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。
在一个实施方案中，本申请的试剂盒包含一个含有5至10mg氨磺必利的静脉内单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，并且基本上没有(R+)-对映体，以及一个、两个、三个、四个、五个或更多个含有5至20mg氨磺必利的非IV可注射单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。在另外的实施方案中，所述试剂盒包含一个、两个或三个含有5至20mg氨磺必利的非IV可注射单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。在另外的实施方案中，所述试剂盒包含一个、两个或三个含有5至15mg氨磺必利的非IV可注射单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。在另外的实施方案中，所述试剂盒包含一个、两个或三个含有7.5至12.5mg氨磺必利的非IV可注射单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。在一个实施方案中，本申请的试剂盒包含一个含有约5mg或约10mg氨磺必利的静脉内单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，并且基本上没有(R+)-对映体，以及一个、两个或三个含有10mg氨磺必利的非IV可注射单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。
在一个实施方案中，本申请的试剂盒包含一个含有10至20mg氨磺必利的静脉内单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式，以及一个、两个、三个、四个、五个或更多个含有2.5至10mg氨磺必利的非IV可注射单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，并且基本上没有(R+)-对映体。在另外的实施方案中，所述试剂盒包含一个、两个或三个含有2.5至10mg氨磺必利的非IV可注射单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，并且基本上没有(R+)-对映体。在另外的实施方案中，所述试剂盒包含一个、两个或三个含有2.5至7.5mg氨磺必利的非IV可注射单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，并且基本上没有(R+)-对映体。在另外的实施方案中，所述试剂盒包含一个、两个或三个含有3.75至6.25mg氨磺必利的非IV可注射单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，并且基本上没有(R+)-对映体。在一个实施方案中，本申请的试剂盒包含一个含有约10mg或约20mg氨磺必利的静脉内单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式，以及一个、两个或三个含有5mg氨磺必利的非IV可注射单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，并且基本上没有(R+)-对映体。
在一个实施方案中，本申请的试剂盒包含一个含有5至10mg氨磺必利的静脉内单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，并且基本上没有(R+)-对映体，以及一个、两个、三个、四个、五个或更多个含有2.5至10mg氨磺必利的非IV可注射单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，并且基本上没有(R+)-对映体。在另外的实施方案中，所述试剂盒包含一个、两个或三个含有2.5至10mg氨磺必利的非IV可注射单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，并且基本上没有(R+)-对映体。