CN117042771A - 使用serd给药方案的组合治疗癌症的方法 - Google Patents
使用serd给药方案的组合治疗癌症的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117042771A CN117042771A CN202280019067.2A CN202280019067A CN117042771A CN 117042771 A CN117042771 A CN 117042771A CN 202280019067 A CN202280019067 A CN 202280019067A CN 117042771 A CN117042771 A CN 117042771A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- therapeutic agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 159
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 147
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 117
- 229940125944 selective estrogen receptor degrader Drugs 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 205
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 180
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 76
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 133
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 115
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 72
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 54
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 39
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 39
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 32
- UVBQMXOKKDCBJN-MUUNZHRXSA-N (5R)-5-[4-[2-[3-(fluoromethyl)azetidin-1-yl]ethoxy]phenyl]-8-(trifluoromethyl)-5H-chromeno[4,3-c]quinolin-2-ol Chemical compound OC1=CC=C2C(=C1)N=CC1=C2[C@H](OC2=C1C=CC(=C2)C(F)(F)F)C1=CC=C(OCCN2CC(CF)C2)C=C1 UVBQMXOKKDCBJN-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims description 29
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 claims description 28
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 claims description 28
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 19
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 12
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 claims description 7
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 6
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 claims description 6
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims description 6
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 5
- 208000017891 HER2 positive breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 5
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 abstract description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 48
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 45
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 40
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 36
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 29
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 28
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 13
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 13
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 13
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 13
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K bismuth subsalicylate Chemical compound C1=CC=C2O[Bi](O)OC(=O)C2=C1 ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 12
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 9
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 8
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 7
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- -1 methanesulfonic acid salt Chemical class 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 5
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 5
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 5
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940005474 atropine / diphenoxylate Drugs 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- PGYPOBZJRVSMDS-UHFFFAOYSA-N loperamide hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PGYPOBZJRVSMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 3
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 3
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 3
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 3
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 3
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 3
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 3
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 3
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 3
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 3
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 3
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000186146 Brevibacterium Species 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 2
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 2
- 244000199885 Lactobacillus bulgaricus Species 0.000 description 2
- 235000013960 Lactobacillus bulgaricus Nutrition 0.000 description 2
- 241000218588 Lactobacillus rhamnosus Species 0.000 description 2
- 241000917009 Lactobacillus rhamnosus GG Species 0.000 description 2
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 2
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 2
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 2
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 2
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 2
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 2
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 2
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 208000037218 exstrophy-epispadias complex Diseases 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126389 imlunestrant Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229940081614 lactobacillus acidophilus / lactobacillus bulgaricus Drugs 0.000 description 2
- 229940004208 lactobacillus bulgaricus Drugs 0.000 description 2
- 229940059406 lactobacillus rhamnosus gg Drugs 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229960002181 saccharomyces boulardii Drugs 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 2
- BVRGQPJKSKKGIH-PUAOIOHZSA-N (2R)-2-[5-[5-chloro-2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]-3-oxo-1H-isoindol-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1CCOCC1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)[C@@H](C(=O)N[C@H](CO)C1=CC(=CC(=C1)OC)F)C BVRGQPJKSKKGIH-PUAOIOHZSA-N 0.000 description 1
- VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N 0.000 description 1
