UA110606C2 - Нове протипухлинне застосування кабазитакселу - Google Patents
Нове протипухлинне застосування кабазитакселу Download PDFInfo
- Publication number
- UA110606C2 UA110606C2 UAA201206472A UAA201206472A UA110606C2 UA 110606 C2 UA110606 C2 UA 110606C2 UA A201206472 A UAA201206472 A UA A201206472A UA A201206472 A UAA201206472 A UA A201206472A UA 110606 C2 UA110606 C2 UA 110606C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cabazitaxel
- treatment
- patients
- patient
- administration
- Prior art date
Links
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 title claims description 149
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 title claims description 145
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 72
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims abstract description 41
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 17
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims abstract description 5
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims abstract description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 31
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 claims description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 22
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 21
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 21
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 14
- 238000009534 blood test Methods 0.000 claims description 8
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 claims description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 claims description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010062904 Hormone-refractory prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 claims description 2
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 claims 1
- 101100102516 Clonostachys rogersoniana vern gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000468053 Obodhiang virus Species 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 15
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 5
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 4
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 4
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 4
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 229940095453 prednisone 10 mg Drugs 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 208000033694 Generalised erythema Diseases 0.000 description 3
- 208000036002 Rash generalised Diseases 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 125000002324 prednisone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 241000514450 Podocarpus latifolius Species 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 238000011328 necessary treatment Methods 0.000 description 2
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 206010000084 Abdominal pain lower Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 206010000097 Abdominal tenderness Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000036576 Obstructive uropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010034580 Peripheral motor neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 206010057969 Reflux gastritis Diseases 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010065342 Supraventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 241000826860 Trapezium Species 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- -1 cabazitaxel Chemical class 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N dexchlorpheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960001882 dexchlorpheniramine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018821 hormone-resistant prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000002239 motor neuritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005545 motor peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000005195 poor health Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000019525 primary metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000011324 primary prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960002599 rifapentine Drugs 0.000 description 1
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000004905 short-term response Effects 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 1
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000002931 third-degree atrioventricular block Diseases 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 201000002327 urinary tract obstruction Diseases 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується сполуки формули (І):(I),яка може мати форму основи або форму гідрату, або сольвату, в комбінації з преднізоном або преднізолоном, для застосування при лікуванні раку простати, зокрема метастатичного раку простати, особливо для пацієнтів, у яких не дало задовільних результатів лікування з використанням таксанів.
Description
(54) НОВЕ ПРОТИПУХЛИННЕ ЗАСТОСУВАННЯ КАБАЗИТАКСЕЛУ (57) Реферат:
Винахід стосується сполуки формули (1): ї" сн
З не їв й Ї з ? РА Нн о не т не НМ, і о нон ІЗ о
Н :
У о
Ш сн, (в) (в)
З
(І), яка може мати форму основи або форму гідрату, або сольвату, в комбінації з преднізоном або преднізолоном, для застосування при лікуванні раку простати, зокрема метастатичного раку простати, особливо для пацієнтів, у яких не дало задовільних результатів лікування з використанням таксанів.
Даний винахід стосується нового протипухлинного застосування кабазитакселу для лікування раку простати, який може бути метастатичним, в тому числі у пацієнтів, для яких не вдалося досягти задовільних результатів за допомогою лікування, основаного на застосуванні таксанів. Зокрема, даний винахід стосується застосування кабазитакселу для лікування пацієнтів з кастраційно-резистентним метастатичним раком простати, які раніше піддавалися лікуванню по схемі із застосуванням доцетакселу, що є незадоволеною потребою сучасної медицини.
ПРОБЛЕМИ ТЕХНІКИ ВІДОМОГО РІВНЯ
Рак простати вражає значну частину чоловічого населення у всьому світі: в 2002 р. на планеті було зареєстровано 680 000 випадків цього захворювання; прогнозується, що до 2010 р. щорічно буде виникати 900 000 нових випадків раку простати (СА Сапсег У.Сііп., 55, 74-108). Рак простати є раковим захворюванням, що найчастіше зустрічається у чоловіків після раку легенів.
Як правило, на першому етапі раку простати лікують усуненням андрогенних гормонів, тобто шляхом хірургічного видалення яєчок (Те Сигтепі Згаге ої Ноптопаї! Тпегару ог Рговіаїє Сапсег
СА Сапсег 9. Сііп., Мау 2002; 52: 154-179) або радіаційною терапією (ЕхіегпаІ беат гадіайоп
Інегару ог рговіаіе сапсег СА Сапсег у). Сіїп., Мом. 2000; 50: 349-375). Лікування із застосуванням антиандрогенів або гормонів приводять до нетривалої реакції і не спричиняють якого-небудь збільшення тривалості життя.
Застосування цитотоксичної хіміотерапії не є стандартним способом лікування, хоча встановлена роль подібних препаратів в полегшенні симптомів і зниженні рівнів РЗА (простата- специфічного антигену). У випадку монотерапії не вдалося дося!їти ступеня реакції більшого ніж 3095; здійснювалося тестування комбінацій, що впливають на рівні РА. Не було виявлено якого-небудь впливу на час виживаності і, більше того, проблематичною стала токсичність цих способів лікування, зокрема у пацієнтів старшого віку, оскільки, крім ракового захворювання, вони, як правило, страждали на пов'язані з ним проблем зі здоров'ям і мали обмежений резерв кісткового мозку.
До цього часу, застосовувані хіміотерапевтичні препарати обмежувалися циклофосфамідом, антрациклінами (доксорубіцином або мітоксантроном) і естрамустином, причому результати цього лікування були відносно посередніми. Паліативні ефекти спостерігалися у пацієнтів після
Ко) введення кортикоїдів самих по собі або мітоксантрону в поєднанні з преднізоном або гідрокортизоном. Після клінічних випробувань фази ІІ, комбінація мітоксантрону з кортикоїдами була визнана стандартним способом лікування гормон-резистентного раку простати. Пізніше, лікування із застосуванням доцетакселу в комбінації з етрамустином або преднізоном дало можливість лікувати форми раку, стійкі до усунення гормонів (Адмапсе5 іп Рго5іаїе Сапсег
СпетоїПпегару: А Мем/ Ега Ведіп5 СА Сапсег У.Сііп., Зер.2005; 55:300-318), причому тривалість життя збільшилася на 2,4 місяці.
Загальновизнано, що при раку простати на пізніх стадіях тяжко оцінити реакцію на лікування внаслідок різнорідності захворювання і відсутності консенсусу відносно критеріїв цієї реакції. У багатьох пацієнтів з метастатичним раком простати немає вимірної пухлини, але є симптоми, серед яких переважають кісткові метастази. Було виявлено, що вимірювання рівня РБА є засобом оцінки нових потенційних лікарських засобів, і, крім того, такими засобами є вимірювання розміру пухлини, якщо є така можливість, вимірювання кісткових пухлин, визначення якості життя і сили больових відчуттів.
Крім того, рак може набувати резистентності до застосовуваних засобів, зокрема, до таксанів, що обмежує можливості лікування. Було описано декілька механізмів резистентності до таксанів (експресія Р-глікопротеїну Р-др, ген таг-1, зміна метаболізму таксану, мутація гена тубуліну і т. д.): див.: Огид Кезістапсе Орааїе 2001, 4(1), 3-8; У.Сііп.Опс. 1999, 17(3), 1061-1070.
Проблема відомого рівня техніки, яку малося намір вирішити даним винаходом, полягала в розробці нових терапевтичних можливостей лікування раку простати, зокрема, у пацієнтів, яким не допомогло лікування на основі таксанів, наприклад, пацієнтів з кастраційно-резистентним метастатичним раком простати, які раніше піддавалися лікуванню по схемі, основаній на доцетакселі (який є в продажу під торговою маркою Тахоїегеф), причому потреба у вказаному лікуванні не задоволена в сучасній медицині.
Відомо, що з квітня 2006 г було проведено чотири клінічних випробування кабазитакселу.
Три тести, проведені по схемі монотерапії дали можливість визначити максимально переносиму дозу і токсичність при граничному дозуванні: ці тести були проведені на пухлинах грудей, простати і на саркомі. Застосовували дозування 10-30 мг/м2 кожні три години. Клінічне випробування фази ІІ проводили на пацієнтах з раком грудей, які до цього отримували таксани і антрацикліни як допоміжний засіб (тобто після хірургічної операції), або як лікування першої лінії. Рівні реакції становили 14,695 при використанні як допоміжний засіб і 9,595 при використанні як лікування другої лінії.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується застосування нових протипухлинних фармацевтичних терапевтичних засобів, що включають кабазитаксел формули сн, сн, о і о ИН» не. м сн (в) о Н о не З не НМ, нон КОТ о но: но У о г ле» (в о 7 (9)
Крім того, даний винахід стосується способів лікування пацієнтів з раком простати, що включає введення вказаному пацієнту ефективної кількості протипухлинного засобу кабазитакселу.