在另外的实施方案中，所述试剂盒包含一个、两个或三个含有2.5至7.5mg氨磺必利的非IV可注射单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，并且基本上没有(R+)-对映体。在另外的实施方案中，所述试剂盒包含一个、两个或三个含有3.75至6.25mg氨磺必利的非IV可注射单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，并且基本上没有(R+)-对映体。在一个实施方案中，本申请的试剂盒包含一个含有约5mg或约10mg氨磺必利的静脉内单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，并且基本上没有(R+)-对映体，以及一个、两个或三个含有5mg氨磺必利的非IV可注射单位剂量的氨磺必利，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，并且基本上没有(R+)-对映体。
本发明提供了用于治疗或预防化疗或放疗引起的恶心和/或呕吐的方法，其包括：
步骤a)向有需要的患者施用至少一个单位剂量的急性期止吐药，其中所述患者正接受或已经接受化疗或放疗；和
步骤b)向所述患者施用至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。
在一个实施方案中，在施用化疗或放疗的当天施用至少一个单位剂量的急性期止吐药。或者，在施用化疗或放疗的当天施用各个单位剂量的急性期止吐药。在一个实施方案中，在施用化疗或放疗之前(例如约6、5、4、3、2或1小时之前)或在施用化疗或放疗的同时或在施用化疗或放疗之后至4小时施用至少一个单位剂量(例如，IV单位剂量)。在一个实施方案中，急性期止吐药为IV氨磺必利。在一个实施方案中，根据本文所述的IV单位剂量来施用IV氨磺必利。
上文所述的试剂盒的各种实施方案也适用于本发明的所有方面，即试剂盒、用途和方法。
在一个实施方案中，施用多个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。在一个实施方案中，基于在第1天给予化疗或放疗以及急性期止吐剂(例如，IV氨磺必利)，如果存在的话，在第2天施用至少一个非IV可注射单位剂量。在另外的实施方案中，在第2天和第3天各自施用至少一个非IV可注射单位剂量。在另外的实施方案中，在第2天、第3天和第4天各自施用至少一个非IV可注射单位剂量。可以在另外连续几天，例如第5天、第6天和第7天施用另外的非IV可注射单位剂量。
在一个实施方案中，在连续几天相隔大约24小时施用单位剂量的氨磺必利，即每天在大约同一时间施用单位剂量的氨磺必利。或者，可以将每日剂量分成多次施用。
本发明提供了用于治疗或预防受试者中的延迟期的由化疗或放疗引起的恶心和/或呕吐的氨磺必利的非IV可注射制剂，其中所述受试者在第1天已经接受了化疗或放疗的治疗方案，并且其中剂量方案包括在第2天施用至少一个单位剂量的非IV可注射氨磺必利。在一些实施方案中，所述受试者在第1天已经接受了急性期止吐药(优选如本文所定义)。
本发明提供了用于治疗或预防延迟期的由化疗或放疗引起的恶心和/或呕吐的方法，所述方法包括向患者施用有效量的氨磺必利的非IV可注射制剂，其中在第2天施用至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利，并且其中所述患者在第1天已经接受化疗或放疗。
在一些实施方案中，所述患者在第1天已经接受了急性期止吐药(优选如本文所定义)。
如本文所用，“化疗”或“放疗”意味着化疗剂的剂量或放疗的剂量。化疗剂的剂量通常在一段时间内以静脉内输注给予。化疗或放疗剂量可以是总体方案的一部分，其中例如，每两周施用多个剂量。
在一个实施方案中，化疗或放疗治疗方案可以包括多于一次的化疗剂或放疗剂的施用，因此每次施用化疗或放疗时重复步骤a)和b)。
本申请的试剂盒或方法在治疗由化疗引起的恶心和/或呕吐或者由放疗引起的恶心和/或呕吐中是有用的。如本文所用，术语“恶心和/或呕吐”优选为“恶心和呕吐”，即本发明的试剂盒或方法有效治疗或预防这两种症状。本申请的试剂盒或方法可以特别有益于治疗或预防恶心适应症。
在优选实施方案中，本申请的试剂盒或方法在治疗由化疗引起的恶心和/或呕吐中是有用的。
本申请的试剂盒可以用于急性期CINV(或RINV)和延迟期CINV(或RINV)的治疗(治疗和/或预防)。其在延迟期CINV(或RINV)的治疗中是特别有用的。