- RTAAZCCTCLCXHX-AATRIKPKSA-N (E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-ethoxyquinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)NC1=NC=NC2=CC(=C(C=C12)NC(\C=C\CN(C)C)=O)OCC RTAAZCCTCLCXHX-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126113 ASTX029 Drugs 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126638 Akt inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005789 Caenorhabditis elegans cdk-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 241001069765 Fridericia <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000851176 Homo sapiens Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KPQQGHGDBBJGFA-QNGWXLTQSA-N MK-8353 Chemical compound C([C@@](C1)(SC)C(=O)NC=2C=C3C(C=4C=NC(OC(C)C)=CC=4)=NNC3=CC=2)CN1CC(=O)N(CC=1)CCC=1C(C=C1)=CC=C1C=1N=CN(C)N=1 KPQQGHGDBBJGFA-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010051696 Metastases to meninges Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 229940119564 Selective estrogen receptor downregulator Drugs 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical class OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 239000002774 b raf kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940056864 bismarex Drugs 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229940088547 cosmegen Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940084694 culturelle Drugs 0.000 description 1
- 229940014451 culturelle digestive health Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229940052372 daunorubicin citrate liposome Drugs 0.000 description 1
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- UFIVBRCCIRTJTN-UHFFFAOYSA-N difenoxin Chemical compound C1CC(C(=O)O)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UFIVBRCCIRTJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940033266 dofus Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- HKIGPMUNBXIAHY-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylate;(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OS(O)(=O)=O.CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HKIGPMUNBXIAHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 229940009273 florajen Drugs 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229940099279 idamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940095970 imodium Drugs 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940087973 lomotil Drugs 0.000 description 1
- 229940080256 lonox Drugs 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N molport-006-823-826 Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N 0.000 description 1
- 229940102020 motofen Drugs 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- KSERXGMCDHOLSS-LJQANCHMSA-N n-[(1s)-1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[5-chloro-2-(propan-2-ylamino)pyridin-4-yl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(NC(C)C)=CC(C=2C=C(NC=2)C(=O)N[C@H](CO)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1Cl KSERXGMCDHOLSS-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 238000011227 neoadjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229940109551 nipent Drugs 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940101070 pepto-bismol Drugs 0.000 description 1
- 229940065142 percy medicine Drugs 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000649 purine antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950008878 ulixertinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本文中公开了向需要这样的治疗的患者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐的给药方案。所述给药方案包括辅助疗法。
Description
交叉引用
本申请通过引用将2021年3月9日提交的美国临时申请号63/158,688的全部内容整体并入用于所有目的。
领域
本公开内容涉及癌症治疗的领域。
背景
选择性雌激素受体降解剂(SERD)结合雌激素受体(ER)并下调ER介导的转录活性。由SERD引起的该降解和下调可用于治疗细胞增殖障碍诸如癌症。
药物开发是不可预测的。新分子在临床前和/或临床阶段失败是常见的，原因通常鲜为人知。用量增加了复杂性，其导致进一步的不可预测性。由于各种因素，包括但不限于体重、体能状态、既往全身疗法的次数、遗传学和组织学肿瘤类型，并非所有药物给药方案对所有患者群体都同样有效。毒性问题会带来额外的复杂性。必须平衡效力和毒性。此外，并不总是可能预测哪些患者将足够快地达到治疗血清水平从而在疾病进展之前受益。施用负荷剂量旨在为先前无应答亚群的早期进展提供可能的补救，而不对该人群或先前应答人群造成毒理学障碍。
仍然需要为患有癌症的患者提供替代治疗疗法。此外，仍然需要提供具有更好耐受性谱的替代治疗疗法，或者提供允许最大活性并具有有限的不良事件和更少的剂量中断或中止的替代疗法。仍然需要具有临床上有关的活性和生物利用度的拮抗和降解ER的有效抗雌激素治疗。(Shagufta，等人，Recent progress in selective estrogen receptordown regulators(SERDs)for the treatment of breast cancer，RSC Med.Chem.，2020,11，438-454.)。
概述
本公开内容涉及新的给药方案，其使用(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇(下文称为式I)或其药学上可接受的盐作为辅助疗法的部分来治疗癌症。
式I的化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
使用在WO20/014435或US10,654,866中描述的合成步骤，可以将该化合物制备为游离碱或其药学上可接受的盐。该化合物的商品名是“imlunestrant”。
式I的化合物是口服可生物利用的选择性SERD。它是野生型和突变体雌激素受体α(ERα或ESR1)的有效降解剂和选择性拮抗剂。将有用的是，开发新的治疗方案和给药方案，其使用式I的化合物与一种或多种其它治疗剂组合地、与外科手术结合地、或与一种或多种其它治疗剂组合地并与外科手术结合地，作为辅助疗法的部分来治疗癌症。
本文公开了使用式I的化合物来治疗癌症的给药方案。所述方案可以是单一疗法或辅助疗法。
在一个方面，所述给药方案包括治疗癌症的方法，所述方法包括：
向需要这样的治疗的患者施用约200mg至约800mg的剂量的式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，每天至少一次。
在另一个方面，所述给药方案包括治疗癌症的方法，所述方法包括：
向需要这样的治疗的患者施用约200mg至约400mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，每天至少一次，持续至少一周。
在一个方面，所述给药方案包括治疗癌症的方法，所述方法包括：
向需要这样的治疗的患者施用约200mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，每天至少一次，持续至少约一周，并然后将剂量增加至约300mg或约400mg，每天至少一次。
在一个方面，所述给药方案包括治疗癌症的方法，所述方法包括：
向需要这样的治疗的患者施用约200mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，每天至少一次，持续约两周至约六个月，并然后将剂量增加至约300mg，每天至少一次，持续至少21天。
在一个方面，所述给药方案包括治疗癌症的方法，所述方法包括：
向需要这样的治疗的患者施用约200mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，每天至少一次，持续约两周至约六个月，并然后将剂量增加至约400mg，每天至少一次，持续至少21天。
在另一个方面，所述给药方案包括治疗癌症的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的患者施用约400mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，每天至少一次。
在一个方面，所述给药方案包括治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的患者施用约400mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，每天至少一次。
在一个方面，所述给药方案包括治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的患者施用约400mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，每天至少一次，持续至少约一周至约六个月，并然后将剂量降低至约200mg，每天至少一次。
在一个方面，所述给药方案包括治疗癌症的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的患者施用约400mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，每天至少一次，持续约两周至约六个月，并然后将剂量降低至约200mg，每天至少一次，持续至少21天。
在一个方面，所述给药方案包括治疗癌症的方法，所述方法包括与用于治疗患者中的癌症的第二治疗剂组合地施用式I的化合物或其药学上可接受的盐，所述癌症选自：包括转移性乳腺癌(mBC)、晚期乳腺癌在内的乳腺癌，卵巢癌，包括子宫内膜样子宫内膜癌(EEC)在内的子宫内膜癌，前列腺癌，子宫癌，胃癌，和肺癌，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐以约200mg至约400mg的剂量施用。
在一个方面，所述给药方案包括治疗癌症的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的患者施用约400mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，每天至少一次。
在一个方面，本文中公开了治疗癌症的方法，所述方法包括：
向需要这样的治疗的患者施用约200mg至约400mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、第二治疗剂和第三治疗剂，每天至少一次，持续至少一周，其中所述第二治疗剂和所述第三治疗剂是不同的。