Вказаний протипухлинний засіб, призначений для лікування раку простати, зокрема, для лікування пацієнтів, яким не допомогло лікування на основі таксанів, наприклад, пацієнтів, яких раніше лікували по схемах, основаних на застосуванні доцетакселу, може мати форму безводної основи, гідрату або сольвату. Цю сполуку переважно вводять пацієнту з метастатичним захворюванням на пізній стадії. Зокрема, сполуку вводять пацієнту з кастраційно-резистентним раком простати. Кабазитаксел переважно вводять в комбінації з кортикоїдом, вибраним зокрема з преднізону і преднізолону. Цей кортикоїд переважно вводять перорально в дозуванні 10 мг/день.
У деяких аспектах даного винаходу, кабазитаксел вводять в комбінації з преднізоном при його застосуванні як лікарського засобу для лікування пацієнтів з гормон-рефрактерним раком простати, яких раніше лікували по схемах на основі доцетакселу.
У деяких аспектах даного винаходу, кабазитаксел вводять в дозі (що визначається для кожного введення) від 20 до 25 мг/м". Кабазитаксел може мати форму сольвату з ацетоном.
Більш конкретно, сольват ацетону і кабазитакселу містить від 595 до 895 і, переважно, від 595 до 795 ацетону по масі.
У деяких аспектах даного винаходу, кабазитаксел можна вводити внутрішньовенною інфузією в дозі від 15 до 25 мг/м, і цей цикл введення протипухлинного засобу повторюють з інтервалом З тижня між кожним введенням кабазитакселу, причому вказаний інтервал може бути збільшений на 1-2 тижні, залежно від того, як пацієнт переніс попереднє введення кабазитакселу.
У деяких варіантах здійснення, ефективна кількість кабазитакселу дозволяє добитися як мінімум одного терапевтичного ефекту, вибраного з групи, що складається із збільшення підсумкової виживаності, часткової реакції, зменшення розміру пухлини, скорочення метастазів, повної ремісії, часткової ремісії, стабілізації захворювання або повної реакції.
Даний винахід стосується також фармацевтичної композиції, що застосовується для лікування пацієнтів з раком простати, що включає клінічно доведену безпечну і ефективну кількість кабазитакселу.
Інші варіанти здійснення даного винаходу включають способи застосування, лікування, сприяння застосуванню і поширення кабазитакселу.
Даний винахід стосується також упаковок і готових виробів.
КОРОТКИЙ ОПИС ІЛЮСТРАТИВНИХ МАТЕРІАЛІВ
На фіг. 1 зображені криві підсумкової виживаності Каплана-Мейєра в клінічному дослідженні кабазитакселу.
На фіг. 2 зображені криві виживаності без прогресування захворювання Каплана-Мейєра в клінічному дослідженні кабазитакселу.
На фіг. З показаний аналіз підсумкової виживаності в підгрупах пацієнтів, які починали проходити лікування, визначених за вихідними характеристиками. Відношення ризиків «1 говорить на користь групи кабазитакселу, тоді як відношення Ж»1 говорить на користь групи мітоксантрону. СІ означає довірчий інтервал.
На фіг. 4 графічно зображена частка пацієнтів із змінами загального фізичного стану по шкалі ЕСОО від вихідного рівня під час лікування (популяція безпеки).
На фіг. 5 графічно зображена частка пацієнтів, у яких під час лікування сталися зміни результатів по інтенсивності больових відчуттів від вихідного рівня (ІТТ).
На фіг. б графічно показана середня площа під кривою для РРІ ії даних про споживання болезаспокійливих препаратів по циклах лікування.
На фіг. 7 графічно представлені середні АОС даних про споживання болезаспокійливих препаратів.
ОПИС ВИНАХОДУ
Визначення
Термін "ефективна кількість" в даному описі означає кількість фармацевтичної сполуки, наприклад, кабазитакселу, що чинить вплив на ракове захворювання, яке підлягає лікуванню.
Термін "клінічно доведений" в даному описі означає дані по клінічній ефективності, які достатні для того, щоб задовольняти стандарти, необхідні для схвалення ЕБА.
Термін "кастраційно-резистентний рак простати" в даному описі є синонімом гормон- рефрактерного раку простати.
Термін "пацієнт" в даному описі включає як людину, так і тварину. У одному з варіантів здійснення пацієнт є людиною.
Кабазитаксел належить до сімейства таксоїдів і має формулу: сн,
СН» (в) ц (в) / СН» но, 4 н.с сн ! 9) но з и нс НМ, р - но нн ЕВ» о
Н у не мМ 9 сн ку З (в; (в їй
З
25 .
Кабазитаксел має наступне хімічне найменування: 4а-ацетокси-2а-бензоїлоксі-5рф,20-епокси- 1В-гідрокси-78,10Д-диметокси-9-оксо-11-таксен-1За-іл (2К, 35)-3-трет-бутоксикарбоніламіно-2- гідрокси-3-фенілпропіонат. Синонімічне найменування кабазитакселу (2а,5р8,7р8,108,1 3с)-4-
Зо ацетокси-13-((28, 35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-гідрокси-3-фенілпропаноїлюкси)-1- гідрокси-7,10-диметокси-9-оксо-5,20-епокситакс-11-ен-2-іл бензоат.
Ця сполука і спосіб її отримання описані в УМО 96/30355, ЕР 0 817 779 В1ї 05 5 847 170, які включені в дану заявку за допомогою посилання. Кабазитаксел можна вводити в формі основи (порівняйте приведену вище формулу) або в формі гідрату. Крім того, кабазитаксел може мати форму сольвату, тобто молекулярного комплексу, який характеризується включенням кристалізаційного розчинника в кристал, що складається з молекул діючого начала (з цього питання див. стор. 1276 .). Ріатгт. сі. 1975, 64(8), 1269-1288). Сольват може являти собою в тому числі сольват з ацетоном і, більш конкретно, може бути сольватом, описаним в УМО 2005/02846. Сольват кабазитакселу з ацетоном може містити від 595 до 895 і переважно від 5905 до 795 по масі ацетону (величина в 95 означає кількість ацетону/Ккількість ацетону «ж кількість кабазитакселу) х 100). Середній вміст ацетону становить 795, що приблизно відповідає стехіометричній кількості, яка дорівнює 6,595 для сольвату, що містить одну молекулу ацетону.
Описана нижче методика дозволяє отримати сольват кабазитакселу і ацетону:
940 мл очищеної води при температурі 20:25 "С (кімнатна температура) додають до розчину 207 г 4а-ацетокси-2а-бензоїлоксі-58,20-епокси-1р-гідрокси-78,108-диметокси-9-оксо-11-таксен- 1За-іл (28,35)-3-трет-бутоксикарбоніламіно-2-гідрокси-3-фенілпропіонату при приблизно 9295 по вазі в приблизно 2 літрах ацетону, після чого вносять кристалічну затравку у вигляді суспензії 2 г. 4а-ацетокси-2а-бензоїлоксі-5рфр,20-епокси-1р-гідрокси-7В,108-диметокси-9-оксо-11-таксен-1За- іл. (2К,35)-3-трет-бутоксикарбоніламіно-2-гідрокси-3-фенілпропіонату, виділеного з суміші ацетон/вода, в суміші 20 мл води і 20 мл ацетону. Отриману суміш перемішують протягом приблизно 10-22 годин і додають 1,5 літри очищеної води протягом 4-5 годин. Цю суміш перемішують протягом 60-90 хвилин і потім фільтрують отриману суспензію при зниженому тиску. Шар осаду промивають на фільтрі розчином, отриманим з 450 мл ацетону і 550 мл очищеної води, і потім сушать в печі при 55 "С і зниженому тиску (0,7 кПа) протягом 4 годин.
Отримують 197 г сольвату 4а-ацетокси-2а-бензоїлоксі-5рф,20-епокси-1р-гідрокси-7В8,10рД- диметокси-9-оксо-11-таксен-13а-іл (2к, 35)-3-трет-бутоксикарбоніламіно-2-гідрокси-3- фенілпропіонату з ацетоном, що містить 0,195 води і 7,295 ацетону (теоретична кількість для стехіометричного сольвату 6,590).