本申请的试剂盒优选包含至少一个无菌的静脉内注射的单位剂量的氨磺必利。其优选包装有说明应如何施用活性剂的说明书。
优选地，说明书说明在由化疗引起的恶心和/或呕吐或由放疗引起的恶心和/或呕吐的治疗适用症状中使用。
如本文所用，术语“天”意味着从午夜至午夜的公历日，即在一个月的特定日期。本申请的剂量方案和方法是根据在第1天、第2天、第3天、第4天等所给予的试剂给予的。应理解，这些是在特定给药期间的连续几天。例如，在第1天开始化疗或放疗，因此第2天、第3天、第4天等应被理解为开始化疗或放疗之后的连续几天。
优选地，在施用化疗或放疗的当天施用单位剂量的急性期止吐药(例如，氨磺必利)。或者，在施用化疗或放疗的当天施用各个单位剂量的急性期止吐药(例如，氨磺必利)。在施用化疗或放疗之前或之后至4小时优选施用至少一个急性期止吐药单位剂量。更优选地，在本申请的上下文中，“在……之前”意味着约6、5、4、3、2或1小时之前。其可以与施用化疗或放疗同时给予，例如当开始化疗剂的输注时。在一个实施方案中，根据上文详述的优选的时间表，施用一单个IV止吐药单位剂量(例如，IV氨磺必利)。
在优选实施方案中，在本申请的剂量方案/方法中存在多个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。基于在第1天给予化疗或放疗以及急性期止吐剂(例如，IV氨磺必利)，优选的是，在第2天施用至少一个非IV可注射单位剂量。优选地，在第2天和第3天施用多个非IV可注射单位剂量。更优选地，在第2天、第3天和第4天施用多个非IV可注射单位剂量。可以在另外的连续几天，例如第5天、第6天和第7天施用另外的多个非IV可注射单位剂量。
当在连续几天进行给药时，优选的是，剂量之间相隔大约24小时，即在每天大约同一时间施用试剂。然而，可以将每日剂量分成多个剂量，例如，早晨剂量和晚上剂量。
最优选地，在第2天患者醒来之后实际上尽可能早地施用第一非IV可注射单位剂量的氨磺必利，即在施用化疗或放疗之后且在此后大约24小时间隔施用随后的非IV可注射单位剂量的那一天。
有可能的是，在施用化疗或放疗的当天可以给予非IV可注射单位剂量的氨磺必利。
在优选实施方案中，在本申请的试剂盒/方法中存在多个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。优选地，存在2、3或4个将在第2天、第3天和第4天施用的非IV可注射单位剂量，最优选地，存在3个将在第2天、第3天和第4天施用的单位剂量的氨磺必利的非IV可注射制剂。
优选地，单位剂量的急性期止吐药包含5至30mg的氨磺必利，更优选10至20mg，以及最优选约20mg或约10mg，优选地，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式。
优选地，单位剂量的急性期止吐药包含2.5至15mg的氨磺必利，更优选5至10mg，以及最优选约5mg，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，并且基本上没有(R+)-对映体。
在本申请的方法中使用本申请的氨磺必利试剂盒与可添加另外功效益处的其它类别的药物相组合可以是有利的。优选地，其它类别的药物为不同的止吐药剂(即与试剂盒中的止吐药不同的止吐药)。这些包括但不限于类固醇(最优选为地塞米松)、5HT3拮抗剂(包括但不限于昂丹司琼、格拉司琼和帕洛诺司琼)以及NK1拮抗剂，如阿瑞匹坦、奈妥吡坦或罗拉吡坦。
如本文所用，“延迟期止吐药”为在CINV或RINV的延迟期施用的止吐药。其可以选自上文列出的止吐药。其优选为非IV可注射制剂。
上文列出的不同止吐药剂的典型剂量为本领域技术人员已知的。例如，昂丹司琼的剂量通常为2至20mg、或2至15mg、或约10mg。对于格拉司琼，剂量通常为1-3mg。对于地塞米松，典型剂量为4-20mg。
延迟期或急性期止吐药(其可以选自上文提及的“其它类别的药物”的列表)可以在当天随所述非IV可注射单位剂量和/或IV单位剂量的氨磺必利或至少一个非IV可注射单位剂量和/或IV单位剂量的氨磺必利进行施用。如果其与至少一个非IV可注射单位剂量(延迟期止吐药)一起施用，优选的是其与至少一个非IV可注射单位剂量中的每一个一起施用。优选地，各个非IV可注射单位剂量的氨磺必利包含5至40mg氨磺必利，更优选5至20mg，更优选5至15mg，以及最优选约10mg，优选地，其中氨磺必利是外消旋混合物的形式.