在一个方面，本文中公开了治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的患者施用约400mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，每天至少一次。
在一个方面，所述给药方案包括治疗ER+、HER2-阴性的乳腺癌的方法，所述方法包括施用(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)、培妥珠单抗和曲妥珠单抗。
在另一个方面，所述给药方案包括治疗ER+、HER2-阳性的乳腺癌的方法，所述方法包括施用(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)、培妥珠单抗和曲妥珠单抗。
在一个方面，所述给药方案包括治疗ER+、HER2-阴性的乳腺癌的方法，所述方法包括施用400mg的(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)、6mg/kg的培妥珠单抗(Q21D)和420mg曲妥珠单抗(Q21D)，其中Q21D是指每21天。
在另一个方面，所述给药方案包括治疗ER+、HER2-阳性的乳腺癌的方法，所述方法包括施用(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)、6mg/kg的培妥珠单抗(Q21D)和420mg曲妥珠单抗(Q21D)。
在一个方面，所述给药方案包括治疗ER+、HER2-阴性的乳腺癌的方法，所述方法包括施用约400mg每天至少一次的(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)和阿贝西利。
在一个方面，所述给药方案包括用于治疗癌症的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中将所述化合物或其药学上可接受的盐以约200mg至约800mg的剂量施用给患者，每天至少一次，持续至少一周。
在另一个方面，所述给药方案包括用于治疗癌症的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中将所述化合物或其药学上可接受的盐以约200mg的剂量施用给患者，每天至少一次，持续约两周至约六个月，并然后将剂量增加至约300mg，每天至少一次，持续至少21天。
在一个方面，所述给药方案包括用于治疗癌症的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中将所述化合物或其药学上可接受的盐以约200mg的剂量施用给患者，每天至少一次，持续约两周至约六个月，并然后将剂量增加至约400mg，每天至少一次，持续至少21天。在一个方面，所述给药方案包括用于治疗癌症的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中将所述化合物或其药学上可接受的盐以约200mg的剂量施用给患者，每天至少一次，持续约两周至约六个月，并然后将剂量增加至约400mg，每天至少一次，持续至少21天。
在一个方面，所述给药方案包括用于治疗癌症的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中将所述化合物或其药学上可接受的盐以约400mg的剂量施用给患者，每天至少一次。
在一个方面，所述给药方案包括用于治疗癌症的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中将所述化合物或其药学上可接受的盐以约400mg的剂量施用给患者，每天至少一次，持续约两周至约六个月，并然后将剂量降低至约200mg，每天至少一次，持续至少21天。
在一个方面，所述给药方案包括在治疗患者的癌症中用于与第二治疗剂同时、分开或依序组合的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中将所述化合物或其药学上可接受的盐以约200mg至约400mg的剂量施用，每天至少一次，持续至少一周。
在一个方面，所述给药方案包括在治疗患者的癌症中用于与第二治疗剂和第三治疗剂同时、分开或依序组合的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二治疗剂和所述第三治疗剂是不同的，并且其中将所述化合物或其药学上可接受的盐以约200mg至约400mg的剂量施用，每天至少一次，持续至少一周。
在一个方面，所述给药方案包括在治疗患者的癌症中用于与第二治疗剂同时、分开或依序组合的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症选自：包括转移性乳腺癌(mBC)和晚期乳腺癌在内的乳腺癌，卵巢癌，包括子宫内膜样子宫内膜癌(EEC)在内的子宫内膜癌，前列腺癌，子宫癌，胃癌，和肺癌，所述化合物或其药学上可接受的盐以在约200mg至约400mg的剂量施用。
在一个方面，本文中公开了用于治疗患者中的癌症的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中将所述化合物或其药学上可接受的盐以约400mg的剂量施用，每天至少一次。在一个实施方案中，所述乳腺癌是ER+、HER2-、转移性乳腺癌。在另一个实施方案中，所述乳腺癌是ER+、HER2-、晚期乳腺癌。
在一个方面，所述给药方案包括化合物(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)，该化合物用于与培妥珠单抗和曲妥珠单抗同时、分开或依序组合用于治疗ER+、HER2-阴性的乳腺癌。
在一个方面，所述给药方案包括化合物(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)，该化合物用于与培妥珠单抗和曲妥珠单抗同时、分开或依序组合用于治疗ER+、HER2-阳性的乳腺癌。
在一个方面，所述给药方案包括化合物(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)，该化合物用于与阿贝西利同时、分开或依序组合用于治疗ER+、HER2-阴性的乳腺癌，其中所述化合物以约400mg的剂量施用。在一个实施方案中，所述化合物以约200mg的剂量施用。在另一个实施方案中，所述化合物以约300mg的剂量施用。
所述方案在辅助疗法中与一种或多种其它治疗剂组合地、与外科手术结合地、或与一种或多种其它治疗剂组合地并与外科手术结合地使用式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在外科手术之前，施用式I的化合物或其药学上可接受的盐至少一周。在一个替代实施方案中，在外科手术之后，施用式I的化合物或其药学上可接受的盐至少一周。在另一个实施方案中，在外科手术之前施用式I的化合物或其药学上可接受的盐至少一周，并在外科手术之后施用至少一周。优选地，所述化合物是(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)。
在一个方面，本文中公开了治疗癌症的方法，所述方法包括：
向需要这样的治疗的患者施用约200mg至约400mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，每天至少一次，持续至少一周。
优选地，式I的化合物的药学上可接受的盐是(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)。
在另一个方面，本文中公开了治疗癌症的方法，所述方法包括：向需要这样的治疗的患者施用约200mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，每天至少一次，持续约两周至约六个月；并然后将剂量增加至约300mg，每天至少一次，持续至少14天、或至少21天、或至少28天。优选地，所述化合物是(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)。
在再另一个方面，本文中公开了治疗癌症的方法，所述方法包括：向需要这样的治疗的患者施用约200mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，每天至少一次，持续约两周至约六个月；并然后将剂量增加至约400mg，每天至少一次，持续至少14天、或至少21天、或至少28天。优选地，所述化合物是(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)。
在又另一个方面，本文中公开了治疗癌症的方法，所述方法包括：向需要这样的治疗的患者施用约400mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，每天至少一次，持续约两周至约六个月；并然后将剂量降低至约200mg，每天至少一次，持续至少14天、或至少21天、或至少28天。优选地，所述化合物是(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)。
在另一个方面，本文中公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症的用途，所述用途包括向需要这样的治疗的患者施用约200mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐，每天至少一次，持续约两周至约六个月；并然后将剂量增加至约400mg，每天至少一次，持续至少14天、或至少21天、或至少28天。优选地，所述化合物是(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)。
在再另一个方面，本文中公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症的用途，所述用途包括向需要这样的治疗的患者施用约400mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐，每天至少一次，持续约两周至约六个月；并然后将剂量降低至约200mg，每天至少一次，持续至少14天、或至少21天、或至少28天。优选地，所述化合物是(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)。
在又另一个方面，本文中公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症，其中所述药物包括约200mg至约400mg的所述化合物或其盐，并且每天至少一次施用所述药物，持续至少一周。优选地，所述化合物是(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)。
在一个方面，所述给药方案包括化合物，其为400mg的(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)，该化合物用于与6mg/kg的培妥珠单抗(Q21D)和420mg曲妥珠单抗(Q21D)同时、分开或依序组合，用于治疗ER+、HER2-阴性的乳腺癌，其中Q21D是指每21天。
在一个方面，所述给药方案包括化合物，其为400mg的(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)，该化合物用于与6mg/kg的培妥珠单抗(Q21D)和420mg曲妥珠单抗(Q21D)同时、分开或依序组合，用于治疗ER+、HER2-阳性的乳腺癌，其中Q21D是指每21天。
在一个方面，将式I的化合物或其药学上可接受的盐施用给患有ER-阳性的、人表皮生长因子受体2阴性的(HER2-阴性的)早期阶段(阶段I-III)乳腺癌的患者，持续约两周。优选地，所述化合物是(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)。
在一个方面，本文中公开了治疗癌症的方法，所述方法包括：
向需要这样的治疗的患者施用约200mg至约400mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、第二治疗剂和第三治疗剂，每天至少一次，持续至少一周，其中所述第二治疗剂和所述第三治疗剂是不同的。在所有方面，式I的化合物的优选的药学上可接受的盐是甲苯磺酸盐，即，4-甲基苯磺酸盐。
附图简述
图1的图显示了在200mg至1200mg QD的范围内，在(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)的多个口服剂量以后，在临床试验剂量递增研究的第15天的平均(+标准差)总血浆浓度时间曲线。
图2的图显示了在200mg至1200mg QD的范围内，在(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)的多个口服剂量以后，在临床试验剂量递增研究的第15天的平均(+标准差)未结合的血浆浓度时间曲线。
详细描述
药学上可接受的盐
式I的化合物优选地以甲苯磺酸盐形式使用，其在本领域中也被称作4-甲基苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。但是，可以利用其它药学上可接受的酸加成盐。这样的药学上可接受的酸加成盐及其制备方法是已知的。例如，参见，例如，P.Stahl，等人，HANDBOOK OFPHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES，SELECTION AND USE，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；L.D.Bighley，S.M.Berge，D.C.Monkhouse，见“Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology’.J.Swarbrick和J.C.Boylan编，第13卷，Marcel Dekker，Inc.，New York，Basel，Hong Kong 1995，第453-499页；S.M.Berge，等人，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1期，1977年1月。可用于制备这些其它盐的酸的具体例子包括甲磺酸(其形成甲磺酸盐)、苯磺酸(其形成苯磺酸盐)、三氟甲磺酸(其形成三氟甲基磺酸盐)、HCl、H2SO4、HNO3和H3PO4。
癌症
在一个实施方案中，所述癌症选自：包括晚期乳腺癌、转移性乳腺癌(mBC)在内的乳腺癌，卵巢癌，包括子宫内膜样子宫内膜癌(EEC)在内的子宫内膜癌，前列腺癌，子宫癌，胃癌，和肺癌。在一个实施方案中，所述癌症是乳腺癌和/或子宫内膜癌。