Кабазитаксел можна вводити парентерально, наприклад, внутрішньовенним шляхом.
Галенова форма кабазитакселу, прийнятна для введення за допомогою внутрішньовенної інфузії являє собою таку форму, в якій кабазитаксел розчинений у воді в присутності ексципієнтів, вибраних з ПАР, співрозчинників глюкози або хлориду натрію і т. д. Наприклад, галенову форму кабазитакселу можна отримати розбавленням заздалегідь приготованого розчину кабазитакселу, що знаходиться в стерильному флаконі (80 мг кабазитакселу ї- 2 мл розчинника ж Роїузограї 80), в б мл суміші води і етанолу (1395 по масі 9595 етанолу) в стерильному флаконі, з отриманням 8 мл розчину, придатного для повторного розбавлення в перфузійному мішку. Концентрація кабазитакселу в цьому придатному для повторного розбавлення розчині становить приблизно 10 мг/мл. Після цього отримують розчин для перфузії, вводячи відповідну кількість цього придатного для повторного розбавлення розчину в перфузійний мішок, що містить воду і глюкозу (приблизно 595) або хлорид натрію (приблизно 0,9).
Кабазитаксел можна вводити в комбінації з кортикоїдом, наприклад, преднізоном або
Зо преднізолоном, у вигляді двох окремих фармацевтичних препаратів.
Відповідно, один з аспектів даного винаходу стосується способу лікування раку простати, що включає введення пацієнта, потребуючого такого лікування, ефективної кількості кабазитакселу в комбінації з кортикостероїдом, таким як преднізон або преднізолон.
Цю комбінацію вводять багато разів відповідно до протоколу, який залежить від пацієнта, що піддається лікуванню, (вік, маса тіла, історія лікування і т. д.), і може бути визначений кваліфікованим лікарем. У одному з аспектів даного винаходу, кабазитаксел вводять пацієнту за допомогою перфузії по дискретній програмі з інтервалом між введеннями, що дорівнюють З тижням, причому цей інтервал можна збільшити на 1 або 2 тижні залежно від того, як пацієнт переніс попереднє введення. Середнє число циклів дорівнює 6. Преднізон або преднізолон можуть вводитися щодня, наприклад, шляхом прийняття однієї дози на день, протягом всього курсу лікування. Приклади доз для двох цих протипухлинних агентів приведені в розділі "Приклади". Рекомендована в даний час доза кабазитакселу становить 25 мг/м? при введенні шляхом інфузії тривалістю одна година, і доза преднізону або преднізолону дорівнює 10 мг на день при пероральному введенні.
У деяких аспектах даного винаходу, у підлягаючого лікуванню пацієнта є рак простати, резистентний до гормональної терапії (тобто гормон-рефрактерний), і цього пацієнта раніше лікували доцетакселом. У деяких аспектах, у пацієнта є рак простати, який прогресував під час або після лікування доцетакселом. У деяких аспектах, пацієнта раніше лікували доцетакселом при його сумарній дозі не меншій ніж 225 мг/м7. У конкретному аспекті, у пацієнта спостерігалося прогресування захворювання протягом шести місяців після гормональної терапії або під час лікування доцетакселом, або після лікування доцетакселом. У іншому конкретному аспекті, у пацієнта було зафіксовано прогресування захворювання протягом трьох місяців після гормональної терапії або після лікування доцетакселом.
У деяких аспектах даного винаходу, у підлягаючого лікуванню пацієнта є пухлина, що вимірюється, і може спостерігатися прогресування захворювання за рахунок метастатичного ураження внутрішніх органів або м'яких тканин розміром не менше ніж 1 см згідно з даними МЕ (ЯМР-томографії) або аксіального томографічного сканування (комп'ютерної томографії).
У деяких аспектах даного винаходу, у підлягаючого лікуванню пацієнта є пухлина, що не вимірюється, і може спостерігатися збільшення рівня РЗА за результатами трьох вимірювань з бо 1-тижневим інтервалом або поява нових осередків ураження.
У деяких аспектах даного винаходу, підлягаючий лікуванню пацієнт піддався кастрації шляхом орхидектомії або за допомогою агоністів І НКН, усунення андрогенів або монотерапії із застосуванням естрамустину.
У переважному аспекті, очікувана тривалість життя підлягаючого лікуванню пацієнта повинна складати не менше 2 місяців.
У деяких аспектах, лікуванню не підлягають пацієнти, які раніше отримували мітоксантрон, або отримували менше ніж 225 мг/м? доцетакселу, або піддавалися радіаційній терапії, яка привела до знищення більше ніж 4095 кісткового мозку, або отримували лікування протягом 4 тижнів, що передують тесту, або мали невропатію або стоматит, що стосувалися головного мозку або оболонки головного мозку, або продемонстрували тяжку алергічну реакцію на полісорбати або преднізон, або аналіз крові яких показав помітне зменшення рівнів нейтрофілів, гемоглобіну або тромбоцитів, підвищений вміст білірубіну і/або ферментів печінки і креатиніну, або у яких є проблеми з серцем, або інфекції, що вимагають застосування антибіотиків.
Один з аспектів даного винаходу стосується способу збільшення тривалості життя пацієнта з гормон-рефрактерним метастатичним раком простати, що включає введення пацієнту клінічно доведеної ефективної кількості кабазитакселу в комбінації з преднізоном або преднізолоном. У конкретному аспекті, пацієнт перед цим піддався лікуванню по схемі, що включає доцетаксел.
Кабазитаксел можна вводити в комбінації з лікарськими засобами, призначеними для запобігання або послаблення нудоти і блювання, або для запобігання або послаблення алергічної реакції на введення кабазитакселу. Переважно, щоб ці засоби вводилися пацієнту до введення основного препарату, наприклад, як мінімум за 30 хвилин до введення кожної дози кабазитакселу.
Один з аспектів даного винаходу стосується способу зниження ризику тяжкої алергічної реакції у пацієнта з раком простати, що піддається лікуванню кабазитакселом, що включає введення пацієнту лікарського засобу для запобігання алергічній реакції перед введенням кабазитакселу.
Можуть виникати тяжкі алергічні реакції на кабазитаксел, і ці реакції можуть включати генералізований висип/еритему, гіпотензію і бронхоспазм. Необхідно пильно спостерігати за алергічними реакціями пацієнта, особливо під час першої і другої інфузій. Алергічні реакції
Зо можуть виникати протягом декількох хвилин після початку інфузії кабазитакселу, тому повинні бути доступні засоби і обладнання для лікування гіпотензії і бронхоспазму. Якщо виникає тяжка алергічна реакція, необхідно негайно перервати інфузію кабазитакселу і ввести відповідний терапевтичний засіб. Приклади лікарських засобів, які можуть застосовуватися для профілактики алергічної реакції на лікування кабазитакселом, включають антигістамінні засоби, наприклад, дексхлорфенірамін (наприклад, 5 мг) і дифенгідрамін (наприклад, 25 мг) або еквівалентні антигістамінні засоби; а також кортикостероїди, наприклад, дексаметазон (наприклад, 8 мг) або еквівалентний стероїд.
Проте, кабазитаксел не треба давати, і він може бути протипоказаний пацієнтам, у яких є історія тяжких алергічних реакцій на кабазитаксел. У залежності від складу композиції, що вводиться, кабазитаксел може також бути протипоказаний пацієнтам, у яких є історія алергічних реакцій на інші лікарські засоби, до складу яких входить полісорбат 80.
Один з аспектів даного винаходу стосується готового промислового виробу, що включає: а) пакувальний матеріал; р) кабазитаксел, і с) етикетку або вкладку, поміщену в пакувальний матеріал, в якій є вказівка на можливість виникнення тяжких алергічних реакцій.
При лікуванні кабазитакселом можуть з'являтися шлунково-кишкові симптоми, наприклад, нудота, блювання і діарея. Повідомлялося про смертність, пов'язану з діареєю і порушенням балансу електролітів. Отже, пацієнтам може також біти потрібна регідратація і, при необхідності, лікування протидіарейними або протиблювотними засобами. Може потребуватися відкласти лікування або скоротити дози, якщо у пацієнта виникне діарея 23 ступеня.
Відповідно, способи за даним винаходом включають введення в комбінації з кабазитакселом лікарського засобу для профілактики алергічної реакції або лікарського засобу для профілактики або послаблення нудоти і блювання.
Приклади лікарських засобів, які можуть застосовуватися для профілактики або послаблення нудоти і блювання, включають антагоністи гістамінового рецептора Не» і протиблювотні засоби, такі як ондансетрон, гранісетрон і долесетрон.
Можливим побічним ефектом лікування кабазитакселом є нейтропенія, яка характеризується зниженою кількістю нейтрофілів. На жаль, повідомлялося про ряд випадків бо смерті від нейтропенії. Тому для моніторингу нейтропенії необхідно здійснювати часте відбирання зразків крові і їх аналіз. При появі нейтропенії, лікування кабазитакселом може бути перерване і розпочате знову, коли кількість нейтрофілів повернеться на рівень 21500 мм.
Кабазитаксел не треба давати пацієнтам з кількістю нейтрофілів «1500 клітин/мм.
Тому даний винахід стосується також способу лікування раку простати кабазитакселом, що включає введення пацієнту кабазитакселу, моніторинг аналізів крові пацієнта і визначення рівня нейтрофілів. У одному з аспектів цей спосіб додатково включає припинення лікування кабазитакселом при виникненні нейтропенії і, необов'язково, відновлення лікування кабазитакселом при відновленні кількості нейтрофілів до рівнів »1500/мм. У одному з аспектів моніторинг включає відбирання зразків крові у пацієнта.
Визначення числа нейтрофілів може бути здійснено по методиках, добре відомих фахівцях в даній галузі техніки.
Один з аспектів даного винаходу стосується способу зниження ризику ускладнень нейтропенії що включає введення кабазитакселу в комбінації з агентом, прийнятним для лікування нейтропенії. Цим агентом для лікування нейтропенії є, наприклад, гематопоетичний фактор росту, який регулює вироблення і діяльність нейтрофілів, такий як гранулоцитарний колонієсєтимулюючий фактор людини (5-С5Е). У окремому аспекті винаходу, нейтропенія є ускладненою нейтропенією. Ускладнена нейтропенія включає фебрильну нейтропенію, тривалу нейтропенію або інфекції, супутні нейтропенії. У переважному варіанті здійснення, засіб для лікування нейтропенії вводять до введення кабазитакселу.
Окремий аспект винаходу включає спосіб зменшення ризику ускладнень нейтропенії у пацієнта з раком простати, якого лікують кабазитакселом, що включає моніторинг результатів аналізу крові у пацієнта через регулярні інтервали часу при лікуванні пацієнта кабазитакселом; зменшення дози кабазитакселу, якщо у пацієнта виникає фебрильна нейтропенія або тривала нейтропенія; припинення лікування кабазитакселом, якщо кількість нейтрофілів в крові пацієнта стає «1500 клітин/мм; і, необов'язково, відновлення лікування кабазитакселом, якщо кількість нейтрофілів у пацієнта відновлюється до рівня 21500 клітин/мм.
У окремому аспекті, необхідно розглянути первинну профілактику за допомогою -С5Е у пацієнтів з клінічними ознаками високого ризику (вік 265 років, поганий стан здоров'я, епізоди фебрильної нейтропенії, що були раніше, обширні радіаційні ураження, що були раніше,
Зо поганий статус харчування або інші серйозні супутні патології), які схиляють пацієнтів до ускладнень тривалої нейтропенії. Терапевтичне застосування 5-С5Е і повторної профілактики потрібно мати на увазі для всіх пацієнтів, які як вважається, мають підвищений ризик ускладнень нейтропенії.
У іншому аспекті, моніторинг повного аналізу крові проводять на щотижневій основі під час 1-го циклу введення і перед кожним наступним циклом введення з тим, щоб при необхідності була можливість відрегулювати дозу. Отже, інший аспект способу зниження ризику ускладнень нейтропенії включає моніторинг аналізів крові пацієнта і регулювання дози кабазитакселу.
Приклад зміни дози описаний в прикладі 2.
Один з аспектів даного винаходу стосується готового промислового виробу, що включає: а) пакувальний матеріал; р) кабазитаксел, і с) етикетку або вкладку, поміщену в пакувальний матеріал, в якій є вказівка, що кабазитаксел не треба давати пацієнтам з кількістю нейтрофілів «1500 клітин/мм.
Необхідно виявляти випадки ниркоподібної недостатності і вживати проти них енергійні заходів, відповідно до способів, відомих фахівцям в даній галузі. Ниркоподібна недостатність може бути пов'язана з сепсисом, зневодненням або обструктивною уропатією. Крім того, порушення функцій печінки (наприклад, загальний білірубін 201 М, або АБ5Т і/або АТ 21,5ХхЦІ М) може приводити до збільшення концентрації кабазитакселу, і кабазитаксел не треба давати пацієнтам з порушенням функції печінки.
Кабазитаксел може заподіювати шкоду плоду при введенні вагітним жінкам.
Преднізон або преднізолон при введенні в кількості 10 мг на день не впливають на фармакокінетику кабазитакселу.
Первинний метаболізм кабазитакселу відбувається під дією СУРЗА. Одночасне введення сильних інгібіторів СУРЗА (наприклад, кетоконазолу, ітраконазолу, кларитроміцину, атазанавіру, індинавіру, нефазодону, нелфінавіру, ритонавіру, саквінавіру, телітроміцину, вориконазолу) може збільшити концентрації кабазитакселу. Тому потрібно уникати спільного введення кабазитакселу з сильними інгібіторами СУРЗА. Необхідно попереджати про обережність при спільному застосуванні кабазитакселу з інгібіторами СУРЗА помірної сили. Один з аспектів даного винаходу стосується способу лікування пацієнта з раком простати, що включає визначення, чи піддавався пацієнт лікуванню інгібітором СУРЗА, припинення лікування інгібітором СУРЗА і потім введення кабазитакселу пацієнту.
Одночасне введення з сильним стимулятором СУРЗА (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіном, рифабутином, рифапентином, фенобарбіталом) може зменшити концентрації кабазитакселу. Тому потрібно уникати спільного введення кабазитакселу з сильними стимуляторами СУРЗА. Отже, один з аспектів даного винаходу стосується способу лікування пацієнта від раку простати, що включає визначення того, чи піддавався пацієнт лікуванню стимулятором СУРЗА, припинення лікування стимулятором СУРЗА і введення кабазитакселу пацієнту.
Крім того, пацієнти повинні стримуватися від вживання препаратів звіробою.
У деяких аспектах даного винаходу, кабазитаксел вводять в такій кількості, яка забезпечує
АЦШС приблизно 991 нг-ч/мл (СМ 3496).
У деяких аспектах даного винаходу, кабазитаксел вводять в такій кількості, яка забезпечує
Стах приблизно 226 нг:ч/мл (СМ 107965).
У деяких аспектах даного винаходу, кабазитаксел вводять в такій кількості, яка забезпечує плазмовий кліренс 48,5 л/ч (СМ 3996).
Один з аспектів даного винаходу стосується упаковки, що включає кабазитаксел і етикетку, розташовану в місці, помітному потенційному покупцеві, що включає надруковане твердження, яке інформує потенційних покупців, що середнє значення Стах кабазитакселу у пацієнтів з метастатичним раком простати становить 226 нг/мл (СМ 10796).
Інший аспект даного винаходу стосується упаковки, що включає кабазитаксел і етикетку, розташовану в місці, помітному потенційному покупцеві, що включає надруковане твердження, яке інформує потенційних покупців, що середнє значення АОС кабазитакселу у пацієнтів з метастатичним раком простати становить 991 нг"ч/мл (СМ 34905).
Ще один аспект даного винаходу стосується упаковки, що включає кабазитаксел і етикетку, розташовану в місці, помітному потенційному покупцеві, що включає надруковане твердження, яке інформує потенційних покупців, що кабазитаксел має плазмовий кліренс 48,5 л/ч (СМ 39965).
Для забезпечення належного призначення і відпускання лікарських засобів, а також згоди пацієнта на лікування способами, описаними в даний заявці, може застосовуватися ряд освітніх
Зо матеріалів. Наприклад, в літературі і ряді інших матеріалів, наприклад, в інструкції по застосуванню, листівках-вкладишах в упаковки, інформації для пацієнта, інформаційних листках для лікарів, інформаційних листках для працівників охорони здоров'я, рекламі в медичних журналах і на веб-сайтах продуктів, можуть бути описані ризики і користь від застосування кабазитакселу.
Даний винахід стосується також упаковки, що включає кабазитаксел і етикетку, де вказана етикетка містить одне або декілька повідомлень про те, що: а) ефективність і безпека кабазитакселу в комбінації з преднізоном були оцінені для пацієнтів з гормон-рефрактерним метастатичним раком простати, яких раніше лікували по схемі, що включає доцетаксел; або
Б) загалом 775 пацієнтів були випадковим чином розподілені по групах і отримували або кабазитаксел в кількості 25 мг/м? кожні три тижні, максимум 10 циклів введення, спільно з преднізоном в дозуванні 10 мг перорально щодня, або мітоксантрон 12 мг/м? внутрішньовенно кожні три тижні максимум 10 циклів, спільно з преднізоном в дозуванні 10 мг перорально щодня; або с) середнє число циклів в групі, що отримувала кабазитаксел, дорівнювало 6, і в групі, що отримувала мітоксантрон, це число дорівнювало 4.
Крім того, даний винахід стосується упаковки, що включає кабазитаксел і етикетку, де вказана етикетка містить одне або декілька повідомлень про те, що: а) є повідомлення про смерть від нейтропенії; або
Б) необхідно здійснювати часті аналізи крові для спостереження за розвитком нейтропенії; або с) не треба приймати кабазитаксел, якщо кількість нейтрофілів складає «1500 клітин/мм.
Далі, даний винахід стосується способу сприяння застосуванню кабазитакселу, де вказаний спосіб включає етап доведення до реципієнта принаймні одного інформаційного повідомлення, вибраного з: а) є повідомлення про смерть від нейтропенії; або р) необхідно здійснювати часті аналізи крові для спостереження за розвитком нейтропенії; або с) не треба приймати кабазитаксел, якщо кількість нейтрофілів складає «1500 клітин/мм; бо а) можливий розвиток тяжкої алергічної реакції; або е) можливий розвиток тяжкої алергічної реакції, яка може включати генералізований висип/еритему, гіпотензію і бронхоспазм; або
І) негайно припинити введення кабазитакселу при появі тяжкої реакції; або 9) негайно припинити введення кабазитакселу при появі тяжкої реакції і провести необхідне лікування; або
Р) кабазитаксел протипоказаний пацієнтам з історією тяжких алергічних реакцій на кабазитаксел, і лікарські препарати, до складу яких входить полісорбат 80.
Крім того, даний винахід стосується способу поширення кабазитакселу, де згаданий кабазитаксел супроводжується інформацією, в якій указано, що: а) є повідомлення про смерть від нейтропенії; або р) необхідно здійснювати часті аналізи крові для спостереження за розвитком нейтропенії; або с) не треба приймати кабазитаксел, якщо кількість нейтрофілів складає «1500 клітин/мм; а) можливий розвиток тяжкої алергічної реакції; або е) можливий розвиток тяжкої алергічної реакції яка може включати генералізований висип/еритему, гіпотензію і бронхоспазм; або
І) негайно припинити введення кабазитакселу при появі тяжкої реакції; або 9) негайно припинити введення кабазитакселу при появі тяжкої реакції і провести необхідне лікування; або
РИ) кабазитаксел протипоказаний пацієнтам з історією тяжких алергічних реакцій на кабазитаксел і лікарські препарати, до складу яких входить полісорбат 80.
Приклад 1
Проводили клінічне дослідження, в ході якого пацієнтам або вводили кабазитаксел, або здійснювали стандартне лікування на основі мітоксантрону, де кожний зі вказаних препаратів застосовували в комбінації з преднізоном або преднізолоном.
Більш конкретно, пацієнтів у віці понад 18 років з метастатичним кастраційно-резистентним раком простати, вимірним по критеріях КЕСІ5Т, або невимірним з підвищеними рівнями РЗА або наявністю нових осередків ураження, із загальним фізичним станом по шкалі ЕСОС (Еабієт Соорегаїйме Опсоіоду Стор - Східної Об'єднаної Онкологічної Групи США) 0-2 і
Зо належним функціонуванням органів (кількість нейтрофілів у пацієнта повинна було становити »1500 клітин/мм, тромбоцитів »100 000 клітин/мм, гемоглобін»10 г/дл, креатинін «1,5хверхня межа норми (ШІ-М), загальний білірубін «їх ОЇ М, АЗТе1,5хОЇ М ії АЇТе1,5х ЦІ М), які повинні були раніше піддаватися гормонотерапії, хіміотерапії і радіотерапії, але у яких було прогресуюче захворювання під час або після лікування доцетакселом (сукупна доза 2225 мг/м2), випадковим чином розподіляли по групах, що отримували 10 мг/день преднізону в комбінації з мітоксантроном 12 мг/м2 або кабазитакселом 25 мг/м-, де обидва вказані препарати вводили кожні З тижні.
У дослідження не включали пацієнтів з історією застійної серцевої недостатності, випадками інфаркту міокарда протягом останніх 6 місяців, або пацієнтів з некерованою серцевою аритмією, стенокардією і/або гіпертензією.
У клінічне дослідження планували включити 720 пацієнтів: по 360 в кожну з груп кабазитаксел ї- преднізон і мітоксантрон ї- преднізон. Фактично в досліджувані списки було включено сімсот п'ятдесят п'ять (755) пацієнтів (середній вік 68 років, 8495 білих), 378 чоловік в групу кабазитаксел і преднізон/преднізолон, і 377 чоловік в групу мітоксантрон і преднізон/преднізолон. Максимальна кількість циклів введення становила 10 для кабазитакселу і 10 для мітоксантрону. Середнє число циклів введення було таке, що дорівнює б для кабазитакселу і 4 для мітоксантрону. Середня доза під час попереднього лікування доцетакселом становила 576 мг/м для групи, що отримувала кабазитаксел, і 529 мг/м: для групи, що отримувала мітоксантрон. Середній час подальшого спостереження становив 12,8 місяців.
Вимірювання результатів проводили на основі тих же тестів, по яких відбирали пацієнтів для включення в дослідження. Переважно використовували дані МК і спіральні скани комп'ютерної томографії (СТ).
Результати оцінювали згідно з наступними критеріями (порівняйте з рекомендаціями
ВЕСІЗТ): підсумкова тривалість життя (05): час від включення в дослідження до дати смерті; повна реакція (СК): зникнення пухлинних уражень; часткова реакція (РК): скорочення найбільшого діаметра пухлини як мінімум на 3095; прогресування захворювання (РО): як мінімум 2095 збільшення суми найбільшого діаметра 60 пухлин або виникнення одного або декількох нових осередків пухлинного ураження;
стійкий стан захворювання (50): зменшення пухлини недостатнє для віднесення до РЕ, і збільшення пухлини недостатнє для віднесення до РО.
Підтвердження вимірювань проводили як мінімум через 4 тижні після першого виявлення відповідності критеріям реакції.
Час виживання без прогресування захворювання (РЕ5) означає час від включення в дослідження до дати реєстрації прогресування захворювання або смерті, де прогресування означає або збільшення РБЗА, або збільшення пухлини, або зростання больових відчуттів.
Було виявлено, що комбінація кабазитакселу і преднізону є добре переносимою комбінацією з профілем безпеки таксанів. При дослідженій в цьому клінічному випробуванні дозі (102: 25 мг/м? кабазитакселу ж 10 мг/мг/день преднізону), пацієнти, що отримували кабазитаксел, продемонстрували статистично значуще збільшення підсумкової тривалості життя (05) в порівнянні з мітоксантроном (р«е0,0001). Відношення ризиків становило 0,70 (95905 СІ: 0,59-0,83) на користь кабазитакселу, що відповідає 3095 зменшенню ризику смерті. Середня тривалість життя для пацієнтів з групи кабазитакселу становила 15,1 міс. в порівнянні з 12,7 міс. в групі мітоксантрону. Примітно, що збільшення тривалості життя спостерігалося незалежно від загального фізичного стану по шкалі ЕСОО, числа попередніх курсів хіміотерапії і віку. Користь від застосування кабазитакселу помітна також у третини пацієнтів, які були несприйнятливі до доцетакселу, але продемонстрували поліпшення при лікуванні кабазитакселом.
Дані про результати лікування пацієнтів приведені в таблиці 1:
Таблиця 1
Аналіз ефективності лікування (для тих, що розпочали лікування) п А ее середн. знач. середн. знач. (місяці) (місяці) значення р' відношення ризиків (9595 СІ) значення р'
Частка пухлин, що продемонстрували реакцію значення ре значенняр./////7777777777771111111111111111111111111111111лк0ОМ Її значення ре середнє значення (місяці)
РОЗА РЕ5 відношення ризиків (9595 СІ) значення р' значення ре середнє значення (місяці)
РЕ5 для болю відношення ризиків (9595 СІ) значення р' тлогарифмічний ранговий критерій, "критерій хі-квадрат
Ср2Р: кабазитаксел з преднізоном;
МР: мітоксантрон з преднізоном
Час виживання без прогресування захворювання (РЕ5) визначали по найбільш ранній реєстрації прогресування пухлини, по критеріях РБА або больових відчуттів, група, що отримувала кабазитаксел, також статистично значуще продемонструвала більш тривалі терміни, в порівнянні з групою мітоксантрону (р«е0,0001, відношення ризиків - 0,74 (959001: 0,64, 0,86), і середній час виживання без прогресування захворювання становив 2,8 місяці проти 1,4 місяця. Кількість хворих, у яких спостерігалася реакція, і РЕ5 для РБЗА і оцінки пухлин виявилися статистично значущими на користь кабазитакселу, тоді як кількість хворих, у яких спостерігалася реакція, і РЕ5 для болю не продемонстрували статистично значущої відмінності.
Найбільш часті випадки токсичної дії 3/4 ступеня являли собою нейтропенію, що частіше спостерігається в групі кабазитакселу з результатом 81,795 в порівнянні з групою мітоксантрону з результатом 58,095. Частка випадків фебрильної нейтропенії становила 7,595 в групі кабазитакселу і 1,395 в групі мітоксантрону.
Найбільш частими (22095) небажаними реакціями 1-4 ступеня були анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, діарея, втома, нудота, блювання, астенія і закреп.
Найбільш частими (2595) небажаними реакціями 3-4 ступеня у пацієнтів, що отримували кабазитаксел, були нейтропенія, лейкопенія, анемія, фебрильна нейтропенія, діарея, втома і астенія.
Аналіз підгруп по факторах ризику і багатофакторний аналіз показали, що результати по О5 узгоджено і стійко демонструють перевагу кабазитакселу, як показано в приведеній нижче по тексту таблиці:
Таблиця 2 11111111 МР | 777771 Сбр2б77777 | Сбор проти МР о Середня О5 о Середня О5 о 7019 ОО ню рчено неокоу міс - місяці; О - доцетаксел
Таблиця З
Частота появи вказаних небажаних реакцій! і гематологічних аномалій у 2595 пацієнтів, які отримували кабазитаксел в комбінації з преднізоном або міоксантрон в комбінації з преднізоном ни о ЕЙ з преднізоном 10 мг щоденно тижні з преднізоном 10 мг п-371 щоденно п--371
ЗШВЗИ 5 ОО 11 ил 5 ее ви подо подо подо подо
Серцевірозлади.//:///| ЇЇ
Блювання. | 8302296) | біо 0 З809) | (0 2 2щфР"(
Більвживотії | 64179) | 7) 172306) | що 2 щфз«є (Диспепсіяїї | збо) 77771701 17119) | 01
Продовження таблиці З
Частота появи вказаних небажаних реакцій! і гематологічних аномалій у 2595 пацієнтів, які отримували кабазитаксел в комбінації з преднізоном або міоксантрон в комбінації з преднізоном ово пове з преднізоном 10 мг щоденно тижні з преднізоном 10 мг п-371 щоденно п--371
ЗШ0-001 ще сш с подо подо подо подо
Інфекціізараження.у//// |! //777777717С11111111111111111111111111г1 шляхів
Контрольні плараметриї/ | (ЇЇ
Зниження маситіла | 3209965) | -:(Х 0 | 2в(Воє) | (сто) оМ'язовіспазмиї | 270796) | 0 | лоз) | (077 пшетеннк ою вро відчуттів
Запаморочення.д | зЗ08955 | -/|( (0 | 2бі) 17711 2(сов)0
Головнийбіль.///////// | 28(8953 | -:(| 0 | л955) | 0 5жк2.« ніЗ
Дизурія.ї///// | 25) | 7701 | 59) | ..0 24
Кашель | 400195) | 0 | габе) | 0 25ж5242иий
Випадінняволосся | 37095) | (0 | 855) | 0 5 к
Судитхнірозлади.їд//:/ | ((77777Гї1777711111111111 лікування "Ступені присвоювалися з використанням МСІ СТСАЕ версії 3. 2На основі даних лабораторних досліджень, кабазитаксел: п-369, мітоксантрон: п-:370.
зВключаючи фібриляцію передсердь, тріпотіння передсердь, тахікардію передсердь, повну атріовентрикулярну блокаду, брадикардію, прискорене сердцебиття, надшлуночкову тахікардію, тахіаритмію і тахікардію. «Включаючи дискомфорт в очеревинній порожнині, біль в нижній частині очеревинної порожнини, біль у верхней частині очеревинної порожнини, хворобливість в очеревинній порожнині і СІ (шлунково-кишковий) біль. "Включаючи шлунково-стравохідний рефлюкс і рефлюксний гастрит. 6Включаючи інфекції сечовипускного тракту, викликані ентерококами і грибками. "Включаючи бронхопневмонію, часткову пневмонію і пневмонію, викликану паличкою
КіерзівПа. 8Включаючи периферичну рухову невропатію і периферичну сенсорну невропатію.
Таблиця 4
Характеристики пацієнтів 11111111 МР(п-377) | Сб2Р(п-378)
Вік(доків)ї 77711111 77711... |Середнійдіапазонї//////////// | 67147891 | 6846-92, Щщ нн ХСН ПО СК Я ПО с: ОН
ЕСОбРІ(Ю 1 81661 1111111111111111111111111111119121111111192600 н"н'нЬШСОШВИНТШЙКТКНЙЦКНКНКХЙХИЙКЙНТЬТНЙНХЬТЙИВІШИшШши: шишки
РЗАТ(НИмл)Ї 11111111 1111111... |Середн.зн.Ідіапазонї///////////// | 1275Ір-11220| | 143,92-7842
Вимірюваністьпухлини(9б).ї 77771111 11111111 ДВимірювана.д/////7777777777777171717171111111Ї11111154111111532 11111111 |Невимірювана.д////7777777777777777771 17117111 459 17771711 468 (Місце локалізаціпухлини(90).ї 77771111 пед С: ТТ ПОН НЯ ПОН: Тез З 11111111 Ф|Лімфатичнівузллид////777777777777771 17171711 448 17711111 450 11111111 |Внутроорганиї//////77777777777777717Ї17117171124911111112490
Попереднятерапія, ють(9). 11111 11111111 фГормональна.7///////777777777777777777 | 3750995) | 3750992) щ 11111111 (Ютькурсівхімотерапїї//////7777/ Її 11111111 оби) 17 26о(688) шщ нІНОІЕШЕВИВИВИЙИВВОЛІЛЛВЛОВОВОВОВОВОВОЛВЛОЛОЛОТЛОТЛОТЬТИОО В СТЕ ВИНИ ЛЕТИ: нниюншшіішИИЗСХЛТЬПІНнНИШНИшИИЕтТсх ВИ ни тс ВИ 11111111 ФОпромнення.д//////77777777777777777771 1711 2220589) | ог 11111100 ЇХірурйяд////7777777717171717171717171717111111111 111 2оБвая)у 171 лева 11111111 |Біологчніаєнти.ї/////777777777777777 171111 3609,5) | 26069) Щ
Попереднікурси лікування доцетакселом, к-ть (9). | 77777711 11111111 залвви) 17 з16(836) щЩ 42811111 53ИЮ 05а1111111111111111111111111111111111117п931 17111192
Носій НИМ НИМ доцетакселу, к-ть (905 11111111 ФПідчаслікування.///-/-//7777777 | 104276) | 150) 11111111... |«Змісізвведенняостаннедози | 1814480) | 1580418). ЩГ- 11111111 |»Змісізвведенняостанні дози. | 2 90(23,9) | 1020270) 11111111 Д|Невідомо////////7777777777777777771 17111205) 1777717 908) 2 щ нин м |в прогресування захворювання (місяці) "
Основною причиною припинення лікування в обох групах було прогресування захворювання (Таблиця 5). Середня відносна інтенсивність дози, що вводиться, становила 96,195 в групі кабазитакселу і 97,395 в групі мітоксантрону. У групі кабазитакселу »7595 пацієнтів отримували »9095 запланованої інтенсивності дози. Загалом в 5,195 курсів лікування мітоксантроном була знижена доза, в порівнянні з 9,895 курсів лікування кабазитакселом; в 6,395 і 7905 всіх курсів лікування введення чергової дози відкладалося на 9 днів або менше, і в 1,695 і 2,395 курсів введення чергової дози відкладалося більше, ніж на 9 днів для мітоксантрону і кабазитакселу, відповідно (див. таблицю 5).
Таблиця 5
Лікування, що проводиться, і причини його припинення для популяції пацієнтів, які розпочали участь в дослідженні" шини | фреинннотя
Пацієнти, які отримували препарат в рамках
Пацієнти, які завершили заплановані 10 циклів (Недотриманняпротоколу. 11111101 108) .ШГ::С
Випализполязорудослідників. 771205) Ї11011с1С . . . . 97,3 96,1
Відстрочка введення, число циклів (95)7 9 днів 110 (6,3) 157 (7,0) »9 днів 28 (1,6 51 (2,3
Результати проведеного дослідження додатково проілюстровані на фіг.1,21і3
Приклад 2
У таблиці 6 показаний приклад зміни дозування внаслідок небажаних реакцій у пацієнтів, яким вводили кабазитаксел
Таблиця 6
Відстрочка введення до досягнення кількості
Тривала нейтропенія 23 ступеня (більше ніж | нейтрофілів »1500 клітин/мм, потім зменшення тиждень, незважаючи на введення необхідних | дозування кабазитакселу до 20 мг/м. препаратів, в т. ч. 5-С51Е Застосування С-С5Е для повторної профілактики
Відстрочка введення до поліпшення або припинення даного стану і до досягнення - . кількості нейтрофілів 21500 клітин/мм, потім
Фебрильна нейтропенія зменшення дозування кабазитакселу до 20 мг/ме. Застосування -С5Е для повторної профілактики припиняється, незважаючи на введення - ! . - : : припинення даного стану, потім зменшення відповідних препаратів, заповнення рідини і
НІЙ дозування кабазитакселу до 20 мг/м". електролітів
Введення кабазитакселу припиняли, якщо у пацієнта продовжувалася будь-яка з перерахованих небажаних реакцій при дозуванні 20 мг/м.
Приклад З
Загальний фізичний стан і оцінка больових відчуттів при введенні препаратів
Методики: - ЕСОСЄ РБ, визначення больових відчуттів і споживання анальгетиків оцінювали перед кожним циклом введення і в кінці клінічного дослідження. - Оцінка больових відчуттів: шкала інтенсивності больових відчуттів (РРІ), що є, з опитувача
Меай-Ме!ї2аск (Меїгаск В. Раїп 1975; 1:277-99). Оцінку середнього споживання анальгетиків (А5), отриману на основі споживання анальгетиків (в морфіновому еквіваленті), обчислювали для 1-тижневого періоду перед проведенням кожної оцінки. Площу під кривою (АС) для РРІ і
АБ розраховували по формулі трапецій. Кумулятивну величину АОС для РРІ ї А5 розраховували аж до отримання даних для останнього циклу, доступних для кожного з пацієнтів. Середні значення АОС для груп по кожному з препаратів порівнювали, починаючи з циклу 1 до циклу 10.
Результати - Фізичний стан залишався стабільним у більшості пацієнтів в період введення препаратів, і був схожим у представників обох груп. ДИВ. фіг. 4. - Результати РРІ загалом були порівнянні; поліпшення від вихідного рівня становило 21,3 95 для пацієнтів з групи СБ2Р і 18,2 90 для пацієнтів з групи МР. ДИВ. Фіг.5. - Для пацієнтів з групи СБ2Р спостерігалися менші середні площі під кривою (АОС) РРІ, що передбачає менш сильні больові відчуття, особливо під час циклів 7-10. ДИВ. фіг. 6. - Споживання аналгетиків було порівнянне для обох груп (нижче середнє значення АОС А5 означає менше споживання болезаспокійливих препаратів). ДИВ. фіг. 7.
Висновки
Незважаючи на більш тривале введення СбБ2Р, не спостерігалося погіршення Р5 по шкалі
ЕСОВ.
Результати по інтенсивності больових відчуттів в даному дослідженні поліпшилися на 21 95 у пацієнтів з групи СБ2Р в порівнянні з 18 95 для групи МР. Оцінка результатів по інтенсивності
Зо больових відчуттів дає основу передбачити про менш сильні больових відчуття у пацієнтів в групі, якій вводили Ср2Р.
Споживання болезаспокійливих медикаменти було схоже в обох групах.
Приклад 4
Популяційний фармакокінетичний аналіз проводили у 170 пацієнтів з солідними пухлинами при дозуванні в діапазоні від 10 до 30 мг/м? щотижня або раз на три тижні.
За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, після внутрішньовенного введення кабазитакселу в дозуванні 25 мг/м раз на три тижні, середнє значення Стах у пацієнтів з метастатичним раком простати становило 226 нг/мл (СМ 107 95) і досягалося в кінці 1-годинної інфузії (Ттах). Середнє значення АС у пацієнтів з метастатичним раком простати становило 991 нг"ч/мл (СМ 34 95). У пацієнтів з солідними пухлинами на пізніх стадіях не спостерігалося значних відхилень від пропорціональності цих параметрів дозі, що вводиться, в діапазоні від 10 до 30 мг/м". Об'єм розподілу в рівноважному стані (у55) становив 4864 л (2642 л/мг для пацієнтів зі середнім значенням ВЗА 1,84 мг).
За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, плазмовий кліренс кабазитакселу у пацієнтів з метастатичним раком простати становить 48,5 л/ч (СМ 39 95; 26,4 л/ч/м2 для пацієнтів зі середнім значенням В5БА 1,84 мг). Після 1-годинної внутрішньовенної інфузії, концентрація кабазитакселу в плазмі може бути описана 3-компартментною фармакокінетичною моделлю з періодами півжиття а-, р- і у- 4 хвилини, 2 години і 95 годин, відповідно.
Claims (22)
1. Застосування комбінації сполуки формули сн,
сн. о і, о 7» су; І нене сн. не НМ, но СН ЕОСЗ (в) Н : У (в о ос у я 5 , яка може мати форму основи або форму гідрату або сольвату, з преднізоном або преднізолоном як лікарського засобу для лікування пацієнта з раком простати.
2. Застосування за п. 1, де у пацієнтів, що піддаються лікуванню, не вдалося досягти задовільних результатів при лікуванні, що базується на застосуванні таксанів.
3. Застосування за п. 1 або 2, де пацієнтів, які піддаються лікуванню, раніше лікували згідно зі схемами, що базуються на застосуванні доцетакселу.
4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, де рак простати є метастатичним захворюванням на пізній стадії.
5. Застосування за п. З або 4, де рак простати являє собою кастраційно-резистентний рак простати або гормонрефрактерний рак простати.
6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де вказана сполука знаходиться в формі сольвату з ацетоном.
7. Застосування за п. 6, де вказаний сольват з ацетоном містить від 5 до 8 95 мас. і переважно від 5 до 7 9о мас. ацетону.
8. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, де вказану сполуку вводять в дозі від 15 до 25 мг/м, причому преднізон або преднізолон вводять в дозі 10 мг/день.
9. Застосування за п. 8, де вказану сполуку вводять в дозі 25 мг/м".
10. Застосування за будь-яким з пп. 1-9, де лікування включає повторне введення вказаної сполуки у вигляді нового циклу кожні З тижні.
11. Застосування за п. 10, де середня кількість циклів складає 6.
12. Застосування за будь-яким з пп. 1-11, де комбінація містить вказану сполуку і преднізон і призначена для застосування як лікарського засобу для лікування пацієнтів з кастраційно- резистентним метастатичним раком простати або гормонрефрактерним раком простати, яких раніше лікували згідно зі схемами, що базуються на застосуванні доцетакселу. Зо
13. Застосування за будь-яким з пп. 1-12, де вказану сполуку вводять в такій кількості, щоб забезпечити АОС приблизно 991 нг"год./мл (СМ 34 965).
14. Застосування за будь-яким з пп. 1-13, де вказану сполуку вводять в такій кількості, щоб забезпечити Стах приблизно 226 нг"год./мл (СМ 107 95).
15. Застосування за будь-яким з пп. 1-14, де вказану сполуку вводять в такій кількості, щоб забезпечити плазмовий кліренс 48,5 л/год. (СМ 39 95).
16. Застосування за будь-яким з пп. 1-15, де в процесі лікування додатково здійснюють моніторинг аналізів крові і вимірювання рівнів нейтрофілів у пацієнта.
17. Застосування за п. 16, де вказаний моніторинг включає відбирання зразків крові у пацієнта.
18. Застосування за п. 17, де додатково припиняють введення кабазитакселу пацієнту з кількістю нейтрофілів «1500 клітин/мм3.
19. Застосування за будь-яким з пп. 1-10, яке додатково включає зменшення дози сполуки, якщо у пацієнта виникла фебрильна нейтропенія або тривала нейтропенія; припинення лікування, якщо кількість нейтрофілів у пацієнта «1500 клітин/мм3; і, необов'язково, відновлення лікування, коли кількість нейтрофілів у пацієнта повертається на рівень 21500 клітин/мм3.
20. Застосування за будь-яким з пп. 1-10, де лікування додатково включає введення пацієнту - СЕ перед введенням вказаної сполуки, де вважається, що для вказаного пацієнта є підвищений ризик ускладнень, пов'язаних з нейтропенією.
21. Застосування за будь-яким з пп. 1-10, де пацієнту вводять лікарський засіб для попередження алергії до введення кабазитакселу.
22. Набір для лікування пацієнта з раком простати, який включає: а) кабазитаксел і преднізон або преднізолон; р) пакувальний матеріал, і с) інструкцію із застосування лікарського засобу. ее Умовні позначення Й ше яке МТХАРВБО с К жать СВІАРВВО що и м щ щ о Щ. ; 5 ов. ці т Е і ї й х 1301 ії. Шк ще зо є Ши У ЧчНШ ; Рита і че: хх ще. 6 ТЗ Ії 24 30 Число павієнтів, підланих ризику Час (місяці) МІХУРКЕО 377 З ІВ 657 Ів І СВИЖРКЕО З З 2 90 28 4 в ОУстмюзв- ОЇ
Фіг. 1 г : ї - Юа Умовні позначення х й а-9- МІХАРВЕО 8901 кре СВІЖРВЕО Бо еВ х е у т 704. І Во че о у Що х - ія в. | ч х рі й що і че З : мя з У Ше в М - б. я! М Е о чі с. 0 3 о ДИ ще 15 16 лі Число пацієнтів, підданих ризику Час (місяці) МІХРВЕО 377 5 52 у 9 6 4 2 СВІРВЕЮ (378 168 90 КУ 15 4 0 і. -ца
Фіг. 2 фактор вежа. Нідношення Перевага ! Пере вага пацієнти ріїзнків (959521) іш кабазітаксслу витоксантрену т Ве рандомізанані пацієнти 758 0 ЖОВ 53, те Стан по шкалі ЕСОС 0.1 Во 08 570,52) -к- Стан по шкал ЕСОС 2 й ОБОВ 38) ; - Вимівювана пухлина ні яко 0720 55053) петереснння Вимірювана пухляна так «ок ОВО 5А-0 5) г гій ння К-ть попередніх курсів хіміотератт 1 ов ото 55083) К-ть поперелязх. курсія хіміотеранії 22 і І Рон Уя й 2 ото вн 0) Вик З рок 25 п вві ов Ві 205 років І (514 08) ! і ї папідрннх Нідвиишений рівень РА до початку доспліІЛжЖення ні «о "ОКО ОВ) Нінакшений рівень РЕА до початку дослідження на по вл) так 583 0,850 5340, 801 - Сукупна доза доцетаковну 225 мс 58 пе 456 - Сукупна лози доцетакоелу 2225 ло 450 мг/ье 20 ехо 43084 -8-- Сукусна доза доцетикселу 2450 ло 575 вил ри ово вол) зенфня Сукупна лоза доветакселу 2575 до 900 мгтм" 154 по 480) ; Єукупна лоза донетакселу 2900 мрїм? їх 85035078) пііннфралнинним іму хі Прогресування під час лікування локетахсевам ото 0650 47-00) реичиННИ Прагресування «З Міс шіоля лікування доцетаксслом 330 05591) пер Прогресування 23 міс після лікування лометаксслом 192 0750 МА) " 0 05 1 15 2 Відвошення ризиків з 9505 довірчий титервал
Фіг. З
Частка пашентів із змінами дізичного стану подикалі СОС підчас введення препаратів віх вивилного рівня (популяція безпеки) Стан полічшшняся РеХ зачас введення препаратів змінилося ло 0 або Її Стабільний стан" зміни віДСУТНІ Стан погіршився вихудний стан Ви змінився до З або вихідний стан 0 або Ї змінився до 2 під час ввелення препаратія ані їй с ті 70 ге; Ех щи сі. вв: Б ІЗ і Е осн ше ШИй ше ШОлЬО НМ У і Б 0 ! с 5 див» і ек тн ж . о ЩІ Е Ки Е : щ їх ше я т 3 с Он і шен і Й днннкьнння Токржнцеюєя зай ви Песня Прехарати що це1а, таза ча-142) касуяться Категоті КОСОЮ ШИ СЕРЕ Ж. ЕХ. ЖЕ пенякю : ЗД ще: ДИ Що й . ВЕК УЕАОВКОР Кри КСВ КК ВЕРН Усе ж АПТЕКУ СИНЮ зе й ок | мене ХЛ АЮМК МЕКО
Фіг. 4
Застка пацієнтів Із змінами результатів оцінки інтенсивності больових відчуттів під час введення препаратів від вихідного рівня (ІТТ) Покращення: Результат РРІ під час введення препарату був нижчий вихідного рівня Стабільний: зміни відсутні Погіршення: збільшення результату РРІ за зас введення препаратів зі одиниці в порівнянні з вихідним рівнем та на зей. Е В ве е зак. в 7 . Б Е г щ Ку г Я т Кк | е ї : 20 . і вв | : Ж Ї ! З Е тв | і - | ще ше Ї й - ! ! панкокьк щх І нн й зах Мокрицилоси Стабіявиє Попри жисв: п ЕКЕАЕН Яа-315 овен фемарити, що нови ника Кахегори РРІ ШИ салераню й їч 1 «КН наявний овувенов ОЯБЕентиеюнвєть МА ме ВИМЕРКОВО КУХАРЯ ЕОМ ОВ КОКО евійла: ОСТРОВИ СТИ я к бо ВАМ ОСІ.
Фіг. 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25616009P | 2009-10-29 | 2009-10-29 | |
| PCT/IB2010/054866 WO2011051894A1 (en) | 2009-10-29 | 2010-10-27 | Novel antitumoral use of cabazitaxel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA110606C2 true UA110606C2 (uk) | 2016-01-25 |
Family
ID=47069092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201206472A UA110606C2 (uk) | 2009-10-29 | 2010-10-27 | Нове протипухлинне застосування кабазитакселу |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CO (1) | CO6531492A2 (uk) |
| UA (1) | UA110606C2 (uk) |
-
2010
- 2010-10-27 UA UAA201206472A patent/UA110606C2/uk unknown
-
2012
- 2012-04-27 CO CO12069261A patent/CO6531492A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CO6531492A2 (es) | 2012-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240139146A1 (en) | Novel antitumoral use of cabazitaxel | |
| EP3076972B1 (en) | Cancer treatment with combination of plinabulin and taxane | |
| KR20230144571A (ko) | Serd 투여 요법의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법 | |
| EP3808345A1 (en) | Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent | |
| UA110606C2 (uk) | Нове протипухлинне застосування кабазитакселу | |
| AU2015200149B2 (en) | Novel antitumoral use of cabazitaxel | |
| JP2015515476A (ja) | Ｐｉ３ｋ阻害剤及びｍｅｋ阻害剤を使用する癌の治療方法 | |
| TW201705950A (zh) | 卡巴他賽及其治療癌症的用途 | |
| WO2020205608A1 (en) | Uses of androgen receptor antagonists and jnk pathway inhibitors, and pharmaceutical compositions related thereto | |
| AU2023221414A1 (en) | Uses of ivaltinostat for treating pancreatic cancer | |
| CA3227813A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating solid tumors | |
| CA2708489A1 (en) | Use of cabazitaxel and a prednisone or a prednisolone in the treatment of prostate cancer | |
| CN117042771A (zh) | 使用serd给药方案的组合治疗癌症的方法 | |
| WO2014039668A1 (en) | Non-pegylated liposomal doxorubicin combinations for the treatment of triple-negative breast cancer |