优选地，各个非IV可注射单位剂量的氨磺必利包含2.5至20mg的氨磺必利，更优选2.5至10mg，更优选2.5-7.5mg，以及最优选约5mg，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，基本上没有(R+)-对映体。
优选地，每天给予非IV可注射单位剂量的氨磺必利一次。然而，可以将非IV可注射单位剂量分成多个剂量，例如，早晨剂量和晚上剂量，或以较为常规的间隔给予多个剂量。
对于本文所述的任何剂量方案或方法，随附本申请的试剂盒的使用说明书优选说明该剂量方案或方法。
用于本发明的静脉内制剂(例如氨磺必利的静脉内制剂)可以是盐、水合物或溶剂化物的形式。盐包括药学可接受的盐，例如来源于无机酸或有机酸的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。
也可以与碱形成盐。此类盐包括来源于无机碱或有机碱的盐，例如，碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如镁盐和钙盐；以及有机胺盐，如吗啉、哌啶、二甲胺盐和二乙胺盐。
用于本发明的静脉内制剂(例如氨磺必利的静脉内制剂)可以是无菌可注射水性或非水性(例如油性)溶液或悬液的形式。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液中。可以采用的可接受媒介物和溶剂为水、磷酸盐缓冲溶液、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的非挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，可以将脂肪酸(如油酸)用于制备本申请的静脉内制剂。可以根据已知技术，使用那些合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂来配制此类悬液。
水性悬液含有与适合制备水性悬液的赋形剂相混合的活性成分。此类赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、或烯氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如硬酯酸聚氧乙烯酯)、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇)、或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯(如聚氧乙烯与脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯)的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)。水性悬液还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟苯甲酸乙酯或对羟苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(如蔗糖或糖精)。
用于注射的组合物通常为水溶液，并且包含缓冲液，例如柠檬酸盐缓冲液。可不再需要其它成分。此类组合物的pH可以为，例如4至7，例如约5。
适合于通过添加水来制备水性悬液的可分散性粉剂和颗粒剂提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂相混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂是已知的。
本申请的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以为植物油(例如橄榄油或花生油)、矿物油(例如液体石蜡)或者是这些的混合物。合适的乳化剂可以为天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄芪胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂；和由脂肪酸或己糖醇酐衍生来的酯或部分酯，例如山梨醇单油酸酯；以及所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧化乙烯山梨醇单油酸酯。
用于本发明的静脉内单位剂量的氨磺必利优选为含有氨磺必利的单次注射。在优选实施方案中，这可以是活性剂的小瓶以及注射器和针的形式或者预装填的注射器/针组合的形式。