在一个实施方案中，所述癌症是激素受体阳性的(HR-阳性的)癌症，从而癌细胞表达激素受体。激素受体包括雌激素受体和孕酮受体二者。在一个实施方案中，所述癌症是雌激素受体阳性的(ER-阳性的)。在一个实施方案中，所述癌症表达酪氨酸激酶受体，诸如HER2。所述癌症可以是HER2-阳性的或HER2-阴性的。
在一个实施方案中，可以使用式I的化合物或其药学上可接受的盐治疗的癌症是HR-阳性的(诸如ER-阳性的)的那些，以及酪氨酸激酶受体，诸如HER2-阳性的或HER2-阴性的。
在一个实施方案中，所述癌症是ER+、HER2-乳腺癌。所述乳腺癌可以是晚期的或转移性的。
给药方案
在一个实施方案中，以约200mg至约1200mg的剂量将式I的化合物或药学上可接受的盐施用给需要这样的治疗的患者。可以施用约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约150mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg或约1200mg的剂量。每天最大剂量，即，在24小时时段中的最大剂量，不超过约1200mg。在某些实施方案中，所述剂量是约200至约1000mg或约200至约800mg、或约200mg至约600mg、或约200mg至约400mg。优选地，所述剂量是约200mg至约400mg。在一个优选的实施方案中，所述剂量是400mg。优选地，式I的化合物是(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)。优选地每天至少一次施用所述剂量，持续至少一周。可以每天超过一次施用所述剂量。
先前疗法
在一个实施方案中，需要治疗的患者先前已经接受过内分泌疗法，其中内分泌疗法是用于治疗癌症的激素疗法。在某些实施方案中，所述患者已经被诊断为对内分泌疗法具有敏感性。在某些实施方案中，所述患者未接受含有细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂的疗法。
在另一个实施方案中，本文公开了一种方法，其中需要治疗的患者已经接受不超过一种先前疗法。在本文中公开的又另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述患者已经接受不超过两种先前疗法。在本文中公开的又另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述患者已经接受不超过三种先前疗法。在本文中公开的又另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述患者已经接受不超过四种先前疗法。在某些实施方案中，所述患者已经接受八种先前疗法或更多。
本文中使用的“先前疗法”表示先前为了治疗癌症而施用或使用的治疗。施用单一药物或施用两种或更多种药物作为辅助疗法的部分，是先前疗法的例子。外科手术也是先前疗法的一个例子。内分泌疗法和芳香酶抑制剂疗法是先前疗法的例子，用基于铂的化疗药物、CDK4/6抑制剂的治疗或用氟维司群的治疗也是先前疗法的例子。用药物、随后用外科手术治疗患者是两种先前疗法的例子。
将式I的化合物和其药学上可接受的盐施用给已经经历或表现出要治疗的癌症的至少一种症状的患者。在某些实施方案中，患者未接受含有CDK4/6抑制剂的疗法。在另一个实施方案中，所述患者先前已经接受内分泌疗法。
在本文公开的再另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述患者先前已经接受内分泌疗法。
在另一个实施方案中，本文中公开了一种方法，其中需要治疗的患者已经被鉴定或诊断为患有EEC。在本文公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述EEC是ER-阳性的。在另一个实施方案中，所述EEC尚未通过铂疗法治疗。在另一个实施方案中，所述EEC已经通过铂疗法进行治疗。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述EEC在通过铂疗法治疗之后已经进展。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述EEC尚未通过氟维司群或芳香酶抑制剂疗法进行治疗。
单一疗法
在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用约200mg至约800mg、或约200mg至约400mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在本文中公开的又另一个实施方案中，公开了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用约200mg至约800mg、或约200mg至约400mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，每天至少一次，持续至少一周。
在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其包括向有此需要的患者施用约200mg、约300mg、约400mg或约800mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述方法包括施用约200mg的剂量。在一个替代实施方案中，所述方法包括施用约400mg的剂量。
在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中向有此需要的患者施用的式I的化合物或其药学上可接受的盐的剂量是约200mg。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其进一步包括以下步骤：每天至少一次向所述患者施用约200mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐；随后向所述患者每天至少一次施用约300mg至约400mg的增加的剂量。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述施用约200mg的剂量的步骤发生在外科手术之前。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述施用增加的剂量的步骤发生在外科手术之后。在另一个实施方案中，本公开内容提供了一种方法，其中所述施用增加的剂量的步骤每天发生，持续至少3个月直到患者的生命结束。
在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中向有此需要的患者施用的式I的化合物或其药学上可接受的盐的剂量是约400mg。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其进一步包括以下步骤：向所述患者每天至少一次施用约400mg的剂量；随后向所述患者每天至少一次施用减小的约200mg至约300mg的剂量。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述施用约400mg的剂量的步骤发生在外科手术之前。在一个实施方案中，所述患者计划进行外科手术以治疗EEC，并且式I的化合物或其药学上可接受的盐的剂量是约400mg，并且在所述外科手术之前施用所述剂量，每天至少一次，持续至少一周。在另一个实施方案中，在外科手术之前施用400mg剂量，每天至少一次，持续约两周。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述施用减小的剂量的步骤发生在外科手术之后。在一个实施方案中，在所述外科手术之后将式I的化合物或其药学上可接受的盐的剂量减小至约200mg，每天至少一次。在另一个实施方案中，在所述外科手术之后将式I的化合物或其药学上可接受的盐的剂量减小至约300mg，每天至少一次。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述施用减小的剂量的步骤每天发生，持续至少一天、至少一周、至少两周、至少四周、至少2个月或至少3个月或直到患者的生命结束。
在另一个实施方案中，将式I的化合物或其药学上可接受的盐以约200mg的剂量施用给所述患者，每天至少一次，持续至少一周；随后以增加的约300mg至约400mg的剂量施用给所述患者，每天至少一次，持续至少一周。当所述患者计划进行外科手术以治疗EEC时，在外科手术之前施用约200mg的剂量，每天至少一次，持续至少一周。在某些实施方案中，在外科手术之前施用200mg剂量，每天至少一次，持续约两周。在其它实施方案中，在所述外科手术之后将式I的化合物或其药学上可接受的盐的剂量增加至约300mg，每天至少一次；或可替换地在所述外科手术之后将式I的化合物或其药学上可接受的盐的剂量增加至约400mg，每天至少一次。如果需要的话，施用增加的剂量的步骤每天发生，持续至少一周。
在一个实施方案中，本文中公开了一种方法，其中需要治疗的患者计划进行外科手术来治疗癌症，并且在所述外科手术之前施用约400mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，每天至少一次，持续至少一周。在另一个实施方案中，所述癌症是转移性乳腺癌。在另一个实施方案中，所述癌症是晚期乳腺癌。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中需要治疗的患者计划进行外科手术以治疗EEC，并且在所述外科手术之前施用约400mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，每天至少一次，持续至少一周。
在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中需要治疗的患者已经被鉴定或诊断为患有癌症，所述癌症选自：包括mBC、晚期乳腺癌在内的乳腺癌，卵巢癌，包括EEC在内的子宫内膜癌，前列腺癌，子宫癌，胃癌，和肺癌。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述乳腺癌是ER-阳性的。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述乳腺癌是HER2-阴性的。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述乳腺癌是HER2-阳性的。在一个优选的实施方案中，所述癌症是ER+和HER2-。更优选地，在一个实施方案中，所述癌症是ER+和HER2-乳腺癌。
在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中需要治疗的患者已经被鉴定或诊断为患有mBC。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述mBC是HER2-阴性的。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述mBC是HER2-阳性的。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述mBC尚未被治疗或是从头开始的，其中从头开始意味着从起点开始或重新开始。
在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中需要治疗的患者已经被鉴定或诊断为患有晚期乳腺癌。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述晚期乳腺癌是HER2-阴性的。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述晚期乳腺癌是HER2-阳性的。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述晚期乳腺癌尚未被治疗或是从头开始的，其中从头开始意味着从起点开始或重新开始。
在另一个实施方案中，本文中公开了一种方法，其中需要治疗的患者患有ER-阳性的(ER+)和HER2-阳性的(HER2+)的乳腺癌。在另一个实施方案中，本文中公开了一种方法，其中需要治疗的患者患有乳腺癌并且所述乳腺癌是局部晚期的、不可切除的或转移性的。
在另一个实施方案中，本文中公开了一种方法，其中需要治疗的患者患有ER-阳性的(ER+)和HER2-阴性的(HER2-)的乳腺癌。在另一个实施方案中，本文中公开了一种方法，其中需要治疗的患者患有乳腺癌并且所述乳腺癌是局部晚期的、不可切除的或转移性的。
在另一个实施方案中，患者已经接受与曲妥珠单抗和培妥珠单抗组合的诱导紫杉烷化学疗法作为第一线治疗方案。在另一个实施方案中，患者被认为适合用曲妥珠单抗和培妥珠单抗继续治疗。在另一个实施方案中，患者在接受第一线治疗方案后没有进展。在另一个实施方案中，患者在接受第一线治疗方案后已经进展。在另一个实施方案中，患者未接受超过一种针对HER2的方案或针对晚期疾病的任何内分泌疗法，或任何先前的CDK4/6抑制剂疗法。
在另一个实施方案中，患者在基线时具有50％或更高的左心室射血分数(LVEF)，如通过超声心动描记术或多门控采集扫描(multigatedacquisition scanning)所确定的。在另一个实施方案中，患者在基线时不具有50％或更高的左心室射血分数(LVEF)，如通过超声心动描记术或多门控采集扫描所确定的。
辅助疗法
本文中公开了治疗癌症的方法，所述方法进一步包括施用第二治疗剂。在一个实施方案中，所述治疗癌症的方法包括与第二治疗剂组合地向需要治疗的患者施用约200mg至约400mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，每天至少一次。在一个实施方案中，施用式I的化合物或其药学上可接受的盐持续至少一周。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐的剂量是约200mg、约300mg、或约400mg。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述剂量是约200mg。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述剂量是约300mg。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述剂量是约400mg。
在另一个实施方案中，公开了治疗癌症的方法，其包括与第二治疗剂和第三治疗剂组合地向有此需要的患者施用约200mg至约400mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，每天至少一次，持续至少一周。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述剂量是约200mg、约300mg、或约400mg。在一个实施方案中，式I的化合物的剂量是约400mg。
在本文公开的所有方面和实施方案中，将所述第二治疗剂与式I的化合物或其药学上可接受的盐同时、分别或依次施用。将所述第三治疗剂与所述第二治疗剂和/或式I的化合物或其药学上可接受的盐同时、分别或依次施用。
在某些实施方案中，所述第二治疗剂选自：阿贝西利、芳香酶抑制剂、依维莫司、阿培利司、曲妥珠单抗和培妥珠单抗。在某些实施方案中，所述芳香酶抑制剂选自：阿那曲唑、依西美坦和来曲唑。在某些实施方案中，所述第二治疗剂是阿贝西利。在一个替代实施方案中，所述第二治疗剂是曲妥珠单抗。在一个优选的实施方案中，所述式I的化合物或其药学上可接受的盐的剂量是400mg，且所述第二治疗剂是阿贝西利。
在某些实施方案中，用约400mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐治疗ER+、HER2-晚期乳腺癌，且所述第二治疗剂是阿贝西利。
在其它实施方案中，用约400mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐治疗ER+、HER2-转移性乳腺癌，且所述第二治疗剂是阿贝西利。
在某些实施方案中，所述第三治疗剂选自：芳香酶抑制剂、依维莫司、阿培利司、曲妥珠单抗和培妥珠单抗。所述第三治疗剂不同于所述第二治疗剂。在某些实施方案中，所述芳香酶抑制剂选自：阿那曲唑、依西美坦和来曲唑。在某些实施方案中，所述第三治疗剂选自：芳香酶抑制剂和曲妥珠单抗。在某些实施方案中，所述芳香酶抑制剂选自：阿那曲唑、依西美坦和来曲唑。在一个实施方案中，所述第三治疗剂是止泻剂。在一个实施方案中，所述第三治疗剂是培妥珠单抗。在其它实施方案中，所述第二治疗剂是曲妥珠单抗且所述第三治疗剂是培妥珠单抗。
止泻剂的例子包括但不限于选自以下的止泻剂：嗜酸乳杆菌、阿托品/地芬诺酯、阿托品/地芬诺辛、洛哌丁胺、次水杨酸铋、洛哌丁胺、布拉氏酵母菌(saccharomycesboulardii)、嗜酸乳杆菌(lyoactobacillus acidophilus)/保加利亚乳杆菌(lactobacillus bulgaricus)、鼠李糖乳杆菌(lactobacillus rhamnosus)gg和克罗非莫。在一个实施方案中，所述止泻剂是洛哌丁胺。
在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐的剂量是约200mg。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其进一步包括以下步骤：以约200mg的剂量施用给所述患者，每天至少一次；随后以增加的约300mg至约400mg的剂量施用给所述患者，每天至少一次。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述施用约200mg的剂量的步骤发生在外科手术之前。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述施用增加的剂量的步骤发生在外科手术之后。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述施用增加的剂量的步骤每天发生，持续至少3个月直到患者的生命结束。
在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐的剂量是约400mg。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其进一步包括以下步骤：向所述患者施用约400mg的剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，每天至少一次；随后向所述患者施用减小的约200mg至约300mg的剂量，每天至少一次。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述施用约400mg的剂量的步骤发生在外科手术之前。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述施用减小的剂量的步骤发生在外科手术之后。在本文中公开的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述施用减小的剂量的步骤每天发生，持续至少3个月直到患者的生命结束。
在某些实施方案中，可以与一种或多种其它疗法组合地利用如本文描述的式I的化合物或其药学上可接受的盐以治疗有关的疾病、障碍或病症。在某些实施方案中，与当作为单一疗法施用时相比，式I的化合物或其药学上可接受的盐的用量当用在辅助疗法中时被改变。可替换地或额外地，在某些实施方案中，根据方案或设计施用与如本文描述的式I的化合物或其药学上可接受的盐组合施用的疗法，所述方案或设计不同于当单独施用或与一种或多种除了式I的化合物以外的疗法组合施用时的方案或设计。在某些实施方案中，包括另外治疗剂的组合物，所述另外治疗剂和所提供的化合物可以协同作用。在某些实施方案中，所述式I的化合物或其药学上可接受的盐可以与第二治疗剂或其药学上可接受的盐组合地协同作用。在某些实施方案中，与它用作单一疗法时相比以更低的水平或更低的频率施用在组合方案中所用的一种或两种疗法。
在某些实施方案中，可以与一种或多种其它治疗剂组合地(包括与第二治疗剂或其药学上可接受的盐组合地)以约200mg至约400mg的剂量将式I的化合物或其药学上可接受的盐施用给需要治疗的患者。在某些实施方案中，所述剂量是约200mg或约400mg。在某些实施方案中，所述剂量是200mg。在某些实施方案中，另外的步骤包括以约200mg的剂量施用给所述患者，每天至少一次；随后以增加的约300mg至约400mg的剂量施用给所述患者，每天至少一次。在某些实施方案中，所述剂量是400mg。在某些实施方案中，另外的步骤包括向所述患者施用约400mg的剂量，每天至少一次；随后向所述患者施用减小的约200mg至约300mg的剂量，每天至少一次。
在某些实施方案中，可以与一种或多种其它治疗剂组合地(包括与第二治疗剂或其药学上可接受的盐和第三治疗剂或其药学上可接受的盐组合地)以在约200mg至约400mg的剂量施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，还施用不同的或另外的化合物。不同的或另外的化合物的例子包括但不限于另外的抗癌药物，包括沿MAPK途径的其它抑制剂，包括沿RAS/RAF途径的抑制剂，包括酪氨酸激酶抑制剂诸如鲁索替尼(Ruxolitinib)、普纳替尼(Ponatinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿来替尼(Alectinib)、奥希替尼(Osimertinib)、阿法替尼(Afatinib)、博舒替尼(Bosutinib)、阿昔替尼(Axitinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、乐伐替尼(Lenvatinib)、布加替尼(Brigatinib)、伊马替尼(Imatinib)、奈拉替尼(Neratinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、克唑替尼(Crizotinib)、卡博替尼(Cabozantinib)、依鲁替尼(Ibrutinib)、达沙替尼(Dasatinib)、吉非替尼(Gefitinib)或比美替尼(Binimetinib)；沿MEK1/2级联的抑制剂，包括沿ERK途径的抑制剂，包括优立替尼(ulixertinib)、MK-8353、LTT-462、ASTX029和JSI-1187。
BRAF激酶抑制剂诸如曲美替尼(Trametinib)、威罗菲尼(Vemurafenib)、达拉菲尼(Dabrafenib)、索拉非尼(Sorafenib)或瑞戈非尼(Regorafenib)，PARP抑制剂诸如奥拉帕尼(Olaparib)、芦卡帕尼(Rucaparib)或尼拉帕尼(Niraparib)，和单克隆抗体诸如(西妥昔单抗)爱必妥。在某些实施方案中，另外的抗癌药物包括多功能的烷化剂诸如亚硝基脲、芥(氮芥)、甲磺酸盐(白消安)或乙烯亚胺类；非多功能的烷基化药物诸如丙卡巴肼(Matulane)、达卡巴嗪(DTIC)、六甲蜜胺(克瘤灵)或顺铂(顺氯氨铂)；抗代谢药诸如抗叶酸化合物(甲氨蝶呤)或氨基酸拮抗剂(偶氮丝氨酸)；嘌呤拮抗剂诸如巯基嘌呤(6-MP)、硫鸟嘌呤(6-TG)、磷酸氟达拉滨、克拉屈滨(Leustatin)或喷司他丁(Nipent)；嘧啶拮抗剂诸如氟尿嘧啶(5-FU)、阿糖胞苷(ARA-C)或阿扎胞苷；植物生物碱诸如长春碱(Velban)、长春新碱(安可平)、依托泊苷(VP-16、VePe-sid)、替尼泊苷(卫萌)、托泊替康(和美新)、伊立替康(Camptosar)、紫杉醇(泰素)或多西他赛(泰索帝)；抗生素诸如蒽环类抗生素、多柔比星(阿霉素、Rubex、Doxil)、柔红霉素(枸橼酸柔红霉素脂质体)、更生霉素(Cosmegen)、依达比星(Idamycin)、普卡霉素(光辉霉素)、丝裂霉素(突变霉素)或博来霉素(硫酸博来霉素)；激素剂诸如他莫昔芬(诺瓦得士)、氟他胺(Eulexin)、促性腺素释放激素激动剂、(亮丙瑞林和戈舍瑞林(诺雷德))、芳香酶抑制剂、氨鲁米特或阿那曲唑(瑞宁得)；或其它抗癌药物诸如安吖啶、羟基脲(Hydrea)、天冬酰胺酶(El-spar)、米托蒽醌(诺肖林)、米托坦、视黄酸衍生物、骨髓生长因子或氨磷汀。
不同的或另外的化合物的例子包括、但不限于止泻药物诸如Intestinex(嗜酸乳杆菌(lactobacillus acidophilus))、Lonox(阿托品/地芬诺酯)、Motofen(Pro)(阿托品/地芬诺辛)、Acidophilus(嗜酸乳杆菌)、Florajen(嗜酸乳杆菌)、Imodium A-D(洛哌丁胺)、Kaopectate(次水杨酸铋)、Imotil(洛哌丁胺)、Pink Bismuth(次水杨酸铋)、Pepto-Bismol(次水杨酸铋)、Lomotil(Pro)(阿托品/地芬诺酯)、Diamode(洛哌丁胺)、Imodium(Pro)(洛哌丁胺)、Florastor(布拉氏酵母菌冻干剂)、Kapectolin(新制剂)(次水杨酸铋)、Florastor Kids(布拉氏酵母菌冻干剂)、Bacid(LAC)(嗜酸乳杆菌)、BD Lactinex(嗜酸乳杆菌/保加利亚乳杆菌)、Bismarex(次水杨酸铋)、Bismatrol(次水杨酸铋)、BismatrolMaximum Strength(次水杨酸铋)、Culturelle Digestive Health(鼠李糖乳杆菌gg)、Culturelle Health and Wellness(鼠李糖乳杆菌gg)、Dofus(嗜酸乳杆菌)、Flora-Q(嗜酸乳杆菌)、Floranex(嗜酸乳杆菌/保加利亚乳杆菌)、Fulyzaq(Pro)(克罗非莫)、Kao-Paverin(洛哌丁胺)、Kola-Pectin DS(次水杨酸铋)、Lomocot(阿托品/地芬诺酯)、Mytesi(Pro)(克罗非莫)、Novaflor(嗜酸乳杆菌)、Peptic Relief(次水杨酸铋)、Percy Medicine(次水杨酸铋)、Risa-Bid(嗜酸乳杆菌)、RisaQuad(嗜酸乳杆菌)、Soothe Caplets(次水杨酸铋)或Superdophilus(嗜酸乳杆菌)。在某些实施方案中，所述使用包括止泻剂的施用。
在某些方面，将式I的化合物或其药学上可接受的盐与或不与第二治疗剂或其药学上可接受的盐、或第二治疗剂和第三治疗剂、或其药学上可接受的盐一起配制为药物组合物，其通过使这些化合物中的每一种生物可利用的任何途径施用。所述施用途径可以以任何方式变化，但受限于药物的物理性质以及患者和护理人员的便利。
在某些方面，将式I的化合物或其药学上可接受的盐与或不与第二治疗剂或其药学上可接受的盐、或第二治疗剂和第三治疗剂、或其药学上可接受的盐一起口服施用。可替换地，将式I的化合物或其药学上可接受的盐与或不与第二治疗剂或其药学上可接受的盐、或第二治疗剂和第三治疗剂、或其药学上可接受的盐一起配制用于胃肠外施用，诸如静脉内(IV)或皮下施用。在某些实施方案中，将式I的化合物、第二治疗剂、第三治疗剂、或其药学上可接受的盐之一配制用于口服施用。在某些实施方案中，将式I的化合物、第二治疗剂、第三治疗剂、或其药学上可接受的盐之一配制用于胃肠外施用，诸如静脉内施用。在某些实施方案中，将式I的化合物、第二治疗剂、第三治疗剂、或其药学上可接受的盐之一配制用于静脉内施用。这样的药物组合物及其制备方法是本领域众所周知的(参见，例如，Remington：The Science and Practiceof Pharmacy，L.V.Allen，编，第22版，Pharmaceutical Press，2012)。
在某些方面，本公开内容涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂或其药学上可接受的盐、或第二治疗剂和第三治疗剂、或其药学上可接受的盐一起以同时、分开或依序组合用于治疗包括mBC在内的乳腺癌、卵巢癌、包括EEC在内的子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌、胃癌和肺癌。
在一个方面，本文中公开了治疗癌症的方法，所述方法包括：
向需要这样的治疗的患者施用约200mg至约400mg的剂量的式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、第二治疗剂和第三治疗剂，每天至少一次，持续至少一周，其中所述第二治疗剂和所述第三治疗剂是不同的。在某些实施方案中，所述式I的化合物的剂量是约400mg，每天至少一次。在其它实施方案中，所述式I的化合物的剂量是约300mg，每天至少一次。在再其它的实施方案中，所述式I的化合物的剂量是约200mg，每天至少一次。可以使用式I的化合物的许多不同的药学上可接受的盐。一种优选的药学上可接受的盐是4-甲基苯磺酸盐。
在一个优选的实施方案中，所述第二治疗剂是曲妥珠单抗。可以以约8mg/kg的剂量施用所述曲妥珠单抗，每天至少一次。可替换地，可以以约6mg/kg的剂量施用所述曲妥珠单抗，每天至少一次。可替换地，可以以约4mg/kg的剂量施用所述曲妥珠单抗，每天至少一次。在一个实施方案中，施用约8mg/kg的初始剂量，并且在约24小时后，施用约4mg/kg的剂量。