用于本发明的(例如氨磺必利的)非IV可注射单位剂量可以是固体或液体制剂的形式，并且可以被配制为用于口服施用。所述固体制剂可以是片剂或胶囊的形式，融化片剂(melt tablet)的形式，或者是可分散粉末或颗粒的形式(其可能需要添加至水中)。液体制剂可以是水性或油性悬液的形式，或者是糖浆的形式，并且它们可以被包装在小瓶中。
氨磺必利的非IV可注射制剂可以是用于药物的直肠施用的栓剂形式。可以通过将药物与合适的无刺激赋形剂混合来制备这些组合物，所述无刺激赋形剂在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并因此在直肠中熔化以释放药物。此类材料为可可脂和聚乙二醇。
对于局部递送，可以采用透皮贴剂和透粘膜贴剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液或悬液。对于舌下递送，可以使用快速溶解的片剂制剂，以及上文所述的许多描述。对于口服施用(其为优选的)，氨磺必利可以作为片剂、胶囊或液体施用。
在优选实施方案中，口服单位剂量的氨磺必利是一种或多种片剂或一种或多种胶囊的形式。非IV可注射单位剂量的氨磺必利可以在泡罩包装中提供。
非IV可注射制剂可以含有任何数目的药学可接受的赋形剂，如甜味剂和防腐剂。
WO2011/110854中描述了可以用于试剂盒的氨磺必利的合适的静脉内和非IV可注射制剂。
在本申请的试剂盒和/或方法提供了施用多于一种药物的情况下，它们可以同时、依序或单独施用。将它们包装在一起是不必要的(但这是本申请的一个实施方案)。将它们同时施用也是不必要的。如本文所用，“单独”施用意味着将药物作为同一总剂量方案(其可包括许多天)的一部分施用，但优选在当天施用。如本文所用，“同时”意味着将药物一起服用或配制成单个组合物。如本文所用，“依序”意味着在约同时施用药物，并且优选在彼此的约1小时内。
下述研究说明了本发明。
研究1
设计本研究以找到本申请的试剂盒和方法的IV氨磺必利的最佳剂量范围。
这是开放标签、递增剂量的II期研究，以测定预防由顺铂引起的恶心和呕吐的静脉内氨磺必利的最低有效剂量。评价的患者数目为51个。施用的氨磺必利(外消旋混合物)的剂量为2.5、7.5和20mg。还施用20mg剂量的氨磺必利和标准剂量的IV昂丹司琼。
在2.5mg组中，5名患者中未观察到无呕吐(呕吐/干呕)；在7.5mg组中，5名患者中未观察到无呕吐(呕吐/干呕)；在20mg组中，18名患者中观察到3名患者无呕吐(呕吐/干呕)以及在20mg和昂丹司琼组合的组中，23名患者中观察到19名患者无呕吐(呕吐/干呕)。
在2.5mg组中，5名患者中观察到1名患者没有显著的恶心；在7.5mg组中，5名患者中观察到1名患者没有显著的恶心；在20mg组中，18名患者中观察到12名患者没有显著的恶心以及在20mg和昂丹司琼组合的组中，23名患者中观察到19名患者没有显著的恶心。
用静脉内氨磺必利防止恶心，其显示了2.5mg至20mg的正剂量关系。20mg的IV剂量的氨磺必利与标准IV剂量的昂丹司琼的组合对急性的由顺铂引起的恶心和呕吐产生了极好的保护，其中完全反应率为82.6％，显著高于单独使用昂丹司琼所预期的。
研究2
进行随机双盲II期临床研究，以表征口服氨磺必利预防男性和女性患者的急性期和延迟期的恶心和呕吐的剂量-反应。本专利的群体由成年初次化疗的癌症患者组成，所述患者接受了用于乳腺癌的70mg/m2或更高剂量的顺铂化疗或环磷酰胺(500-1500mg/m2)与表柔比星(60-100mg/m2)或多柔比星(40-60mg/m2)组合的首次输注。
所有患者在化疗施用当天(即第1天)接受静脉内注射20mg的氨磺必利(外消旋混合物)并静脉内注射8-16mg的昂丹司琼。同安慰剂一起研究的氨磺必利(外消旋混合物)的口服剂量为10mg、20mg或40mg，在化疗之后的第2-4天每天各施用一次。具体地，在第2天、第3天和第4天的每天早上患者醒来之后实际上尽可能早地服用一个胶囊的氨磺必利或其所匹配的安慰剂。
以下表1中显示出功效数据：
AMI：氨磺必利
OND：昂丹司琼
CR：完全反应
数据显示在第2-4天的10mg的口服氨磺必利产生显著高于安慰剂的延迟期完全反应(46％比20％,p＝0.002)。还有显著较少的呕吐、恶心和救援药物使用。
10mg的口服氨磺必利的完全反应率是优越的，而20mg和40mg剂量也是有效的，但不如10mg，表明10mg是最佳剂量。
对于急性期反应者，10mg显著优于安慰剂(p＝0.04)，并且在延迟期反应方面与最佳可用的三药方案(5HT3拮抗剂、皮质类固醇和NK1抑制剂)一样好。“延迟期反应”意味着在化疗之后24-120小时期间的完全反应(被定义为无呕吐/干呕并且不使用救援药物的复合终点)。与三药方案相比，使用本申请的试剂盒存在其它益处，如降低的副作用和较好的患者依从性。