在一个优选的实施方案中，所述第三治疗剂是培妥珠单抗。可以以约840mg的剂量施用所述培妥珠单抗。可替换地，可以以约420mg的剂量施用所述培妥珠单抗。在一个实施方案中，施用约840mg培妥珠单抗的初始剂量，并且在约24小时后，施用约420mg的剂量。
在一个实施方案中，所述癌症选自：乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌、胃癌和肺癌。在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌，并且所述乳腺癌是晚期乳腺癌或转移性乳腺癌(mBC)，并且所述子宫内膜癌是子宫内膜样子宫内膜癌(EEC)。在某些实施方案中，所述癌症是HR-阳性的。所述HR-阳性的癌症可以是ER-阳性的和HER2-阴性的。可替换地，所述HR-阳性的癌症可以是ER-阳性的和HER2-阳性的。
当所述癌症是乳腺癌时，所述乳腺癌可以是局部晚期的、不可切除的或转移性的。在一个实施方案中，所述乳腺癌是转移性乳腺癌(mBC)。在一个实施方案中，所述乳腺癌是晚期乳腺癌。在某些实施方案中，将本文中公开的方法用于治疗先前尚未治疗的转移性乳腺癌。在一个实施方案中，所述晚期乳腺癌先前尚未治疗。
在某些实施方案中，将本文中公开的方法用于治疗这样的患者：其已经接受与曲妥珠单抗和培妥珠单抗组合的诱导紫杉烷化学疗法作为第一线治疗方案。
在某些实施方案中，将本文中公开的方法用于治疗这样的患者：其尚未接受超过一种针对HER2的方案或针对晚期疾病的任何内分泌疗法或任何先前CDK4/6抑制剂疗法。
在某些实施方案中，将本文中公开的方法用于治疗这样的患者：其在基线时具有50％或更高的左心室射血分数(LVEF)，如通过超声心动描记术或多门控采集扫描所确定的。
在某些实施方案中，将本文中公开的方法用于治疗这样的患者：其在基线时不具有50％或更高的左心室射血分数(LVEF)，如通过超声心动描记术或多门控采集扫描所确定的。
在另一个实施方案中，所述治疗方法包括式I的化合物或其药学上可接受的盐、曲妥珠单抗和培妥珠单抗，其中如果曲妥珠单抗被拒绝或中断，则培妥珠单抗被拒绝或中断。
本文描述的公开的SERD提供对ER介导的转录的抑制，其将可用于治疗癌症诸如包括mBC在内的乳腺癌、卵巢癌、包括EEC在内的子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌、胃癌和肺癌、以及由于新出现的耐药性而产生的突变。这些SERD可以作为单一药剂使用，或与其它类别的药物组合使用以治疗HR-阳性的癌症诸如包括晚期乳腺癌、mBC在内的乳腺癌、卵巢癌、包括EEC在内的子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌、胃癌和肺癌，所述其它类别的药物包括选择性雌激素受体调节剂(SERM)、芳香酶抑制剂、CDK4抑制剂、CDK6抑制剂、PI3K抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂。
定义
本文中使用的术语“癌症”表示或描述通常以失调的细胞增殖为特征的患者中的生理状况。在该定义中包括良性的和恶性的癌症。
本文中使用的术语“原发肿瘤”或“原发癌”表示原始癌症，并且不是位于对象体内的另一个组织、器官或位置中的转移性病变。
本文中使用的术语“多晶型物”表示由于晶格中分子的有序性而具有不同物理性质的相同化合物的晶体。单一化合物的不同多晶型物具有一种或多种彼此不同的化学、物理、机械、电学、热力学和/或生物学性质。由多晶型物表现出的物理性质的差异可以影响药物参数，诸如储存稳定性、可压缩性、密度(对于组合物和产品制造而言是重要的)、溶出速率(决定生物利用度的一种重要因素)、溶解度、熔点、化学稳定性、物理稳定性、粉末流动性、吸水性、压实性和颗粒形态。稳定性的差异可以源自化学反应性的变化(例如，不同的氧化，使得剂型在由一种多晶型物组成时比由另一种多晶型物组成时更快速地变色)或机械变化(例如，在储存时随着在动力学上有利的多晶型物转化为在热力学上更稳定的多晶型物而发生的晶体变化)或两者(例如，一种多晶型物比另一种更吸湿)。由于溶解度/溶出度差异，某些转变会影响效能和/或毒性。此外，晶体的物理性质在加工过程中可能是重要的；例如，一种多晶型物可能更容易形成溶剂化物，或者可能难以过滤和洗去杂质(即，一种多晶型物相对于另一种多晶型物的颗粒形状和尺寸分布可能不同)。本文中使用的“多晶型物”不包括式I的化合物的无定形形式。本文中使用的“无定形”表示化合物的非结晶形式，其可以是式I的化合物或其药学上可接受的盐的固态形式或式I的化合物的溶解形式。例如，“无定形”表示没有分子或外表面平面的规则重复排列的化合物(例如，化合物的固体形式、)。
本文中使用的术语“无水”表示具有按重量计1％或更少的水的式I的化合物或其药学上可接受的盐的晶体形式。例如，按重量计0.5％或更少、0.25％或更少或0.1％或更少的水。
本文中使用的术语“溶剂化物”表示式I的化合物的结晶形式，诸如式I的化合物的多晶型物形式，其中晶格包括一种或多种结晶溶剂。
当参考包括式I的化合物的多晶型物的组合物使用时，“纯度”表示在所提及的组合物中式I的化合物或其药学上可接受的盐的一种特定多晶型物形式相对于另一种多晶型物形式或无定形形式的百分比。例如，包括具有90％纯度的多晶型物形式1的组合物将包括90重量份的形式1和10重量份的式I的化合物的其它多晶型物和/或无定形形式。
如本文中使用的，式I的化合物或其药学上可接受的盐或组合物“基本上不含有”一种或多种其它组分，式I的化合物或其药学上可接受的盐或组合物不含有显著量的这样的其它组分。例如，所述组合物可以含有小于5％、4％、3％、2％或1重量％的其它组分。这样的组分可以包括起始材料、残余溶剂或可以由本文提供的式I和组合物的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些方面，本文提供的多晶型物形式基本上不含有其它多晶型物形式。在某些方面，如果式I的化合物或其药学上可接受的盐的一种特定多晶型物占存在的式I的化合物或其药学上可接受的盐的至少约95重量％，那么所述特定多晶型物“基本上不含有”其它多晶型物。在某些方面，如果式I的化合物或其药学上可接受的盐的一种特定多晶型物占存在的式I的化合物或其药学上可接受的盐的至少约97重量％、约98重量％、约99重量％或约99.5重量％，那么所述特定多晶型物“基本上不含有”其它多晶型物。在某些方面，如果水的量构成多晶型物的不超过约2％、约1％或约0.5重量％，那么式I的化合物或其药学上可接受的盐的一种特定多晶型物“基本上不含有”水。
当参考式I的化合物的多晶型物形式使用时，本文中使用的“基本上纯的”是指，基于式I的化合物的重量，式I的化合物或其药学上可接受的盐的多晶型物形式的样品具有大于90％的纯度，包括大于90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％和99％、并且也包括等于约100％的式I的化合物。剩余的物质包括化合物的其它形式，和/或由其制备产生的反应杂质和/或加工杂质。例如，式I的化合物或其药学上可接受的盐的多晶型物形式可以被认为是基本上纯的，因为它具有大于90％的式I的化合物的多晶型物形式的纯度，如通过在此时本领域已知的且普遍接受的方法测量的，其中剩余的小于10％的物质包括式I的化合物或其药学上可接受的盐的其它形式和/或反应杂质和/或加工杂质。通过本领域已知的分析技术，诸如、例如色谱、核磁共振光谱、质谱或红外光谱，可以确定反应杂质和/或加工杂质的存在。
为了提供更简洁的描述，本文中的一些定量表达被列举为约量X至约量Y的范围。应当理解，当列举范围时，该范围不限于所列举的上限和下限，而是包括约量X到约量Y的整个范围，或其中的任何范围。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括并非生物学上的或在其它方面不希望的任何的和所有的溶剂、共溶剂、络合剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这样的介质和试剂用于药学活性物质的用途是本领域众所周知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑其在本文提供的治疗组合物中的用途。还可以将补充性活性成分掺入组合物中。另外，可以包括各种赋形剂，诸如本领域常用的赋形剂。这些和其它这样的化合物描述于文献中，例如在Merck Index，Merck&Company，Rahway，NJ中。例如，在Gilman等人(编)(2010)；Goodman and Gilman′s：The Pharmacological Basis of Therapeutics，第12版，The McGraw-Hill Companies中描述了在药物组合物中包括各种组分的考虑因素。
本文中使用的术语“患者”表示任何动物，包括哺乳动物诸如人。在某些实施方案中，所述患者是人。
在某些实施方案中，所述患者已经经历和/或表现出要治疗和/或预防的疾病或障碍的至少一种症状。在某些实施方案中，所述患者已经被鉴定或诊断为患有癌症诸如乳腺癌(包括mBC)、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌、胃癌和肺癌。在某些实施方案中，所述患者不患有两侧浸润性乳腺癌。
在某些实施方案中，所述患者已经接受针对浸润性或非浸润性乳腺癌的先前疗法。在某些实施方案中，所述患者已经接受不超过一种先前疗法。在某些实施方案中，所述患者已经接受不超过两种先前疗法。
在某些实施方案中，所述患者先前已经接受内分泌疗法。在某些实施方案中，所述患者已经被诊断为具有对内分泌疗法的敏感性。
在某些实施方案中，所述患者未接受含有CDK4/6抑制剂的疗法。
在某些实施方案中，所述患者已经接受、计划接受或尚未接受与任何其它非方案抗癌疗法一起的并行新辅助疗法。在某些实施方案中，所述患者已经接受、计划接受或尚未接受对同侧胸壁的任何恶性肿瘤的放射疗法。在某些实施方案中，所述患者已经接受、计划接受或尚未接受使用雷洛昔芬、他莫昔芬、芳香酶抑制剂或其它SERM的抗雌激素疗法，无论为了骨质疏松症还是预防乳腺癌。在某些实施方案中，所述患者在研究治疗开始的4周内已经接受、计划接受或尚未接受激素替代疗法。在某些实施方案中，所述患者在随机分组之前约28天内接受过重大外科手术，以允许手术伤口和部位的术后愈合。在某些实施方案中，所述患者在怀孕或哺乳。在某些实施方案中，所述患者患有未得到较好控制的某些感染，诸如肝炎或结核病或HIV。在某些实施方案中，所述患者患有另一种严重医学病症。
本文中使用的术语“治疗”(″treat″或″treatment″)表示治疗性或姑息性措施。有益的或期望的临床结果包括但不限于：治愈，与疾病或障碍或病症相关的症状的完全或部分减轻，疾病程度的减轻或减少，逆转现有症状、障碍、病症或疾病的进展或严重程度，停止疾病进展，疾病的稳定化(即不恶化)状态，疾病进展的延迟、抑制或减慢，疾病状态(例如，疾病的一种或多种症状)的改善或减轻，和消退或缓解(无论是部分的还是完全的)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”也可以意指与如果不接受治疗所预期的存活期相比延长的存活。
术语“疗法”表示作为治疗方案的一部分向患者施用一剂或多剂活性化合物或药学试剂。
在一个方面，本文中使用的术语“预防”是指完全地或部分地阻止本文描述的疾病或病症(例如，多种类型的疼痛，包括炎症性疼痛、神经性疼痛以及与癌症、外科手术和骨折相关的疼痛)或其症状的发作、复发或扩散。
术语“进展”表示癌症恶化或在体内扩散，如由国立癌症研究所(NCI癌症术语词典)所定义。例如，进展可以包括在患者中的癌细胞数目的增加、在患者中的一个或多个肿瘤的尺寸的增加、肿瘤负荷的增加、转移速率或程度的增加、完全地或部分地与癌症相关的恶化症状、疾病程度的增加和/或疾病进展的加速。“进展”还可以是指与如果不接受治疗的预期存活期相比缩短的存活期。在某些实施方案中，进展可以包括检测出以下一项或多项：母细胞百分比的增加、骨髓细胞与红细胞比率的增加、发育异常(例如，白细胞发育异常)的增加、骨髓浆细胞百分比的增加、以及骨髓淋巴细胞百分比的增加(参见例如，Sever，等人，Arch Pathol Lab Med.2016年9月；140(9)：932-49，其通过引用整体并入本文)。在某些实施方案中，进展可以包括检测出以下一项或多项：白细胞(例如，多形核白细胞)的百分比的增加、血小板数目的减少和外周血中血红蛋白的减少。在某些实施方案中，可以使用RECIST(例如，RECIST 1版或1.1版)来评估肿瘤负荷。参见，例如，Eisenhauer等人，Eur.J.Cancer.2009，45(2)：228-47，其通过引用整体并入本文。在某些实施方案中，可以使用PERCIST来评估肿瘤负荷。参见，例如，Wahl，等人.J.nucl.med.2009，50：122S-150S，其通过引用整体并入本文。
术语“复发”表示在改善一段时间以后疾病或疾病的病征和症状的重新出现，如由国立癌症研究所(NCI癌症术语词典)所定义。例如，复发可以包括检测出在改善一段时间以后在患者中的癌细胞数目的增加、在患者中的一个或多个肿瘤的尺寸的增加、肿瘤负荷的增加、转移速率或程度的增加、完全地或部分地与癌症相关的症状恶化、疾病程度的增加和/或疾病进展的加速。在某些实施方案中，复发可以包括在改善一段时间以后癌症的进展。在某些实施方案中，改善阶段可以包括检测出在患者中的癌细胞数目的减少、在患者中的一个或多个肿瘤的尺寸的减小、肿瘤负荷的减小、转移的速率或程度的减小、完全地或部分地与癌症相关的症状改善、疾病程度的减轻和/或疾病进展的减慢。在某些实施方案中，复发可以包括检测出以下一项或多项：在改善一段时间以后母细胞百分比的增加、骨髓细胞与红细胞比率的增加、发育异常(例如，白细胞发育异常)的增加、骨髓浆细胞百分比的增加和骨髓淋巴细胞百分比的增加。在某些实施方案中，改善阶段可以包括检测出以下一项或多项：母细胞百分比的降低、骨髓细胞与红细胞比率的降低、发育异常(例如，白细胞发育异常)的减少、骨髓浆细胞百分比的降低和骨髓淋巴细胞百分比的降低。在某些实施方案中，复发可以包括检测出以下一项或多项：在改善一段时间以后白细胞(例如，多形核白细胞)的百分比的增加、血小板数目的减少和外周血中血红蛋白的减少。在某些实施方案中，改善阶段可以包括检测出以下一项或多项：白细胞(例如，多形核白细胞)的百分比的降低、血小板数目的增加和外周血中血红蛋白的增加。
“复发(Relapse)”还可以包括“再发(recurrence)”，国立癌症研究所将其定义为已经再发的癌症，通常在不能检测到癌症的一段时间以后再发。癌症可能回到在体内与原始(原发)肿瘤相同的位置，或回到体内的另一个位置(NCI癌症术语词典)。在某些实施方案中，未检测到癌症可以包括未检测到患者中的癌细胞、未检测到患者中的肿瘤、和/或没有完全地或部分地与癌症相关的症状。