结果显示，对于急性期反应者而言，对于恶心的益处尤其显著(p＝0.004对比安慰剂)。

Claims (45)

1.试剂盒，其包含至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利和至少一个剂量的急性期止吐药，其同时、单独或依序用于治疗或预防受试者中的由化疗或放疗引起的恶心和/或呕吐，其中所述受试者正接受或已经接受化疗或放疗治疗方案，并且其中所述剂量方案包括在第1天施用所述急性期止吐药或各个急性期止吐药，以及在第2天施用所述非IV可注射单位剂量的氨磺必利或至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利，所述第1天为实施化疗或放疗的当天。
2.用于权利要求1所述用途的试剂盒，其中所述剂量方案包括施用至少两个非IV可注射单位剂量的氨磺必利，各自分别在第2天和第3天施用。
3.用于权利要求2所述用途的试剂盒，其中所述剂量方案包括施用至少三个非IV可注射单位剂量的氨磺必利，各自分别在第2天、第3天和第4天施用。
4.用于权利要求1至3中任一项所述用途的试剂盒，其中所述急性期止吐药包括氨磺必利、昂丹司琼和/或地塞米松。
5.用于权利要求4所述用途的试剂盒，其中所述急性期止吐药包括氨磺必利的静脉内制剂。
6.用于权利要求1至5中任一项所述用途的试剂盒，其中所述试剂盒另外包含至少一个单位剂量的其它延迟期止吐药剂，并且其中所述剂量方案另外包括在与至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利，优选各个非IV可注射单位剂量的氨磺必利的当天，施用至少一个单位剂量的其它延迟期止吐药剂。
7.用于权利要求6所述用途的试剂盒，其中所述其它延迟期止吐药剂是5HT3拮抗剂、NK1拮抗剂或类固醇。
8.试剂盒，其包含至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利和至少一个单位剂量的IV氨磺必利。
9.如权利要求8所述的试剂盒，其包含单个静脉内单位剂量的氨磺必利和多个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。
10.如权利要求8或权利要求9所述的试剂盒，其另外包含使用说明书，所述说明书说明在由化疗引起的恶心和/或呕吐或由放疗引起的恶心和/或呕吐的治疗适用症状中使用，以及说明在第1天施用所述静脉内单位剂量的氨磺必利或各个静脉内单位剂量的氨磺必利，以及还说明在第2天施用所述非IV可注射单位剂量的氨磺必利或至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利，所述第1天为施用化疗或放疗的当天。
11.如权利要求10所述的试剂盒，其中所述说明书说明施用至少两个非IV可注射单位剂量的氨磺必利，各自分别在第2天和第3天施用。
12.如权利要求11所述的试剂盒，其中所述说明书说明施用至少三个非IV可注射单位剂量的氨磺必利，各自分别在第2天、第3天和第4天施用。
13.如权利要求8至12中任一项所述的试剂盒，其另外包含至少一个单位剂量的其它止吐药剂。
14.如权利要求13所述的试剂盒，其中所述其它止吐药剂是5HT3拮抗剂、NK1拮抗剂或类固醇。
15.如权利要求13或权利要求14所述的试剂盒，其中所述说明书说明在与所述非IV可注射或静脉内单位剂量的氨磺必利或至少一个非IV可注射或静脉内单位剂量的氨磺必利的当天施用其它止吐药剂。
16.治疗或预防由化疗或放疗引起的恶心和/或呕吐的方法，所述方法包括：
步骤a)向有需要的患者施用至少一个单位剂量的急性期止吐药，其中所述患者正接受或已经接受化疗或放疗；和
步骤b)向所述患者施用有效量的至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。
17.如权利要求16所述的方法，其中在第1天施用所述单位剂量的急性期止吐药或各个单位剂量的急性期止吐药，以及其中在第2天施用所述非IV可注射单位剂量的氨磺必利或至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利，所述第1天为施用化疗或放疗的当天。
18.如权利要求17所述的方法，其中分别在第2天和第3天向所述患者施用至少两个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。
19.如权利要求18所述的方法，其中分别在第2天、第3天和第4天向所述患者施用至少三个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。
20.如权利要求16至19中任一项所述的方法，其中在与至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利，优选各个非IV可注射单位剂量的氨磺必利的当天，向所述患者施用至少一个单位剂量的延迟期止吐药。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述延迟期止吐药剂是5HT3拮抗剂、NK1拮抗剂或类固醇。
22.如前述权利要求中任一项所述的方法、试剂盒或用于用途的试剂盒，其中氨磺必利基本上是外消旋物的形式。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法、试剂盒或用于用途的试剂盒，其中所述非IV可注射单位剂量包含5至40mg的氨磺必利。
24.如前述权利要求中任一项所述的方法、试剂盒或用于用途的试剂盒，其中所述非IV可注射单位剂量包含5至20mg的氨磺必利。
25.如前述权利要求中任一项所述的方法、试剂盒或用于用途的试剂盒，其中所述非IV可注射单位剂量包含5至15mg的氨磺必利。
26.如前述权利要求中任一项所述的方法、试剂盒或用于用途的试剂盒，其中所述单位剂量的急性期止吐剂包含5至30mg的氨磺必利。
27.如前述权利要求中任一项所述的方法、试剂盒或用于用途的试剂盒，其中所述单位剂量的急性期止吐剂包含10至20mg的氨磺必利。
28.如权利要求1至21中任一项所述的方法、试剂盒或用于用途的试剂盒，其中氨磺必利是(S-)-氨磺必利的形式，其基本上没有(R+)-对映体。
29.如权利要求28所述的方法、试剂盒或用于用途的试剂盒，其中所述非IV可注射单位剂量包含2.5至20mg的氨磺必利。
30.如权利要求29所述的方法、试剂盒或用于用途的试剂盒，其中所述非IV可注射单位剂量包含2.5至10mg的氨磺必利。
31.如权利要求30所述的方法、试剂盒或用于用途的试剂盒，其中所述非IV可注射单位剂量包含2.5至7.5mg的氨磺必利。
32.如前述权利要求28至31中任一项所述的方法、试剂盒或用于用途的试剂盒，其中所述单位剂量的急性期止吐剂包含2.5至15mg的氨磺必利。
33.如权利要求32所述的方法、试剂盒或用于用途的试剂盒，其中所述单位剂量的急性期止吐剂包含5至10mg的氨磺必利。
34.氨磺必利的非IV可注射制剂，其用于治疗或预防受试者中的延迟期的由化疗或放疗引起的恶心和/或呕吐，其中所述受试者正接受或在第1天已经接受化疗或放疗的治疗方案，并且其中所述剂量方案包括在第2天施用至少一个单位剂量的非IV可注射的氨磺必利。
35.用于权利要求34所述用途的氨磺必利的非IV可注射制剂，其中所述受试者正接受或在第1天已经接受急性期止吐药。
36.用于权利要求35所述用途的氨磺必利的非IV可注射制剂，其中所述急性期止吐药如前述任一项权利要求所定义。
37.用于权利要求34至36中任一项所述用途的氨磺必利的非IV可注射制剂，其中所述剂量方案另外包括在第2天，优选在第2天和第3天，以及更优选在第2天、第3天和第4天施用至少一个单位剂量的非IV可注射的氨磺必利。
38.用于权利要求34至37中任一项所述用途的氨磺必利的非IV可注射制剂，其中所述剂量方案另外包括在第2天，优选在第2天和第3天，以及更优选在第2天、第3天和第4天施用至少一个单位剂量的其它延迟期止吐药。
39.如权利要求38所述的非IV可注射制剂，其中所述延迟期止吐药如前述任一项权利要求所定义。
40.用于治疗或预防延迟期的由化疗或放疗引起的恶心和/或呕吐的方法，所述方法包括向患者施用有效量的氨磺必利的非IV可注射制剂，其中在第2天施用至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利，并且其中所述患者在第1天已经接受化疗或放疗。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述受试者正接受急性期止吐药或在第1天已经接受急性期止吐药。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述急性期止吐药如前述任一项权利要求所定义。
43.如权利要求40至42中任一项所述的方法，其中在第2天，优选在第2天和第3天，以及更优选在第2天、第3天和第4天施用至少一个单位剂量的非IV可注射的氨磺必利。
44.如权利要求40至43中任一项所述的方法，其中在第2天，优选在第2天和第3天，以及更优选在第2天、第3天和第4天施用至少一个单位剂量的其它延迟期止吐药。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述延迟期止吐药如前述任一项权利要求所定义。
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