本文中使用的术语“不耐受性”和“不耐受的”可以表示，发生严重的、致残的或危及生命的不良事件，其导致在治疗期间计划外住院、治疗中断和/或治疗剂量减少、归因于治疗的功能衰退和/或表现状态的下降。在某些实施方案中，使用东部肿瘤合作组(ECOG)表现状态量表(EasternCooperative Oncology Group(ECOG)Scale of PerformanceStatus)(参见，例如，Oken等人.Am.J.Clin.Oncol.5：649-655(1982)，其通过引用整体并入本文)，可以评估表现状态的下降。在某些实施方案中，使用Karnofsky表现状态(参见，例如，Péus等人，BMC Med.Inform.Decis.Mak.13：72(2013)，其通过引用整体并入本文)，可以评估表现状态的下降。在某些实施方案中，所述患者是儿科患者，并且通过Lansky表现评分来评估表现状态(参见，例如，Lansky等人，Cancer.60(7)：1651-6(1987)，其通过引用整体并入本文)。
术语“施用”(″administration″或″administering″)表示向患者给予一定剂量的化合物或药物组合物的方法。优选的施用方法可以根据多种因素而变化，例如，药物组合物的组分、疾病的部位和疾病的严重程度。
如本文描述的式I的化合物或其药学上可接受的盐、无定形或多晶型物形式、其喷雾干燥的分散体或其药物组合物的每日剂量可以在宽范围内变化：每个成年人每天至少一次从1.0至10,000mg、或更高、或其中的任何范围。通常以每天至少一次从约0.1mg/kg至约1000mg/kg体重或其中的任何范围的剂量水平提供有效量的药物。所述范围可以是每天至少一次从约0.5至约500mg/kg体重或其中的任何范围。所述范围可以是每天至少一次从约1.0至约250mg/kg体重或其中的任何范围。所述范围可以是每天至少一次从约0.1至约100mg/kg体重或其中的任何范围。在一个实施例中，所述范围可以是每天至少一次从约0.1至约50.0mg/kg体重或其中的任何量或范围。在另一个实施例中，所述范围可以是每天至少一次从约0.1至约15.0mg/kg体重或其中的任何范围。在又另一个实施例中，所述范围可以是每天至少一次从约0.5至约7.5mg/kg体重或其中的任何量或范围。本文提供的药物组合物可以以1至4次的方案每天至少一次或以单个每日剂量施用。
要施用的最佳剂量可以由本领域技术人员确定，并且将随施用模式、制剂的强度、施用模式和疾病状况的进展而变化。此外，与所治疗的特定对象相关的因素，包括对象年龄、体重、饮食和施用时间，将导致需要调整剂量。
对于口服施用，在某些实施方案中，所述组合物以含有200、300、400、600和800毫克活性成分的片剂、丸剂或胶囊剂的形式提供，用于要治疗的对象的剂量的对症调节。
以约200mg至约1200mg、或约200至约1000mg、或约200至约800mg、或约200mg至约600mg、或约200mg至约400mg的剂量施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述剂量是约200mg至约400mg。在其它实施方案中，所述剂量是200mg。在其它实施方案中，所述剂量是300mg。在又再其它方面，所述剂量是400mg。
本领域技术人员将进一步认识到，根据临床和医学领域中众所周知的方法，可以在健康对象和/或患有给定障碍的对象中完成人临床试验，包括首次人体试验、剂量范围试验和效力试验。
有效量可以由作为本领域技术人员的主治诊断医师通过使用已知技术和通过观察在类似情况下得到的结果来确定。在确定患者的有效量时，主治诊断医生会考虑许多因素，包括但不限于：患者的物种；它的大小、年龄和一般健康；涉及的具体疾病或障碍；疾病或障碍的程度或累及度或严重程度；个体患者的应答；施用的特定化合物；施用模式；施用的制剂的生物利用度特征；选择的剂量方案；伴随药物的使用；和其它有关的情况。
式I的化合物或其药学上可接受的盐与或不与第二治疗剂或其药学上可接受的盐、或第二治疗剂和第三治疗剂、或其药学上可接受的盐一起可以以特定频率口服施用，并且单独确定剂量。
“辅助疗法”被理解为是指除了第一线疗法之外或在第一线疗法之后施用的疗法。所述第一线疗法包括：一种或多种其它治疗剂、辐射疗法和/或外科手术的施用。式I的化合物可以是第一线治疗或者它可以用在辅助疗法中。
“第一线治疗”是对疾病进行的第一治疗。
本文提供的化合物的“治疗有效量”或“药学有效量”或“有效量”是足以实现期望的效果的量，并且可以根据疾病状况的性质和严重程度以及式I的化合物的效能而变化。治疗效果是疾病的一种或多种症状在某种程度上的缓解，并且可以包括治愈疾病。
本文中使用的短语“与......组合”表示将化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂或其药学上可接受的盐、或第二治疗剂和第三治疗剂、或其药学上可接受的盐同时地或依次以任何顺序施用，诸如、例如，以重复间隔，如在单个周期或超过一个周期的标准治疗过程中，使得一种药剂的施用可以在其它药剂的施用之前、同时或之后，或它们的任何组合；或者表示将式I的化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂或其药学上可接受的盐、或第二治疗剂和第三治疗剂、或其药学上可接受的盐同时地或依次以任何顺序施用，诸如、例如，以重复间隔，如在单个周期或超过一个周期的标准治疗过程中，使得一种药剂的施用可以在任意一种或两种或所有其它药剂的施用之前、同时或之后，或它们的任何组合。
还应理解，辅助疗法可以如下实现：与第二治疗剂或其药学上可接受的盐、或第二治疗剂或其药学上可接受的盐和第三治疗剂或其药学上可接受的盐组合地向患者施用所述量或剂量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，这会在体内提供有效水平的与第二治疗剂或其药学上可接受的盐、或第二治疗剂或其药学上可接受的盐和第三治疗剂或其药学上可接受的盐组合的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
术语“转移”是本领域已知的术语并且是指在患者中远离原发肿瘤的部位处形成另外的肿瘤(例如，实体瘤)，其中所述另外的肿瘤包括与原发肿瘤相同或相似的癌细胞。
短语“发生转移的风险”是指，具有原发肿瘤的患者将在设定的时间阶段内在患者中远离原发肿瘤的部位处发生另外的肿瘤(例如，实体瘤)的风险，其中所述另外的肿瘤包括与原发肿瘤相同或相似的癌细胞。本文描述了用于降低患有癌症的患者中发生转移的风险的方法。
短语“发生另外转移灶的风险”是指具有原发肿瘤和位于远离原发肿瘤的部位处的一个或多个另外肿瘤(其中所述一个或多个另外肿瘤包括与原发肿瘤相同或相似的癌细胞)将发展远离原发肿瘤的一个或多个其它肿瘤的风险，其中所述其它肿瘤包括与原发肿瘤相同或相似的癌细胞。本文描述了用于降低发生另外转移的风险的方法。
以下实施例仅用于说明本公开内容的各个方面和实施方案，并且不应被视为限制本公开内容的范围。
实施例1：在既往接受过内分泌疗法的患有雌激素受体阳性的、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的患者中，imlunestrant相对于研究人员选择的内分泌疗法的3期研究。
这是一项随机化的、积极的治疗研究，有2个组，其中患者和研究人员将不被蒙蔽。
大约500名患者将以1：1的比例随机分配至组A：组B。
干涉组和治疗持续时间
缩写：C＝周期；D＝天；PO＝口服；QD＝每天一次。
目的和终点
患者纳入标准
仅当满足所有以下标准时，参与者才有资格参与研究：
1.参与者必须至少年满18岁
2.被诊断出ER+、HER2-乳腺癌
a.为了满足ER+疾病的要求，乳腺癌必须表达ER(通过免疫组织化学)，如在有关的ASCO/CAP指南(Allison等人.2020)中所定义
b.为了满足HER2-疾病的要求，在初次诊断时或在随后活检后，乳腺癌不得表现出通过免疫组织化学(IHC)或原位杂交证实的HER2过表达，如在有关的ASCO/CAP指南(Wolff等人.2018)中所定义。尽管不要求作为方案程序，但如果有临床指征，应尽可能考虑对出现新转移病灶的患者进行活检，以便在进入研究之前重新评估HER2状态
3.患有局部晚期的(不适合通过外科手术进行根治性治疗)或转移性疾病，并满足以下标准之一：
a.在单独的或与CDK4/6抑制剂组合的(新)辅助AI期间或完成后的12个月内复发且有进展证据，且未对晚期疾病进行治疗
b.复发且有证据表明在(新)辅助ET完成后>12个月有进展，并且仅在单独的或与CDK4/6抑制剂组合的使用1线AI疗法时或之后出现随后进展。在晚期/转移性环境中，患者可能未接受过任何其它先前疗法(除上述治疗外：AI，单独的或与CDK4/6抑制剂组合)
c.从头出现转移性疾病，仅在单独的或与CDK4/6抑制剂组合的使用1线AI疗法时或之后出现随后进展。在晚期/转移性环境中，患者可能未接受过任何其它先前疗法(除上述外：AI，单独的或与CDK4/6抑制剂组合的)
4.必须被认为适合接受ET治疗
5.如果是女性，则由于外科手术/天然绝经或使用促性腺素释放激素激动剂诸如戈舍瑞林或亮丙瑞林实现的卵巢抑制(每月接受一次，并在第1周期第1天之前至少28天开始)而处于绝经后状态。由外科手术/天然绝经导致的绝经后至少需要以下条件之一：
a.先前的两侧卵巢切除术
b.年龄≥60岁
c.年龄<60岁，闭经至少12个月(在没有化学疗法、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制存在下)，以及在绝经后范围内的FSH和雌二醇水平
6.如果女性和绝经后状态是由于卵巢抑制，参与者必须在基线时(在招募前14天内)具有阴性的血清妊娠试验，并同意在研究期间以及最后一剂研究治疗后的6个月内使用高效的、经医学批准的预防措施来预防妊娠(参见第10.7节附件7)。
7.如果是男性，必须同意使用以下：
a.使用促性腺素释放激素激动剂诸如戈舍瑞林或亮丙瑞林进行激素抑制(每月接受一次，并在第1周期第1天之前至少28天开始)
b.高效的生育控制方法，并且在研究期间以及最后一剂研究药物后至少6个月内或在国家要求规定的期限内(以较长者为准)不捐献精子
8.具有RECIST v1.1定义的以下疾病之一(Eisenhauer等人.2009；第10.3节附件3)：
·可测量的疾病
·不可测量的仅骨疾病。不可测量的仅骨疾病可以包括以下任何一种：
i.母细胞性骨(blastic bone)病变
ii.没有可测量的软组织组分的溶解性骨病变
iii.没有可测量的软组织组分的混合的溶解性-母细胞性骨病变
9.在东部肿瘤合作组量表上具有0或1的表现状态(Oken等人.1982)
10.具有下表定义的足够器官功能
注：在第一剂研究药物之前的14天内不允许通过输血来增加患者的血红蛋白水平或开始促红细胞生成素或G-CSF疗法以满足招募标准。
缩写：ALT＝丙氨酸氨基转移嗨；ANC＝绝对嗜中性粒细胞计数；AST＝天冬氨酸氨基转移酶；G-CSF＝粒细胞集落刺激因子；ULN＝正常上限。
11.在接受研究药物之前已经停止先前的癌症疗法，并且从疗法的急性效应中恢复到至少1级(残余脱发和周围神经病除外)，在接受研究药物之前需要以下疗法清除期：
a.对于骨髓抑制剂(例如，CDK4/6抑制剂)：至少21天
b.对于非骨髓抑制剂(例如，内分泌疗法)：7天或5个半衰期，以较短者为准
c.对于研究药剂：28天或5个半衰期，以较短者为准
12.患者必须能够吞咽胶囊剂/片剂
13.愿意在研究期间参与并遵守研究程序
14.能够签署附件1中所述的知情同意书，其包括遵守在知情同意书(ICF)中和在本方案中列出的要求和限制。
患者排除标准
如果符合以下任何标准，参与者将被排除在研究之外：
1.已经接受过使用化学疗法(新辅助/辅助化学疗法除外)、氟维司群、任何研究性ER导向的疗法(包括SERD和非-SERD)、任何PI3K-、mTOR-或AKT-抑制剂的先前治疗
2.目前正在临床试验中接受研究药物或正在参与被认为在科学上或医学上与本研究不相容的任何其它类型的医学研究
3.患有炎性乳腺癌
4.具有已知致病性种系突变且适合使用PARP抑制剂治疗的患者(在这些疗法已经获批准并可用的地区)没有资格参与本研究
5.具有内脏危象、肺内淋巴管扩散或软脑膜疾病的任何证据。内脏危象不仅仅是存在内脏转移，还意味着根据症状和病征、实验室研究以及疾病的快速进展评估的严重器官功能障碍。
6.有症状或未经治疗的脑转移。已经接受脑转移治疗的患者如果在第一剂研究治疗之前≥28天完成了先前疗法(包括辐射和/或外科手术)，并且在第一剂研究治疗之前至少14天没有接受皮质类固醇和/或抗惊厥药，并且在通过重复成像(应在研究筛选期间进行重复成像)同意之前，他们的疾病至少28天无症状且放射摄影稳定，则有资格参加本研究，
7.在随机分组之前14天内已经接受过重大外科手术
8.在随机分组之前≤4周内已经接受宽野(wide-fileld)放射疗法(定义为涉及≥25％的骨髓)或≤1周内接受有限野辐射进行减轻。患者还必须从这样的疗法的相关副作用中恢复到1级或更好(脱发除外)
9.患有严重心脏病症，诸如：
a.充血性心力衰竭
b.纽约心脏协会III/IV级心脏病
c.不稳定型心绞痛
d.在过去3个月内发生过心肌梗塞
e.重度或中度或被认为有临床意义的瓣膜病
f.有症状或需要治疗的心律失常(不包括具有心率控制性心房颤动的患者)
g.在过去3个月内发生过脑血管意外(中风)
h.在筛查ECG时心率校正后的平均QT间期≥470msec，在连续几天的评估中使用Fridericia的公式进行计算
i.基线心动过缓，静息心率<60次/分钟
10.患有严重的既往医学病症，根据研究人员的判断，将被排除在本研究之外
11.有任何其它癌症史(非黑素瘤皮肤癌或原位子宫颈癌除外)，除非至少3年未接受治疗而完全缓解
12.已经接受自体或同种异体干细胞移植
13.患有活动性细菌或真菌感染，或可检测的病毒感染(例如，人免疫缺陷病毒[HIV]或病毒性肝炎)。招募不需要筛选
14.在试验的预计持续时间内(从筛选访视开始直至最后一剂研究干预后180天内)怀孕、哺乳或预期怀孕或生孩子
15.在随机分组之前<7天已经开始使用双磷酸盐或批准的RANK配体(RANK-L)靶向药物(例如，地舒单抗)
16.已知对研究治疗的任何组分具有过敏反应。
Claims (47)
1.治疗癌症的方法，所述方法包括：
向需要这样的治疗的患者施用约200mg至约400mg的剂量的式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，每天至少一次，持续至少一周。
2.权利要求1所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是甲苯磺酸盐。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述剂量是约200mg、约300mg、或约400mg。
4.权利要求1所述的方法，其中所述剂量是约400mg。
5.权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述患者已经被鉴定或诊断为患有癌症，所述癌症选自：乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌、胃癌和肺癌。
6.权利要求1-5中的任一项所述的方法，其中所述癌症是HR-阳性的。
7.权利要求6所述的方法，其中所述HR-阳性的癌症是ER-阳性的和HER2-阴性的。
8.权利要求6所述的方法，其中所述HR-阳性的癌症是ER-阳性的和HER2-阳性的。
9.权利要求1-8中的任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性乳腺癌(mBC)。
10.权利要求1-8中的任一项所述的方法，其中所述癌症是晚期乳腺癌。
11.权利要求1-8中的任一项所述的方法，其中所述癌症是子宫内膜样子宫内膜癌(EEC)。
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的治疗癌症的方法，所述方法进一步包括：施用第二治疗剂。
13.权利要求12所述的方法，其中所述第二治疗剂选自：阿贝西利、芳香酶抑制剂、依维莫司、阿培利司、曲妥珠单抗和培要珠单抗。
14.权利要求13所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂选自：阿那曲唑、依西美坦和来曲唑。
15.权利要求12-13中的任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是阿贝西利。
16.权利要求12-13中的任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是曲妥珠单抗。
17.根据权利要求12-16中的任一项所述的方法，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐和第二治疗剂与第三治疗剂一起施用。
18.根据权利要求17所述的方法，其中第三治疗剂选自：芳香酶抑制剂、依维莫司、阿培利司、曲妥珠单抗和培妥珠单抗，并且其中所述第三治疗剂不同于所述第二治疗剂。
19.权利要求18所述的方法，其中所述第三治疗剂选自：芳香酶抑制剂和曲妥珠单抗。
20.权利要求18所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂选自：阿那曲唑、依西美坦和来曲唑。
21.权利要求17所述的方法，其中所述第三治疗剂是止泻剂。
22.权利要求17或18所述的方法，其中所述第三治疗剂是培妥珠单抗。
23.用于治疗癌症的式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中将所述化合物或其药学上可接受的盐以约200mg至约800mg的剂量施用给患者，每天至少一次，持续至少一周。
24.用于根据权利要求23所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述剂量是约400mg。
25.用于根据权利要求23或24中的任一项所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述患者已经被鉴定或诊断为患有癌症，所述癌症选自：乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌、胃癌和肺癌。
26.用于根据权利要求25所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是为ER-阳性和HER2-阴性的HR-阳性癌症。
27.用于根据权利要求25所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述HR-阳性的癌症是ER-阳性的和HER2-阳性的。
28.用于根据权利要求23至27中的任一项所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述乳腺癌是转移性乳腺癌(mBC)。
29.用于根据权利要求23至27中的任一项所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述乳腺癌是晚期乳腺癌。
30.用于根据权利要求23至27中的任一项所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是子宫内膜样子宫内膜癌(EEC)。
31.用于根据权利要求23至30中的任一项所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中将所述化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂同时、分开或依序组合施用。
32.用于根据权利要求31所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二治疗剂选自：阿贝西利、芳香酶抑制剂、依维莫司、阿培利司、曲妥珠单抗和培妥珠单抗。
33.用于根据权利要求31或32所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二治疗剂是阿贝西利。
34.用于根据权利要求31或权利要求32所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二治疗剂是曲妥珠单抗。
35.用于根据权利要求31至34中的任一项所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐和第二治疗剂与第三治疗剂同时、分开或依序组合施用。
36.用于根据权利要求35所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第三治疗剂选自：芳香酶抑制剂、依维莫司、阿培利司、曲妥珠单抗和培妥珠单抗，并且其中所述第三治疗剂不同于所述第二治疗剂。
37.用于根据权利要求35或权利要求36所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第三治疗剂选自：芳香酶抑制剂和曲妥珠单抗。
38.用于根据权利要求35或36所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第三治疗剂是培妥珠单抗。
39.在治疗患者的癌症中用于与第二治疗剂和第三治疗剂同时、分开或依序组合的式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中所述第二治疗剂和所述第三治疗剂是不同的，并且其中将所述化合物或其药学上可接受的盐以约200mg至约400mg的剂量施用，每天至少一次，持续至少一周。
40.用于根据权利要求39所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症选自：乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌、胃癌和肺癌。
41.用于根据权利要求40所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是ER-阳性的和HER2-阴性的。
42.用于根据权利要求40所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是ER-阳性的和HER2-阳性的。
43.用于与培妥珠单抗和曲妥珠单抗同时、分开或依序组合用于治疗ER+、HER2-阴性的乳腺癌的化合物(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)。
44.用于根据权利要求43所述的用途的化合物，其中所述化合物以约400mg的剂量施用。
45.用于与阿贝西利同时、分开或依序组合用于治疗ER+、HER2-阴性的乳腺癌的化合物(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)，其中所述化合物以约400mg的剂量施用。
46.治疗ER+、HER2-乳腺癌的方法，所述方法包括施用(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)、培妥珠单抗和曲妥珠单抗。
47.治疗HR+和ER+癌症的方法，所述方法包括施用约400mg的(5R)-5-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-5H-色烯并[4，3-c]喹啉-2-醇，4-甲基苯磺酸(1/1)和阿贝西利，其中所述癌症选自：HER2-阳性的乳腺癌、HER2-阴性的乳腺癌和子宫内膜样子宫内膜癌(EEC)。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63/158688 | 2021-03-09 | ||
| US202163281143P | 2021-11-19 | 2021-11-19 | |
| US63/281143 | 2021-11-19 | ||
| PCT/US2022/019274 WO2022192203A1 (en) | 2021-03-09 | 2022-03-08 | Methods of treating cancer using a combination of serd dosing regimens |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117042771A true CN117042771A (zh) | 2023-11-10 |
Family
ID=88635884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202280019067.2A Pending CN117042771A (zh) | 2021-03-09 | 2022-03-08 | 使用serd给药方案的组合治疗癌症的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117042771A (zh) |
-
2022
- 2022-03-08 CN CN202280019067.2A patent/CN117042771A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3003296B1 (en) | Pharmaceutical combination comprising metformin and dihydroquercetin and its use for the treatment of cancer | |
| WO2021262484A1 (en) | Combination therapy for treatment of cancer | |
| EA024186B1 (ru) | Применение кабазитаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения рака простаты | |
| KR20200026969A (ko) | 치료제의 비경구 투여를 위한 조성물 | |
| CN109819649B (zh) | 氨基嘌呤化合物的固体形式及其使用方法 | |
| WO2022062223A1 (zh) | 金诺芬在制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用 | |
| TW202038964A (zh) | 組合療法 | |
| US20220288019A1 (en) | Methods of treating cancer using a combination of SERD Dosing Regimens | |
| CA3100394A1 (en) | Compositions comprising bisfluoroalkyl-l,4-benzodiazepinone compounds for treating adenoid cystic carcinoma | |
| US11419862B2 (en) | Quinoline derivative for treatment of nasopharyngeal carcinoma | |
| US20220241294A1 (en) | Bisfluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds for treating notch-activated breast cancer | |
| WO2021175824A1 (en) | Method for administration of an anti cancer agent | |
| EP3880207B1 (en) | Combination of a mcl-1 inhibitor and midostaurin, uses and pharmaceutical compositions thereof | |
| CN117042771A (zh) | 使用serd给药方案的组合治疗癌症的方法 | |
| TWI776451B (zh) | Bcl-2/bcl-xl抑制劑之組合及相關用途 | |
| TWI719765B (zh) | 使用包含akt抑制劑、紫杉烷及pd-l1抑制劑之組合療法之乳癌治療 | |
| CN112533600B (zh) | 用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物 | |
| US20240173293A1 (en) | Treatment of Breast Cancer with Amcenestrant and Palbociclib | |
| CN117580572A (zh) | 用安森司坦和帕博西尼治疗乳腺癌 | |
| WO2023175477A1 (en) | Treatment of breast cancer with amcenestrant | |
| UA110606C2 (uk) | Нове протипухлинне застосування кабазитакселу |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |