KR20200026969A - 치료제의 비경구 투여를 위한 조성물 - Google Patents

치료제의 비경구 투여를 위한 조성물 Download PDF

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브라이언 티. 오론스키
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에피센트알엑스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 치료제를 환자에게 투여하기 위한 조성물 및 방법, 예컨대 혈액 제제; 및 안트라사이클린 항암제 (예를 들어, 독소루비신), 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제 (예를 들어, 파클리탁셀), 뉴클레오시드 유사체, EGFR 억제제, 또는 항미생물제로부터 선택된 치료제를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.

Description

치료제의 비경구 투여를 위한 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 9월 29일에 출원된 미국 출원 번호 62/565,808; 2017년 8월 24일에 출원된 미국 출원 번호 62/549,835; 2017년 7월 19일에 출원된 미국 출원 번호 62/534,639; 및 2017년 7월 7일에 출원된 미국 출원 번호 62/529,635를 우선권 주장하며, 이들 출원 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 치료제를 환자에게 투여하기 위한 조성물 및 방법, 예컨대 혈액 제제 및 치료제, 예컨대 안트라사이클린 항암제 (예를 들어, 독소루비신), 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제 (예를 들어, 파클리탁셀), 뉴클레오시드 유사체, EGFR 억제제, 또는 항미생물제를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
암은 이 질환을 검출하고 치료하기 위한 많은 진보가 이루어짐에도 불구하고 중대한 건강 상의 문제이다. 암 관리를 위한 현재의 전략은 조기 진단 및 적극적인 치료에 의존한다. 치료 옵션은 종종, 수술, 방사선 요법, 화학 요법, 호르몬 요법, 또는 그의 조합을 포함한다. 이러한 요법은 많은 환자에게 혜택을 제공하지만, 다양한 유형의 암을 치료하기 위한 더 우수한 치료제가 여전히 필요하다.
전립선암, 유방암 및 폐암은 암 관련 사망의 주요 원인이다. 전립선암은 남성들에게 가장 흔한 형태의 암으로, 50세 이상의 남성에서 발생률이 30%인 것으로 추정된다. 더욱이, 임상적 증거에 따르면 인간 전립선암은 뼈로 전이하려는 경향이 있으며, 이러한 질환은 안드로겐 의존성 상태에서 안드로겐 불응성 상태로 필연적으로 진행되어, 환자 사망률을 증가시키는 것으로 여겨진다. 유방암은 여전히, 여성에 있어서의 주요 사망 원인이다. 그의 누적 위험이 비교적 높으며; 특정 보고서에 따르면 미국에서 여성 8명 중 대략 1명은 85세까지 일부 유형의 유방암에 걸릴 것으로 예상된다. 마찬가지로, 폐암은 암 관련 사망의 주요 원인이며, 비소세포 폐암 (NSCLC)은 이러한 사례의 약 80%를 차지한다. 폐암의 조기 진단을 위해 혈청 단백질 마커를 사용하려는 시도는 아직까지 일상적인 스크리닝에서 만족스러운 결과를 산출하지 못하였으며, 진단 마커로서 혈청 DNA를 사용하는 새로이 개발된 조기 진단 방법은 추가 검증을 기다리고 있다.
일반적으로, 항암제 및 항암 양식은 부작용 및 제한된 반응에 의해 시달리고있다. 이러한 제한은 결국, 부적당한 순환 반감기, 약물의 불충분한 종양 흡수, 정상 조직에 대한 독성, 및 약물-약물 상호작용의 발생과 연계되며, 이는, 예를 들어 최적 이하의 투여 요법 또는 환자 불응으로 이어진다.
미생물은 인간에게 감염성 및 비-감염성 질환을 유발시킨다. 항미생물제는 많은 환자에게 혜택을 제공하지만, 감염을 수반하는 다양한 유형의 질환 및 장애를 치료하기 위해 더 우수한 치료제가 여전히 필요하다. 기존 요법의 제한은 부적당한 순환 반감기, 정상 조직에 대한 독성, 및 약물-약물 상호작용의 발생을 포함한다. 이러한 제한은, 예를 들어, 최적 이하 투여 요법 또는 환자 불응으로 이어질 수 있으며, 둘 다 항미생물 내성 미생물의 출현에 기여할 수 있다.
본 발명은 암 요법, 감염을 수반하는 질환 및 장애의 치료, 및 하기 본원에 기재된 바와 같은 다른 적용에 사용될 수 있는, 환자에게 투여될 수 있는 치료제를 함유하는 새로운 제형을 제공한다.
본 발명은 치료제를 환자에게 투여하기 위한 조성물 및 방법, 예컨대 혈액 제제 및 치료제, 예컨대 안트라사이클린 항암제 (예를 들어, 독소루비신), 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제 (예를 들어, 파클리탁셀), 뉴클레오시드 유사체, EGFR 억제제, 또는 항미생물제를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 하나의 예시적인 조성물은 전혈 및 독소루비신을 함유하며, 이는 예컨대 환자에서 암을 치료하는 데 사용하기 위하여 환자에게 정맥내로 투여될 수 있다. 또 다른 예시적인 조성물은 전혈 및 이미페넴을 함유하며, 이는 예컨대 환자에서 감염을 수반하는 질환 또는 장애 (예를 들어, 패혈증)를 치료하는 데 사용하기 위하여 환자에게 정맥내로 투여될 수 있다. 제약 조성물을 형성하기 위해 치료제와 혈액 제제를 생체외 혼합하는 것은, 특정 상황에서, 치료제의 효능에 있어서의 개선 및/또는 유해 부작용의 감소와 같은 혜택을 환자에게 제공할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 혈액 제제는 본 발명의 제약 조성물을 받을 환자로부터의 것이거나 또는 이로부터 유래된다. 일반적으로 기재된 본 발명은 하기 측면 및 실시양태 및 상세한 설명에서 보다 상세하게 설명된다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 치료제를 환자에게 투여하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 뉴클레오시드 유사체, EGFR 억제제, 및 항미생물제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 혈액 제제는 적혈구 세포일 수 있거나, 또는 전혈일 수 있다. 바람직하게, 제약 조성물은 정맥내 투여에 의해 투여될 수 있다. 예시적인 안트라사이클린 항암제는 독소루비신 및 에피루비신을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료제를 환자에게 투여하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 뉴클레오시드 유사체, 및 항미생물제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 혈액 제제는 적혈구 세포일 수 있거나, 또는 전혈일 수 있다. 바람직하게, 제약 조성물은 정맥내 투여에 의해 투여될 수 있다. 예시적인 안트라사이클린 항암제는 독소루비신 및 에피루비신을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료제를 환자에게 투여하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 및 항미생물제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 혈액 제제는 적혈구 세포일 수 있거나, 또는 전혈일 수 있다. 바람직하게, 제약 조성물은 정맥내 투여에 의해 투여될 수 있다. 예시적인 안트라사이클린 항암제는 독소루비신 및 에피루비신을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료제를 환자에게 투여하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 할로 지방족 알킬화제인 티올 반응성 관능기 작용제, 백금 기반 항신생물 화합물, 항유사분열제, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항말라리아제, 및 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물, 소듐 니트로프루시드, 및 포스포디에스테라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 산화질소 조정제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 혈액 제제는 적혈구 세포일 수 있거나, 또는 전혈일 수 있다. 바람직하게, 제약 조성물은 정맥내 투여에 의해 투여될 수 있다. 예시적인 안트라사이클린 항암제는 독소루비신 및 에피루비신을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료제를 환자에게 투여하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 할로 지방족 알킬화제, 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물, 유기 백금 화합물, 항유사분열제, 알킬화제, 시스플라틴, 소듐 니트로프루시드, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 포스포디에스테라제 억제제, 강심 글리코시드, 및 항말라리아제로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제의 치료상 유효량을 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 혈액 제제는 적혈구 세포일 수 있거나, 또는 전혈일 수 있다. 바람직하게, 제약 조성물은 정맥내 투여에 의해 투여될 수 있다. 예시적인 안트라사이클린 항암제는 독소루비신 및 에피루비신을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료제를 환자에게 투여하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 할로 지방족 알킬화제인 티올 반응성 관능기 작용제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항말라리아제, 및 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물, 소듐 니트로프루시드, 및 포스포디에스테라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 산화질소 조정제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 혈액 제제는 적혈구 세포일 수 있거나, 또는 전혈일 수 있다. 바람직하게, 제약 조성물은 정맥내 투여에 의해 투여될 수 있다. 예시적인 안트라사이클린 항암제는 독소루비신 및 에피루비신을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료제를 환자에게 투여하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 할로 지방족 알킬화제, 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물, 유기 백금 화합물, 시스플라틴, 소듐 니트로프루시드, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 포스포디에스테라제 억제제, 강심 글리코시드, 및 항말라리아제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 혈액 제제는 적혈구 세포일 수 있거나, 또는 전혈일 수 있다. 바람직하게, 제약 조성물은 정맥내 투여에 의해 투여될 수 있다. 예시적인 안트라사이클린 항암제는 독소루비신 및 에피루비신을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 뉴클레오시드 유사체, 및 EGFR 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하여 암을 치료하는 것을 포함한다. 혈액 제제는 적혈구 세포일 수 있거나, 또는 전혈일 수 있다. 바람직하게, 제약 조성물은 정맥내 투여에 의해 투여될 수 있다. 예시적인 안트라사이클린 항암제는 독소루비신 및 에피루비신을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 및 뉴클레오시드 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하여 암을 치료하는 것을 포함한다. 혈액 제제는 적혈구 세포일 수 있거나, 또는 전혈일 수 있다. 바람직하게, 제약 조성물은 정맥내 투여에 의해 투여될 수 있다. 예시적인 안트라사이클린 항암제는 독소루비신 및 에피루비신을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 및 항유사분열제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하여 암을 치료하는 것을 포함한다. 혈액 제제는 적혈구 세포일 수 있거나, 또는 전혈일 수 있다. 바람직하게, 제약 조성물은 정맥내 투여에 의해 투여될 수 있다. 예시적인 안트라사이클린 항암제는 독소루비신 및 에피루비신을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 할로 지방족 알킬화제인 티올 반응성 관능기 작용제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 및 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물, 소듐 니트로프루시드, 및 포스포디에스테라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 산화질소 조정제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하여 암을 치료하는 것을 포함한다. 혈액 제제는 적혈구 세포일 수 있거나, 또는 전혈일 수 있다. 바람직하게, 제약 조성물은 정맥내 투여에 의해 투여될 수 있다. 예시적인 안트라사이클린 항암제는 독소루비신 및 에피루비신을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 할로 지방족 알킬화제, 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물, 유기 백금 화합물, 시스플라틴, 소듐 니트로프루시드, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 및 포스포디에스테라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하여 암을 치료하는 것을 포함한다. 혈액 제제는 적혈구 세포일 수 있거나, 또는 전혈일 수 있다. 바람직하게, 제약 조성물은 정맥내 투여에 의해 투여될 수 있다. 예시적인 안트라사이클린 항암제는 독소루비신 및 에피루비신을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 감염을 수반하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 (i) 혈액 제제 및 (ii) 항미생물제인 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하여 감염을 수반하는 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 혈액 제제 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 치료제는 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 뉴클레오시드 유사체, EGFR 억제제, 또는 항미생물제이다. 혈액 제제는 제약 조성물을 받을 환자로부터의 것이거나 또는 이로부터 유래될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 혈액 제제 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 치료제는 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 뉴클레오시드 유사체, 또는 항미생물제이다.
본 발명의 또 다른 측면은 혈액 제제 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 치료제는 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 또는 항미생물제이다.
본 발명의 또 다른 측면은 (i) 혈액 제제, 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 할로 지방족 알킬화제, 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물, 유기 백금 화합물, 시스플라틴, 소듐 니트로프루시드, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 포스포디에스테라제 억제제, 강심 글리코시드, 및 항말라리아제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는, 비경구 투여용으로 제형화된 제약 조성물을 제공한다. 혈액 제제는 적혈구 세포일 수 있거나, 또는 전혈일 수 있다. 바람직하게, 제약 조성물은 정맥내 투여에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 방법 및 제약 조성물의 다양한 실시양태에서, 혈액 제제 또는 혈액 제제의 성분 (예를 들어, 적혈구)은 그 위에 및/또는 그 안에 치료제를 부하하도록 변형 또는 조작되지 않고, 오히려 혈액 제제와 치료제를 혼합하고, 임의로 본원에 기재된 바와 같이 일정 시간 동안 및 적절한 조건 하에 인큐베이션한 다음, 환자에게 투여한다. 이러한 혈액 제제의 변형은 표적 결합 작용제의 유전자 조작된 발현, 또는 분자 마커, 융합 분자, 감광제, 양성 마커, 표적 인식 모이어티, 및/또는 항체 앱타머의 부가를 포함하나, 이에 제한되지는 않고; 상기 세포의 조작은 전기천공, 접합, 세포내이입 및/또는 저 삼투압 투석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 혈액 제제가 적혈구 세포를 포함하는 다양한 실시양태에서, 적혈구 세포는 임의의 변형 또는 조작, 예컨대 유전자 변형, 전기천공, 비오틴을 통한 접합, 세포 침투 펩티드와의 접합, 헤모글로빈과의 접합, 디메틸 술폭시드 삼투 펄스, 세포내이입 및 저장성 프리스웰링(hypotonic preswelling), 저장성 희석, 및/또는 저 삼투압 투석을 받지 않았다.
도 1은 각각의 처리 후 종양 용적에 의해 측정된 바와 같이, 이종 이식된 A549 폐 종양을 치료하는 데 있어서의 대조군, 카르보플라틴 (Carbo, 50 mg/kg), 및 카르보플라틴과 혼합된 전혈 (혈액-혼합-Carbo, 50 mg/kg 또는 100 mg/kg)의 활성을 도시한다.
도 2A 및 2B는 각각의 처리 후 2주 (도 2A) 또는 3주 (도 2B)에 백혈구 수에 의해 측정된 바와 같이, 이종 이식된 A549 폐 종양을 치료하는 데 있어서의 대조군, 카르보플라틴 (Carbo, 50 mg/kg), 및 카르보플라틴과 혼합된 전혈 (혈액-혼합-Carbo, 50 mg/kg 또는 100 mg/kg)의 골수억제 독성을 도시한다.
도 3A 및 3B는 각각의 처리 후 2주 (도 3A) 또는 3주 (도 3B)에 적혈구 수에 의해 측정된 바와 같이, 이종 이식된 A549 폐 종양을 치료하는 데 있어서의 대조군, 카르보플라틴 (Carbo, 50 mg/kg), 및 카르보플라틴과 혼합된 전혈 (혈액-혼합-Carbo, 50 mg/kg 또는 100 mg/kg)의 골수억제 독성을 도시한다.
도 4A 및 4B는 각각의 처리 후 2주 (도 4A) 또는 3주 (도 4B)에 혈소판 수에 의해 측정된 바와 같이, 이종 이식된 A549 폐 종양을 치료하는 데 있어서의 대조군, 카르보플라틴 (Carbo, 50 mg/kg), 및 카르보플라틴과 혼합된 전혈 (혈액-혼합-Carbo, 50 mg/kg 또는 100 mg/kg)의 골수억제 독성을 도시한다.
도 5는 각각의 처리 후 시간 경과에 따른 (0 내지 40일) 종양 용적에 의해 측정된 바와 같이, 이종 이식된 HT-29 결장직장 종양을 치료하는 데 있어서의 대조군, 옥살리플라틴 (L-OHP, 12 mg/kg), 및 옥살리플라틴과 혼합된 전혈 (혈액-혼합-L-OHP, 12 mg/kg 또는 24 mg/kg)의 활성을 도시한다.
도 6A 및 6B는 각각의 처리 후 혈청 크레아티닌 수준 (도 6A) 또는 혈액 우레아 질소 수준 (BUN, 도 6B)에 의해 측정된 바와 같이, 이종 이식된 HT-29 결장직장 종양을 치료하는 데 있어서의 대조군, 옥살리플라틴 (L-OHP, 12 mg/kg), 및 카르보플라틴과 혼합된 전혈 (혈액-혼합-L-OHP, 12 mg/kg 또는 24 mg/kg)의 신독성을 도시한다.
도 7은 이미페넴 또는 이미페넴 혈액 혼합의 치료를 받은 패혈증 모델 마우스의 생존 곡선을 도시한다. 혈액과 혼합된 항생제 요법을 받은 마우스는 전반적 생존이 개선되었다 (P>0.1).
도 8은 각각의 농도 하에 대조군 세포와 비교하여 처리된 세포의 생존율에 의해 측정된 바와 같이, 인간 유방 암종 세포 MCF7에 대한 대조군, 파클리탁셀 (탁솔), 및 파클리탁셀과 혼합된 전혈 (혈액-혼합-탁솔)의 세포 독성을 도시한다.
도 9는 각각의 농도 하에 대조군 세포와 비교하여 처리된 세포의 생존율에 의해 측정된 바와 같이, 인간 유방 암종 세포 MCF7/탁솔 (탁솔 내성 주)에 대한 대조군, 파클리탁셀 (탁솔), 및 파클리탁셀과 혼합된 전혈 (혈액-혼합-탁솔)의 세포 독성을 도시한다.
도 10은 시간 경과에 따른 (0 내지 30일) 종양 용적에 의해 측정된 바와 같이, 체내 이식된 MCF7 결장직장 인간 유방 암종을 치료하는 데 있어서의 대조군, 파클리탁셀 (탁솔, 10 mg/kg 또는 30 mg/kg), 및 파클리탁셀과 혼합된 전혈 (혈액-혼합-탁솔, 10 mg/kg 또는 30 mg/kg)의 활성을 도시한다.
도 11은 시간 경과에 따른 (0 내지 30일) 마우스의 체중에 의해 측정된 바와 같이, 인간 유방 암종 세포 MCF7로 체내 이식된 마우스에 대한 대조군, 파클리탁셀 (탁솔, 10 mg/kg 또는 30 mg/kg), 및 파클리탁셀과 혼합된 전혈 (혈액-혼합-탁솔, 10 mg/kg 또는 30 mg/kg)의 독성을 도시한다.
도 12는 시간 경과에 따른 (0 내지 30일) 종양 용적에 의해 측정된 바와 같이, 체내 이식된 MCF7/탁솔 (탁솔 내성 주) 인간 유방 암종을 치료하는 데 있어서의 대조군, 파클리탁셀 (탁솔, 10 mg/kg 또는 30 mg/kg), 및 파클리탁셀과 혼합된 전혈 (혈액-혼합-탁솔, 10 mg/kg 또는 30 mg/kg)의 활성을 도시한다.
도 13은 시간 경과에 따른 (0 내지 30일) 마우스의 체중에 의해 측정된 바와 같이, 인간 유방 암종 세포 MCF7/탁솔 (탁솔 내성 주)로 체내 이식된 마우스에 대한 대조군, 파클리탁셀 (탁솔, 10 mg/kg 또는 30 mg/kg), 및 파클리탁셀과 혼합된 전혈 (혈액-혼합-탁솔, 10 mg/kg 또는 30 mg/kg)의 독성을 도시한다.
본 발명은 치료제를 환자에게 투여하기 위한 조성물 및 방법, 예컨대 혈액 제제 및 치료제, 예컨대 안트라사이클린 항암제 (예를 들어, 독소루비신), 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제 (예를 들어, 파클리탁셀), 뉴클레오시드 유사체, EGFR 억제제, 또는 항미생물제를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 하나의 예시적인 조성물은 전혈 및 독소루비신을 함유하며, 이는 예컨대 환자에서 암을 치료하는 데 사용하기 위하여 환자에게 정맥내로 투여될 수 있다. 또 다른 예시적인 조성물은 전혈 및 이미페넴을 함유하며, 이는 예컨대 환자에서 감염을 수반하는 질환 또는 장애 (예를 들어, 패혈증)을 치료하는 데 사용하기 위하여 환자에게 정맥내로 투여될 수 있다. 제약 조성물을 형성하기 위해 치료제와 혈액 제제를 생체외 혼합하는 것은, 특정 상황에서, 치료제의 효능에 있어서의 개선 및/또는 유해 부작용에 있어서의 감소와 같은 혜택을 환자에게 제공할 수 있다.
I. 치료 방법
본 발명은 치료제를 환자에게 투여하는 방법, 및 질환, 예컨대 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이들 방법은 일반적으로, (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제 (예를 들어, 파클리탁셀), 뉴클레오시드 유사체, EGFR 억제제, 및 항미생물제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 수반한다. 제약 조성물을 형성하기 위해 치료제와 혈액 제제를 생체외 혼합하는 것은, 특정 상황에서, 치료제의 효능에 있어서의 개선 및/또는 유해 부작용에 있어서의 감소와 같은 혜택을 환자에게 제공할 수 있다. 상기 방법의 다양한 특색이 본원 섹션에 기재되어 있다.
치료제를 투여하는 방법
본 발명의 한 측면은 치료제를 환자에게 투여하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 일반적으로, (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 뉴클레오시드 유사체, EGFR 억제제, 및 항미생물제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 상기 방법은 일반적으로, (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 뉴클레오시드 유사체, 및 항미생물제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 상기 방법은 일반적으로, 혈액 제제 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료제는 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 알킬화제, 뉴클레오시드 유사체, 또는 항미생물제이다.
다양한 실시양태에서, 상기 방법은 일반적으로, (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 및 항미생물제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 상기 방법은 일반적으로, 혈액 제제 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료제는 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 알킬화제, 또는 항미생물제이다.
다양한 실시양태에서, 상기 방법은 일반적으로, (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 할로 지방족 알킬화제인 티올 반응성 관능기 작용제, 백금 기반 항신생물 화합물, 항유사분열제, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항말라리아제, 및 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물, 소듐 니트로프루시드, 및 포스포디에스테라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 산화질소 조정제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 상기 방법은 일반적으로, (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 할로 지방족 알킬화제, 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물, 유기 백금 화합물, 항유사분열제, 알킬화제, 시스플라틴, 소듐 니트로프루시드, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 포스포디에스테라제 억제제, 강심 글리코시드, 및 항말라리아제로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제의 치료상 유효량을 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 상기 방법은 일반적으로, (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 할로 지방족 알킬화제인 티올 반응성 관능기 작용제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항말라리아제, 및 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물, 소듐 니트로프루시드, 및 포스포디에스테라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 산화질소 조정제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 상기 방법은 일반적으로, (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 할로 지방족 알킬화제, 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물, 유기 백금 화합물, 시스플라틴, 소듐 니트로프루시드, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 포스포디에스테라제 억제제, 강심 글리코시드, 및 항말라리아제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 상기 방법은 일반적으로, (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 니트로-아릴 항암제, 할로 지방족 알킬화제, 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물, 유기 백금 화합물, 시스플라틴, 소듐 니트로프루시드, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 포스포디에스테라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 및 항말라리아제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물 (예를 들어, 비경구 투여용으로 제형화되는 제약 조성물)을 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 방법은 혈액 제제의 실체, 투여 경로, 환자의 본질 및 다른 특색에 근거하여 특징지을 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 적혈구 세포를 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 패킹된 적혈구의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 전혈이다. 특정 실시양태에서, 전혈은 자가 전혈이다. 특정 실시양태에서, 전혈은 동종 이계 전혈이다. 특정 실시양태에서, 비경구적으로 투여하는 것은 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 종양내, 또는 복강내 투여이다. 특정 실시양태에서, 비경구적으로 투여하는 것은 정맥내 투여이다.
특정 실시양태에서, 혈액 제제는 하나 이상의 유형의 세포를 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 적혈구 세포를 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 혈소판을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 백혈구를 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 호중구, 호염기구, 호산구, 또는 수지상 세포 중 하나 이상을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 세포의 유형의 임의의 적용 가능한 조합을 포함한다. 몇 가지 예로서, 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 적혈구 및 혈소판을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 적혈구 및 백혈구를 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 패킹된 적혈구, 백혈구, 및 혈소판을 포함한다.
특정 실시양태에서, 혈액 제제는 혈장을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 연막을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 혈소판 풍부 혈장을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 혈액 제제 내의 성분 (예를 들어, 적혈구)은 변형되지 않는다. 혈액 제제의 변형은 표적 결합 작용제의 유전자 조작된 발현, 또는 분자 마커, 융합 분자, 감광제, 양성 마커, 표적 인식 모이어티, 및/또는 항체 앱타머의 부가; 또는 전기천공, 접합, 세포내이입 및/또는 저 삼투압 투석에 의해 세포를 조작하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 적혈구 세포를 포함하고, 적혈구 세포는 유전자 변형, 전기천공, 비오틴을 통한 접합, 세포 침투 펩티드와의 접합, 헤모글로빈과의 접합, 디메틸 술폭시드 삼투 펄스, 세포내이입 및 저장성 프리스웰링, 저장성 희석, 및 저 삼투압 투석으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 조작을 받지 않았다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 환자에게 투여된 후 대식세포에 의해 삼켜지거나 또는 포식된다. 임의의 특별한 이론에 얽매이고자 한 것은 아니지만, 치료제는 적혈구와 결합하고/하거나 적혈구 내로 침투할 수 있으며, 이는 대식세포에 의해 삼켜지거나 또는 포식되어, 치료제가 적혈구를 통해 대식세포 내로 들어간다.
특정 실시양태에서, 환자는 암을 앓고 있다. 특정 실시양태에서, 환자는 말라리아를 앓고 있다. 특정 실시양태에서, 환자는 미생물성 감염, 겸상 적혈구병, 폐 고혈압, 또는 허혈 병태를 앓고 있다. 특정 실시양태에서, 환자는 겸상 적혈구병, 폐 고혈압, 또는 허혈 병태를 앓고 있다.
특정 실시양태에서, 치료제는 항암제이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 항말라리아제이다. 특정 실시양태에서, 항말라리아제는 아르테미시닌이다.
치료 방법은 상기 열거된 것 이외의 치료제를 투여하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 치료제는 하기로부터 선택된다:
(a) 페니토인, 펜토바르비탈, 페노티아진, 아세타졸라미드, 클로르탈리돈, 이미프라민, 클로르프로마진, 비소, 또는 일산화탄소;
(b) 항-바베시아 활성, 항-바르토넬라 헨세라에(anti-bartonella henselae) 활성, 또는 항-톡소플라스마증 활성을 갖는 치료제;
(c) 산소 방출 인핸서, 2,3,-디포스포글리세레이트, RSR-13, 또는 RSR-4;
(d) 토포테칸;
(e) 디지탈리스 글리코시드 (즉, 강심 글리코시드), 예컨대 디곡신, 디지톡신, 또는 우아바인(ouabain);
(f) 페니실린 G, 디클록사실린, 테트라사이클린, 또는 미노사이클린;
(g) 프로프라놀롤;
(h) 프로포폴;
(i) 백혈구로 분할되는 치료제; 및
(j) 아세틸살리실산, N-아세틸시스테인, 4-아미노페놀, 아자티오프린, 부놀롤, 캅토프릴, 클로르프로마진, 답손, 다우노루비신, 데히드로에피안드로스테론, 디다노신, 도파민, 에피네프린, 에스몰롤, 에스트라디올, 에스트론, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 할로페리돌, 헤로인, 인슐린, 이소프로테레놀, 이소소르비드 디니트레이트, LY 217896, 6-메르캅토푸린, 미소니다졸, 니트로글리세린, 노르에피네프린, 파라-아미노벤조산, 파라-아미노살리실산, 페니실라민, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트, 펜톡시필린, 프로카인아미드, 프로카인, 프로게스테론, 리바비린, 술파닐아미드, 테스토스테론, 티오구아닌, 또는 티오스피로락톤.
암을 치료하는 방법
본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 일반적으로, (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 뉴클레오시드 유사체, 및 EGFR 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여함으로써 암을 치료하는 것을 포함한다. 혈액 제제는 적혈구 세포일 수 있거나, 또는 전혈일 수 있다. 바람직하게, 제약 조성물은 정맥내 투여에 의해 투여된다. 예시적인 안트라사이클린 항암제는 독소루비신 및 에피루비신을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 상기 방법은 일반적으로, (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 및 뉴클레오시드 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여함으로써 암을 치료하는 것을 포함한다. 혈액 제제는 적혈구 세포일 수 있거나, 또는 전혈일 수 있다. 바람직하게, 제약 조성물은 정맥내 투여에 의해 투여된다. 예시적인 안트라사이클린 항암제는 독소루비신 및 에피루비신을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 상기 방법은 일반적으로, 혈액 제제 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료제는 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 알킬화제, 뉴클레오시드 유사체, 또는 항미생물제이다.
다양한 실시양태에서, 상기 방법은 일반적으로, (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 및 항유사분열제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여함으로써 암을 치료하는 것을 포함한다. 혈액 제제는 적혈구 세포일 수 있거나, 또는 전혈일 수 있다. 바람직하게, 제약 조성물은 정맥내 투여에 의해 투여된다. 예시적인 안트라사이클린 항암제는 독소루비신 및 에피루비신을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 상기 방법은 일반적으로, 혈액 제제 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료제는 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 알킬화제, 또는 항미생물제이다.
다양한 실시양태에서, 상기 방법은 일반적으로, (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 할로 지방족 알킬화제인 티올 반응성 관능기 작용제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 및 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물, 소듐 니트로프루시드, 및 포스포디에스테라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 산화질소 조정제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여함으로써 암을 치료하는 것을 포함한다. 혈액 제제는 적혈구 세포일 수 있거나, 또는 전혈일 수 있다. 바람직하게, 제약 조성물은 정맥내 투여에 의해 투여된다. 예시적인 안트라사이클린 항암제는 독소루비신 및 에피루비신을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 상기 방법은 일반적으로, (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 할로 지방족 알킬화제, 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물, 유기 백금 화합물, 시스플라틴, 소듐 니트로프루시드, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 및 포스포디에스테라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여함으로써 암을 치료하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 방법은 혈액 제제의 실체, 투여 경로, 및 다른 특색에 근거하여 특징지을 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 적혈구 세포를 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 패킹된 적혈구의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 전혈이다. 특정 실시양태에서, 전혈은 자가 전혈이다. 특정 실시양태에서, 전혈은 동종 이계 전혈이다. 특정 실시양태에서, 비경구적으로 투여하는 것은 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 종양내, 또는 복강내 투여이다. 특정 실시양태에서, 비경구적으로 투여하는 것은 정맥내 투여이다.
특정 실시양태에서, 혈액 제제는 하나 이상의 유형의 세포를 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 적혈구 세포를 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 혈소판을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 백혈구를 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 호중구, 호염기구, 호산구, 또는 수지상 세포 중 하나 이상을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 세포의 유형의 임의의 적용 가능한 조합을 포함한다. 몇 가지 예로서, 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 적혈구 및 혈소판을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 적혈구 및 백혈구를 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 패킹된 적혈구, 백혈구, 및 혈소판을 포함한다.
특정 실시양태에서, 혈액 제제는 혈장을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 연막을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 혈소판 풍부 혈장을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 혈액 제제 내의 성분 (예를 들어, 적혈구)은 변형되지 않는다. 혈액 제제의 변형은 표적 결합 작용제의 유전자 조작된 발현, 또는 분자 마커, 융합 분자, 감광제, 양성 마커, 표적 인식 모이어티, 및/또는 항체 앱타머의 부가; 또는 전기천공, 접합, 세포내이입 및/또는 저 삼투압 투석에 의해 세포를 조작하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 적혈구 세포를 포함하고, 적혈구 세포는 유전자 변형, 전기천공, 비오틴을 통한 접합, 세포 침투 펩티드와의 접합, 헤모글로빈과의 접합, 디메틸 술폭시드 삼투 펄스, 세포내이입 및 저장성 프리스웰링, 저장성 희석, 및 저 삼투압 투석으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 조작을 받지 않았다.
감염을 수반하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법
본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 감염을 수반하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 일반적으로, (i) 혈액 제제 및 (ii) 항미생물제인 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여함으로써 감염을 수반하는 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 감염을 수반하는 질환 또는 장애, 또는 자가 면역 또는 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 일반적으로, 혈액 제제 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료제는 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 알킬화제, 뉴클레오시드 유사체, 또는 항미생물제이다. 특정 실시양태에서, 자가 면역 또는 염증성 질환은 류마티스성 관절염, 궤양성 결장염, 크론병(Crohn's disease), 건선, 골수염, 다발성 경화증, 아테롬성 경화증, 폐 섬유증, 사르코이드증, 전신 경화증, 장기 이식 거부 (GVHD), 낭성 섬유증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 또는 만성 염증이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 감염을 수반하는 질환 또는 장애, 또는 자가 면역 또는 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 일반적으로, 혈액 제제 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료제는 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 알킬화제, 또는 항미생물제이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 말라리아를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 일반적으로, (i) 혈액 제제 및 (ii) 항말라리아제인 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여함으로써 말라리아를 치료하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 방법은 혈액 제제의 실체, 투여 경로, 및 다른 특색에 근거하여 특징지을 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 적혈구 세포를 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 패킹된 적혈구의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 전혈이다. 특정 실시양태에서, 전혈은 자가 전혈이다. 특정 실시양태에서, 전혈은 동종 이계 전혈이다. 특정 실시양태에서, 비경구적으로 투여하는 것은 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 종양내, 또는 복강내 투여이다. 특정 실시양태에서, 비경구적으로 투여하는 것은 정맥내 투여이다.
특정 실시양태에서, 혈액 제제는 하나 이상의 유형의 세포를 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 적혈구 세포를 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 혈소판을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 백혈구를 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 호중구, 호염기구, 호산구, 또는 수지상 세포 중 하나 이상을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 세포의 유형의 임의의 적용 가능한 조합을 포함한다. 몇 가지 예로서, 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 적혈구 및 혈소판을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 적혈구 및 백혈구를 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 패킹된 적혈구, 백혈구, 및 혈소판을 포함한다.
특정 실시양태에서, 혈액 제제는 혈장을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 연막을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 혈소판 풍부 혈장을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 혈액 제제 내의 성분 (예를 들어, 적혈구)은 변형되지 않는다. 혈액 제제의 변형은 표적 결합 작용제의 유전자 조작된 발현, 또는 분자 마커, 융합 분자, 감광제, 양성 마커, 표적 인식 모이어티, 및/또는 항체 앱타머의 부가; 또는 전기천공, 접합, 세포내이입 및/또는 저 삼투압 투석에 의해 세포를 조작하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 적혈구 세포를 포함하고, 적혈구 세포는 유전자 변형, 전기천공, 비오틴을 통한 접합, 세포 침투 펩티드와의 접합, 헤모글로빈과의 접합, 디메틸 술폭시드 삼투 펄스, 세포내이입 및 저장성 프리스웰링, 저장성 희석, 및 저 삼투압 투석으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 조작을 받지 않았다.
특정 실시양태에서, 자가 면역 또는 염증성 질환은 류마티스성 관절염, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 골수염, 다발성 경화증, 아테롬성 경화증, 폐 섬유증, 사르코이드증, 전신 경화증, 장기 이식 거부 (GVHD), 낭성 섬유증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 또는 만성 염증이다.
치료제를 투여하는 방법 및 암을 치료하는 방법의 예시적인 특색
치료제를 투여하는 방법 및 암을 치료하는 방법은 부가의 특색, 예컨대 암의 유형, 치료제의 실체, 및 본원에 보다 상세히 기재된 바와 같은 다른 특색으로서 특징지을 수 있다.
암의 유형
상기 방법은 암의 유형에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 특정 실시양태에서, 고형 종양은 육종 또는 암종이다. 특정 실시양태에서, 암은 뇌암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 신장암, 위암, 고환암, 자궁암, 또는 카포시(Kaposi) 육종이다. 특정 실시양태에서, 암은 백혈병 또는 림프종이다. 특정 실시양태에서, 암은 유방암, 방광암, 또는 카포시 육종이다. 특정 실시양태에서, 암은 림프종 또는 급성 림프구성 백혈병이다.
일부 실시양태에서, 암은 뇌암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 신장암, 위암, 고환암, 또는 자궁암이다. 특정 실시양태에서, 암은 뇌암이다. 특정 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 특정 실시양태에서, 암은 담관암종 또는 폐암이다.
특정 실시양태에서, 암은 폐암이다. 특정 실시양태에서, 폐암은 소세포 폐암이다. 특정 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암이다. 특정 실시양태에서, 암은 백혈병 또는 림프종이다. 특정 실시양태에서, 암은 B-세포 림프종 또는 비-호지킨 림프종이다.
치료하기 위한 예시적인 암은, 예를 들어, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 백혈병, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 신장암, 위암, 고환암, 및 자궁암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 혈관화 종양, 편평 세포 암종, 선암종, 소세포 암종, 흑색종, 신경교종, 신경모세포종, 육종 (예를 들어, 혈관 육종 또는 연골 육종), 후두암, 이하선암, 담도암, 갑상선암, 말단 흑자성 흑색종, 광선 각화증, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 아데노이드 낭성 암종, 선종, 선육종, 선편평 암종, 항문관암, 항문암, 항문 직장암, 성상세포성 종양, 바르톨린선 암종, 기저 세포 암종, 담도암, 뼈암, 골수암, 기관지암, 기관지선 암종, 카르시노이드, 담관암종, 연골 육종, 맥락막 신경총 유두종/암종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 투명 세포 암종, 결합 조직 암, 낭선종, 소화기 계통 암, 십이지장 암, 내분비계 암, 내배엽동 종양, 자궁 내막 증식증, 자궁 내막 간질성 육종, 자궁 내막양 선암종, 내피 세포암, 뇌실막 암, 상피 세포암, 유윙 육종, 눈 및 안와 암, 여성 생식기 암, 국소 결절성 과증식, 담낭암, 위동 암, 위바닥 암, 가스트린종, 교모세포종, 글루카곤종, 심장암, 혈관모세포종, 혈관내피종, 혈관종, 간 선종, 간 선종증, 간담도암, 간세포 암종, 호지킨병, 회장암, 인슐린종, 상피내 신생물, 상피간 편평 세포 신생물, 간내 담관암, 침습성 편평 세포 암종, 공장암, 관절암, 카포시 육종, 골반암, 대세포 암종, 대장암, 평활근육종, 악성 흑자 흑색종, 림프종, 남성 생식기 암, 악성 흑색종, 악성 중피 종양, 수모세포종, 수질상피종, 뇌수막 암, 중피 암, 전이성 암종, 구강암, 점막표피양 암종, 다발성 골수종, 근육암, 비강암, 신경계 암, 신경상피 선암종 결절성 흑색종, 비-상피 피부암, 비-호지킨 림프종, 귀리 세포 암종, 희소 돌기 아교세포암, 구강암, 골육종, 유두상 장액성 선암종, 음경암, 인두암, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 가성 육종, 폐 모세포종, 직장암, 신장 세포 암종, 호흡기계 암, 망막모세포종, 횡문근 육종, 육종, 장액성 암종, 부비동 암, 피부암, 소세포 암종, 소장암, 평활근 암, 연질 조직암, 소마토스타틴 분비 종양, 척추 암, 편평 세포 암종, 횡문근 암, 중피하 암, 표재성 확산 흑색종, T 세포 백혈병, 설암, 미분화 암종, 요관암, 요도암, 방광암, 비뇨기 암, 자궁경부암, 자궁 체부암, 포도막 흑색종, 질암, 사마귀상 암종, VIP종, 외음부 암, 고 분화 암종, 또는 윌름스(Wilms) 종양이다.
상기 방법은 암의 병기에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 암은 0기이다. 특정 실시양태에서, 암은 I기이다. 특정 실시양태에서, 암은 II기이다. 특정 실시양태에서, 암은 III기이다. 특정 실시양태에서, 암은 IV기이다.
치료제의 실체
상기 방법은 치료제의 실체에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 치료제는 안트라사이클린 항암제이다. 특정 실시양태에서, 안트라사이클린 항암제는 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 리포좀 독소루비신, 또는 그의 임의의 조합이다. 특정 실시양태에서, 안트라사이클린 항암제는 독소루비신을 포함한다. 특정 실시양태에서, 안트라사이클린 항암제는 에피루비신을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료제는 토포이소머라제 억제제이다. 특정 실시양태에서, 토포이소머라제 억제제는 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 테니포시드, 미톡산트론, 또는 그의 임의의 조합이다. 특정 실시양태에서, 토포이소머라제 억제제는 토포테칸을 포함한다. 특정 실시양태에서, 토포이소머라제 억제제는 이리노테칸을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료제는 옥사자포스피나닐 항암제이다. 특정 실시양태에서, 옥사자포스피나닐 항암제는 이포스파미드, 시클로포스파미드, 트로포스파미드, 또는 그의 임의의 조합이다. 특정 실시양태에서, 옥사자포스피나닐 항암제는 이포스파미드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 옥사자포스피나닐 항암제는 시클로포스파미드이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 니트로-아릴 항암제이다. 특정 실시양태에서, 니트로-아릴 항암제는 이니파립 또는 2,4,6-트리니트로톨루엔을 포함한다. 특정 실시양태에서, 니트로-아릴 항암제는 이니파립을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료제는 할로 지방족 알킬화제인 티올 반응성 관능기 작용제이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 할로 지방족 알킬화제이다. 특정 실시양태에서, 할로 지방족 알킬화제는 3-브로모피루베이트, 2-아이오도아세트아미드, 2-브로모아세트아미드, 아이오도아세트산, 또는 브로모아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료제는 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물이다. 특정 실시양태에서, 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물은 니트로글리세린을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료제는 유기 백금 화합물이다. 특정 실시양태에서, 유기 백금 화합물은 카르보플라티눔을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료제는 시스플라틴, 소듐 니트로프루시드, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 또는 비스(4-플루오로벤질)트리술피드이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 포스포디에스테라제 억제제이다. 특정 실시양태에서, 포스포디에스테라제 억제제는 아바나필, 로데나필, 미로데나필, 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 우데나필, 또는 자프리나스트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료제는 강심 글리코시드 (예를 들어, 디곡신 또는 디지톡신)이다. 특정 실시양태에서, 강심 글리코시드는 디곡신, 디지톡신, 우아바인, 또는 올레안드린(oleandrin)이다.
특정 실시양태에서, 치료제는 EGFR 억제제이다. 특정 실시양태에서, EGFR 억제제는 에를로티닙, 제피티닙, 라파티닙, 반데타닙, 네라티닙, 또는 오시메르티닙이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 뉴클레오시드 유사체이다. 특정 실시양태에서, 뉴클레오시드 유사체는 젬시타빈, 디다노신, 비다라빈, 시타라빈, 엠트리시타빈, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 아시클로비르, 엔테카비르, 이독수리딘, 트리플루리딘, 또는 그의 임의의 조합이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 티올 반응성 관능기 작용제이다. 특정 실시양태에서, 티올 반응성 관능기 작용제는 3-브로모피루베이트, 2-아이오도아세트아미드, 2-브로모아세트아미드, 클로로아세트산, 아이오도아세트산, 클로로아세트아미드, 브로모아세트산, 말레이미드, 비닐 피리딘, 디술피드, 피리딜 디술피드, 이소시아네이트, 및 이소티오시아네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 티올 반응성 관능기 작용제는 말레이미드, 비닐 피리딘, 디술피드, 피리딜 디술피드, 이소시아네이트, 및 이소티오시아네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 치료제는 항유사분열제이다. 특정 실시양태에서, 항유사분열제는 파클리탁셀이다.
특정 실시양태에서, 치료제는 산화질소 조정제이다. 특정 실시양태에서, 산화질소 조정제는 니트로글리세린, 니트로프루시드, 디에틸아민/NO, 디에틸렌트리아민/NO, 아밀 니트라이트, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 5-모노니트레이트, 니코란딜, 니트로아스피린, S-니트로소-NSAID, 포스포디에스테라제 억제제, ACE 억제제, 칼슘 채널 차단제, 스타틴, 또는 그의 임의의 조합이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물인 산화질소 조정제이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 포스포디에스테라제 억제제인 산화질소 조정제이다. 특정 실시양태에서, 산화질소 조정제는 니트로글리세린, 소듐 니트로프루시드, 또는 포스포디에스테라제 억제제이다.
특정 실시양태에서, 치료제는 백금 기반 항신생물 화합물이다. 특정 실시양태에서, 백금 기반 항신생물 화합물은 시스플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 또는 그의 임의의 조합이다. 특정 실시양태에서, 백금 기반 항신생물 화합물은 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 또는 그의 임의의 조합이다. 특정 실시양태에서, 백금 기반 항신생물 화합물은 카르보플라티눔을 포함한다. 특정 실시양태에서, 백금 기반 항신생물 화합물은 옥살리플라틴을 포함한다.
특정 실시양태에서, 치료제는 토포이소머라제 억제제이다. 특정 실시양태에서, 토포이소머라제 억제제는 유형 I 토포이소머라제 억제제이다. 특정 실시양태에서, 유형 I 토포이소머라제 억제제는 이리노테칸 또는 토포테칸이다. 특정 실시양태에서, 토포이소머라제 억제제는 유형 II 토포이소머라제 억제제이다. 특정 실시양태에서, 유형 II 토포이소머라제 억제제는 안트라사이클린, 에토포시드, 테니포시드, 또는 니톡산트론이다. 특정 실시양태에서, 유형 II 토포이소머라제 억제제는 에토포시드, 테니포시드, 또는 니톡산트론이다.
일부 실시양태에서, 치료제는 독소루비신이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 아드리아마이신이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 시스플라틴이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 파클리탁셀이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 시클로포스파미드이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 토포테칸이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 이포스파미드이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 이리노테칸이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 디곡신이다.
치료제의 실체 및 암의 유형
상기 방법은 치료제의 실체와 암의 유형 둘 다에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 치료제는 에를로티닙이고, 암은 비소세포 폐암 또는 췌장암이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 젬시타빈이고, 암은 난소암, 유방암, 비소세포 폐암, 또는 췌장암이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 파클리탁셀이고, 암은 난소암, 유방암, 폐암, 카포시 육종, 자궁경부암, 또는 췌장암이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 시클로포스파미드이고, 암은 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 난소암, 유방암, 소세포 폐암, 신경모세포종, 또는 육종이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 독소루비신이고, 암은 유방암, 방광암, 카포시 육종, 림프종, 또는 급성 림프구성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 시스플라틴이고, 암은 고환암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 방광암, 두경부암, 식도암, 폐암, 중피종, 뇌 종양 또는 신경모세포종이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 카르보플라틴이고, 암은 난소암, 폐암, 두경부암, 뇌암, 또는 신경모세포종이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 옥살리플라틴이고, 암은 결장직장암이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 이리노테칸이고, 암은 결장암 또는 소세포 폐암이다.
특정 실시양태에서, 치료제는 에피루비신이고, 암은 유방암이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 다우노루비신이고, 암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 또는 카포시 육종이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 이다루비신이고, 암은 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 리포좀 독소루비신이고, 암은 카포시 육종, 난소암 또는 다발성 골수종이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 이포스파미드이고, 암은 고환암, 연질 조직 육종, 골육종, 방광암, 소세포 폐암, 자궁경부암, 또는 난소암이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 이니파립이고, 암은 유방암이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 토포테칸이고, 암은 난소암, 자궁경부암, 또는 소세포 폐 암종이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 에토포시드이고, 암은 고환암, 폐암, 림프종, 백혈병, 신경모세포종, 및 난소암이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 테니포시드이고, 암은 유년기 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 호지킨 림프종, 특정의 뇌 종양, 및 다른 유형의 암이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 미톡산트론이고, 암은 전이성 유방암, 급성 골수성 백혈병, 비-호지킨 림프종, 전이성 호르몬 불응성 전립선암, 또는 다발성 경화증 (MS)이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 미톡산트론이고, 암은 전이성 유방암, 급성 골수성 백혈병, 비-호지킨 림프종, 또는 전이성 호르몬 불응성 전립선암이다.
항암 효과의 특징 규명
제약 조성물이 암을 치료하기 위해 암 환자에게 투여되는 경우, 치료 방법은 치료의 항암 효과, 예컨대 (i) 환자에서 적어도 하나의 종양의 크기에 있어서의 감소, 및/또는 (ii) 환자에서 종양의 수에 있어서의 감소에 따라 특징지을 수 있다.
따라서, 특정 실시양태에서, 치료 방법은 환자에서 적어도 하나의 종양의 크기에 있어서의 적어도 20% 감소로 특징지을 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자에서 적어도 하나의 종양의 크기에 있어서 적어도 35% 감소된다. 특정 실시양태에서, 환자에서 적어도 하나의 종양의 크기에 있어서 적어도 50% 감소된다. 특정 실시양태에서, 환자에서 적어도 하나의 종양의 크기에 있어서 적어도 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소된다. 특정 실시양태에서, 환자에서 적어도 하나의 종양의 크기에 있어서 약 5%-50%, 10%-50%, 20%-50%, 5%-75%, 10%-75%, 20%-75%, 또는 50%-90% 감소된다.
치료하고자 하는 암이 뇌 전이인 경우, 상기 방법은 뇌 전이의 수 및/또는 크기에 있어서의 감소에 따라 특징지을 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자에서 뇌 전이의 수에 있어서 적어도 20% 감소된다. 특정 실시양태에서, 환자에서 뇌 전이의 수에 있어서 적어도 35% 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자에서 뇌 전이의 수에 있어서 적어도 50% 감소된다. 특정 실시양태에서, 환자에서 뇌 전이의 수에 있어서 적어도 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소된다. 특정 실시양태에서, 환자에서 뇌 전이의 수에 있어서 약 5%-50%, 10%-50%, 20%-50%, 5%-75%, 10%-75%, 20%-75%, 또는 50%-90% 감소된다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 암을 치료하는 데 있어서 통계적으로 유의한 치료 효과를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않고 동일한 용량 하의 동일한 치료제를 직접 투여받은 환자의 것과 비교하여, 암의 치료에 대한 치료 효과에 있어서의 통계적으로 유의한 증가를 제공한다.
특정 실시양태에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 전반적 생존 (OS), 질환 진행이 없는 생존 (PFS), 병세 진행까지의 시간 (TTP), 치료 실패까지의 시간 (TTF), 무증상 생존 (EFS), 다음 치료까지의 시간 (TTNT), 객관적 반응률 (ORR), 반응 지속 기간 (DoR), 바이오마커 수준, 치료 비용 감소, 암 세포 성장 감소, 아폽토시스, 및/또는 이동 및 침입 감소를 포함한다. 특정 실시양태에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 약 0.05 이하의 p-값을 갖는다.
동일자로 다수 용량의 투여
제약 조성물의 하나 이상의 용량이 환자에게 하루에 투여될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 혈액 제제와 치료제를 혼합하여, 환자에게 투여되는 제1 제약 조성물을 제공한다. 이어서, 동일자로, 제2 제약 조성물을 환자에게 투여하며, 여기서 제2 제약 조성물은 혈액 제제와 치료제를 혼합함으로써 형성된다. 특히 환자에게 제1 제약 조성물 중의 원하는 양의 치료제를 모두 전달하는 것이 불가능할 때, 환자에게 더 많은 양의 치료제를 투여하기 위해서는 환자에게 제약 조성물의 다수 용량을 투여하는 것이 유용할 수 있다. (과도한 유해 부작용, 예컨대 적혈구의 용혈을 유발시키지 않으면서) 혈액 제제와 혼합될 수 있는 치료제의 양에는 상한이 있을 수 있고, 혈액 제제를 함유하는 조성물의 투여가 즉시 (예를 들어, 혈액 제제를 함유하는 제약 조성물의 형성 후 4시간 이내에) 수행되어야 하는 것이 일반적으로 바람직하기 때문에, 일부 경우에 환자에게 투여되는 제1 제약 조성물을 제조한 다음, 제1 제약 조성물을 투여하는 동안 또는 제1 제약 조성물의 투여를 완료한 후, 제2 제약 조성물을 제조하며, 이러한 제2 제약 조성물은 제1 제약 조성물의 투여가 완료된 후에 환자에게 투여된다.
치료제의 독성에 있어서의 감소
제약 조성물이 암을 치료하기 위해 환자에게 투여되는 경우, 치료 방법은 치료제의 독성에 있어서의 감소에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 상기 투여를 받은 환자에서 치료제의 독성은, 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않고 동일한 용량 하의 동일한 치료제를 직접 투여받은 환자의 것과 비교하여 감소된다. 특정 실시양태에서, 독성은 골수억제, 간독성, 심장독성, 신경독성, 점막피부 독성, 피부 독성, 폐 독성, 안구 독성, 신독성, 혈관 독성, 췌장 독성, 위장 독성, 및/또는 비뇨생식기 독성이다.
치료제를 투여하는 방법 및 감염을 수반하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법의 예시적인 특색
치료제를 투여하는 방법 및 감염을 수반하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 부가의 특색, 예컨대 감염을 수반하는 질환 또는 장애의 유형, 치료제의 실체, 및 본원에 보다 상세히 기재된 바와 같은 다른 특색으로서 특징지을 수 있다.
감염을 수반하는 질환 또는 장애의 유형
상기 방법은 감염을 수반하는 질환 또는 장애의 유형에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 감염을 수반하는 질환 또는 장애는 패혈증이다. 특정 실시양태에서, 감염을 수반하는 질환 또는 장애는 대식세포에 영향을 미치는 감염성 질환이다. 특정 실시양태에서, 대식세포에 영향을 미치는 감염성 질환은 미코플라스마 투베르쿨로시스(mycoplasma tuberculosis), 미코플라스마 레프라에(mycoplasma leprae), 나병, 지카 바이러스 감염, Q열, HIV, 레슈마니아증(leishmaniasis), 톡소플라스마증, 바베시아(babesia), 또는 바르토넬라(bartonella) 감염이다.
특정 실시양태에서, 감염을 수반하는 질환 또는 장애는 미생물성 감염이다. 특정 실시양태에서, 미생물성 감염은 바이러스성 감염, 박테리아성 감염, 진균성 감염, 또는 기생충성 감염이다. 특정 실시양태에서, 미생물성 감염은 바이러스에 의한 감염이며, 여기서 바이러스는 C형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, A형 간염 바이러스, 뎅기열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 인간 면역결핍증 바이러스 (HIV), 지카 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르크 바이러스, 치쿤구니아(chikungunya) 바이러스, 셈리키 산림열 바이러스, 피친데(pichinde) 바이러스, 인플루엔자 A 바이러스, 호흡기 합포체 바이러스, 백시니아 바이러스, 단순 포진 바이러스 유형 1, 단순 포진 바이러스 유형 2, 인간 시토메갈로바이러스, 광견병 바이러스, 파라믹소바이러스, 수두 대상포진 바이러스, 인간 T 세포 림프구성 바이러스, 인간 포진 바이러스-6, 인간 포진 바이러스-7, 또는 인간 포진 바이러스-8이다.
특정 실시양태에서, 미생물성 감염은 박테리아성 감염이다. 특정 실시양태에서, 미생물성 감염은 박테리아 속에 의한 감염이며, 여기서 박테리아 속은 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 스트렙토코쿠스(Streptococcus), 슈도모나스(Pseudomonas), 에스케리키아(Escherichia), 살모넬라(Salmonella), 헬리코박터(Helicobacter), 네이세리아(Neisseria), 캄필로박터(Campylobacter), 클라미디아(Chlamydia), 클로스트리듐(Clostridium), 비브리오(Vibrio), 트레포네마(Treponema), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 미코박테리움(Mycobacterium), 클렙시엘라(Klebsiella), 악티노마이세스(Actinomyces), 박테리오이데스(Bacterioides), 보르데텔라(Bordetella), 보렐리아(Borrelia), 브루셀라(Brucella), 코리네박테리움(Corynebacterium), 디플로코쿠스(Diplococcus), 엔테로박터(Enterobacter), 푸소박테리움(Fusobacterium), 렙토스피라(Leptospira), 리스테리아(Listeria), 파스테우렐라(Pasteurella), 프로테우스(Proteus), 리케치아(Rickettsia), 시겔라(Shigella), 스파에로포루스(Sphaerophorus), 아시네토박터(Acinetobacter), 아에로모나스 부르크홀데리아(Aeromonas Burkholderia), 캄필로박터, 코리네박테리움, 엔테로코쿠스(Enterococcus), 에르위니아, 프란시셀라(Francisella), 헤모필루스(Haemophilus), 헬리코박터, 레지오넬라(Legionella), 렙토스피라, 리스테리아, 미코플라스마(Mycoplasma), 네이세리아, 베일로넬라(Veillonella), 비브리오, 콕시엘라(Coxiella) 또는 예르시니아(Yersinia)이다. 특정 실시양태에서, 미생물성 감염은 박테리아 속에 의한 감염이며, 여기서 박테리아 속은 슈도모나스, 살모넬라, 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 또는 트레포네마이다. 특정 실시양태에서, 미생물성 감염은 미생물 종에 의한 세포내 감염이며, 여기서 미생물 종은 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 미코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis), 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumonia), 클라미디아 무리다룸(Chlamydia muridarum), 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumonia), 부르크홀데리아 세노세파시아(Burkholderia cenocepacia), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 콕시엘라 부르네티(Coxiella burnetti), 또는 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri)이다. 특정 실시양태에서, 미생물성 감염은 리스테리아 모노시토게네스(Listeria monocytogenes), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 세라티아 마르세스센스(Serratia marcescens), 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile), 스타필로코쿠스 아우레우스, 이. 콜라이(E. coli), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 또는 네이세리아 메닝기티드(Neisseria meningitide)에 의한 감염이다.
특정 실시양태에서, 미생물성 감염은 치료 내성이다. 특정 실시양태에서, 미생물성 감염은 항생제 내성이다. 특정 실시양태에서, 항생제 내성 미생물성 감염은 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA), 반코마이신 중간 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (VISA), 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (VRSA), 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 (VRE), 항생제 내성 네이세리아 고노르호에아에(Neisseria gonorrhoeae), 카르바페넴 내성 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae) (CRE), VRE 심내막염, 범 내성 아시네토박터, 약물 내성 에스케리키아 콜라이, 만성 골수염, 광범위 약물 내성 결핵, 시가(Shiga) 독소 생산 에스케리키아 콜라이, 항미생물 내성 패혈증, 또는 다중약물 내성 슈도모나스이다.
특정 실시양태에서, 미생물성 감염은 기생충성 감염이다. 특정 실시양태에서, 미생물성 감염은 기생충 속에 의한 감염이며, 여기서 기생충 속은 플라스모듐(Plasmodium), 톡소플라스마(Toxoplasma), 네오스포라(Neospora), 에이메리아(Eimeria), 테일레리아(Theileria), 크립토스포리듐(Cryptosporidium), 트리파노소마(Trypanosoma), 바르토넬라(Bartonella), 바베시아(Babesia), 또는 레이슈마니아(Leishmania)이다. 특정 실시양태에서, 미생물성 감염은 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii) 감염 또는 레이슈마니아 아마조넨시스(Leishmania amazonensis) 감염이다. 특정 실시양태에서, 미생물성 감염은 말라리아이다.
특정 실시양태에서, 미생물성 감염은 진균성 감염이다. 특정 실시양태에서, 미생물성 감염은 진균에 의한 감염이며, 여기서 진균은 칸디다(Candida), 무코랄레스(Mucorales), 아스페르길루스(Aspergillus), 크립토코쿠스(Cryptococcus), 히스토플라스마(Histoplasma), 또는 뉴모시스티스(Pneumocystis)이다. 특정 실시양태에서, 미생물성 감염은 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum) 또는 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 의한 감염이다.
특정 실시양태에서, 감염을 수반하는 질환 또는 장애는 패혈증이고, 치료제는 카르바페넴 항생제이다. 특정 실시양태에서, 감염을 수반하는 질환 또는 장애는 패혈증이고 치료제는 이미페넴이다.
치료제의 실체
상기 방법은 치료제의 실체에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 치료제는 항미생물제이다. 특정 실시양태에서, 항미생물제는 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 또는 항기생충제이다. 특정 실시양태에서, 항미생물제는 항생제이다. 특정 실시양태에서, 항생제는 반코마이신이다. 특정 실시양태에서, 항생제는 카르바페넴 항생제이다. 특정 실시양태에서, 항생제는 이미페넴이다. 특정 실시양태에서, 항미생물제는 항바이러스제이다. 특정 실시양태에서, 항미생물제는 항진균제이다. 특정 실시양태에서, 항미생물제는 항기생충제이다. 특정 실시양태에서, 항미생물제는 항말라리아제이다. 특정 실시양태에서, 항말라리아제는 아르테미시닌, 아르테수네이트, 퀴닌, 퀴니딘, 히드록시클로로퀸, 프리마퀸, 루메판트린, 아토바쿠온, 답손, 프로구아닐, 클로로퀸, 술파독신-피리메타민, 메플로퀸, 피페라퀸, 또는 아모디아퀸이다. 특정 실시양태에서, 항말라리아제는 아르테미시닌이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 패혈증 치료를 위한 것이다 (예를 들어, 이미페넴).
특정 실시양태에서, 항생제는 아미노글리코시드; 아미카신; 젠타미신; 카나마이신; 네오마이신; 네틸미신; 스텝토마이신; 토브라마이신; 안사마이신; 젤다나마이신; 헤르비마이신; 카르바세펨; 로라카르베프; 카르바세페넴; 에르타페넴; 도리페넴; 이미페넴/실라스타틴; 메로페넴; 세팔로스포린; 세파드록실; 세파졸린; 세팔로틴 또는 세팔로틴(cefalothin); 세팔렉신; 세파클로르; 세파만돌; 세폭시틴; 세프프로질; 세푸록심; 세픽심; 세프디니르; 세프디토렌; 세포페라존; 세포탁심; 세프포독심; 세프타지딤; 세프티부텐; 세프티족심; 세프트리악손; 세페핌; 세프토비프롤; 글리코펩티드; 테이코플라닌; 반코마이신; 마크롤라이드; 아지트로마이신; 클라리트로마이신; 디리트로마이신; 에리트로미신; 록시트로마이신; 트롤레안도마이신; 텔리트로마이신; 스펙티노마이신; 모노박탐; 아즈트레오남; 페니실린; 아목시실린; 암피실린; 아즐로실린; 카르베니실린; 클록사실린; 디클록사실린; 플루클록사실린; 메즐로실린; 메티실린; 나프실린; 옥사실린; 페니실린, 피페라실린, 티카르실린; 바시트라신; 콜리스틴; 폴리믹신 B; 퀴놀론; 시프로플록사신; 에녹사신; 가티플록사신; 레보플록사신; 로메플록사신; 목시플록사신; 노르플록사신; 오플록사신; 트로바플록사신; 술폰아미드; 마페니드; 프론토실; 술파세타미드; 술파메티졸; 술파닐이미드; 술파살라진; 술피속사졸; 트리메토프림; 트리메토프림-술파메톡사졸 (공-트리목사졸) (TMP-SMX); 테트라사이클린; 데메클로사이클린; 독시사이클린; 미노사이클린; 옥시테트라사이클린; 테트라사이클린; 아르스페나민; 클로람페니콜; 클린다마이신; 린코마이신; 에탐부톨; 포스포마이신; 푸시드산; 푸라졸리돈; 이소니아지드; 리네졸리드; 메트로니다졸; 무피로신; 니트로푸안토인; 플라텐시마이신; 푸라진아미드; 퀴누프리스틴/달포프리스틴; 리팜핀 또는 리팜피신; 티니다졸; 또는 답손이다. 일부 실시양태에서, 항생제는 아클라시노마이신 A, 아실로비르, 아클로미드, 아만타딘, 아미카신 술페이트, 아목시실린/클라불라네이트, 암프롤륨, 아르베카신, 아토바쿠온, 아베르멕틴, 아자티오프린, 아즈트로마이신, 아즈트레이남, 바캄피실린-HCL, 아르스페나민, 밤베르마이신, 비알라포스, 블레오마이신 술페이트, 브라디키닌 길항제, 카르바독스, 카르바르손, 카르베니실린 인다닐, 카르보플라틴, 카르미노마이신, 클라불란산, 클로람페니콜, 클로파지민, 클로피돌, 클로트리마졸, 콜리스트메테이트 소듐, 콜리스틴 술페이트, 시클로포스파미드, 시클로세린, 시클로스포틴, 시타리빈, 닥티노마이신, 다우노루비신-HCL, 다우노루비신-리포좀, 데메클로사이클린-HCL, 도세탁셀, 독소루비신-HCL, 에프로토마이신, 에피루비신, 에탐부톨-HCL, 에티온아미드, 에티포시드, 팜시클로비르, 플로목세프, 플록사실린, 플루코나졸 경구, 플루시토신, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우라실, 플루리트로뮤신, 플루바스타틴, 포스카르네트 소듐, 포스포마이신, 푸라졸리돈, 간시클로비르 소듐, 젠타마이신 술페이트, 고세렐린 아세테이트, 그라미시딘, 할로푸기논 HBr, 히그로마이신 B, 이다루비신-HCL, 이독수리딘 이포스파미드, 인디나비르, 린코마이신, 에탐부톨, 포스포마이신, 푸시드산, 푸라졸리돈, 이소니아지드, 리네졸리드, 메트로니다졸, 메즐로실린 소듐, 미코나졸, 미베멕틴, 밀베마이신, 미노사이클린, 미오카마이신, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론-HCl, 모넨신 소듐, 무피로신, 나프실린, 날리딕산, 나라신, 나타마이신, 네오마이신 술페이트, 네비라핀, 니카르바진, 니클로스아미드, 니신, 니트로푸라존, 니트로미드, 노르플록사신, 노보비오신 소듐, 니스타틴, 올레안도마이신, 오메프라졸, 옥시코나졸 니트레이트, 옥시테트라사이클린, 무피로신, 니트로푸란토인, 파클리탁셀, 펜타미딘 이세티오네이트, 펜토스타틴, 포스피노트리신, 플리카마이신, 프라바스티나마이신, 피란텔 타르트레이트, 피라진아미드, 플라텐시마이신, 피라진아미드, 퀴누프리스틴/달포프리스틴, 리팜피신 (미국에서는 리팜핀), 리바비린, 술파메톡사졸, 술파니트란, 술파티아졸, 술타미실린, 타크롤리무스(FK506), 탁소박탐, 테니포시드, 테르비나핀-HCl, 티아벤다졸, 티암페니콜, 티오구아닌, 티오테파, 티아물린 H-푸마레이트, 티카르실린 디소듐, 톨나프테이트, 토포테칸, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, 트롤레안도마이신, 틸로신 포스페이트, 티니다졸, 우라실 머스타드, 발라시클로비르-HCl, 반코마이신-HCl, 비다라벤, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 비노렐빈 타르트레이트, 비르기니아마이신, 잘시타빈, 지도부딘, 또는 문헌 [Strohl (Biotechnology of antibiotics, Informa Health Care, 1997, ISBN 0824798678, 9780824798673), Laskin et al. (Antibiotics, CRC Press, 1982, ISBN 0849372046, 9780849372049), Hash (Antibiotics, Academic Press, 1975, ISBN 0121819434, 9780121819439)], 및 미국 특허 번호 5998581, 6166012, 6218138, 6218368, 6224864, 6224891, 6287813, 6316033, 6331540, 6333305, 6337410, 6350738, 6352983, 6379651, 6380172, 6380245, 6380356, 6391851, 6399086, 6410059, 6437119, 6458776, 6462025, 6475522, 6486148, 6514962, 6518243, 6537985, 6544502, 6544555, 6551591, 6552020, 6565882, 6569830, 6586393, 6596338, 6599885, 6610328, 6623757, 6623758, 6623931, 6627222, 6630135, 6632453, 6638532, 6653469, 6663890, 6663891, 6667042, 6667057, 6669842, 6669948, 6716962, 6723341, 6727232, 6730320, 6747012, 6750038, 6750199, 6767718, 6767904, 6780616, 6780639, 6784204, 6784283, 6787568, 6821959, 6858584, 6861230, 6875752, 6913764, 6914045, 6921810, 6930092, 6942993, 6964860, 6974585, 6982247, 6991807, 7008663, 7018996, 7026288, 7030093, 7049097, 7067483, 7078195, 7078377, 7109190, 7115576, 7115753, 7122204, 7122514, 7138487, 7169756, 7202339, 7205412, 7211417, 7244712, 7271147, 7271154, 7273723, 7307057, 7385101, 7396527, 7407654, 7419781, 7485294, 7544364, 7569677 또는 RE39743에 기재된 것이다.
특정 실시양태에서, 항바이러스제는 티오세미카르바존; 메티사존; 뉴클레오시드 및/또는 뉴클레오티드; 아시클로비르; 이독수리딘; 비다라빈; 리바비린; 간시클로비르; 팜시클로비르; 발라시클로비르; 시도포비르; 펜시클로비르; 발간시클로비르; 브리부딘; 리바비린, 사이클릭 아민; 리만타딘; 트로만타딘; 포스폰산 유도체; 포스카르네트; 포스포네트; 프로테아제 억제제; 사퀴나비르; 인디나비르; 리토나비르; 넬피나비르; 암프레나비르; 로피나비르; 포삼프레나비르; 아타자나비르; 티프라나비르; 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 역전사효소 억제제; 지도부딘; 디다노신; 잘시타빈; 스타부딘; 라미부딘; 아바카비르; 테노포비르 디소프록실; 아데포비르 디피복실; 엠트리시타빈; 엔테카비르; 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제; 네비라핀; 델라비르딘; 에파비렌즈; 뉴라미니다제 억제제; 자나미비르; 오셀타미비르; 모록시딘; 이노신 프라노벡스; 플레코나릴; 또는 엔푸비르티드이다.
특정 실시양태에서, 항진균제는 알릴아민; 테르비나핀; 항대사제; 플루시토신; 아졸; 플루코나졸; 이트라코나졸; 케토코나졸; 라부코나졸; 포사코나졸; 보리코나졸; 글루칸 합성 억제제; 카스포푼진; 미카푼진; 아니둘라푼진; 폴리엔; 암포테리신 B; 암포테리신 B 지질 복합체 (ABLC); 암포테리신 B 콜로이드성 분산액 (ABCD); 리포좀 암포테리신 B (L-AMB); 리포좀 니스타틴; 또는 그리세오풀빈이다.
특정 실시양태에서, 항기생충제는 에플로르니틴; 푸라졸리돈; 멜라르소프롤; 메트로니다졸; 오르니다졸; 파로모마이신 술페이트; 펜타미딘; 피리메타민; 티니다졸; 항말라리아제; 퀴닌; 클로로퀸; 아모디아퀸; 피리메타민; 술파독신; 프로구아닐; 메플로퀸; 할로판트린; 프리마퀸; 아르테메시닌 및 그의 유도체; 독시사이클린; 클린다마이신; 벤즈니다졸; 니푸르티목스; 항기생충제; 알벤다졸; 디에틸카르바마진; 메벤다졸; 니클로스아미드; 이베르멕틴; 수라민; 티아벤다졸; 피란텔 파모에이트; 레바미솔; 피페라진 계열; 프라지쿠안텔; 트리클라벤다졸; 옥타뎁시펩티드; 또는 에모뎁시드이다.
치료 효과의 특징 규명
감염을 수반하는 질환 또는 장애를 치료하기 위해 제약 조성물이 환자에게 투여되는 경우, 치료 방법은 치료의 치료 효과에 따라 특징지을 수 있다. 예를 들어, 미생물성 감염을 치료하기 위해 제약 조성물이 환자에게 투여되는 경우, 치료 방법은 치료의 항미생물 효과, 예컨대 (i) 사망률 감소, 및/또는 (ii) 임의의 적합한 마커에 의해 측정된 바와 같이, 환자에서 미생물 수준의 감소에 따라 특징지을 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자에서 미생물 수준이 적어도 약 1%, 2%, 3%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배, 또는 그 초과로 감소된다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 감염을 수반하는 질환 또는 장애의 치료를 위한 통계적으로 유의한 치료 효과를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 미생물성 감염을 치료하는 데 있어서 통계적으로 유의한 치료 효과를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않고 동일한 용량 하의 동일한 치료제를 직접 투여받은 환자의 것과 비교하여, 감염을 수반하는 질환 또는 장애의 치료에 대한 치료 효과에 있어서의 통계적으로 유의한 증가를 제공한다.
특정 실시양태에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 사망률 감소, 바이오마커 수준에 있어서의 변화, 항생제 또는 장기 기능 상실이 없는 일수, 미생물 수준의 변화, 백혈구 상의 변화, 치료 비용 감소, 순환 반감기 증가, 증상 지속 기간의 단축, 발병 기회의 감소, 입원 시간 단축, ICU에 가지 않는 일수, 인공 호흡 지속 기간 및/또는 인공 호흡이 없는 일수를 포함한다. 특정 실시양태에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 약 0.05 이하의 p-값을 갖는다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 중증 감염, 예컨대 패혈증, 심내막염 또는 골수염, 항생제 내성 감염, 예컨대 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 (VRE), 메티실린 내성 스타프 아우레우스 (MRSA), 또는 반코마이신 내성 스타프 아우레우스 (VRSA)를 치료하는 데 있어서 통계적으로 유의한 치료 효과를 제공한다. 특정 실시양태에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 28일 전반적 사망률, 전반적 생존 (OS), 더 긴 순환 반감기, 무증상 생존 (EFS), 바이오마커 수준에 있어서의 변화, 순환 반감기 증가, 치료 비용 감소, 증상 지속 기간의 단축, 발병 기회의 감소, 입원 시간 단축, ICU에 가지 않는 일수, 인공 호흡 지속 기간 및/또는 인공 호흡이 없는 일수를 포함한다. 특정 실시양태에서, 효능 분석에 사용될 수 있는 바이오마커는 박테리아 수준, 혈청 락테이트 수준, IL-6 수준, 도파민 수준, 혈장 노르아드레날린 수준, 중심 정맥압, CVP, 평균 동맥압, MAP 및 중심 정맥 산소 포화도, ScvO2를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
치료제의 독성에 있어서의 감소
감염을 수반하는 질환 또는 장애를 치료하기 위해 제약 조성물이 환자에게 투여되는 경우, 치료 방법은 치료제의 독성에 있어서의 감소에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 투여받는 환자에서 치료제의 독성은 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않고 동일한 용량 하의 동일한 치료제를 직접 투여받은 환자의 것과 비교하여 감소된다. 특정 실시양태에서, 독성은 설사, 배탈, 알레르기, 효모 감염, 아나필락시스, 피부 독성, 폐 독성, 내이독성, 골수억제, 심장독성, 신경독성, 및/또는 신독성이다.
치료제를 투여하는 방법, 암을 치료하는 방법, 및 감염을 수반하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법의 예시적인 특색
본원에 기재된 방법은 부가의 특색, 예컨대 제약 조성물의 제조 방법, 제약 조성물의 주입 속도, 제약 조성물 중 치료제의 농도, 제약 조성물 중 성분의 실체, 제약 조성물 중 전혈의 양, 환자에게 투여되는 제약 조성물의 용적, 및/또는 본원에 보다 상세히 기재된 바와 같은 다른 특색으로 특징지을 수 있다.
제약 조성물의 제조
제약 조성물 (즉, (i) 혈액 제제 및 (ii) 치료제를 포함하는 제약 조성물)은 혈액 제제와 치료제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 혼합은 호기성 조건 또는 혐기성 조건 하에서 수행될 수 있다. 조건은 그 조건이 저산소성인지 아닌지에 따라 특징지을 수 있다. 혼합은 따뜻한 온도 (예를 들어, 37℃), 실온 또는 냉장 조건에서 수행될 수 있다. 특별한 실시양태에서, 혈액 제제는 혈액 제제 및 치료제를 함유하는 제약 조성물을 투여받을 환자로부터 유래된다.
상기 방법 및 제약 조성물은 (i) 혈액 제제와 치료제를 혼합하는 시간과, (ii) 제약 조성물을 환자에게 투여하기 시작하는 시간 사이의 지속 기간에 따라 특징지을 수 있다. 이러한 지속 기간은 인큐베이션 시간으로서 공지된다. 인큐베이션 시간은 치료제의 실체에 근거하여 조정될 수 있으며, 일부 치료제는 최상의 의학적 특성을 갖는 제약 조성물을 제공하기 위해 더 긴 인큐베이션 시간을 필요로 한다. 따라서, 특정 실시양태에서, 인큐베이션 시간은 1분 내지 4시간의 범위이다. 특정 실시양태에서, 인큐베이션 시간은 1분 내지 1시간, 1분 내지 5분, 5분 내지 10분, 10분 내지 15분, 15분 내지 20분, 20분 내지 25분, 25분 내지 30분, 30분 내지 35분, 35분 내지 45분, 45분 내지 60분, 또는 15분 내지 30분의 범위이다. 특정 실시양태에서, 인큐베이션 시간은 30분 내지 1시간, 1시간 내지 1.5시간, 2시간 내지 2.5시간, 2.5시간 내지 3시간의 범위, 또는 그 보다 더 길다. 특정 실시양태에서, 인큐베이션 시간은 약 20분이다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 혼합 후 환자에게 투여하기 전에, 약 18℃ 내지 약 25℃의 범위, 예컨대 약 18℃, 19℃, 20℃, 21℃, 22℃, 23℃, 24℃, 25℃, 26℃, 또는 그 초과의 온도 하에 약 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 60분, 70분, 80분, 90분, 100분, 110분, 120분, 150분, 180분, 210분, 240분, 또는 그 초과 동안 인큐베이션된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 혼합 후 환자에게 투여하기 전에, 약 18℃ 내지 약 25℃의 범위의 온도 하에 약 30분 내지 약 240분 동안 인큐베이션된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 혼합 후 환자에게 투여하기 전에, 더 낮은 온도 하에 더 긴 시간, 예컨대 2℃ 내지 약 4℃의 범위의 온도 하에 1, 2, 3, 4, 5, 6시간 또는 그 초과에 걸쳐 인큐베이션된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 냉장 조건 하에 4시간에 걸쳐 인큐베이션된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 혼합 후 환자에게 투여하기 전에, 더 높은 온도 하에 더 짧은 시간, 예컨대 25℃ 내지 약 40℃의 범위의 온도 하에 약 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 또는 60분 이하 동안 인큐베이션된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 혼합 후 환자에게 투여하기 전에, 약 37℃ 하에 약 60분 이하 동안 인큐베이션된다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 환자에게 투여되기 전에 UV 광에 의해 조사된다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 치료제와 혼합되기 전에, 혼합되는 동안 또는 혼합 후에 약 1분 내지 약 60분, 예컨대 약 5 내지 30분 동안 UVA 광 및/또는 UVB 광으로 조사된다. 일부 실시양태에서, 광은 LED 광 또는 전구이다. 일부 실시양태에서, 광은 혼합 전, 동안 또는 후에 혈액 제제의 저장고를 통해 비춘다. 임의의 특별한 이론에 얽매이고자 한 것은 아니지만, UV 광은 혈액을 살균하고 혈액 성분, 예컨대 적혈구를 산화시켜, 종양, 농양 및 육아종 상에 또는 내에 존재하는 저산소성 혈관계 상에 더 "고착"되게 만든다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 항산화제를 포함할 수 있다. 예시적인 항산화제는 글루타티온, N-아세틸-시스테인, α-리포이드 산, 비타민 A, 비타민 C 및 비타민 E를 포함한다. 항산화제는 혈액 제제 또는 그의 성분, 예컨대 적혈구의 산화를 방지하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 비타민 C는 약 250 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 제약 조성물에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 비스포스포네이트를 포함할 수 있다. 제약 조성물에 존재하는 항산화제 또는 비스포스포네이트 대신에 또는 그에 부가하여, 본 발명의 방법이 의도되는 환자는, 예를 들어, 별도의 투여를 통해 전신적으로 존재하는 항산화제 또는 비스포스포네이트를 가질 수 있다. 임의의 특별한 이론에 얽매이고자 한 것은 아니지만, 항산화제의 존재는 혈액 제제 (예를 들어, 적혈구)의 산화를 방지함으로써, 단핵구/대식세포가 산화된 혈액 제제 또는 성분을 삼키지 못하게 할 수 있으며, 삼킨다는 것은 산화된 혈액 제제 또는 그의 성분 및 가능하게는 치료제가 그들의 의도된 표적에 도달하기 전에 순환을 중단시킬 것이다. 또한 임의의 특별한 이론에 얽매이고자 한 것은 아니지만, 비스포스포네이트의 존재는 단핵구/대식세포가 산화된 혈액 제제 또는 그의 성분 및 가능하게는 치료제를 삼키는 것을 억제함으로써, 치료제가 그의 의도된 표적에 도달할 수 있게 한다.
제약 조성물의 주입 속도
상기 방법은 제약 조성물이 환자에게 투여되는 속도에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 30 mL/시간의 속도로 환자에게 정맥내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 60 mL/시간의 속도로 환자에게 정맥내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 90 mL/시간의 속도로 환자에게 정맥내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 120 mL/시간의 속도로 환자에게 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 150 mL/시간, 180 mL/시간, 210 mL/시간, 240 mL/시간, 270 mL/시간, 300 mL/시간, 330 mL/시간, 또는 360 mL/시간의 속도로 환자에게 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 100 mL/시간 내지 약 150 mL/시간, 약 150 mL/시간 내지 약 200 mL/시간, 약 180 mL/시간 내지 약 220 mL/시간, 약 200 mL/시간 내지 약 250 mL/시간, 약 250 mL/시간 내지 약 300 mL/시간, 약 275 mL/시간 내지 약 325 mL/시간, 또는 약 300 mL/시간 내지 약 350 mL/시간의 범위의 속도로 환자에게 정맥내로 투여된다.
제약 조성물 중의 치료제의 농도
상기 방법은 제약 조성물 중의 치료제의 농도에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 10 μg/mL의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 20 μg/mL의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 50 μg/mL의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 100 μg/mL의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 150 μg/mL의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 μg/mL 내지 약 1 mg/mL 범위 내의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 μg/mL 내지 약 0.5 mg/mL 범위 내의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 μg/mL 내지 약 250 μg/mL 범위 내의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 20 μg/mL 내지 약 200 μg/mL 범위 내의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 200 μg/mL 내지 약 750 μg/mL 범위 내의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 200 μg/mL 내지 약 400 μg/mL, 약 400 μg/mL 내지 약 600 μg/mL, 약 500 μg/mL 내지 약 700 μg/mL, 또는 약 600 μg/mL 내지 약 700 μg/mL 범위 내의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 μg/mL 내지 약 10 μg/mL, 약 10 μg/mL 내지 약 50 μg/mL, 약 50 μg/mL 내지 약 100 μg/mL, 약 100 μg/mL 내지 약 200 μg/mL, 200 μg/mL 내지 약 400 μg/mL, 약 400 μg/mL 내지 약 600 μg/mL, 약 500 μg/mL 내지 약 700 μg/mL, 약 600 μg/mL 내지 약 700 μg/mL, 약 700 μg/mL 내지 약 900 μg/mL, 약 900 μg/mL 내지 약 1100 μg/mL, 약 1100 μg/mL 내지 약 1500 μg/mL, 약 1500 μg/mL 내지 약 2000 μg/mL, 또는 약 2000 μg/mL 내지 약 2500 μg/mL 범위 내의 농도 하의 치료제를 함유한다.
치료제의 농도는 치료제의 선택에 의존할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서 제약 조성물이 토포테칸 또는 이리노테칸인 치료제를 포함하는 경우, 제약 조성물은 적어도 0.1 μg/mL, 적어도 0.5 μg/mL, 적어도 1 μg/mL, 적어도 1.5 μg/mL, 적어도 2 μg/mL, 적어도 2.5 μg/mL, 적어도 3 μg/mL, 적어도 3.5 μg/mL, 적어도 4 μg/mL, 적어도 4.5 μg/mL, 적어도 5 μg/mL, 적어도 5.5 μg/mL, 적어도 6 μg/mL, 적어도 6.5 μg/mL, 적어도 7 μg/mL, 적어도 7.5 μg/mL, 적어도 8 μg/mL, 적어도 8.5 μg/mL, 적어도 9 μg/mL, 적어도 10 μg/mL, 적어도 15 μg/mL, 적어도 20 μg/mL, 적어도 30 μg/mL, 적어도 40 μg/mL, 적어도 50 μg/mL, 적어도 60 μg/mL, 적어도 70 μg/mL, 적어도 80 μg/mL, 적어도 90 μg/mL, 적어도 100 μg/mL, 적어도 110 μg/mL, 적어도 120 μg/mL, 적어도 130 μg/mL, 적어도 140 μg/mL, 적어도 150 μg/mL, 적어도 160 μg/mL, 적어도 170 μg/mL, 적어도 180 μg/mL, 적어도 190 μg/mL, 적어도 200 μg/mL, 적어도 250 μg/mL, 적어도 300 μg/mL, 적어도 300 μg/mL, 적어도 300 μg/mL, 적어도 300 μg/mL, 적어도 300 μg/mL, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)의 치료제의 농도를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 0.5 μg/mL의 토포테칸 농도를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 2.8 μg/mL의 이리노테칸 농도를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서 제약 조성물이 독소루비신, 파클리탁셀, 또는 시스플라틴인 치료제를 포함하는 경우, 제약 조성물은 적어도 0.5 μg/mL, 적어도 1 μg/mL, 적어도 1.5 μg/mL, 적어도 2 μg/mL, 적어도 2.5 μg/mL, 적어도 3 μg/mL, 적어도 3.5 μg/mL, 적어도 4 μg/mL, 적어도 4.5 μg/mL, 적어도 5 μg/mL, 적어도 5.5 μg/mL, 적어도 6 μg/mL, 적어도 6.5 μg/mL, 적어도 7 μg/mL, 적어도 7.5 μg/mL, 적어도 8 μg/mL, 적어도 8.5 μg/mL, 적어도 9 μg/mL, 적어도 10 μg/mL, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)의 치료제의 농도를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1 μg/mL의 독소루비신 농도를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1.2 μg/mL의 파클리탁셀 농도를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1 μg/mL의 시스플라틴 농도를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서 제약 조성물이 이포스파미드 또는 시클로포스파미드인 치료제를 포함하는 경우, 제약 조성물은 적어도 0.1 μg/mL, 적어도 0.5 μg/mL, 적어도 1 μg/mL, 적어도 2 μg/mL, 적어도 3 μg/mL, 적어도 4 μg/mL, 적어도 5 μg/mL, 적어도 6 μg/mL, 적어도 7 μg/mL, 적어도 8 μg/mL, 적어도 9 μg/mL, 적어도 10 μg/mL, 적어도 11 μg/mL, 적어도 12 μg/mL, 적어도 13 μg/mL, 적어도 14 μg/mL, 적어도 15 μg/mL, 적어도 16 μg/mL, 적어도 17 μg/mL, 적어도 18 μg/mL, 적어도 19 μg/mL , 적어도 20 μg/mL, 적어도 21 μg/mL, 적어도 22 μg/mL, 적어도 23 μg/mL, 적어도 24 μg/mL , 적어도 25 μg/mL, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)의 치료제의 농도를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 20 μg/mL의 이포스파미드 농도를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 20 μg/mL의 시클로포스파미드 농도를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서 제약 조성물이 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴인 치료제를 포함하는 경우, 제약 조성물은 적어도 0.5 μg/mL, 적어도 1 μg/mL, 적어도 1.5 μg/mL, 적어도 2 μg/mL, 적어도 2.5 μg/mL, 적어도 3 μg/mL, 적어도 3.5 μg/mL, 적어도 4 μg/mL, 적어도 4.5 μg/mL, 적어도 5 μg/mL, 적어도 5.5 μg/mL, 적어도 6 μg/mL, 적어도 6.5 μg/mL, 적어도 7 μg/mL, 적어도 7.5 μg/mL, 적어도 8 μg/mL, 적어도 8.5 μg/mL, 적어도 9 μg/mL, 적어도 10 μg/mL, 적어도 15 μg/mL, 적어도 20 μg/mL, 적어도 30 μg/mL, 적어도 40 μg/mL, 적어도 50 μg/mL, 적어도 60 μg/mL, 적어도 70 μg/mL, 적어도 80 μg/mL, 적어도 90 μg/mL, 적어도 100 μg/mL, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)의 치료제의 농도를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1 μg/mL의 시스플라틴 농도를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1 μg/mL의 옥살리플라틴 농도를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서 제약 조성물이 디곡신 또는 반코마이신인 치료제를 포함하는 경우, 제약 조성물은 적어도 0.1 μg/mL, 적어도 0.5 μg/mL, 적어도 1 μg/mL, 적어도 1.5 μg/mL, 적어도 2 μg/mL, 적어도 2.5 μg/mL, 적어도 3 μg/mL, 적어도 3.5 μg/mL, 적어도 4 μg/mL, 적어도 4.5 μg/mL, 적어도 5 μg/mL, 적어도 5.5 μg/mL, 적어도 6 μg/mL, 적어도 6.5 μg/mL, 적어도 7 μg/mL, 적어도 7.5 μg/mL, 적어도 8 μg/mL, 적어도 8.5 μg/mL, 적어도 9 μg/mL, 적어도 10 μg/mL, 적어도 15 μg/mL, 적어도 20 μg/mL, 적어도 25 μg/mL, 적어도 30 μg/mL, 적어도 35 μg/mL, 적어도 40 μg/mL, 적어도 45 μg/mL, 적어도 50 μg/mL, 또는 그 초과의 치료제의 농도를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서 제약 조성물이 이미페넴인 치료제를 포함하는 경우, 제약 조성물은 적어도 10 μg/mL, 적어도 50 μg/mL, 적어도 100 μg/mL, 적어도 150 μg/mL, 적어도 200 μg/mL, 적어도 250 μg/mL, 적어도 300 μg/mL, 적어도 350 μg/mL, 적어도 350 μg/mL, 적어도 400 μg/mL, 적어도 450 μg/mL, 적어도 500 μg/mL, 적어도 550 μg/mL, 적어도 600 μg/mL, 적어도 650 μg/mL, 적어도 700 μg/mL, 적어도 750 μg/mL, 적어도 800 μg/mL, 적어도 850 μg/mL, 적어도 900 μg/mL, 적어도 950 μg/mL, 적어도 1000 μg/mL, 또는 그 초과의 치료제의 농도를 함유할 수 있다.
항응고제
상기 방법은 항응고제의 실체 및/또는 양에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 항응고제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항응고제는 헤파린 및 시트레이트 염 중 하나 이상을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항응고제는 약 0.1% wt/wt 내지 약 15% wt/wt 범위의 양으로 제약 조성물에 존재한다. 특정 실시양태에서, 항응고제는 약 1% wt/wt 내지 약 10% wt/wt 범위의 양으로 제약 조성물에 존재한다. 특정 실시양태에서, 항응고제는 약 2% wt/wt 내지 약 8% wt/wt 범위의 양으로 제약 조성물에 존재한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 혈액 제제, 치료제, 및 항응고제로 본질적으로 이루어진다.
삼투질농도 조정제 및/또는 부형제
상기 방법은 삼투질농도 조정제의 실체 및/또는 양에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 삼투질농도를 증가시키는 삼투질농도 조정제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 삼투질농도 조정제는 염화나트륨이다.
상기 방법은 부형제의 실체 및/또는 양에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 부형제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 부형제는 N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 (DMSO), 글리세롤, 우레아, 물, 프로필렌 글리콜, 우레아, 에탄올, 크레모포르 EL, 크레모포르 RH 40, 크레모포르 RH 60, d-알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 솔루톨 HS 15, 소르비탄 모노올레에이트, 폴록사머 407, 라브라필 M-1944CS, 라브라필 M-2125CS, 라브라솔, 겔루시레 44/14, 소프티젠 767, 및 PEG 300, 400, 또는 1750의 모노- 및 디-지방산 에스테르, 글리세릴 모노올레에이트, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 박하유, 홍화유, 참깨유, 대두유, 수소화 식물성 오일, 수소화 대두유, 및 코코넛 오일 및 야자씨 오일의 중간 쇄 트리글리세리드, 밀랍, d-알파-토코페롤, 올레산, 중간 쇄 모노- 및 디-글리세리드, 수소화 콩 포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜글리세롤, L-알파-디미리스토일포스파티딜콜린, 및/또는 L-알파-디미리스토일포스파티딜글리세롤이다.
제약 조성물 중의 혈액 제제의 양
상기 방법은 제약 조성물 중의 혈액 제제 (예를 들어, 전혈)의 양에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 적어도 30% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 적어도 40% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 적어도 50% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 적어도 60% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 적어도 75% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 적어도 90% wt/wt를 구성한다.
특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 약 30% wt/wt 내지 약 99.99% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 약 30% wt/wt 내지 약 99.9% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 약 60% wt/wt 내지 약 99% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 약 70% wt/wt 내지 약 98% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 약 70% wt/wt 내지 약 95% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 약 75% wt/wt 내지 약 90% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 약 80% wt/wt 내지 약 98% wt/wt를 구성한다.
특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 중량에 기준하여 약 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 99.91%, 99.92%, 99.93%, 99.94%, 99.95%, 99.96%, 99.97%, 99.98%, 99.99%, 또는 그 초과를 구성한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 1 mL 내지 약 100 mL의 혈액 제제가 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 1 mL 내지 약 25 mL의 혈액 제제가 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 25 mL 내지 약 50 mL의 혈액 제제가 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 50 mL 내지 약 75 mL의 혈액 제제가 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 75 mL 내지 약 100 mL의 혈액 제제가 있다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 5 mL 내지 약 10 mL의 혈액 제제, 제약 조성물 중에 약 10 mL 내지 약 15 mL의 혈액 제제, 제약 조성물 중에 약 9 mL 내지 약 11 mL의 혈액 제제, 제약 조성물 중에 약 10 mL 내지 약 20 mL의 혈액 제제, 제약 조성물 중에 약 20 mL 내지 약 30 mL의 혈액 제제, 제약 조성물 중에 약 30 mL 내지 약 50 mL의 혈액 제제, 제약 조성물 중에 약 50 mL 내지 약 70 mL의 혈액 제제, 또는 제약 조성물 중에 약 70 mL 내지 약 90 mL의 혈액 제제가 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 90 mL 내지 약 110 mL의 혈액 제제가 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 95 mL 내지 약 105 mL의 혈액 제제가 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 100 mL의 혈액 제제가 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 150 mL, 약 200 mL, 약 250 mL, 약 300 mL, 약 350 mL, 약 400 mL, 약 450 mL, 약 500 mL, 또는 그 초과의 혈액 제제가 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 100 mL 내지 약 500 mL의 혈액 제제가 있다.
특정 실시양태에서, 전혈은 제약 조성물의 적어도 30% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 전혈은 제약 조성물의 적어도 40% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 전혈은 제약 조성물의 적어도 50% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 전혈은 제약 조성물의 적어도 60% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 전혈은 제약 조성물의 적어도 75% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 전혈은 제약 조성물의 적어도 90% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 전혈은 제약 조성물의 약 60% wt/wt 내지 약 99% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 전혈은 제약 조성물의 약 70% wt/wt 내지 약 95% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 전혈은 제약 조성물의 약 75% wt/wt 내지 약 90% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 5 mL 내지 약 10 mL의 전혈, 제약 조성물 중에 약 10 mL 내지 약 15 mL의 전혈, 제약 조성물 중에 약 9 mL 내지 약 11 mL의 전혈, 제약 조성물 중에 약 10 mL 내지 약 20 mL의 전혈, 제약 조성물 중에 약 20 mL 내지 약 30 mL의 전혈, 제약 조성물 중에 약 30 mL 내지 약 50 mL의 전혈, 제약 조성물 중에 약 50 mL 내지 약 70 mL의 전혈, 또는 제약 조성물 중에 약 70 mL 내지 약 90 mL의 전혈이 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 90 mL 내지 약 110 mL의 전혈이 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 95 mL 내지 약 105 mL의 전혈이 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 100 mL의 전혈이 있다.
특정 실시양태에서, 전혈은 환자의 체중 kg 당 전혈 약 2-15 mL의 양으로 제약 조성물에 존재한다. 특정 실시양태에서, 전혈은 환자의 체중 kg 당 전혈 약 5-10 mL의 양으로 제약 조성물에 존재한다. 특정 실시양태에서, 전혈은 환자의 체중 kg 당 전혈 약 10-15 mL의 양으로 제약 조성물에 존재한다.
환자에게 투여된 제약 조성물의 용적
상기 방법은 환자에게 투여된 제약 조성물의 용적에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 mL 내지 약 200 mL 범위의 용적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 mL 내지 약 100 mL 범위의 용적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 mL 내지 약 15 mL, 약 15 mL 내지 약 20 mL, 약 20 mL 내지 약 30 mL, 또는 약 30 mL 내지 약 50 mL 범위의 용적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 mL 내지 약 100 mL 범위의 용적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 mL 내지 약 25 mL 범위의 용적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 25 mL 내지 약 50 mL 범위의 용적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 50 mL 내지 약 75 mL 범위의 용적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 75 mL 내지 약 100 mL 범위의 용적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 100 mL 내지 약 125 mL 범위의 용적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 125 mL 내지 약 150 mL, 약 150 mL 내지 약 200 mL, 약 200 mL 내지 약 250 mL, 약 300 mL 내지 약 350 mL, 약 350 mL 내지 약 450 mL, 또는 약 450 mL 내지 약 500 mL 범위의 용적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 500 mL, 약 600 mL, 약 700 mL, 약 800 mL, 약 900 mL, 약 1000 mL, 또는 그 초과의 용적을 갖는다.
제약 조성물을 투여하기 위한 연대표
상기 방법은 제약 조성물을 환자에게 투여하기 위한 연대표에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 제약 조성물의 정맥내 투여는 제약 조성물의 형성 후 약 1시간 내에 시작된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물의 정맥내 투여는 제약 조성물의 형성 후 약 30분 내에 시작된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물의 정맥내 투여는 제약 조성물의 형성 후 약 20분 내에 시작된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물의 정맥내 투여는 제약 조성물의 형성 후 약 6시간 내에 완료된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물의 정맥내 투여는 제약 조성물의 형성 후 약 4시간 내에 완료된다.
제약 조성물을 위해 전혈을 수득한다
방법은 환자로부터 전혈의 분취액을 수득한 다음, 상기 분취액을 사용하여 환자에게 투여하기 위한 제약 조성물을 제조하는 것을 포함할 수 있다.
정맥내 투여의 위치
상기 방법은 환자에 대한 정맥내 투여의 위치에 따라 특징지을 수 있다. 특정 실시양태에서, 정맥내 투여는 중심 정맥내 투여이다. 특정 실시양태에서, 정맥내 투여는 말초 정맥내 투여이다.
치료하기 위한 환자
치료 방법은 치료할 환자에 따라 특징지을 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자는 성인이다. 특정 실시양태에서, 환자는 소아기 인간이다.
특정 실시양태에서, 환자는 빈혈증을 앓거나 또는 감소된 혈액 용적을 갖지 않는다. 특정 실시양태에서, 환자는 그들의 평균 1일 혈액 용적의 양의 적어도 95%를 갖는다.
특정 실시양태에서, 환자는 면역 결핍성이며, 예를 들어, 환자는 감염성 질환과 싸울 수 있는 능력이 감소되었거나 또는 병원체 노출에 반응하는 능력이 감소되었다. 일부 실시양태에서, 환자는 백혈병 또는 호중구 감소증 환자, 혈액 투석 환자, 면역 억제 요법을 받는 환자, AIDS 환자, 당뇨병 환자, 또는 암에 대한 화학 요법 또는 방사선 요법을 받는 환자이다. 특정 실시양태에서, 환자는 유전적 결함, 영양 실조, 약물 남용, 알콜 중독 및/또는 또 다른 면역 기능 저하 질병 또는 병태에 의해 야기된 면역결핍증을 갖는다. 특정 실시양태에서, 환자는 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90세 이상의 연령이다. 특정 실시양태에서, 환자는 신생아이다.
특정 실시양태에서, 환자에게 패혈증이 있거나, 또는 패혈증에 걸릴 위험이 있다. 특정 실시양태에서, 패혈증은 중증 패혈증 또는 패혈성 쇼크이다. 특정 실시양태에서, 감염은 패혈증, 중증 패혈증 또는 패혈성 쇼크와 연관이 있다. 특정 실시양태에서, 환자에게 패혈증을 초래할 수 있는 침습성 외과 수술이 예정되어 있다.
특정 실시양태에서, 환자는 동물이다. 특정 실시양태에서, 동물은 반려 동물 또는 농장 동물이다. 특정 실시양태에서, 동물은 반려 동물이다. 특정 실시양태에서, 반려 동물은 개, 고양이 또는 새이다. 특정 실시양태에서, 동물은 농장 동물이다. 특정 실시양태에서, 농장 동물은 말, 염소, 양, 돼지 또는 소이다.
통계적으로 유의한 치료 효과의 결정
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 특정 병태의 치료를 위한 통계적으로 유의한 치료 효과를 제공한다. 특정 실시양태에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 미국 내의 하나 이상의 규제 기관, 예를 들어, FDA, 또는 다른 국가에 의해 제공된 하나 이상의 표준 또는 기준에 근거하여 결정된다. 다양한 실시양태에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 규제 기관 승인된 임상 시험 설정 및/또는 절차로부터 수득된 결과에 근거하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 적어도 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 또는 2000명의 환자 집단에 근거하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 무작위 및 이중 맹검 임상 시험 설정으로부터 수득된 데이터에 근거하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 약 0.05, 0.04, 0.03, 0.02 또는 0.01 이하의 p 값을 갖는 데이터에 근거하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 신뢰 구간을 갖는 데이터에 근거하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 본 발명에 의해 제공된 방법, 예를 들어 미국 내 FDA에 의해 제공되는 방법의 III 상 임상 시험의 승인에 따라 결정된다.
일반적으로, 통계 분석은 규제 기관, 예를 들어, 미국 내의 FDA, 또는 중국 또는 임의의 다른 국가에서 허용하는 임의의 적합한 방법을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 통계 분석은 계층화되지 않은 분석, 로그 순위 분석, 예를 들어, 카플란 마이어(Kaplan-Meier), 야콥슨 트루액스(Jacobson-Truax), 길리켄 로드 노빅(Gulliken-Lord-Novick), 에드워즈 눈날리(Edwards-Nunnally), 하게만 아린델(Hageman-Arrindel) 및 계층적 선형 모델링 (HLM) 및 콕스 회귀 분석을 포함한다.
치료제의 부작용에 있어서의 감소
치료제는 본 발명의 혈액 혼합 없이 환자에게 치료상 유효한 용량으로 투여될 때 상당한 부작용 또는 독성을 유발할 수 있다. 본 발명의 방법은 치료제가 혈액 기반 전달에 의해 환자에게 투여될 때 개선된 효능 및/또는 감소된 독성을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르면, 치료제는 보다 높고 더 많은 치료상 유효한 용량 하의 혈액 혼합으로 환자에게 투여될 수 있지만, 치료제가 혈액 혼합 없이 환자에게 투여되는 상황과 비교하여, 여전히 거의 동등한 수준이거나 감소된 독성을 갖는다.
따라서, 특정 실시양태에서, 환자는 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않고 동일한 용량 하의 동일한 치료제를 직접 투여받은 환자와 비교하여 부작용의 발생률 및/또는 중증도가 감소되었다. 특정 실시양태에서, 환자는 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않고 동일한 용량 하의 동일한 치료제를 직접 투여받은 환자와 비교하여 부작용이 감소되었다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중의 치료제의 용량은 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않고 동일한 치료제를 직접 투여하는 데 권장되는 용량보다 적어도 약 10% 내지 약 300% 더 많다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중의 치료제의 용량은 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않고 동일한 치료제를 직접 투여하는 데 권장되는 용량보다 적어도 1%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 200%, 적어도 300%, 적어도 400%, 적어도 500%, 적어도 600%, 적어도 700%, 적어도 800%, 적어도 900%, 적어도 1000%, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)로 더 많다.
특정 실시양태에서, 치료제는 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않고 동일한 용량 하의 동일한 치료제를 직접 투여하는 것과 비교하여 환자에서 더 긴 순환 반감기를 갖는다. 특정 실시양태에서, 치료제의 순환 반감기는 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않고 동일한 용량 하의 동일한 치료제의 순환 반감기보다 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 1000%, 또는 그 초과로 더 길다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않고 동일한 용량 하의 동일한 치료제를 직접 투여받은 환자와 비교하여, 화학 보호, 방사선 보호 또는 방사선 화학 보호의 형태로 환자 내의 정상 조직을 보호한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않고 동일한 용량 하의 동일한 치료제를 직접 투여받은 환자와 비교하여, 화학 보호의 형태로 환자 내의 정상 조직을 보호한다. 특정 실시양태에서, 투여 전에 혈액 제제와 혼합된 치료제의 사용은 화학 보호, 방사선 보호 또는 방사선 화학 보호의 형태로 정상 조직을 보호해 준다. 특정 실시양태에서, 투여 전에 혈액 제제와 혼합된 치료제의 사용은 화학 보호의 형태로 정상 조직을 보호해 준다.
일부 실시양태에서, 부작용/독성은 폐 독성 (예를 들어, 간질성 침윤, 비-심장 폐부종, 폐출혈), 심혈관 독성 (예를 들어, 심장, 고혈압), 혈관 독성 (예를 들어, 동맥혈전 색전증, 정맥, 심낭 삼출), 간독성 (예를 들어, 지방간, 정맥 페쇄성 질환, 가성 간경변, 담도 협착), 췌장 독성, 췌장염 독성, 위장 독성 (예를 들어, 장염, 호중구 감소성 결장염, 공기증 또는 천공, 거대 결장증), 비뇨생식기 독성 (예를 들어, 출혈성 방광염, 신경성 방광), 복막, 장간막 또는 연질 조직 독성 (예를 들어, 복수) 및 신경학적 독성 (를 들어, 말초 신경병증, 중추 신경계), 안구 독성 및 내이독성 (예를 들어, 난청)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 부작용은 폐 독성이다. 독성은 임의의 적합한 방법에 의해 검출 및 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 독성은 조직학, 고 해상도 컴퓨터 단층 촬영 (HRCT), 18F-플루오로데옥시글루코스 양전자 방출 단층 촬영, 혈청 마커 (KL-6, ADAM8), 기관지경 및 기관지 폐포 세척 (BAL)에 의해 평가된다.
일부 실시양태에서, 부작용은 심장독성이다. 독성은 임의의 적합한 방법에 의해 검출 및 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 독성은 좌심실 박출율 (LVEF) 및 분자 마커, 예컨대 심장 트로포닌, 나트륨 이뇨 펩티드, 심장형 지방산 결합 단백질, 글리코겐 포스포릴라제 이소효소 BB, C-반응성 단백질, 미엘로퍼옥시다제, 및 산화질소에 의해 평가된다 (문헌 [Tian et al. (2014, Front Oncol. 2014; 4: 277)] 참조).
일부 실시양태에서, 부작용은 혈관 독성이다. 독성은 임의의 적합한 방법에 의해 검출 및 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 독성은 고혈압 (높은 혈압), 폐 고혈압, 정맥 경련 (예를 들어, 레이노병) 및 급성 동맥 허혈 증상, 예를 들어, 심근 경색 및 뇌혈관 사고를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 증상/징후 및 위험 인자에 따라 진단 및 모니터링하는 방법은 혈압 모니터링뿐만 아니라 EKG, 초음파 심장 진단도, 주기적인 지질 프로파일링 및 혈당 검사를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 독성은 조직 병리학 (예를 들어, 조직 형태적 렉시컨, 내피, 변성/아폽토시스/괴사, 내피, 비대/과형성, 혈관 평활근 세포 유리질화, 혈관 평활근 아폽토시스/괴사, 혈관 평활근 비대/과형성)에 의해 평가되거나, 또는 평활근 작용 (ACTA2), 트랜스젤린 (TGLN), miR-145, 고 분자량 칼데스몬 1 (h-CALD1), angpt2, Edn1, Elam, 트롬보스폰딘-1, 혈관 내피 성장 인자, 알파, 칼포닌-1, 메탈로프로테이나제 1의 억제제, 리포칼린 2, 성장 조절 알파 단백질, 알파-1 산 당단백질 1, 및 전체 산화질소를 포함하나 이에 제한되지는 않는 분자 마커, EC활성화/손상에 대한 바이오마커, 예컨대 VCAM1, ICAM1, E-셀렉틴, 프로스타사이클린, 안지오포이에틴 2, 혈관 내피 성장 인자 A, 트롬보스폰딘 1; 및 VSMC 손상에 대한 바이오마커 (예컨대 ACTA2, 스무텔린, TGLN, CNN1, 카에올린 1 (CAV1) 및 h-CALD1), 및 염증에 대한 바이오마커 (예컨대 CXCL1, 리포칼린-2, 인터류킨-1, IL6, MCP1, MIP3A, AGP1, TIMP1), 내피 마이크로 입자 및 마이크로RNA (예를 들어, miR-17-92)에 의해 평가된다. 더 많은 마커가 문헌 [Mikaelian et al. (Toxicologic Pathology, 42: 635-657, 2014)]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 부작용은 간독성이다. 독성은 임의의 적합한 방법에 의해 검출 및 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 독성은 세룰로플라스민, 24시간 소변 중의 구리, ABCB7 유전적 시험, MRI/ERCP, 타워링 AST/ALT, 초음파 심장 진단도, T3, T4, TSH 시험, 간 생검, 혈청학, 및 바이오마커, 예컨대 HLA-B*5701, 마이크로RNA (예를 들어, miR-122 및 miR-192), HMGB-1, 시토케라틴-18, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT), 알칼린 포스파타제 (ALP), 총 담즙산 (TBA), 크레아티닌 (CREA), 혈액 우레아 질소 (BUN), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST), 소르비톨 데히드로게나제 (SDH), 알부민 (ALB), 총 단백질 (TP), 총 빌리루빈 (TBIL), 락테이트 데히드로게나제 (LDH), 5'-뉴클레오티다제 (5'-NT) 및 글루타메이트 데히드로게나제 (GLDH), Cyp21a1, Mfap3, MVD 및 PTPRG에 의해 평가된다. 상세한 내용은 문헌 [Chang et al. (Int J Mol Sci. 2011; 12(7): 4609-4624) and Kullak-Ublicke al. (Gut 2017;0:1-11. doi:10.1136/gutjnl-2016-313369)]을 참조할 수 있다.
일부 실시양태에서, 부작용은 췌장 독성이다. 독성은 임의의 적합한 방법에 의해 검출 및 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 독성은 혈청 아밀라제, 혈청 리파제, RA1609, 및/또는 RT2864의 수준에 의해 평가된다. 일부 실시양태에서, 독성은 손상 동안 혈류로 방출되는 췌장 효소, 예컨대 혈청 리파제 및 아밀라제로 측정 및 모니터링될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부작용은 위장 (GI) 독성이다. 독성은 임의의 적합한 방법에 의해 검출 및 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 독성은 점막염의 정도, 상피 손상, 당 투과성 시험, 혈액 검사 또는 호흡 시험에 의해 평가된다. 독성은 입에서부터 위, 소장, 결장 및 항문을 통한 내장의 독성을 지칭한다. GI 독성의 증상은 구내염, 연하 곤란, 소화 불량, 설사, 메스꺼움/구토, 복부 팽창, 변비 및 복통을 포함한다. 이러한 독성에 대한 임상 모니터링은 일상적인 구강 및 복부 검사, 필요한 경우 방사선 검사, 설사 증상이 있는 경우에는 탈수증을 찾아보거나 또는 쇠약 또는 피로 증상 또는 현기증 또는 직장 출혈 징후가 있는 경우에는 빈혈을 찾아보는 혈액 검사, 및 오른쪽 복통이 있는 경우에는 간 기능 검사 등을 포함할 것이다.
일부 실시양태에서, 부작용은 신독성 또는 신장 독성이다. 독성은 임의의 적합한 방법에 의해 검출 및 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 독성은 혈청 혈액 우레아 질소 (BUN) 및 크레아티닌 수준, 사구체 여과율 (GFR), 소변 중의 혈액 및/또는 단백질, 혈압, 빈번하고 고통스러운 배뇨, 손 및 발의 부기, 눈 주위의 붓기, 소변 파라미터 (착색, 글루코스, 케톤, 백혈구 에스테라제, 아질산염, 단백질, 인산염, 소변 원주 및 결정, 히알린, 적혈구, 백혈구 등), 바이오마커, 예컨대 시스타이틴 C, KIM-1, 베타2-마이크로글로불린, 알부민, Tff3, 클러스테린, RPA-1, 알파1-마이크로글로불린, MIF, 포도신, 오스테오폰딘, GST-알파, VEGF, NGAL, Timp-1, NAG, 네트린-1, RBP, IL-18, HGF, Cyr61, NHE-3, L-FABP, TFF-3, NHE-3, 및 칼빈딘D28에 의해 평가된다.
일부 실시양태에서, 부작용은 신경독성이다. 독성은 임의의 적합한 방법에 의해 검출 및 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 독성은 기능적 평가 (예를 들어, 신경 조직의 조직 병리학적 평가와 커플링된, 행동 및 전기 생리학적 측정), 및 바이오마커, 예컨대 F2-IsoP, GFAP, MAP-2, MBP, 미세 소관 관련 단백질 tau의 수준, 신경 필라멘트, 스펙트린 파단 산물 SBDP-145, 전위 인자 단백질, 유비퀴틴 C-말단 가수 분해 효소, MRI T2 이완, 및 마이크로PET의 복합 데이터세트에 의해 평가된다 (문헌 [Roberts et al. (Toxicol Sci. 2015 Dec; 148(2): 332-340)] 참조).
일부 실시양태에서, 부작용은 각막염, 시력 상실, 후두염, 결막염, 광 공포증, 안와 주위 및 눈꺼풀 부종, 안검염 및 마이봄선염, 긴속눈썹증, 망막 박리, 망막 정맥 폐색을 포함하나 이에 제한되지는 않는 안구 독성이다. 이들 독성은 정기적인 평가에서 눈 증상 및 시력 문제를 검토하여 검출될 수 있다. 일부는 일상적인 신체 검사 (예를 들어, 결막염, 안검염) 시 진단될 수 있는 반면, 다른 것은 전용 안과 검사 (예를 들어, 망막 박리, 변경된 시력)를 필요로 한다.
일부 실시양태에서, 부작용은 내이독성 (예를 들어, 난청)이다. 독성은 임의의 적합한 방법에 의해 검출 및 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 독성은 소리 자극에 대한 행동 스코어에 의해 평가된다.
일부 실시양태에서, 독성은 피부 독성이다. 독성은 임의의 적합한 방법에 의해 검출 및 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 독성은 발적, 가려움증, 통증 또는 물집, 벗겨짐 및 열린 상처 (궤양)의 형태로 시각적 및 환자가 보고한 부작용에 의해, 및 햇빛에 반응하여 일부 약물이 감광성을 유발할 수 있기 때문에 햇빛에 노출된 부위의 특별한 검사에 의해 평가된다.
일부 실시양태에서, 독성은 점막피부 독성이다. 독성은 임의의 적합한 방법에 의해 검출 및 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 독성은 육안 관찰, 예컨대 과다 색소 침착, 손발톱 변색, 탈모증, 스케일링, 발진 및 구강 아구창증 (궤양) 또는 구내염에 의해 평가된다.
일부 실시양태에서, 독성은 비뇨생식기 독성이다. 독성은 임의의 적합한 방법에 의해 검출 및 측정될 수 있다. 독성은 요의 절박, 요실금, 배뇨 장애, 야뇨증 (야간 배뇨), 혈뇨 (소변 중 혈액), 배뇨 곤란 (통증 배뇨), 발기 부전, 방광 또는 신장 감염 또는 불임을 포함할 수 있다. 이러한 징후 및 증상은 집중적인 병력, 소변 평가, 성 호르몬 LH 및 FSH의 측정, 에스트로겐 또는 테스토스테론의 측정, 및 방광 또는 신장 내로 삽입된 방사선 영상화 또는 스코프로 모니터링될 수 있다.
임상의는 환자에서 언급된 독성을 평가하기 위한 본원에 기재된 표준 임상 접근법에 더하여, 특별한 약물의 독성이 무엇인지, 약물 복용 및 신체 검사의 환자 이력을 고려하여 모니터링하는 방법을 알고 있을 것이다.
하나 이상의 부가의 치료제의 투여
상기 방법은 하나 이상의 부가의 치료제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 방법은 적어도 하나의 부가의 치료제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 치료제를 포함하는 제약 조성물이 환자에게 투여될 때 부가의 의약품이 환자에게 투여되었거나 또는 투여될 것이다. 특정 실시양태에서, 환자에게 제1 치료제를 포함하는 제약 조성물, 및 이러한 제1 치료제와 상이한 적어도 하나의 부가의 제2 치료제가 투여된다. 특정 실시양태에서, 환자에게 제1 치료제를 포함하는 제약 조성물, 및 이러한 제1 치료제와 상이한 적어도 2개의 부가의 치료제 (예를 들어, 제2 및 제3 치료제)가 투여된다. 특정 실시양태에서, 환자에게 제1 치료제를 포함하는 제약 조성물, 및 이러한 제1 치료제와 상이한 적어도 3, 4, 5, 6 또는 7개의 부가의 치료제가 투여된다.
특정 실시양태에서, 부가의 치료제는 제1 치료제를 포함하는 제약 조성물의 투여 전에 환자에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 부가의 치료제는 제1 치료제를 포함하는 제약 조성물의 투여 후에 환자에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 의약품은 제1 치료제를 포함하는 제약 조성물의 투여와 공동으로 환자에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 부가의 치료제, 및 제1 치료제를 포함하는 제약 조성물은 치료 목적에 적합한 임의의 방식으로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 제1 치료제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 시간과 부가의 치료제를 투여하는 시간 사이의 지속 기간은 약 1분 미만, 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 20분, 약 30분, 약 40분, 약 50분, 약 60분, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 10일, 약 15일, 약 20일, 약 25일, 약 30일, 약 35일, 약 40일, 약 45일, 약 50일, 약 55일, 또는 약 60일 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물의 일부로서 투여된 제1 치료제와 부가의 치료제 둘 다가 환자에게 공동으로 존재하는 한, 지속 기간은 임의의 시간일 수 있다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 부가의 치료제는 파클리탁셀, 프로게스테론, 베라파밀, 시클로스포린, 덱스라족산, 시타라빈, 시클로포스파미드, 페노바르비탈, 페니토인, 스트렙토조신, 사퀴나비르, 에토포시드, 생 백신, 경구 아데노 바이러스 유형 4 및 7 생, 암포테리신 b 데옥시콜레이트, 바시트라신, 시도포비르, 아주반트된 인플루엔자 바이러스 백신 3가, 팔리페르민, 피리독신, 토파시티닙, 아시클로비르, 아데포비르, 아미카신, 벨라타셉트, 벤다무스틴, 부메타니드, 부술판, 카프레오마이신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 콜레라 백신, 콜리스틴, 다카르바진, 데플라자코르트, 데노수맙, 디클로르페나미드, 디다노신, 엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈, 테노포비르, 에토토인, 핑골리모드, 포스카르네트, 포스페니토인, 푸로세미드, 젠타미신, 히드록시우레아, 이포스파미드, 인플루엔자 바이러스 백신 (h5n1), 아주반트된 인플루엔자 바이러스 백신 (h5n1), 이오베르솔, 카나마이신, 로무스틴, 메클로르에타민, 멜팔란, 메닝고코칼 군 b 백신, 메토트렉세이트, 네오마이신, 니타족사니드, 오스페미펜, 옥살리플라틴, 파로모마이신, 펜타미딘, 페라미비르, 폴리믹신 b, 리툭시맙, 시풀류셀-t, 황산 나트륨, 황산 칼륨, 황산 마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 스트렙토마이신, 타크롤리무스, 티오테파, 토브라마이신, 토포테칸, 반코마이신, 지도부딘, 산화 마그네슘, 파클리탁셀 단백질 결합, 비노렐빈, 비타민 A, 비타민 E, 탁산, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 항경련제, 카르바마제핀, 에타네르셉트, 히드로클로로티아지드, 이다루비신, 이델라리십, 이바카프토르, 알로푸리놀, 항트롬빈 iii, 아르가트로반, 악시티닙, 비발리루딘, 부타바르비탈, 크로펠레머, 다브라페닙, 달테파린, 다우노루비신 리포좀, 디곡신, 독소루비신 리포좀, 에녹사파린, 플리반세린, 폰다파리눅스, 헤파린, 일로페리돈, 로미타피드, 루마카프토르, 메닝고코칼 군 b 백신, 미페프리스톤, 미토탄, 오크렐리주맙, 펜토바르비탈, 프리미돈, 리토나비르, 세코바르비탈, 소라페닙, 숙시닐콜린, 틴자파린, 와르파린, 레피루딘, 룩소리티닙, 아비라테론, 아미오다론, 아토르바스타틴, 아지트로마이신, 캅토프릴, 카르베디롤, 클라리트로마이신, 코니밥탄, 크리조티닙, 다루나비르, 디피리다몰, 드로네다론, 에리트로마이신 기제, 에리트로마이신 에틸숙시네이트, 에리트로마이신 락토비오네이트, 에리트로마이신 스테아레이트, 펠로디핀, 이트라코나졸, 케토코나졸, 라파티닙, 레디파스비르, 소포스부비르, 로피나비르, 메플로퀸, 넬피나비르, 니카르디핀, 닐로티닙, 퀘르세틴, 퀴니딘, 퀴닌, 라놀라진, 벨파타스비르, 타목시펜, 티카그렐로르, 톨밥탄, 반데타닙, 베무라페닙, 다클라타스비르, 딜티아젬, 엘리글루스타트, 엘트롬보파그, 엘룩사돌린, 옴비타스비르, 파리타프레비르, 오시메르티닙, 포나티닙, 레고라페닙, 롤라피탄트, 사핀아미드, 에파비렌즈, 팔리페르민, 아타자나비르, 에슬리카르바제핀 아세테이트, 에트라비린, 포삼프레나비르, 인디나비르, 티프라나비르, 클로자핀, 델라비르딘, 포삼프레나비르, 세인트 존스 워트(st john's wort), 아르모다피닐, 보센탄, 시메티딘, 클로바잠, 다사부비르, 엔잘루타미드, 젬피브로질, 이소니아지드, 밀크 시슬, 모다피닐, 나프실린, 네파조돈, 네비라핀, 옥스카르바제핀, 리파부틴, 리팜핀, 리파펜틴, 세르트랄린, 텔리트로마이신, 테트라사이클린, 보리코나졸, 아프레피탄트, 베바시주맙, 비칼루타미드, 보수티닙, 세리티닙, 클로트리마졸, 데시프라민, 덱사메타손, 플루코나졸, 이마티닙, 노르플록사신, 쉬산드라, 할로페리돌, 메트로니다졸, 네투피탄트, 팔로노세트론, 및 발레리안을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
치료제의 약물-약물 상호작용에 있어서의 감소
특정 실시양태에서, 상기 방법이 환자에게 하나 이상의 부가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 경우, 제약 조성물 중의 치료제는 약물-약물 상호작용의 발생률이 감소된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중 치료제는 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않고 동일한 용량 하의 동일한 치료제를 직접 투여하는 것과 비교하여 약물-약물 상호작용의 발생률이 감소된다. 특정 실시양태에서, 약물-약물 상호작용의 발생률 감소는, 달리 금기되어 왔었던 제2 치료제의 사용을 허용한다.
몇 가지 예로서, 환자에게 독소루비신을 함유하는 제약 조성물을 베라파밀과 함께 투여할 수 있다. 환자에게 시스플라틴을 함유하는 제약 조성물을 시도포비르와 함께 투여할 수 있다. 환자에게 시클로포스파미드를 함유하는 제약 조성물을 에타네르셉트와 함께 투여할 수 있다. 환자에게 토포테칸을 함유하는 제약 조성물을 아비라테론과 함께 투여할 수 있다. 환자에게 이포스파미드를 함유하는 제약 조성물을 이바카프토르와 함께 투여할 수 있다. 환자에게 이리노테칸을 함유하는 제약 조성물을 클로자핀과 함께 투여할 수 있다.
치료제 - 적응증, 용량, 및 부작용
강심 글리코시드는 세포성 나트륨-칼륨 ATPase 펌프에 작용함으로써 심장의 출력을 증가시키고 수축 속도를 감소시키는 유기 화합물 부류이다. 그들의 유익한 의학적 용도는 울혈성 심부전증 및 심장 부정맥에 대한 치료제로서이지만; 그들의 상대적 독성은 이들이 널리 사용되는 것을 방지시킨다.
독소루비신, 또는 아드리아마이신은 스트렙토마이세스 페우세티우스 변종 카에시우스(Streptomyces peucetius var. caesius)의 배양액으로부터 단리된 세포 독성 안트라사이클린 항생제이다. 독소루비신은 아마도 DNA 이중 나선과의 평면 안트라사이클린 핵의 특이적 삽입에 의해 핵산과 결합하므로, DNA의 기능을 방해한다. 이는 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수모구성 백혈병, 윌름스 종양, 신경모세포종, 연질 조직 및 뼈 육종, 유방 암종, 난소 암종, 이행 세포 방광 암종, 갑상선 암종, 위 암종, 호지킨병, 악성 림프종 및 기관지원성 암종, 및 소세포 조직학적 유형을 포함한 암을 위한 화학 요법 약물로서 사용되어 왔다. 일부 실시양태에서, 독소루비신은 유방암, 방광암, 카포시 육종, 림프종, 또는 급성 림프구성 백혈병을 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 환자에게 투여된 독소루비신은 다른 투여 방법과 비교하여 거의 동등하거나 또는 증가된 치료 효과를 제공하지만, 부작용 또는 독성은 감소된다. 정상적으로, 독소루비신에 대한 용량은 유방암 치료에서는 21 또는 28일에 1회 40-75, 예컨대 40-60 mg/m2 IV 또는 60-75 mg/m2 IV이고; 신경모세포종 치료에서는 21 내지 28일마다 40-60 mg/m2 IV이며; 호지킨병, 난소암, 윌름스 종양, 위암, 급성 림프모구성 백혈병, 림프종, 골육종, 급성 골수모구성 백혈병, 갑상선암, 기관지원성 암종, 연질 조직 육종의 경우에는 21 내지 27일마다 40 내지 60 mg/m2 IV이거나, 또는 21 내지 28일마다 60-75 mg/m2 IV이고; 다발성 골수종의 경우에는 제1일 내지 제4일에 9 mg/m2/일 OV 연속 주입이며; 악성 질환의 경우에는 21일마다 35 내지 75 mg/m2이다. 본 발명의 방법은 본원에 기재된 정상 용량보다 더 많은 용량을 사용할 수 있거나, 또는 동일한 용량을 사용하지만 부작용/독성이 적을 수 있다. 일부 실시양태에서, 독소루비신의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량 당 적어도 약 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10.0 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다. 독소루비신과 연관된 부작용은 확장성 심근병증, 울혈성 심부전증, 맹장염, 화학 요법에 의해 유도된 말단 홍반, B형 간염의 재활성화, 및 색소 침착 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
리포좀 독소루비신은 독소루비신의 PEG화 리포좀 캡슐화된 형태이며 독실(Doxil)로서 판매된다. 일부 실시양태에서, 리포좀 독소루비신은 카포시 육종을 치료하는 데 사용된다. 정상적으로, 리포좀 독소루비신에 대한 용량은 28일 당 약 50 mg/m2 IV이다. 본 발명의 방법은 본원에 기재된 정상 용량보다 더 많은 용량을 사용할 수 있거나, 또는 동일한 용량을 사용하지만 부작용/독성이 적을 수 있다. 일부 실시양태에서, 리포좀 독소루비신의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10.0 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다. 리포좀 독소루비신과 연관된 부작용은 더 통상적으로 손발 증후군으로서 공지된 손바닥 발바닥 홍반 감각이상 (PPE)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다우노루비신 (다우노마이신으로서 공지되기도 함)은 암 치료를 위한 화학 요법 의약이다. 일부 실시양태에서, 다우노루비신은 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 및 카포시 육종을 치료하기 위해 사용된다. 정상적으로, 다우노루비신에 대한 용량은 제1 과정에서는 7일 동안이고 후속 과정에서는 5일 동안 약 30 내지 45 mg/m2 IVP이다. 제1 과정에서는, 제1일, 제2일, 제3일에 투여되고; 제2 과정에서는, 제1일 및 제2일에 투여된다. 본 발명의 방법은 본원에 기재된 정상 용량보다 더 많은 용량을 사용할 수 있거나, 또는 동일한 용량을 사용하지만 부작용/독성이 적을 수 있다. 일부 실시양태에서, 다우노루비신의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10.0 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다. 다우노루비신과 연관된 부작용은 탈모, 구토, 골수억제, 염증, 조직 사망, 심장독성, 신장 독성, 및 간독성을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이다루비신, 또는 4-데메톡시다우노루비신은 안트라사이클린 항백혈병 약물이다. 그것은 효소 토포이소머라제 II를 방해함으로써 그 자체가 DNA 내로 삽입되고 DNA 이중 나선 해체를 방지한다. 일부 실시양태에서, 이다루비신은 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 및 카포시 육종을 치료하기 위해 사용된다. 정상적으로, 이다루비신에 대한 용량은 3일 동안 10 내지 15분에 걸쳐 1일 약 12 mg/m2 IV이다. 본 발명의 방법은 본원에 기재된 정상 용량보다 더 많은 용량을 사용할 수 있거나, 또는 동일한 용량을 사용하지만 부작용/독성이 적을 수 있다. 일부 실시양태에서, 이다루비신의 치료 유효량은 적어도 약 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.65 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.75 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.85 mg/kg, 0.9 mg/kg, 0.95 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10.0 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 또는 그 초과일 수 있다. 다우노루비신과 연관된 부작용은 구토, 점막염, 설사, 심근 독성, 신장 독성, 및 간독성을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
시스플라틴은 진행성 방광암, 전이성 난소암, 및 전이성 고환암, 고환암, 난소암, 방광암, 두경부암, 식도암, 소세포 및 비소세포 폐암, 유방암, 자궁경부암, 위암 및 전립선암, 호지킨 및 비-호지킨 림프종, 신경모세포종, 육종, 다발성 골수종, 흑색종, 및 중피종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암에 대한 화학 요법 약물로서 사용될 수 있는 알킬화제이다. 시스플라틴은 DNA 복제를 방해함으로써 DNA 합성을 억제할 수 있다. 그것은 DNA 염기와 공유적으로 결합함으로써 DNA 기능을 방해할 수 있고 또한 DNA 가닥 내 가교 및 파손을 초래할 수 있다. 시스플라틴은 약 24시간 내지 47일의 반감기 제거 시간을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 시스플라틴은 특히, 고환암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 방광암, 두경부암, 식도암, 폐암, 중피종, 뇌 종양 또는 신경모세포종을 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 환자에게 투여된 시스플라틴은 다른 투여 방법과 비교하여 거의 동등하거나 또는 증가된 치료 효과를 제공하지만, 부작용 또는 독성은 감소된다. 정상적으로, 시스플라틴에 대한 용량은 전이성 고환 종양의 경우 5일 주기에서 약 20 mg/m2 내지 300 mg/m2, 예컨대 20 mg/m2/일 IV이고; 방광암의 경우에는 3 내지 4주의 주기에서 50-70 mg/m2 IV이며; 전이성 난소 암종의 경우에는 4주의 주기에서 75-100 mg/m2 IV이거나, 또는 90-270 mg/m2 복강내이고; 시클로포스파미드와 함께 사용될 때 75-100 mg/m2 IV q4주이다. 본 발명의 방법은 본원에 기재된 정상 용량보다 더 많은 용량을 사용할 수 있거나, 또는 동일한 용량을 사용하지만 부작용/독성이 적을 수 있다. 일부 실시양태에서, 시스플라틴의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.65 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.75 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.85 mg/kg, 0.9 mg/kg, 0.95 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10.0 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다. 시스플라틴과 연관된 부작용은 골수억제, 신경 손상 (신경독성), 청각 문제 (내이독성), 신장 문제 (신독성), 메스꺼움 및 구토, 전해질 장애, 저림, 보행 곤란, 알레르기 반응, 용혈성 빈혈, 및 심장 질환 (심장독성)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
카르보플라틴 (예를 들어, 파라플라틴)은 암을 치료하는 데 사용될 수 있는 백금 기반 항신생물 화합물이다. 이론에 얽매이고자 한 것은 아니지만, 카르보플라틴의 메커니즘은 시스플라틴과 유사하다. 일부 실시양태에서, 카르보플라틴은 특히, 난소암, 폐암, 두경부암, 뇌암, 또는 신경모세포종을 치료하기 위해 사용된다. 정상적으로, 용량은 21일 주기에서 정맥내 주사에 의한 150-600 mg/m2, 예컨대 난소암의 경우 300 mg/m2이고, 자궁경부암의 경우 200 mg/m2이며; 용량은 뇌 종양 치료에서 4주 동안 매주 1회 175 mg/m2이다. 본 발명의 방법은 본원에 기재된 정상 용량보다 더 많은 용량을 사용할 수 있거나, 또는 동일한 용량을 사용하지만 부작용/독성이 적을 수 있다. 일부 실시양태에서, 카르보플라틴의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10.0 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 21 mg/kg, 22 mg/kg, 23 mg/kg, 24 mg/kg, 25 mg/kg, 26 mg/kg, 27 mg/kg, 28 mg/kg, 29 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 110 mg/kg, 120 mg/kg, 130 mg/kg, 140 mg/kg, 150 mg/kg, 160 mg/kg, 170 mg/kg, 180 mg/kg, 190 mg/kg, 200 mg/kg, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다. 카르보플라틴과 연관된 부작용은 골수억제 (예를 들어, 혈구 감소), 전해질 장애, 메스꺼움, 알레르기 반응, 및 다른 암의 위험 증가를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
옥살리플라틴 (예를 들어, 엘록사틴)은 암을 치료하기 위해 사용될 수 있는 백금 기반 항신생물 화합물이다. 이론에 얽매이고자 한 것은 아니지만, 옥살리플라틴의 메커니즘은 비-표적화된 세포 독성 효과를 통해서이다. 다른 백금 화합물과 마찬가지로, 그의 세포 독성은 세포에서 DNA 합성의 억제로 인한 것으로 생각된다. 특히, 옥살리플라틴은 DNA에서 가닥 간 가교와 가닥 내 가교 둘 다를 형성하여, DNA 복제 및 전사를 방지하여 세포 사멸을 유발한다. 일부 실시양태에서, 옥살리플라틴은 특히, 결장직장암을 치료하기 위해 사용된다. 정상적으로, 용량은 2시간에 걸쳐 주입된 75-85 mg/m2 IV이다. 본 발명의 방법은 본원에 기재된 정상 용량보다 더 많은 용량을 사용할 수 있거나, 또는 동일한 용량을 사용하지만 부작용/독성이 적을 수 있다. 일부 실시양태에서, 옥살리플라틴의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10.0 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 21 mg/kg, 22 mg/kg, 23 mg/kg, 24 mg/kg, 25 mg/kg, 26 mg/kg, 27 mg/kg, 28 mg/kg, 29 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 110 mg/kg, 120 mg/kg, 130 mg/kg, 140 mg/kg, 150 mg/kg, 160 mg/kg, 170 mg/kg, 180 mg/kg, 190 mg/kg, 200 mg/kg, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다. 옥살리플라틴과 연관된 부작용은 신경독성 (예를 들어, 화학 요법에 의해 유도된 말초 신경병증), 신독성, 피로, 메스꺼움, 구토 또는 설사, 호중구 감소증 (예를 들어, 혈구 수의 감소), 내이독성 (예를 들어, 난청), 혈관외 유출 (예를 들어, 결합 조직에 대한 손상), 저칼륨혈증 (예를 들어, 낮은 혈중 칼륨), 지속적인 딸꾹질, 및 횡문근용해를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
파클리탁셀 (즉, 탁솔)은 유방, 난소, 자궁 경부, 췌장, 전립선, 방광, 폐, 식도, 및 두경부암, 카포시 육종, 및 흑색종을 치료하기 위해 사용될 수 있는, 항유사분열제, 식물 알카로이드, 탁산, 또는 항미세소관제로서 공지된다. 이론에 얽매이고자 한 것은 아니지만, 파클리탁셀의 메커니즘은 세포 분열 동안 미세 소관 구조의 기능을 방해함으로써, 유사 분열 방추 어셈블리, 염색체 분리 및 세포 분열에 있어서의 결함을 야기한다. 정상적으로, 난소암의 경우 용량은 q3주 3시간에 걸쳐 약 100 - 200 mg/m2 IV, 예컨대 175 mg/m2 IV, 또는 q3주 24시간에 걸쳐 135 mg/m2 IV이고; 유방암의 경우 용량은 q3주 4회 3시간에 걸쳐 175 mg/m²IV이며; 비소세포 폐암의 경우 용량은 q3주 3시간에 걸쳐 135 mg/m2 IV, 또는 q2주 3시간에 걸쳐 100 mg/m2 IV이고; 췌장암의 경우 용량은 젬시타빈과 함께 125 mg/m2 IV이다. 본 발명의 방법은 본원에 기재된 정상 용량보다 더 많은 용량을 사용할 수 있거나, 또는 동일한 용량을 사용하지만 부작용/독성이 적을 수 있다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10.0 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 21 mg/kg, 22 mg/kg, 23 mg/kg, 24 mg/kg, 25 mg/kg, 26 mg/kg, 27 mg/kg, 28 mg/kg, 29 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다. 파클리탁셀과 연관된 부작용은 탈모, 골수억제 (예를 들어, 골수억제), 저림, 알레르기 반응, 근육통, 설사, 심장독성 (예를 들어, 심장 문제), 감염 위험 증가, 및 폐 독성 (예를 들어, 폐 염증)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
시클로포스파미드, 또는 시토포스판은 암, 예컨대 뇌암, 신경모세포종, 백혈병, 비-호지킨 림프종, 유방암, 및 자가 면역 질환, 예컨대 류마티스성 관절염을 치료하기 위해 사용될 수 있는 알킬화제이다. 포스포르아미드 머스타드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 시클로포스파미드의 대사 산물은 종양 세포 DNA를 가교시킴으로써 악성 세포 성장을 방해하고, 아폽토시스를 초래한다. 시클로포스파미드는 또한, 면역 조정 능력을 가질 수 있다. 이론에 얽매이고자 한 것은 아니지만, 시클로포스파미드는 T 세포 성장 인자를 유도할 수 있다. 약물의 제거 시간은 3 내지 12 시간의 범위일 수 있다. 정상적으로, 시클로포스파미드에 대한 용량은 2 내지 5일에 걸쳐 나눠진 약 100-2000 mg/m2, 예컨대 40-50 mg/kg (400-1800 mg/m2) (이는 2-4주 간격으로 반복될 수 있다), 또는 지속적인 매일 요법의 경우 60-120 mg/m2 (1-2.5 mg/kg/일) IV이거나; 간헐적 요법의 경우 4 내지 5일에 걸쳐 나눠진 400-1000 mg/m2 PO이거나; 또는 지속적인 매일 요법의 경우 50-100 mg/m2/일 또는 1-5 mg/kg/일 PO이고; 신 증후군의 경우 용량은 12주 이하 동안 2-3 mg/kg/일이며; 비-호지킨 림프종의 경우 용량은 다른 항신생물제와 함께 600-1500 mg/m2 IV이고; 유방암의 경우 용량은 다른 항신생물제와 함께 600 mg/m2 IV이며; 유년기 특발성 관절염의 경우 용량은 2주마다 10 mg/kg IV이고; 루푸스 신염의 경우 용량은 코르티코스테로이드와 함께 6회 용량에 대해 2주마다 500 mg/m2 - 1000 mg/m2 IV이다. 본 발명의 방법은 본원에 기재된 정상 용량보다 더 많은 용량을 사용할 수 있거나, 또는 동일한 용량을 사용하지만 부작용/독성이 적을 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로포스파미드의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10.0 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 21 mg/kg, 22 mg/kg, 23 mg/kg, 24 mg/kg, 25 mg/kg, 26 mg/kg, 27 mg/kg, 28 mg/kg, 29 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 110 mg/kg, 120 mg/kg, 130 mg/kg, 140 mg/kg, 150 mg/kg, 160 mg/kg, 170 mg/kg, 180 mg/kg, 190 mg/kg, 200 mg/kg, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다. 시클로포스파미드와 연관된 부작용은 낮은 백혈구 수치, 식욕 상실, 구토, 탈모, 방광으로부터의 출혈, 미래에 암의 위험 증가, 불임, 알레르기 반응, 및 폐 섬유증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
토포테칸은 토포이소머라제 억제제로서 분류될 수 있고, 난소암, 자궁경부암, 및 소세포 폐 암종을 치료하기 위한 화학 요법제로서 사용된다. 토포테칸은 캄프토테카 아쿠미네이트(Camptotheca acuminate)로부터의 추출물인 캄프토테신으로부터 유래될 수 있고, 토포이소머라제 I과 결합하여 DNA 내에 이중 가닥 절단물을 생산한다. 약물의 제거 시간은 2 내지 3시간의 범위일 수 있다. 정상적으로, 난소암의 경우 용량은 5일 연속해서 1일 1회 30분에 걸쳐 약 0.5 내지 2 mg/m2 IV, 예컨대 1.5 mg/m2 IV이고; 자궁경부암의 경우 용량은 각각의 21일 주기의 제1일, 제2일 및 제3일에 30분에 걸쳐 0.75 mg/m2 IV이며; 소세포 폐암의 경우 용량은 21일 주기의 4일 연속해서 1일 1회 30분에 걸쳐 1.5 mg/m2 IV이다. 본 발명의 방법은 본원에 기재된 정상 용량보다 더 많은 용량을 사용할 수 있거나, 또는 동일한 용량을 사용하지만 부작용/독성이 적을 수 있다. 일부 실시양태에서, 토포테칸의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.07 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.09 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다. 토포테칸과 연관된 부작용은 골수억제 (예를 들어, 호중구 감소증, 백혈구 감소증, 빈혈증, 및 혈소판 감소증), 설사, 메스꺼움, 구토, 구내염, 변비, 감염에 대한 감수성, 및 무력증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이포스파미드는 고환암, 연질 조직 육종, 골육종, 방광암, 소세포 폐암, 자궁경부암, 림프종, 및 난소암을 치료하는 옥사자포스피나닐 화학 요법 의약이다. 이포스파미드는 알킬화제 및 질소 머스타드 계열 의약의 한 구성원으로서 분류될 수 있다. 이포스파미드의 작용 메커니즘은 DNA 복제의 파괴 및 DNA 가닥의 가교를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않으며, 이에 의해 DNA 및 단백질 합성의 억제가 초래된다. 이포스파미드의 제거 시간은 투여량 수준에 따라 7 내지 15시간의 범위일 수 있다. 정상적으로, 그 용량은 다른 항신생물 화합물과 조합하여, q3-4주 제1일 내지 제5일에 30분에 걸쳐 약 0.5 내지 1.5 mg/m2/일 IV 주입, 또는 제1일 내지 제3일에 2 g/m2/일 IV 주입, 또는 연속 IV 주입을 통해 24시간에 걸쳐 5 g/m2이다. 본 발명의 방법은 본원에 기재된 정상 용량보다 더 많은 용량을 사용할 수 있거나, 또는 동일한 용량을 사용하지만 부작용/독성이 적을 수 있다. 일부 실시양태에서, 이포스파미드의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 21 mg/kg, 22 mg/kg, 23 mg/kg, 24 mg/kg, 25 mg/kg, 26 mg/kg, 27 mg/kg, 28 mg/kg, 29 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 110 mg/kg, 120 mg/kg, 130 mg/kg, 140 mg/kg, 150 mg/kg, 160 mg/kg, 170 mg/kg, 180 mg/kg, 190 mg/kg, 200 mg/kg, 210 mg/kg, 220 mg/kg, 230 mg/kg, 240 mg/kg, 250 mg/kg, 260 mg/kg, 270 mg/kg, 280 mg/kg, 290 mg/kg, 300 mg/kg, 310 mg/kg, 320 mg/kg, 330 mg/kg, 340 mg/kg, 350 mg/kg, 360 mg/kg, 370 mg/kg, 380 mg/kg, 390 mg/kg, 400 mg/kg, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다. 이포스파미드와 연관된 부작용은 탈모, 구토, 혈뇨, 감염, 신장 문제, 골수억제, 의식 수준 감소를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이리노테칸은 결장직장암, 췌장암, 난소암, 및 소세포 폐암을 치료하기 위해 사용될 수 있는 토포이소머라제 억제제이다. 이리노테칸은 토포이소머라제 I과 결합하여 DNA 내에 이중 가닥 절단물을 생산하고 DNA 복제 및 전사를 억제한다. 또 다른 한편으론, 토포이소머라제 I과 결합하기 전에, 이리노테칸은 먼저, 이리노테칸의 활성 대사 산물인 SN-38로 가수 분해될 수 있다. 이리노테칸의 반감기는 6시간 내지 12시간의 범위일 수 있다. 정상적으로, 용량은 제1일, 제8일, 제15일, 제22일에 90분에 걸쳐 약 100 내지 500 mg/m2 IV, 예컨대 125 mg/m2 IV 주입한 다음, 2주간 쉬고, 이어서 반복하거나, 또는 q3주 30 내지 90분에 걸쳐 350 mg/m2 IV 주입이다. 본 발명의 방법은 본원에 기재된 정상 용량보다 더 많은 용량을 사용할 수 있거나, 또는 동일한 용량을 사용하지만 부작용/독성이 적을 수 있다. 일부 실시양태에서, 이리노테칸의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10.0 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 21 mg/kg, 22 mg/kg, 23 mg/kg, 24 mg/kg, 25 mg/kg, 26 mg/kg, 27 mg/kg, 28 mg/kg, 29 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다. 이리노테칸과 연관된 부작용은 설사, 구토, 골수억제 (낮은 백혈구 수치 및 적혈구 수치), 탈모, 숨참, 열, 혈전, 결장 염증, 및 알레르기 반응을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
에토포시드, 예를 들어, 에토포포스는 화학 요법 약물이다. 에토포시드에 의해 치료될 수 있는 병태는 고환암, 폐암, 림프종, 백혈병, 신경모세포종, 및 난소암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 정상적으로, 에토포시드에 대한 용량은 고환암의 경우, 제1일 내지 제5일에 약 50 내지 100 mg/m2 IV, 또는 제1일, 제3일 및 제5일에 1일 1회 100 mg/m2이고; 4일 동안 1일 1회 35 mg/m2 IV 내지 5일 동안 1일 1회 50 mg/m2 UV이다. 본 발명의 방법은 본원에 기재된 정상 용량보다 더 많은 용량을 사용할 수 있거나, 또는 동일한 용량을 사용하지만 부작용/독성이 적을 수 있다. 일부 실시양태에서, 에토포시드의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10.0 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 21 mg/kg, 22 mg/kg, 23 mg/kg, 24 mg/kg, 25 mg/kg, 26 mg/kg, 27 mg/kg, 28 mg/kg, 29 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다. 에토포시드와 연관된 부작용은 골수억제 (낮은 혈구 수치), 구토, 식욕 상실, 설사, 탈모, 열, 알레르기 반응, 및 낮은 혈압을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
테니포시드 (예를 들어, 부쿰)는 유년기 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 호지킨 림프종, 특정의 뇌 종양, 및 다른 유형의 암의 치료에 사용되는 화학 요법 의약이다. 정상적으로, 테니포시드에 대한 용량은 급성 림프구성 백혈병 환자의 경우, 약 100 내지 300 mg/m2 IV이거나, 또는 비-호지킨 림프종 환자의 경우, 10일 동안 약 30 mg/m2/일, 1주 1회 50 내지 100 mg/m2, 또는 1주 1회 60-70 mg/m2/일이다. 본 발명의 방법은 본원에 기재된 정상 용량보다 더 많은 용량을 사용할 수 있거나, 또는 동일한 용량을 사용하지만 부작용/독성이 적을 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10.0 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 21 mg/kg, 22 mg/kg, 23 mg/kg, 24 mg/kg, 25 mg/kg, 26 mg/kg, 27 mg/kg, 28 mg/kg, 29 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)의 테니포시드 농도를 함유할 수 있다. 테니포시드와 연관된 부작용은 골수억제, 위장 독성, 과민 반응, 저혈압, 및 가역적 탈모를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
미톡산트론 (예를 들어, 미토잔트론, 노반트론)은 유형 II 토포이소머라제 억제제인 안트라센디온 항신생물 화합물이다. 일부 실시양태에서, 미톡산트론은 전이성 유방암, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병 재발, 전립선암, 다발성 경화증 (MS), 및 비-호지킨 림프종을 치료하기 위해 사용된다. 그것은 DNA 염기 사이의 삽입에 의해 건강한 세포와 암 세포 둘 다에서 DNA 합성과 DNA 복구를 방해한다. 정상적으로, 미톡산트론에 대한 용량은 q3개월 약 12 - 14 mg/m2 IV 주입이다. 본 발명의 방법은 본원에 기재된 정상 용량보다 더 많은 용량을 사용할 수 있거나, 또는 동일한 용량을 사용하지만 부작용/독성이 적을 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)의 미톡산트론 농도를 함유할 수 있다. 미톡산트론과 연관된 부작용은 메스꺼움, 구토, 탈모, 심장 손상, 면역 억제, 및 심장독성을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
디곡신은 강심 글리코시드 계열의 의약에 속한다. 이는 디기탈리스(foxglove) 식물, 디기탈리스 라나타(Digitalis lanata)로부터 단리되었다. 이는 다양한 심장 병태, 예컨대 심방 세동, 심방 조동 및 심부전증을 치료하기 위해 사용되는 의약이다. 디곡신의 주요 작용 메커니즘은 주로 심근에서 나트륨 칼륨 아데노신 트리포스파타제 (Na+/K+ ATPase)의 억제를 수반한다. 이러한 억제는 세포내 나트륨 수준의 증가를 유발시켜, 나트륨-칼슘 교환기의 활성을 감소시키며, 이는 정상적으로, 3개의 세포외 나트륨 이온을 세포 내로 유입시키고 하나의 세포내 칼슘 이온을 세포 밖으로 수송한다. 이러한 교환기의 무활동은 수축성 단백질에 이용 가능한 세포내 칼슘 농도를 증가시킨다. 증가된 세포내 칼슘은 심장 활동 전위의 4 상 및 0 상을 연장시켜 심박수를 감소시킨다. 정상적으로, 급속 디기탈화 요법을 위한 용량은 8-12 μg/kg IV 또는 10-15 μg/kg PO이고 (초기에는 50%를 투여한 다음; 1/4의 부하 용량을 q6-8hr 2회 조심스럽게 줄 수 있다); 유지를 위한 용량은 약 3.4-5.1 mcg/kg/일 또는 0.125-0.5 mg/일 PO, 또는 0.1-0.4 mg q일 IV/IM이고; 심부전증의 경우 용량은 0.125-0.25 mg PO/IV q일이다. 본 발명의 방법은 본원에 기재된 정상 용량보다 더 많은 용량을 사용할 수 있거나, 또는 동일한 용량을 사용하지만 부작용/독성이 적을 수 있다. 일부 실시양태에서, 디곡신의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 1 μg/kg, 2 μg/kg, 3 μg/kg, 4 μg/kg, 5 μg/kg, 6 μg/kg, 7 μg/kg, 8 μg/kg, 9 μg/kg, 10 μg/kg, 적어도 약 11 μg/kg, 적어도 약 12 μg/kg, 적어도 약 13 μg/kg, 적어도 약 14 μg/kg, 적어도 약 15 μg/kg, 적어도 약 16 μg/kg, 적어도 약 17 μg/kg, 적어도 약 18 μg/kg, 적어도 약 19 μg/kg, 적어도 약 20 μg/kg, 적어도 약 21 μg/kg, 적어도 약 22 μg/kg, 적어도 약 23 μg/kg, 적어도 약 24 μg/kg, 적어도 약 25 μg/kg, 적어도 약 26 μg/kg, 적어도 약 27 μg/kg, 적어도 약 28 μg/kg, 적어도 약 29 μg/kg, 적어도 약 30 μg/kg, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다. 디곡신과 연관된 부작용은 유방 확대, 식욕 상실, 메스꺼움, 보는 데 문제, 착란, 및 불규칙한 심장 박동을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
반코마이신은 박테리아성 감염, 예컨대 피부 감염, 혈류 감염, 심내막염, 뼈 및 관절 감염, 중증의 클로스트리듐 디피실레 결장염, 및 메티실린 내성 에스. 아우레우스(S. aureus)에 의해 유발된 수막염을 치료하기 위해 사용된다. 반코마이신은 그램 양성 박테리아에 의해 유발된 패혈증 및 하기도, 피부 및 뼈 감염의 치료를 위한 최후의 수단 의약으로 간주된다. 의학적으로 중요한 몇 가지 박테리아에 대한 최소 억제 농도 감수성 데이터는 스타필로코쿠스 아우레우스의 경우에 0.25 μg/mL 내지 4.0 μg/mL이고, 스타필로코쿠스 아우레우스 (메티실린 내성 또는 MRSA)의 경우에 1 μg/mL 내지 138 μg/mL이며, 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis)의 경우에 ≤0.12 μg/mL 내지 6.25 μg/mL이다. 권장 최저 수준은 약 10 내지 15 mg/l 또는 15 내지 20 mg/l이다. 정상적으로, 가성막 결장염 또는 스타필로코칼 엔테로콜리티스(Staphylococcal enterocolitis)의 경우 용량은 10일 동안 약 125 mg PO q6hr, 또는 7-10일 동안 q6-8hr로 나눈 0.5-2 g/일 PO이고; 심내막염의 경우 용량은 약 500 mg IV q6hr 또는 1 g IV q12hr이며; 위장 및 비뇨생식기 수술의 경우 용량은 1시간에 걸친 느린 주입에 의한 약 1 g IV이고, 수술 < 30분 전에 120 mg IV/IM을 초과하지 않아야 하고; 외과적 예방을 위한 용량은 1 내지 2시간에 걸쳐 약 15 mg/kg IV이다. 정상적으로, 권장 피크 값은 18-26 mg/L이고, 최저값은 약 5-10 mg/L이다. 본 발명의 방법은 본원에 기재된 정상 용량보다 더 많은 용량을 사용할 수 있거나, 또는 동일한 용량을 사용하지만 부작용/독성이 적을 수 있다. 일부 실시양태에서, 반코마이신의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 적어도 약 11 mg/kg, 적어도 약 12 mg/kg, 적어도 약 13 mg/kg, 적어도 약 14 mg/kg, 적어도 약 15 mg/kg, 적어도 약 16 mg/kg, 적어도 약 17 mg/kg, 적어도 약 18 mg/kg, 적어도 약 19 mg/kg, 적어도 약 20 mg/kg, 적어도 약 21 mg/kg, 적어도 약 22 mg/kg, 적어도 약 23 mg/kg, 적어도 약 24 mg/kg, 적어도 약 25 mg/kg, 적어도 약 26 mg/kg, 적어도 약 27 mg/kg, 적어도 약 28 mg/kg, 적어도 약 29 mg/kg, 적어도 약 30 mg/kg, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다. 반코마이신과 연관된 부작용은 국소 통증, 혈전 정맥염, 알레르기 반응, 내이독성 (난청), 신독성 (신장 손상), 낮은 혈압, 골수억제, 아나필락시스, 독성 표피 괴사용해, 다형 홍반, 레드맨 증후군, 중복감염, 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 백혈구 감소증, 이명, 현기증 및/또는 내이독성, DRESS 증후군, 혈소판 감소증; 및 발그레한 점상 출혈, 반상 출혈, 및 젖은 자반증을 동반한 출혈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이미페넴 (예를 들어, 프리맥신)은 정맥내 β-락탐 항생제로, 카르바페넴 부류 항생제의 한 구성원이다. 카르바페넴은 다수의 다중 약물 내성 그램 음성 박테리아에 의해 생산된 β-락타마제 효소에 대해 고도로 내성이므로, 다른 항생제로 쉽게 치료되지 않는 감염의 치료에 중요한 역할을 한다. 이미페넴은 다양한 그램 양성 및 그램 음성 박테리아의 세포벽 합성을 억제하는 것을 통해 항미생물제로서 작용한다. 이미페넴에 대해 감수성인 박테리아의 스펙트럼은 아시네토박터 아니트라투스(Acinetobacter anitratus), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 악티노마이세스 오돈톨리티쿠스(Actinomyces odontolyticus), 아에로모나스 히드로필라(Aeromonas hydrophila), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis), 및 클로스트리듐 페르프린겐스(Clostridium perfringens)를 포함한다. 아시네토박터 바우만니이 (Acinetobacter baumannii), 일부 아시네토박터 종(Acinetobacter spp.), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 및 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis)는 이미페넴에 대한 내성을 다양한 정도로 발생하였다. 이미페넴은 또한 패혈증, 복부 감염, 복잡한 요로 감염, 폐렴, 혈류 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 정상적으로, 용량은 하기도, 피부/피부 구조, 및 부인과 감염의 경우에 약 200-1000 mg IV이고, 용량은 약 500-750 mg IV q12hr이며; 복강내 감염의 경우 용량은 약 250-500 mg IV q6hr이고; 감염의 경우 용량은 약 500 mg IV q6hr이며; 요로 감염의 경우 용량은 약 250-500 mg IV q6hr이며; 경증 감염의 경우 용량은 약 250-500 mg IV q6-8hr이고; 중간 정도 감염의 경우 용량은 약 500 mg 내지 1 g IV q6-8hr이며; 중증 감염의 경우 용량은 약 500 mg 내지 1 g q6hr이고, 50 mg/kg/일 또는 4 g/일을 초과하지 않는다. 본 발명의 방법은 본원에 기재된 정상 용량보다 더 많은 용량을 사용할 수 있거나, 또는 동일한 용량을 사용하지만 부작용/독성이 적을 수 있다. 일부 실시양태에서, 이미페넴의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 10 mg/kg, 적어도 약 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 11 mg/kg, 적어도 약 12 mg/kg, 적어도 약 13 mg/kg, 적어도 약 14 mg/kg, 적어도 약 15 mg/kg, 적어도 약 16 mg/kg, 적어도 약 17 mg/kg, 적어도 약 18 mg/kg, 적어도 약 19 mg/kg, 적어도 약 20 mg/kg, 적어도 약 21 mg/kg, 적어도 약 22 mg/kg, 적어도 약 23 mg/kg, 적어도 약 24 mg/kg, 적어도 약 25 mg/kg, 적어도 약 26 mg/kg, 적어도 약 27 mg/kg, 적어도 약 28 mg/kg, 적어도 약 29 mg/kg, 적어도 약 30 mg/kg, 적어도 약 35 mg/kg, 적어도 약 40 mg/kg, 적어도 약 45 mg/kg, 적어도 약 50 mg/kg, 적어도 약 55 mg/kg, 적어도 약 60 mg/kg, 적어도 약 65 mg/kg, 적어도 약 70 mg/kg, 적어도 약 75 mg/kg, 적어도 약 80 mg/kg, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다. 이미페넴과 연관된 부작용은 메스꺼움, 구토, 알레르기 반응, 및 발작 (고 용량 하에)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
젬시타빈 (GEMZAR로서 시판됨)은 뉴클레오시드 대사 억제제이다. 이는 난소암, 유방암, 비소세포 폐암, 및 췌장암의 치료에 적응시킨다. 정상적으로, 용량은 250-2000 mg/m2 IV이다. 본 발명의 방법은 본원에 기재된 정상 용량보다 더 많은 용량을 사용할 수 있거나, 또는 동일한 용량을 사용하지만 부작용/독성이 적을 수 있다. 일부 실시양태에서, 독소루비신의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 10 mg/kg, 적어도 약 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 11 mg/kg, 적어도 약 12 mg/kg, 적어도 약 13 mg/kg, 적어도 약 14 mg/kg, 적어도 약 15 mg/kg, 적어도 약 16 mg/kg, 적어도 약 17 mg/kg, 적어도 약 18 mg/kg, 적어도 약 19 mg/kg, 적어도 약 20 mg/kg, 적어도 약 21 mg/kg, 적어도 약 22 mg/kg, 적어도 약 23 mg/kg, 적어도 약 24 mg/kg, 적어도 약 25 mg/kg, 적어도 약 26 mg/kg, 적어도 약 27 mg/kg, 적어도 약 28 mg/kg, 적어도 약 29 mg/kg, 적어도 약 30 mg/kg, 적어도 약 35 mg/kg, 적어도 약 40 mg/kg, 적어도 약 45 mg/kg, 적어도 약 50 mg/kg, 적어도 약 55 mg/kg, 적어도 약 60 mg/kg, 적어도 약 65 mg/kg, 적어도 약 70 mg/kg, 적어도 약 75 mg/kg, 적어도 약 80 mg/kg, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다. 젬시타빈과 연관된 부작용은 독감 유사 증상, 열, 피로, 메스꺼움 (경증), 구토, 식욕 부진, 피부 발진, 및 낮은 혈구 수치를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
에를로티닙 (TARCEVA로서 시판됨)은 EGFR 억제제이다. 이는 비소세포 폐암 (NSCLC) 및 췌장암의 치료에 적응시킨다. 정상적으로, 용량은 25-150 mg/일이다. 본 발명의 방법은 본원에 기재된 정상 용량보다 더 많은 용량을 사용할 수 있거나, 또는 동일한 용량을 사용하지만 부작용/독성이 적을 수 있다. 일부 실시양태에서, 독소루비신의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10.0 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 21 mg/kg, 22 mg/kg, 23 mg/kg, 24 mg/kg, 25 mg/kg, 26 mg/kg, 27 mg/kg, 28 mg/kg, 29 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다. 에를로티닙과 연관된 부작용은 메스꺼움, 배탈, 구토, 식욕 상실, 체중 감소, 설사, 구강 염증, 및 건조 피부를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
약물-약물 상호작용을 약화시키는 방법
본 발명은 환자에서 제1 약물 (예를 들어, 제1 치료제)과 제2 약물 (예를 들어, 제2 치료제)의 상호작용을 약화시키는 방법을 제공할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 약물의 상호작용, 또는 약물-약물 상호작용은, 제약 조성물이 제2 약물 또는 제2 제약 조성물과 함께 투여될 때 환자에 대한 약물 또는 제약 조성물의 효과의 변화를 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상호작용은 둘 이상의 약물의 투여 사이의 시간에 관계 없이, 둘 초과의 약물이 환자에게 공동으로 존재할 때 발생할 수 있으며, 이에 의해 서로 반응할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이, 약물의 "상호작용을 약화시키는 것"은 둘 이상의 약물 간의 임의의 유형의 상호작용을 감소 또는 방지시켜 주거나, 또는 둘 이상의 약물의 상호작용에 의해 유발되는 과민증, 독성 또는 유해 효과를 감소시켜 주는 작용을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상호작용은 상승적 또는 길항적 상호작용을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 몇 가지 예로서, 약물의 상호작용을 약화시키는 것은 하기 시나리오 중 적어도 어느 하나일 수 있다: 약물-약물 물리적 상호작용을 감소 및/또는 방지하는 것, 약물-약물 약동학적 상호작용을 감소 및/또는 방지하는 것, 약물의 공존으로 인해 유발된 과민증을 감소 및/또는 방지하는 것, 약물의 공존으로 인해 유발된 독성을 감소 및/또는 방지하는 것, 또는 약물의 길항적 상호작용을 감소 및/또는 방지하는 것.
일부 실시양태에서, 약화된 상호작용의 효과는 하나의 제약 조성물의 흡수를 지연, 감소 또는 강화시킬 수 있고, 이에 의해 치료제 중 하나 또는 둘 다, 또는 제약 조성물 둘 다의 작용을 감소 또는 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 약화된 상호작용은 치료제 또는 제약 조성물의 수송 또는 분배에 영향을 미칠 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 상호작용의 효과는 약초를 포함한 식품과 약물 간에 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 상호작용의 효과는 약물과 비타민 간에 발생할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 제1 치료제를 포함하는 제약 조성물을 투여함으로써 환자에서 약물의 상호작용을 약화시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 일정 기간 (즉, 인큐베이션 시간) 동안 혈액 제제와 혼합되는 제1 치료제의 치료상 유효량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인큐베이션 후, 제1 치료제와 혈액 제제의 혼합물을 환자에게 비경구적으로 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여는 정맥내 투여이다.
일부 실시양태에서, 환자에게 적어도 제2 약물 (예를 들어, 제2 치료제)을 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 약물은 본 발명의 제약 조성물의 투여 전에 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 약물은 제약 조성물의 투여 후에 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 약물은 제약 조성물의 투여와 공동으로 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 의약품 및 제약 조성물은 치료 목적에 적합한 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 약물과 제2 약물 둘 다의 투여는 약물-약물 상호작용을 직접적으로 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 혈액 제제 및 제1 약물을 포함하는 제약 조성물을 제2 약물과 함께 투여할 때, 유해 효과의 발생이 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 유해 효과는 약물-약물 상호작용에 의해 유발될 수 있다.
일부 실시양태에서, 혈액 제제 및 제1 약물을 인큐베이션하는 지속 기간은 제1 약물이 임의의 수단에 의해 혈액 제제와 잘 혼합되도록 하기에 적합한 임의의 시간 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 지속 기간은 1분 내지 4시간, 10분 내지 3시간, 20분 내지 2시간, 30분 내지 1시간, 5분 내지 3시간, 15분 내지 4시간, 25분 내지 3시간 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)의 범위이다. 일부 실시양태에서, 지속 기간은 약 20분이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 환자에게 암이 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 뇌암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 신장암, 위암, 고환암, 자궁암, 카포시 육종, 백혈병, 림프종, 및 급성 림프구성 백혈병을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 환자에게 미생물성 감염이 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 겸상 적혈구병, 폐 고혈압, 또는 허혈 병태를 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 약물 상호작용의 감소는 치료제의 더 많은 치료 유효량의 투여를 허용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 혈액 제제와 함께 인큐베이션되지 않은 치료제의 투여량보다 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 200%, 적어도 300%, 적어도 400%, 적어도 500%, 적어도 600%, 적어도 700%, 적어도 800%, 적어도 900%, 적어도 1000%, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함) 더 많을 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물 중의 제1 치료제는 본원에 개시된 바와 같은 제2 치료제와 약물 상호작용을 가질 수 있다. 몇 가지 예로서, 독소루비신이 베라파밀과 공동으로 환자 내에 존재할 때 두 약물은 상호작용할 수 있고, 독소루비신의 급성 독성을 유발하여, 심장 조직에서의 퇴행성 변화의 더 높은 발생률 및 중증도를 초래할 수 있다. 독소루비신이 시클로스포린과 공동으로 환자 내에 존재할 때 두 약물은 상호작용할 수 있고, 독소루비신의 주요 독성 대사 산물인 독소루비신올과 독소루비신 둘 다에 대한 AUC (곡선 아래 면적)가 증가할 수 있으며, 이에 의해 독소루비신 단독 투여 시와 비교하여 심오하고 장기간의 혈액학적 독성이 유발될 수 있다. 파클리탁셀은 항경련제 요법과 상호작용할 수 있고, 시토크롬 p450 효소의 유도를 야기함으로써, 파클리탁셀 혈장 정상 상태 농도를 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 독소루비신과 상호작용할 수 있는 작용제는 파클리탁셀, 프로게스테론, 베라파밀, 시클로스포린, 덱스라족산, 시타라빈, 시클로포스파미드, 페노바르비탈, 페니토인, 스트렙토조신, 사퀴나비르, 에토포시드, 및 생 백신을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 독소루비신의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 1.3 mg/m2 내지 적어도 약 50 mg/m2, 적어도 약 1.5 mg/m2 내지 적어도 약 45 mg/m2, 적어도 약 2.0 mg/m2 내지 적어도 약 40 mg/m2, 적어도 약 2.5 mg/m2 내지 적어도 약 35 mg/m2, 적어도 약 3.0 mg/m2 내지 적어도 약 30 mg/m2, 적어도 약 3.5 mg/m2 내지 적어도 약 25 mg/m2, 적어도 약 4.5 mg/m2 내지 적어도 약 20 mg/m2, 적어도 약 5.5 mg/m2 내지 적어도 약 15 mg/m2, 적어도 약 7.5 mg/m2 내지 적어도 약 10 mg/m2, 적어도 약 15 mg/m2, 적어도 약 20 mg/m2, 적어도 약 30 mg/m2, 적어도 약 40 mg/m2, 적어도 약 50 mg/m2, 적어도 약 60 mg/m2, 적어도 약 70 mg/m2, 적어도 약 80 mg/m2, 적어도 약 90 mg/m2, 적어도 약 100 mg/m2, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 독소루비신과 제약 작용제 간의 약물 상호작용에 의해 야기되는 유해 효과는 심장독성, 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 심장 조직에서의 퇴행성 변화, 혈액학적 독성, 낮은 종양 반응률, 괴사성 결장염, 맹장 염증, 혈변, 감염, 출혈성 방광염, 및 급성 골수성 백혈병일 수 있다. 일부 실시양태에서, 독소루비신과 함께 인큐베이션되는 혈액 제제는 적혈구, 패킹된 적혈구의 혼합물, 혈소판, 또는 전혈일 수 있다. 일부 실시양태에서, 독소루비신과 함께 인큐베이션되는 혈액 제제는 패킹된 적혈구의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 시스플라틴과 상호작용할 수 있는 작용제는 경구 아데노 바이러스 유형 4 및 7 생, 아데노 바이러스 유형 2 및 유형 5, 암포테리신 b 데옥시콜레이트, 바시트라신, 시도포비르, 아주반트된 인플루엔자 바이러스 백신 3가, 팔리페르민, 피리독신, 토파시티닙, 아시클로비르, 아데포비르, 아미카신, 벨라타셉트, 벤다무스틴, 부메타니드, 부술판, 카프레오마이신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 콜레라 백신, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 콜리스틴, 다카르바진, 데플라자코르트, 데노수맙, 디클로르페나미드, 디다노신, 엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈, 테노포비르, 에토토인, 핑골리모드, 포스카르네트, 포스페니토인, 푸로세미드, 젠타미신, 히드록시우레아, 이포스파미드, 인플루엔자 바이러스 백신 (h5n1), 아주반트된 인플루엔자 바이러스 백신 (h5n1), 이오베르솔, 카나마이신, 로무스틴, 메클로르에타민, 멜팔란, 메닝고코칼 군 b 백신, 메토트렉세이트, 네오마이신, 니타족사니드, 오스페미펜, 옥살리플라틴, 파로모마이신, 펜타미딘, 페라미비르, 폴리믹신 b, 폴리믹신 b, 피리독신, 리툭시맙, 시풀류셀-t, 황산 나트륨, 황산 칼륨, 황산 마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 스트렙토마이신, 스트렙토조신, 타크롤리무스, 티오테파, 토브라마이신, 토포테칸, 반코마이신, 지도부딘, 산화 마그네슘, 파클리탁셀 단백질 결합, 비노렐빈, 비타민 A, 비타민 E, 탁산 , 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 및 항경련제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 시스플라틴의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 20 mg/m2 내지 적어도 약 120 mg/m2, 적어도 약 25 mg/m2 내지 적어도 약 110 mg/m2, 적어도 약 30 mg/m2 내지 적어도 약 100 mg/m2, 적어도 약 35 mg/m2 내지 적어도 약 95 mg/m2, 적어도 약 40 mg/m2 내지 적어도 약 90 mg/m2, 적어도 약 45 mg/m2 내지 적어도 약 85 mg/m2, 적어도 약 50 mg/m2 내지 적어도 약 80 mg/m2, 적어도 약 55 mg/m2 내지 적어도 약 75 mg/m2, 적어도 약 60 mg/m2 내지 적어도 약 70 mg/m2, 적어도 약 35 mg/m2 내지 적어도 약 100 mg/m2, 적어도 약 45 mg/m2 내지 적어도 약 110 mg/m2, 적어도 약 65 mg/m2 내지 적어도 약 120 mg/m2, 적어도 약 200 mg/m2, 적어도 약 300 mg/m2, 적어도 약 400 mg/m2, 적어도 약 500 mg/m2, 적어도 약 600 mg/m2, 적어도 약 700 mg/m2, 적어도 약 800 mg/m2, 적어도 약 900 mg/m2, 적어도 약 1000 mg/m2, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시스플라틴과 제약 작용제 간의 약물 상호작용에 의해 야기되는 유해 효과는 신독성 및 내이독성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시스플라틴과 함께 인큐베이션되는 혈액 제제는 적혈구, 패킹된 적혈구의 혼합물, 혈소판, 또는 전혈일 수 있다.
일부 실시양태에서, 파클리탁셀과 상호작용할 수 있는 작용제는 탁산, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 항경련제, 페니토인, 카르바마제핀, 및 페노바르비탈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 독소루비신의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 50 mg/m2 내지 적어도 약 175 mg/m2, 적어도 약 60 mg/m2 내지 적어도 약 160 mg/m2, 적어도 약 70 mg/m2 내지 적어도 약 150 mg/m2, 적어도 약 80 mg/m2 내지 적어도 약 140 mg/m2, 적어도 약 90 mg/m2 내지 적어도 약 130 mg/m2, 적어도 약 100 mg/m2 내지 적어도 약 120 mg/m2, 적어도 약 55 mg/m2 내지 적어도 약 130 mg/m2, 적어도 약 75 mg/m2 내지 적어도 약 115 mg/m2, 적어도 약 95 mg/m2 내지 적어도 약 175 mg/m2, 적어도 약 200 mg/m2, 적어도 약 300 mg/m2, 적어도 약 400 mg/m2, 적어도 약 500 mg/m2, 적어도 약 600 mg/m2, 적어도 약 700 mg/m2, 적어도 약 800 mg/m2, 적어도 약 900 mg/m2, 적어도 약 1000 mg/m2, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 파클리탁셀과 함께 인큐베이션되는 혈액 제제는 적혈구, 패킹된 적혈구의 혼합물, 혈소판, 또는 전혈일 수 있다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀과 함께 인큐베이션되는 혈액 제제는 혈소판이다.
일부 실시양태에서, 시클로포스파미드와 상호작용할 수 있는 작용제는 경구 아데노 바이러스 유형 4 및 7 생, 카르바마제핀, 에타네르셉트, 히드로클로로티아지드, 이다루비신, 이델라리십, 아주반트된 인플루엔자 바이러스 백신 3가, 이바카프토르, 팔리페르민, 토파시티닙, 알로푸리놀, 항트롬빈 iii, 아르가트로반, 악시티닙, 벨라타셉트, 벤다무스틴, 비발리루딘, 부타바르비탈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 콜레라 백신, 시스플라틴크로펠레머, 다브라페닙, 데카르바진, 달테파린, 다우노루비신 리포좀, 디곡신, 독소루비신 리포좀, 엘비테그라비르/코비시스타트/엠트리시타빈/테노포비르, 에녹사파린, 핑골리모드, 플리반세린, 폰다파리눅스, 헤파린, 히드록시우레아, 이포스파미드, 일로페리돈, 인플루엔자 바이러스 백신 (h5n1), 인플루엔자 바이러스 백신 (h5n1), 아주반트된, 로미타피드, 로무스틴, 루마카프토르/이바카프토르, 메클로르에타민, 멜팔란, 메닝고코칼 군 b 백신, 미페프리스톤, 미토탄, 오크렐리주맙, 옥살리플라틴, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프리미돈, 리토나비르, 세코바르비탈, 시풀류셀-t, 소라페닙, 스트렙토조신, 숙시닐콜린, 티오테파, 틴자파린, 와르파린, 레피루딘, 및 룩소리티닙을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 시클로포스파미드의 치료 유효량은 1일 적어도 약 1 mg/체중 kg, 1일 적어도 약 2 mg/체중 kg, 1일 적어도 약 3 mg/체중 kg, 1일 적어도 약 4 mg/체중 kg, 또는 1일 적어도 약 5 mg/체중 kg, 1일 적어도 약 10 mg/체중 kg, 1일 적어도 약 15 mg/체중 kg, 1일 적어도 약 20 mg/체중 kg, 1일 적어도 약 25 mg/체중 kg, 1일 적어도 약 30 mg/체중 kg, 1일 적어도 약 35 mg/체중 kg, 1일 적어도 약 40 mg/체중 kg, 1일 적어도 약 45 mg/체중 kg, 1일 적어도 약 50 mg/체중 kg (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로포스파미드와 함께 인큐베이션되는 혈액 제제는 적혈구, 패킹된 적혈구의 혼합물, 혈소판, 또는 전혈일 수 있다.
일부 실시양태에서, 토포테칸과 상호작용할 수 있는 작용제는 아비라테론, 경구 아데노 바이러스 유형 4 및 7 생, 아미오다론, 아토르바스타틴, 아지트로마이신, 캅토프릴, 카르베디롤, 클라리트로마이신, 코비시스타트, 코니밥탄, 크리조티닙, 시클로스포린, 다루나비르, 디피리다몰, 드로네다론, 에리트로마이신 기제, 에리트로마이신 에틸숙시네이트, 에리트로마이신 락토비오네이트, 에리트로마이신 스테아레이트, 펠로디핀, 인플루엔자 바이러스 백신 3가, 아주반트된, 이트라코나졸, 이바카프토르, 케토코나졸, 라파티닙, 레디파스비르/소포스부비르, 로미타피드, 로피나비르, 메플로퀸, 넬피나비르, 니카르디핀, 닐로티닙, 퀘르세틴, 퀴니딘, 퀴닌, 라놀라진, 리토나비르, 사퀴나비르, 소포스부비르/벨파타스비르, 타크롤리무스, 타목시펜, 티카그렐로르, 톨밥탄, 반데타닙, 베무라페닙, 베라파밀, 벨라타셉트, 콜레라 백신, 시스플라틴, 다클라타스비르, 데노수맙, 딜티아젬, 엘리글루스타트, 엘트롬보파그, 엘룩사돌린, 핑골리모드, 히드록시우레아, 메닝고코칼 군 b 백신, 옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르, 오시메르티닙, 포나티닙, 레고라페닙, 롤라피탄트, 사핀아미드, 시풀류셀-t, 비타민 A, 비타민 D, 및 비타민 E를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 토포테칸의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 0.75 mg/m2 내지 적어도 약 1.5 mg/m2, 적어도 약 1 mg/m2 내지 적어도 약 1.3 mg/m2, 적어도 약 0.9 mg/m2 내지 적어도 약 1.1 mg/m2, 적어도 약 0.8 mg/m2 내지 적어도 약 1 mg/m2, 적어도 약 5 mg/m2, 적어도 약 10 mg/m2, 적어도 약 15 mg/m2, 적어도 약 20 mg/m2, 적어도 약 25 mg/m2, 적어도 약 30 mg/m2 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시스플라틴과 함께 인큐베이션되는 혈액 제제는 적혈구, 패킹된 적혈구의 혼합물, 혈소판, 또는 전혈일 수 있다.
일부 실시양태에서, 이포스파미드와 상호작용할 수 있는 작용제는 경구 아데노 바이러스 유형 4 및 7 생, 바시트라신, 에파비렌즈, 이델라리십, 아주반트된 인플루엔자 바이러스 백신 3가, 이바카프토르, 팔리페르민, 토파시티닙, 아타자나비르, 악시티닙, 벨라타셉트, 벤다무스틴, 부술판, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 콜레라 백신, 시스플라틴, 크리조티닙, 시클로포스파미드, 다브라페닙, 다카르바진, 다루나비르, 데노수맙, 디클로르페나미드, 엘비테그라비르/코비시스타트/엠트리시타빈/테노포비르, 에슬리카르바제핀 아세테이트, 에트라비린, 핑골리모드, 플리반세린, 포삼프레나비르, 히드록시우레아, 일로페리돈, 인디나비르, 인플루엔자 바이러스 백신 (h5n1), 인플루엔자 바이러스 백신 (h5n1), 아주반트된, 로미타피드, 로무스틴, 로피나비르, 루마카프토르/이바카프토르, 메클로르에타민, 멜팔란, 메닝고코칼 군 b 백신, 미토탄, 넬피나비르, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합, 페라미비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 시풀류셀-t, 스트렙토조신, 티오테파, 티프라나비르, 룩소리티닙, 비타민 A, 비타민 D, 및 비타민 E를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 이포스파미드의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 0.5 mg/m2, 적어도 약 1 mg/m2, 적어도 약 1.5 mg/m2, 적어도 약 2.0 mg/m2, 적어도 약 3.0 mg/m2, 적어도 약 4.0 mg/m2, 적어도 약 5.0 mg/m2, 적어도 약 6.0 mg/m2, 적어도 약 7.0 mg/m2, 적어도 약 8.0 mg/m2, 적어도 약 9.0 mg/m2, 적어도 약 10 mg/m2, 적어도 약 15 mg/m2 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 토포테칸의 치료 유효량은 정맥내 1회 용량당 적어도 약 1.2 그램/m2이다. 일부 실시양태에서, 이포스파미드와 함께 인큐베이션되는 혈액 제제는 적혈구, 패킹된 적혈구의 혼합물, 혈소판, 또는 전혈일 수 있다.
일부 실시양태에서, 이리노테칸과 상호작용할 수 있는 작용제는 클로자핀, 코니밥탄, 다루나비르, 델라비르딘, 포삼프레나비르, 인디나비르, 이트라코나졸, 로피나비르, 리토나비르, 세인트 존스 워트, 아데노 바이러스 유형 4 및 7 생, 경구, 아르모다피닐, 아타자나비르, 보센탄, 카르바마제핀, 시메티딘, 클라리트로마이신, 클로바잠, 크리조티닙, 다사부비르, 에파비렌즈, 엘리글루스타트, 엔잘루타미드, 에리트로마이신 기제, 에리트로마이신 에틸숙시네이트, 에리트로마이신 락토비오네이트, 에슬리카르바제핀 아세테이트, 에트라비린, 포스페니토인, 젬피브로질, 이델라리십, 인디나비르, 인플루엔자 바이러스 백신 3가, 아주반트된, 이소니아지드, 이바카프토르, 케토코나졸, 밀크 시슬, 미토탄, 모다피닐, 나프실린, 네파조돈, 넬피나비르, 네비라핀, 옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르 & 다사부비르, 옥스카르바제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 포사코나졸, 프리미돈, 리파부틴, 리팜핀, 리파펜틴, 리토나비르, 사퀴나비르, 세르트랄린, 세인트 존스 워트, 텔리트로마이신, 테트라사이클린, 티프라나비르, 베라파밀, 보리코나졸, 모니터 클로즐리 (54), 아미오다론, 아프레피탄트, 아토르바스타틴, 베바시주맙, 비칼루타미드, 보수티닙, 세리티닙, 콜레라 백신, 클로트리마졸, 크리조티닙, 시클로스포린, 다브라페닙, 다클라타스비르, 데노수맙, 데시프라민, 덱사메타손, 디클로르페나미드, 딜티아젬, 드로네다론, 엘룩사돌린, 엘비테그라비르/코비시스타트/엠트리시타빈/테노포비르, 에리트로마이신 기제, 에리트로마이신 에틸숙시네이트, 에리트로마이신 락토비오네이트, 에리트로마이신 스테아레이트, 핑골리모드, 플루코나졸, 히드록시우레아, 이마티닙, 케토코나졸, 라파티닙, 로미타피드, 루마카프토르/이바카프토르, 메닝고코칼 군 b 백신, 미페프리스톤, 니카르디핀, 닐로티닙, 노르플록사신, 옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르, 오시메르티닙, 펜토바르비탈, 포나티닙, 라놀라진, 레고라페닙, 리팜핀, 롤라피탄트, 사핀아미드, 쉬산드라, 시풀류셀-t, 소포스부비르/벨파타스비르, 소라페닙, 타크롤리무스, 베무라페닙, 베라파밀, 마이너 (7), 할로페리돌, 일로페리돈, 메트로니다졸, 네투피탄트/팔로노세트론, 발레리안, 비타민 A, 및 비타민 E를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 이리노테칸과 함께 인큐베이션되는 혈액 제제는 적혈구, 패킹된 적혈구의 혼합물, 혈장, 혈소판, 또는 전혈일 수 있다.
일부 실시양태에서, 약물 상호작용을 약화시키는 본 방법은 화학 보호 효과를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, "화학 보호"는 항암제의 유해 효과를 감소시키거나 또는 이러한 유해 효과로부터 정상 조직을 보호할 수 있는 능력을 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학 보호는 항암제가 투여된 환자에서의 유해 효과를, 통상적인 상황 하의 환자와 비교하여 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 300%, 적어도 400%, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함) 만큼 감소시키는 것을 지칭할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약물 상호작용을 약화시키는 본 방법은 방사선 보호 효과를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, "방사선 보호"는 항암 방사선 요법의 유해 효과를 감소시키거나 또는 이러한 유해 효과로부터 정상 조직을 보호할 수 있는 능력을 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방사선 보호는 방사선 요법이 투여된 환자에서의 유해 효과를, 통상적인 상황 하의 환자와 비교하여 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 300%, 적어도 400%, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함) 만큼 감소시키는 것을 지칭할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약물 상호작용을 약화시키는 본 방법은 방사선 화학 보호 효과를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, "방사선 화학 보호"는 화학 요법과 방사선 요법의 조합에 따른 유해 효과를 감소시키거나 또는 이러한 유해 효과로부터 정상 조직을 보호할 수 있는 능력을 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방사선 화학 보호는 화학 요법과 방사선 요법이 투여된 환자에서의 유해 효과를, 통상적인 상황 하의 환자와 비교하여 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 300%, 적어도 400%, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함) 만큼 감소시키는 것을 지칭할 수 있다.
III. 투여하기 위한 예시적인 제약 조성물
본 발명의 또 다른 측면은 혈액 제제 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 치료제는 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 뉴클레오시드 유사체, EGFR 억제제, 또는 항미생물제이다.
본 발명의 또 다른 측면은 혈액 제제 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 치료제는 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 뉴클레오시드 유사체, 또는 항미생물제이다.
본 발명의 또 다른 측면은 혈액 제제 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 치료제는 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 알킬화제, 뉴클레오시드 유사체, 또는 항미생물제이다.
본 발명의 또 다른 측면은 혈액 제제 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 치료제는 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 또는 항미생물제이다.
본 발명의 또 다른 측면은 혈액 제제 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 치료제는 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 알킬화제, 또는 항미생물제이다.
본 발명의 또 다른 측면은 (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 할로 지방족 알킬화제, 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물, 유기 백금 화합물, 시스플라틴, 소듐 니트로프루시드, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 포스포디에스테라제 억제제, 강심 글리코시드, 및 항말라리아제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는, 비경구 투여용으로 제형화된 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은:
a. 제형의 적어도 60% v/v의 양으로 존재하는 전혈;
b. 제약 조성물 중의 적어도 10 μg/mL 양의 적어도 하나의 치료제 (본원에 기재됨); 및
c. 항응고제
를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 제약 조성물은 혈액 제제의 실체, 치료제의 실체, 및 다른 특색에 근거하여 특징지을 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 적혈구 세포를 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 패킹된 적혈구의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 전혈이다. 특정 실시양태에서, 전혈은 자가 전혈이다. 특정 실시양태에서, 전혈은 동종 이계 전혈이다.
특정 실시양태에서, 혈액 제제는 하나 이상의 유형의 세포를 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 적혈구 세포를 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 혈소판을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 백혈구를 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 호중구, 호염기구, 호산구, 또는 수지상 세포 중 하나 이상을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 세포의 유형의 임의의 적용 가능한 조합을 포함한다. 몇 가지 예로서, 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 적혈구 및 혈소판을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 적혈구 및 백혈구를 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 패킹된 적혈구, 백혈구, 및 혈소판을 포함한다.
특정 실시양태에서, 혈액 제제는 혈장을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 연막을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 혈소판 풍부 혈장을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 혈액 제제 내의 성분 (예를 들어, 적혈구)은 변형되지 않는다. 혈액 제제의 변형은 표적 결합 작용제의 유전자 조작된 발현, 또는 분자 마커, 융합 분자, 감광제, 양성 마커, 표적 인식 모이어티, 또는 항체 앱타머의 부가; 또는 전기천공, 접합, 세포내이입 및/또는 저 삼투압 투석에 의해 세포를 조작하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 적혈구 세포를 포함하고, 적혈구 세포는 유전자 변형, 전기천공, 비오틴을 통한 접합, 세포 침투 펩티드와의 접합, 헤모글로빈과의 접합, 디메틸 술폭시드 삼투 펄스, 세포내이입 및 저장성 프리스웰링, 저장성 희석, 및 저 삼투압 투석으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 조작을 받지 않았다.
제약 조성물의 예시적인 특색
제약 조성물은, 예를 들어, 치료제의 실체, 항응고제, 치료제의 농도, 전혈의 양 및 본원에 기재된 다른 특색에 따라 특징지을 수 있다.
치료제의 실체
제약 조성물은 치료제의 실체에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 치료제는 안트라사이클린 항암제이다. 특정 실시양태에서, 안트라사이클린 항암제는 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 리포좀 독소루비신, 또는 그의 임의의 조합이다. 특정 실시양태에서, 안트라사이클린 항암제는 독소루비신을 포함한다. 특정 실시양태에서, 안트라사이클린 항암제는 에피루비신을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료제는 토포이소머라제 억제제이다. 특정 실시양태에서, 토포이소머라제 억제제는 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 테니포시드, 미톡산트론, 또는 그의 임의의 조합이다. 특정 실시양태에서, 토포이소머라제 억제제는 토포테칸을 포함한다. 특정 실시양태에서, 토포이소머라제 억제제는 이리노테칸을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료제는 옥사자포스피나닐 항암제이다. 특정 실시양태에서, 옥사자포스피나닐 항암제는 이포스파미드, 시클로포스파미드, 트로포스파미드, 또는 그의 임의의 조합이다. 특정 실시양태에서, 옥사자포스피나닐 항암제는 이포스파미드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 옥사자포스피나닐 항암제는 시클로포스파미드이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 니트로-아릴 항암제이다. 특정 실시양태에서, 니트로-아릴 항암제는 이니파립 또는 2,4,6-트리니트로톨루엔을 포함한다. 특정 실시양태에서, 니트로-아릴 항암제는 이니파립을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료제는 할로 지방족 알킬화제인 티올 반응성 관능기 작용제이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 할로 지방족 알킬화제이다. 특정 실시양태에서, 할로 지방족 알킬화제는 3-브로모피루베이트, 2-아이오도아세트아미드, 2-브로모아세트아미드, 아이오도아세트산, 또는 브로모아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료제는 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물이다. 특정 실시양태에서, 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물은 니트로글리세린을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료제는 유기 백금 화합물이다. 특정 실시양태에서, 유기 백금 화합물은 카르보플라티눔을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료제는 시스플라틴, 소듐 니트로프루시드, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 또는 비스(4-플루오로벤질)트리술피드이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 포스포디에스테라제 억제제이다. 특정 실시양태에서, 포스포디에스테라제 억제제는 아바나필, 로데나필, 미로데나필, 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 우데나필, 또는 자프리나스트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료제는 강심 글리코시드 (예를 들어, 디곡신 또는 디지톡신)이다. 특정 실시양태에서, 강심 글리코시드는 디곡신, 디지톡신, 우아바인, 또는 올레안드린이다.
특정 실시양태에서, 치료제는 EGFR 억제제이다. 특정 실시양태에서, EGFR 억제제는 에를로티닙, 제피티닙, 라파티닙, 반데타닙, 네라티닙, 또는 오시메르티닙이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 뉴클레오시드 유사체이다. 특정 실시양태에서, 뉴클레오시드 유사체는 젬시타빈, 디다노신, 비다라빈, 시타라빈, 엠트리시타빈, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 아시클로비르, 엔테카비르, 이독수리딘, 트리플루리딘, 또는 그의 임의의 조합이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 티올 반응성 관능기 작용제이다. 특정 실시양태에서, 티올 반응성 관능기 작용제는 3-브로모피루베이트, 2-아이오도아세트아미드, 2-브로모아세트아미드, 클로로아세트산, 아이오도아세트산, 클로로아세트아미드, 브로모아세트산, 말레이미드, 비닐 피리딘, 디술피드, 피리딜 디술피드, 이소시아네이트, 및 이소티오시아네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 티올 반응성 관능기 작용제는 말레이미드, 비닐 피리딘, 디술피드, 피리딜 디술피드, 이소시아네이트, 및 이소티오시아네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 치료제는 항유사분열제이다. 특정 실시양태에서, 항유사분열제는 파클리탁셀이다.
특정 실시양태에서, 치료제는 산화질소 조정제이다. 특정 실시양태에서, 산화질소 조정제는 니트로글리세린, 니트로프루시드, 디에틸아민/NO, 디에틸렌트리아민/NO, 아밀 니트라이트, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 5-모노니트레이트, 니코란딜, 니트로아스피린, S-니트로소-NSAID, 포스포디에스테라제 억제제, ACE 억제제, 칼슘 채널 차단제, 스타틴, 또는 그의 임의의 조합이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물인 산화질소 조정제이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 포스포디에스테라제 억제제인 산화질소 조정제이다. 특정 실시양태에서, 산화질소 조정제는 니트로글리세린, 소듐 니트로프루시드, 또는 포스포디에스테라제 억제제이다.
특정 실시양태에서, 치료제는 백금 기반 항신생물 화합물이다. 특정 실시양태에서, 백금 기반 항신생물 화합물은 시스플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 또는 그의 임의의 조합이다. 특정 실시양태에서, 백금 기반 항신생물 화합물은 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 또는 그의 임의의 조합이다. 특정 실시양태에서, 백금 기반 항신생물 화합물은 카르보플라티눔을 포함한다. 특정 실시양태에서, 백금 기반 항신생물 화합물은 옥살리플라틴을 포함한다.
특정 실시양태에서, 치료제는 토포이소머라제 억제제이다. 특정 실시양태에서, 토포이소머라제 억제제는 유형 I 토포이소머라제 억제제이다. 특정 실시양태에서, 유형 I 토포이소머라제 억제제는 이리노테칸 또는 토포테칸이다. 특정 실시양태에서, 토포이소머라제 억제제는 유형 II 토포이소머라제 억제제이다. 특정 실시양태에서, 유형 II 토포이소머라제 억제제는 안트라사이클린, 에토포시드, 테니포시드, 또는 니톡산트론이다. 특정 실시양태에서, 유형 II 토포이소머라제 억제제는 에토포시드, 테니포시드, 또는 니톡산트론이다.
일부 실시양태에서, 치료제는 독소루비신이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 아드리아마이신이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 시스플라틴이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 파클리탁셀이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 시클로포스파미드이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 토포테칸이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 이포스파미드이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 이리노테칸이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 디곡신이다.
특정 실시양태에서, 치료제는 항미생물제이다. 특정 실시양태에서, 항미생물제는 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 또는 항기생충제이다. 특정 실시양태에서, 항미생물제는 항생제이다. 특정 실시양태에서, 항생제는 반코마이신이다. 특정 실시양태에서, 항생제는 이미페넴이다. 특정 실시양태에서, 항미생물제는 항바이러스제이다. 특정 실시양태에서, 항미생물제는 항진균제이다. 특정 실시양태에서, 항미생물제는 항기생충제이다. 특정 실시양태에서, 항미생물제는 항말라리아제이다. 특정 실시양태에서, 항말라리아제는 아르테미시닌, 아르테수네이트, 퀴닌, 퀴니딘, 히드록시클로로퀸, 프리마퀸, 루메판트린, 아토바쿠온, 답손, 프로구아닐, 클로로퀸, 술파독신-피리메타민, 메플로퀸, 피페라퀸, 또는 아모디아퀸이다. 특정 실시양태에서, 항말라리아제는 아르테미시닌이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 패혈증 치료를 위한 것이다 (예를 들어, 이미페넴).
특정 실시양태에서, 항생제는 아미노글리코시드; 아미카신; 젠타미신; 카나마이신; 네오마이신; 네틸미신; 스텝토마이신; 토브라마이신; 안사마이신; 젤다나마이신; 헤르비마이신; 카르바세펨; 로라카르베프; 카르바세페넴; 에르타페넴; 도리페넴; 이미페넴/실라스타틴; 메로페넴; 세팔로스포린; 세파드록실; 세파졸린; 세팔로틴 또는 세팔로틴; 세팔렉신; 세파클로르; 세파만돌; 세폭시틴; 세프프로질; 세푸록심; 세픽심; 세프디니르; 세프디토렌; 세포페라존; 세포탁심; 세프포독심; 세프타지딤; 세프티부텐; 세프티족심; 세프트리악손; 세페핌; 세프토비프롤; 글리코펩티드; 테이코플라닌; 반코마이신; 마크롤라이드; 아지트로마이신; 클라리트로마이신; 디리트로마이신; 에리트로미신; 록시트로마이신; 트롤레안도마이신; 텔리트로마이신; 스펙티노마이신; 모노박탐; 아즈트레오남; 페니실린; 아목시실린; 암피실린; 아즐로실린; 카르베니실린; 클록사실린; 디클록사실린; 플루클록사실린; 메즐로실린; 메티실린; 나프실린; 옥사실린; 페니실린, 피페라실린, 티카르실린; 바시트라신; 콜리스틴; 폴리믹신 B; 퀴놀론; 시프로플록사신; 에녹사신; 가티플록사신; 레보플록사신; 로메플록사신; 목시플록사신; 노르플록사신; 오플록사신; 트로바플록사신; 술폰아미드; 마페니드; 프론토실; 술파세타미드; 술파메티졸; 술파닐이미드; 술파살라진; 술피속사졸; 트리메토프림; 트리메토프림-술파메톡사졸 (공-트리목사졸) (TMP-SMX); 테트라사이클린; 데메클로사이클린; 독시사이클린; 미노사이클린; 옥시테트라사이클린; 테트라사이클린; 아르스페나민; 클로람페니콜; 클린다마이신; 린코마이신; 에탐부톨; 포스포마이신; 푸시드산; 푸라졸리돈; 이소니아지드; 리네졸리드; 메트로니다졸; 무피로신; 니트로푸안토인; 플라텐시마이신; 푸라진아미드; 퀴누프리스틴/달포프리스틴; 리팜핀 또는 리팜피신; 티니다졸; 또는 답손이다.
일부 실시양태에서, 항생제는 아클라시노마이신 A, 아실로비르, 아클로미드, 아만타딘, 아미카신 술페이트, 아목시실린/클라불라네이트, 암프롤륨, 아르베카신, 아토바쿠온, 아베르멕틴, 아자티오프린, 아즈트로마이신, 아즈트레이남, 바캄피실린-HCL, 아르스페나민, 밤베르마이신, 비알라포스, 블레오마이신 술페이트, 브라디키닌 길항제, 카르바독스, 카르바르손, 카르베니실린 인다닐, 카르보플라틴, 카르미노마이신, 클라불란산, 클로람페니콜, 클로파지민, 클로피돌, 클로트리마졸, 콜리스트메테이트 소듐, 콜리스틴 술페이트, 시클로포스파미드, 시클로세린, 시클로스포틴, 시타리빈, 닥티노마이신, 다우노루비신-HCL, 다우노루비신-리포좀, 데메클로사이클린-HCL, 도세탁셀, 독소루비신-HCL, 에프로토마이신, 에피루비신,에탐부톨-HCL, 에티온아미드, 에티포시드, 팜시클로비르, 플로목세프, 플록사실린, 플루코나졸 경구, 플루시토신, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우라실, 플루리트로뮤신, 플루바스타틴, 포스카르네트 소듐, 포스포마이신, 푸라졸리돈, 간시클로비르 소듐, 젠타마이신 술페이트, 고세렐린 아세테이트, 그라미시딘, 할로푸기논 HBr, 히그로마이신 B, 이다루비신-HCL, 이독수리딘 이포스파미드, 인디나비르, 린코마이신, 에탐부톨, 포스포마이신, 푸시드산, 푸라졸리돈, 이소니아지드, 리네졸리드, 메트로니다졸, 메즐로실린 소듐, 미코나졸, 미베멕틴, 밀베마이신, 미노사이클린, 미오카마이신, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론-HCl, 모넨신 소듐, 무피로신, 나프실린, 날리딕산, 나라신, 나타마이신, 네오마이신 술페이트, 네비라핀, 니카르바진, 니클로스아미드, 니신, 니트로푸라존, 니트로미드, 노르플록사신, 노보비오신 소듐, 니스타틴, 올레안도마이신, 오메프라졸, 옥시코나졸 니트레이트, 옥시테트라사이클린, 무피로신, 니트로푸란토인, 파클리탁셀, 펜타미딘 이세티오네이트, 펜토스타틴, 포스피노트리신, 플리카마이신, 프라바스티나마이신, 피란텔 타르트레이트, 피라진아미드, 플라텐시마이신, 피라진아미드, 퀴누프리스틴/달포프리스틴, 리팜피신 (미국에서는 리팜핀), 리바비린, 술파메톡사졸, 술파니트란, 술파티아졸, 술타미실린, 타크롤리무스(FK506), 탁소박탐, 테니포시드, 테르비나핀-HCl, 티아벤다졸, 티암페니콜, 티오구아닌, 티오테파, 티아물린 H-푸마레이트, 티카르실린 디소듐, 톨나프테이트, 토포테칸, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, 트롤레안도마이신, 틸로신 포스페이트, 티니다졸, 우라실 머스타드, 발라시클로비르-HCl, 반코마이신-HCl, 비다라벤, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 비노렐빈 타르트레이트, 비르기니아마이신, 잘시타빈, 지도부딘, 또는 문헌 [Strohl (Biotechnology of antibiotics, Informa Health Care, 1997, ISBN 0824798678, 9780824798673), Laskin et al. (Antibiotics, CRC Press, 1982, ISBN 0849372046, 9780849372049), Hash (Antibiotics, Academic Press, 1975, ISBN 0121819434, 9780121819439)], 및 미국 특허 번호 5998581, 6166012, 6218138, 6218368, 6224864, 6224891, 6287813, 6316033, 6331540, 6333305, 6337410, 6350738, 6352983, 6379651, 6380172, 6380245, 6380356, 6391851, 6399086, 6410059, 6437119, 6458776, 6462025, 6475522, 6486148, 6514962, 6518243, 6537985, 6544502, 6544555, 6551591, 6552020, 6565882, 6569830, 6586393, 6596338, 6599885, 6610328, 6623757, 6623758, 6623931, 6627222, 6630135, 6632453, 6638532, 6653469, 6663890, 6663891, 6667042, 6667057, 6669842, 6669948, 6716962, 6723341, 6727232, 6730320, 6747012, 6750038, 6750199, 6767718, 6767904, 6780616, 6780639, 6784204, 6784283, 6787568, 6821959, 6858584, 6861230, 6875752, 6913764, 6914045, 6921810, 6930092, 6942993, 6964860, 6974585, 6982247, 6991807, 7008663, 7018996, 7026288, 7030093, 7049097, 7067483, 7078195, 7078377, 7109190, 7115576, 7115753, 7122204, 7122514, 7138487, 7169756, 7202339, 7205412, 7211417, 7244712, 7271147, 7271154, 7273723, 7307057, 7385101, 7396527, 7407654, 7419781, 7485294, 7544364, 7569677 또는 RE39743에 기재된 것이다.
특정 실시양태에서, 항바이러스제는 티오세미카르바존; 메티사존; 뉴클레오시드 및/또는 뉴클레오티드; 아시클로비르; 이독수리딘; 비다라빈; 리바비린; 간시클로비르; 팜시클로비르; 발라시클로비르; 시도포비르; 펜시클로비르; 발간시클로비르; 브리부딘; 리바비린, 사이클릭 아민; 리만타딘; 트로만타딘; 포스폰산 유도체; 포스카르네트; 포스포네트; 프로테아제 억제제; 사퀴나비르; 인디나비르; 리토나비르; 넬피나비르; 암프레나비르; 로피나비르; 포삼프레나비르; 아타자나비르; 티프라나비르; 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 역전사효소 억제제; 지도부딘; 디다노신; 잘시타빈; 스타부딘; 라미부딘; 아바카비르; 테노포비르 디소프록실; 아데포비르 디피복실; 엠트리시타빈; 엔테카비르; 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제; 네비라핀; 델라비르딘; 에파비렌즈; 뉴라미니다제 억제제; 자나미비르; 오셀타미비르; 모록시딘; 이노신 프라노벡스; 플레코나릴; 또는 엔푸비르티드이다.
특정 실시양태에서, 항진균제는 알릴아민; 테르비나핀; 항대사제; 플루시토신; 아졸; 플루코나졸; 이트라코나졸; 케토코나졸; 라부코나졸; 포사코나졸; 보리코나졸; 글루칸 합성 억제제; 카스포푼진; 미카푼진; 아니둘라푼진; 폴리엔; 암포테리신 B; 암포테리신 B 지질 복합체 (ABLC); 암포테리신 B 콜로이드성 분산액 (ABCD); 리포좀 암포테리신 B (L-AMB); 리포좀 니스타틴; 또는 그리세오풀빈이다.
특정 실시양태에서, 항기생충제는 에플로르니틴; 푸라졸리돈; 멜라르소프롤; 메트로니다졸; 오르니다졸; 파로모마이신 술페이트; 펜타미딘; 피리메타민; 티니다졸; 항말라리아제; 퀴닌; 클로로퀸; 아모디아퀸; 피리메타민; 술파독신; 프로구아닐; 메플로퀸; 할로판트린; 프리마퀸; 아르테메시닌 및 그의 유도체; 독시사이클린; 클린다마이신; 벤즈니다졸; 니푸르티목스; 항기생충제; 알벤다졸; 디에틸카르바마진; 메벤다졸; 니클로스아미드; 이베르멕틴; 수라민; 티아벤다졸; 피란텔 파모에이트; 레바미솔; 피페라진 계열; 프라지쿠안텔; 트리클라벤다졸; 옥타뎁시펩티드; 또는 에모뎁시드이다.
항응고제
제약 조성물은 항응고제의 실체 및/또는 양에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 항응고제는 헤파린 및 시트레이트 염 중 하나 이상을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항응고제는 약 0.1% wt/wt 내지 약 15% wt/wt 범위의 양으로 제약 조성물에 존재한다. 특정 실시양태에서, 항응고제는 약 1% wt/wt 내지 약 10% wt/wt 범위의 양으로 제약 조성물에 존재한다. 특정 실시양태에서, 항응고제는 약 2% wt/wt 내지 약 8% wt/wt 범위의 양으로 제약 조성물에 존재한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 혈액 제제, 치료제, 및 항응고제로 본질적으로 이루어진다.
삼투질농도 조정제 및/또는 부형제
제약 조성물은 삼투질농도 조정제의 실체 및/또는 양에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 삼투질농도를 증가시키는 삼투질농도 조정제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 삼투질농도 조정제는 염화나트륨이다.
제약 조성물은 부형제의 실체 및/또는 양에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 부형제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 부형제는 N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 (DMSO), 글리세롤, 우레아, 물, 프로필렌 글리콜, 우레아, 에탄올, 크레모포르 EL, 크레모포르 RH 40, 크레모포르 RH 60, d-알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 솔루톨 HS 15, 소르비탄 모노올레에이트, 폴록사머 407, 라브라필 M-1944CS, 라브라필 M-2125CS, 라브라솔, 겔루시레 44/14, 소프티젠 767, 및 PEG 300, 400, 또는 1750의 모노- 및 디-지방산 에스테르, 글리세릴 모노올레에이트, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 박하유, 홍화유, 참깨유, 대두유, 수소화 식물성 오일, 수소화 대두유, 및 코코넛 오일 및 야자씨 오일의 중간 쇄 트리글리세리드, 밀랍, d-알파-토코페롤, 올레산, 중간 쇄 모노- 및 디-글리세리드, 수소화 콩 포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜글리세롤, L-알파-디미리스토일포스파티딜콜린, 및/또는 L-알파-디미리스토일포스파티딜글리세롤이다.
제약 조성물 중의 치료제의 농도
제약 조성물은 제약 조성물 중의 치료제의 농도에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 10 μg/mL의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 20 μg/mL의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 50 μg/mL의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 100 μg/mL의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 150 μg/mL의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 μg/mL 내지 약 1 mg/mL의 범위의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 μg/mL 내지 약 0.5 mg/mL의 범위의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 μg/mL 내지 약 250 μg/mL의 범위의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 20 μg/mL 내지 약 200 μg/mL의 범위의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 200 μg/mL 내지 약 750 μg/mL의 범위의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 200 μg/mL 내지 약 400 μg/mL, 약 400 μg/mL 내지 약 600 μg/mL, 약 500 μg/mL 내지 약 700 μg/mL, 또는 약 600 μg/mL 내지 약 700 μg/mL의 범위의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 μg/mL 내지 약 10 μg/mL, 약 10 μg/mL 내지 약 50 μg/mL, 약 50 μg/mL 내지 약 100 μg/mL, 약 100 μg/mL 내지 약 200 μg/mL, 200 μg/mL 내지 약 400 μg/mL, 약 400 μg/mL 내지 약 600 μg/mL, 약 500 μg/mL 내지 약 700 μg/mL, 약 600 μg/mL 내지 약 700 μg/mL, 약 700 μg/mL 내지 약 900 μg/mL, 약 900 μg/mL 내지 약 1100 μg/mL, 약 1100 μg/mL 내지 약 1500 μg/mL, 약 1500 μg/mL 내지 약 2000 μg/mL, 또는 약 2000 μg/mL 내지 약 2500 μg/mL의 범위의 농도 하의 치료제를 함유한다.
치료제의 농도는 치료제의 선택에 의존할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서 제약 조성물이 토포테칸 또는 이리노테칸인 치료제를 포함하는 경우, 제약 조성물은 적어도 0.1 μg/mL, 적어도 0.5 μg/mL, 적어도 1 μg/mL, 적어도 1.5 μg/mL, 적어도 2 μg/mL, 적어도 2.5 μg/mL, 적어도 3 μg/mL, 적어도 3.5 μg/mL, 적어도 4 μg/mL, 적어도 4.5 μg/mL, 적어도 5 μg/mL, 적어도 5.5 μg/mL, 적어도 6 μg/mL, 적어도 6.5 μg/mL, 적어도 7 μg/mL, 적어도 7.5 μg/mL, 적어도 8 μg/mL, 적어도 8.5 μg/mL, 적어도 9 μg/mL, 적어도 10 μg/mL, 적어도 15 μg/mL, 적어도 20 μg/mL, 적어도 30 μg/mL, 적어도 40 μg/mL, 적어도 50 μg/mL, 적어도 60 μg/mL, 적어도 70 μg/mL, 적어도 80 μg/mL, 적어도 90 μg/mL, 적어도 100 μg/mL, 적어도 110 μg/mL, 적어도 120 μg/mL, 적어도 130 μg/mL, 적어도 140 μg/mL, 적어도 150 μg/mL, 적어도 160 μg/mL, 적어도 170 μg/mL, 적어도 180 μg/mL, 적어도 190 μg/mL, 적어도 200 μg/mL, 적어도 250 μg/mL, 적어도 300 μg/mL, 적어도 300 μg/mL, 적어도 300 μg/mL, 적어도 300 μg/mL, 적어도 300 μg/mL, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)의 치료제의 농도를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 0.5 μg/mL의 토포테칸 농도를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 2.8 μg/mL의 이리노테칸 농도를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서 제약 조성물이 독소루비신, 파클리탁셀, 또는 시스플라틴인 치료제를 포함하는 경우, 제약 조성물은 적어도 0.5 μg/mL, 적어도 1 μg/mL, 적어도 1.5 μg/mL, 적어도 2 μg/mL, 적어도 2.5 μg/mL, 적어도 3 μg/mL, 적어도 3.5 μg/mL, 적어도 4 μg/mL, 적어도 4.5 μg/mL, 적어도 5 μg/mL, 적어도 5.5 μg/mL, 적어도 6 μg/mL, 적어도 6.5 μg/mL, 적어도 7 μg/mL, 적어도 7.5 μg/mL, 적어도 8 μg/mL, 적어도 8.5 μg/mL, 적어도 9 μg/mL, 적어도 10 μg/mL, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)의 치료제의 농도를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1 μg/mL의 독소루비신 농도를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1.2 μg/mL의 파클리탁셀 농도를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1 μg/mL의 시스플라틴 농도를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서 제약 조성물이 이포스파미드 또는 시클로포스파미드인 치료제를 포함하는 경우, 제약 조성물은 적어도 0.1 μg/mL, 적어도 0.5 μg/mL, 적어도 1 μg/mL, 적어도 2 μg/mL, 적어도 3 μg/mL, 적어도 4 μg/mL, 적어도 5 μg/mL, 적어도 6 μg/mL, 적어도 7 μg/mL, 적어도 8 μg/mL, 적어도 9 μg/mL, 적어도 10 μg/mL, 적어도 11 μg/mL, 적어도 12 μg/mL, 적어도 13 μg/mL, 적어도 14 μg/mL, 적어도 15 μg/mL, 적어도 16 μg/mL, 적어도 17 μg/mL, 적어도 18 μg/mL, 적어도 19 μg/mL, 적어도 20 μg/mL, 적어도 21 μg/mL, 적어도 22 μg/mL, 적어도 23 μg/mL, 적어도 24 μg/mL, 적어도 25 μg/mL, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)의 치료제의 농도를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 20 μg/mL의 이포스파미드 농도를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 20 μg/mL의 시클로포스파미드 농도를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서 제약 조성물이 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴인 치료제를 포함하는 경우, 제약 조성물은 적어도 0.5 μg/mL, 적어도 1 μg/mL, 적어도 1.5 μg/mL, 적어도 2 μg/mL, 적어도 2.5 μg/mL, 적어도 3 μg/mL, 적어도 3.5 μg/mL, 적어도 4 μg/mL, 적어도 4.5 μg/mL, 적어도 5 μg/mL, 적어도 5.5 μg/mL, 적어도 6 μg/mL, 적어도 6.5 μg/mL, 적어도 7 μg/mL, 적어도 7.5 μg/mL, 적어도 8 μg/mL, 적어도 8.5 μg/mL, 적어도 9 μg/mL, 적어도 10 μg/mL, 적어도 15 μg/mL, 적어도 20 μg/mL, 적어도 30 μg/mL, 적어도 40 μg/mL, 적어도 50 μg/mL, 적어도 60 μg/mL, 적어도 70 μg/mL, 적어도 80 μg/mL, 적어도 90 μg/mL, 적어도 100 μg/mL, 또는 그 초과 (그들 사이의 모든 범위와 하위 범위를 포함함)의 치료제의 농도를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1 μg/mL의 시스플라틴 농도를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1 μg/mL의 옥살리플라틴 농도를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서 제약 조성물이 디곡신 또는 반코마이신인 치료제를 포함하는 경우, 제약 조성물은 적어도 0.1 μg/mL, 적어도 0.5 μg/mL, 적어도 1 μg/mL, 적어도 1.5 μg/mL, 적어도 2 μg/mL, 적어도 2.5 μg/mL, 적어도 3 μg/mL, 적어도 3.5 μg/mL, 적어도 4 μg/mL, 적어도 4.5 μg/mL, 적어도 5 μg/mL, 적어도 5.5 μg/mL, 적어도 6 μg/mL, 적어도 6.5 μg/mL, 적어도 7 μg/mL, 적어도 7.5 μg/mL, 적어도 8 μg/mL, 적어도 8.5 μg/mL, 적어도 9 μg/mL, 적어도 10 μg/mL, 적어도 15 μg/mL, 적어도 20 μg/mL, 적어도 25 μg/mL, 적어도 30 μg/mL, 적어도 35 μg/mL, 적어도 40 μg/mL, 적어도 45 μg/mL, 적어도 50 μg/mL, 또는 그 초과의 치료제의 농도를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서 제약 조성물이 이미페넴인 치료제를 포함하는 경우, 제약 조성물은 적어도 10 μg/mL, 적어도 50 μg/mL, 적어도 100 μg/mL, 적어도 150 μg/mL, 적어도 200 μg/mL, 적어도 250 μg/mL, 적어도 300 μg/mL, 적어도 350 μg/mL, 적어도 350 μg/mL, 적어도 400 μg/mL, 적어도 450 μg/mL, 적어도 500 μg/mL, 적어도 550 μg/mL, 적어도 600 μg/mL, 적어도 650 μg/mL, 적어도 700 μg/mL, 적어도 750 μg/mL, 적어도 800 μg/mL, 적어도 850 μg/mL, 적어도 900 μg/mL, 적어도 950 μg/mL, 적어도 1000 μg/mL, 또는 그 초과의 치료제의 농도를 함유할 수 있다.
제약 조성물 중의 혈액 제제의 양
제약 조성물은 제약 조성물 중의 혈액 제제 (예를 들어, 전혈)의 양에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 적어도 30% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 적어도 40% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 적어도 50% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 적어도 60% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 적어도 75% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 적어도 90% wt/wt를 구성한다.
특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 약 30% wt/wt 내지 약 99.99% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 약 30% wt/wt 내지 약 99.9% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 약 60% wt/wt 내지 약 99% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 약 70% wt/wt 내지 약 98% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 약 70% wt/wt 내지 약 95% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 약 75% wt/wt 내지 약 90% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 약 80% wt/wt 내지 약 98% wt/wt를 구성한다.
특정 실시양태에서, 혈액 제제는 제약 조성물의 중량에 기준하여 약 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 99.91%, 99.92%, 99.93%, 99.94%, 99.95%, 99.96%, 99.97%, 99.98%, 99.99%, 또는 그 초과를 구성한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 1 mL 내지 약 100 mL의 혈액 제제가 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 1 mL 내지 약 25 mL의 혈액 제제가 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 25 mL 내지 약 50 mL의 혈액 제제가 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 50 mL 내지 약 75 mL의 혈액 제제가 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 75 mL 내지 약 100 mL의 혈액 제제가 있다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 5 mL 내지 약 10 mL의 혈액 제제, 제약 조성물 중에 약 10 mL 내지 약 15 mL의 혈액 제제, 제약 조성물 중에 약 9 mL 내지 약 11 mL의 혈액 제제, 제약 조성물 중에 약 10 mL 내지 약 20 mL의 혈액 제제, 제약 조성물 중에 약 20 mL 내지 약 30 mL의 혈액 제제, 제약 조성물 중에 약 30 mL 내지 약 50 mL의 혈액 제제, 제약 조성물 중에 약 50 mL 내지 약 70 mL의 혈액 제제, 또는 제약 조성물 중에 약 70 mL 내지 약 90 mL의 혈액 제제가 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 90 mL 내지 약 110 mL의 혈액 제제가 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 95 mL 내지 약 105 mL의 혈액 제제가 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 100 mL의 혈액 제제가 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 150 mL, 약 200 mL, 약 250 mL, 약 300 mL, 약 350 mL, 약 400 mL, 약 450 mL, 약 500 mL, 또는 그 초과의 혈액 제제가 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 100 mL 내지 약 500 mL의 혈액 제제가 있다.
특정 실시양태에서, 전혈은 제약 조성물의 적어도 30% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 전혈은 제약 조성물의 적어도 40% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 전혈은 제약 조성물의 적어도 50% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 전혈은 제약 조성물의 적어도 60% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 전혈은 제약 조성물의 적어도 75% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 전혈은 제약 조성물의 적어도 90% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 전혈은 제약 조성물의 약 60% wt/wt 내지 약 99% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 전혈은 제약 조성물의 약 70% wt/wt 내지 약 95% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 전혈은 제약 조성물의 약 75% wt/wt 내지 약 90% wt/wt를 구성한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 5 mL 내지 약 10 mL의 전혈, 제약 조성물 중에 약 10 mL 내지 약 15 mL의 전혈, 제약 조성물 중에 약 9 mL 내지 약 11 mL의 전혈, 제약 조성물 중에 약 10 mL 내지 약 20 mL의 전혈, 제약 조성물 중에 약 20 mL 내지 약 30 mL의 전혈, 제약 조성물 중에 약 30 mL 내지 약 50 mL의 전혈, 제약 조성물 중에 약 50 mL 내지 약 70 mL의 전혈, 또는 제약 조성물 중에 약 70 mL 내지 약 90 mL의 전혈이 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 90 mL 내지 약 110 mL의 전혈이 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 95 mL 내지 약 105 mL의 전혈이 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중에 약 100 mL의 전혈이 있다.
특정 실시양태에서, 전혈은 환자의 체중 kg 당 전혈 약 2-15 mL의 양으로 제약 조성물에 존재한다. 특정 실시양태에서, 전혈은 환자의 체중 kg 당 전혈 약 5-10 mL의 양으로 제약 조성물에 존재한다. 특정 실시양태에서, 전혈은 환자의 체중 kg 당 전혈 약 10-15 mL의 양으로 제약 조성물에 존재한다.
제약 조성물의 용적
제약 조성물은 그의 용적에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 mL 내지 약 200 mL 범위의 용적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 mL 내지 약 100 mL 범위의 용적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 mL 내지 약 15 mL, 약 15 mL 내지 약 20 mL, 약 20 mL 내지 약 30 mL, 또는 약 30 mL 내지 약 50 mL 범위의 용적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 mL 내지 약 100 mL 범위의 용적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 mL 내지 약 25 mL 범위의 용적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 25 mL 내지 약 50 mL 범위의 용적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 50 mL 내지 약 75 mL 범위의 용적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 75 mL 내지 약 100 mL 범위의 용적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 100 mL 내지 약 125 mL 범위의 용적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 125 mL 내지 약 150 mL, 약 150 mL 내지 약 200 mL, 약 200 mL 내지 약 250 mL, 약 300 mL 내지 약 350 mL, 약 350 mL 내지 약 450 mL, 또는 약 450 mL 내지 약 500 mL 범위의 용적을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 500 mL, 약 600 mL, 약 700 mL, 약 800 mL, 약 900 mL, 약 1000 mL, 또는 그 초과의 용적을 갖는다.
제약 조성물의 단위 용량 형태
제약 조성물은 제약 조성물의 단위 용량의 용적에 따라 특징지을 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 mL 내지 약 200 mL 범위의 용적을 갖는 단위 용량의 형태이다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 mL 내지 약 15 mL, 약 15 mL 내지 약 20 mL, 약 20 mL 내지 약 30 mL, 약 30 mL 내지 약 40 mL, 또는 약 40 mL 내지 약 50 mL 범위의 용적을 갖는 단위 용량의 형태이다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 50 mL 내지 약 200 mL 범위의 용적을 갖는 단위 용량의 형태이다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 75 mL 내지 약 150 mL 범위의 용적을 갖는 단위 용량의 형태이다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 90 mL 내지 약 140 mL 범위의 용적을 갖는 단위 용량의 형태이다.
일반적인 고려 사항
상기 기재된 치료 방법은 부가의 의학적 장애의 치료로 연장될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 치료 방법은 (i) 대식세포 활성을 수반하는 질환 (예를 들어, 미코플라스마 투베르쿨로시스 및 미코플라스마 레프레), (ii) 단핵구 활성을 수반하는 질환, (iii) 나병, 지카 바이러스, 콕시엘라 부르네티, Q열, 및 HIV로부터 선택된 질환, 또는 (iv) 심부전증을 치료하는 것에 관한 것일 수 있다.
본원의 설명은 본 발명의 여러 측면 및 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 상기 측면 및 실시양태의 모든 조합 및 순열을 구체적으로 고려한다.
IV. 의학적 적용에 사용하기 위한 키트
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 제약 조성물의 투여를 위한 키트를 제공한다. 키트는 (i) 본원에 기재된 치료제 및 (ii) 본원에 기재된 방법에 따라 사용하기 위한 설명서를 포함한다.
V. 정의 및 일반적 측면
본 발명의 이해를 돕기 위해, 다수의 용어 및 문구가 하기에 정의된다.
본원 사용된 바와 같은 단수 형태는 "하나 이상"을 의미하고 문맥상 부적절하지 않은 한 복수 형태를 포함한다.
용어 "및/또는"은 달리 표시되지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미하는 것으로 본 개시내용에 사용된다.
"적어도 하나"라는 표현은 문맥 및 용도로부터 달리 이해되지 않는 한, 그러한 표현 다음에 나열된 각각의 대상 및 나열된 대상 중 둘 이상의 다양한 조합을 개별적으로 포함한다는 것을 이해해야 한다. 3개 이상의 나열된 대상과 연계해서 표현 "및/또는"은 문맥상 달리 이해되지 않는 한은 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
문법적으로 동등한 것을 포함하여, 용어 "포함하다", "포함하는", "갖는다", "갖는", "함유하다", 또는 "함유하는"의 사용은, 예를 들어, 문맥상 달리 구체적으로 언급되거나 이해되지 않는 한, 부가로 나열되지 않은 요소 또는 단계를 배제하지 않는, 일반적으로 개방형 및 비-제한적인 것으로서 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "환자"는 본 발명의 방법에 의해 치료될 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체는 바람직하게, 포유 동물 (예를 들어, 뮤린, 원숭이, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등), 및 보다 바람직하게 인간이다. 특정 실시양태에서, 환자는 소아기 인간이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "유효량"은 유익하거나 바람직한 결과를 달성하기에 충분한 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물)의 양을 지칭한다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있으며 특별한 제형 또는 투여 경로로 제한되도록 의도되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료하는"은 병태, 질환, 장애 등의 개선, 또는 그의 증상의 완화를 초래하는 임의의 효과, 예를 들어, 축소, 감소, 조정, 완화 또는 제거를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "경감하다" 및 "경감하는"은 병태의 중증도를 감소시키는 것, 예컨대 중증도를, 예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95% 만큼 감소시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "제약 조성물"은 활성제와 불활성 또는 활성담체의 조합물을 지칭하며, 이로써 조성물은 생체내 또는 생체외에서 진단 또는 치료 용도에 특히 적합하게 된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "제약상 허용되는 담체"는 표준 제약 담체, 예컨대 인산염 완충 식염수 용액, 물, 에멀션 (예를 들어, 예컨대 오일/물 또는 물/오일 에멀션) 및 다양한 유형의 습윤제 중 임의의 것을 지칭한다. 조성물은 또한, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정제 및 아주반트의 예에 관해서는, 예를 들어, 문헌 [Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]]을 참조할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "제약상 허용되는 염"은 대상체에게 투여 시 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 대사 산물 또는 잔기를 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 산 또는 염기)을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유래될 수 있다. 산의 예는 염산, 브롬민화 수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 산, 예컨대 옥살산은 그 자체로는 제약상 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가 염을 수득하는 데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용될 수 있다.
염기의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨) 수산화물, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘) 수산화물, 암모니아, 및 화학식 NW3의 화합물 (여기서, W는 C1-4 알킬이다) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염산염, 브로민화 수소산염, 아이오딘화 수소산염, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코틴에이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 과황산염, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염의 다른 예는 적합한 양이온, 예컨대 Na+, NH4 +, 및 NW4 + (여기서, W는 C1-4 알킬 기이다) 등과 화합된 본 발명의 화합물의 음이온을 포함한다.
치료 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용되는 것으로 고려된다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 산 및 염기의 염이 또한, 예를 들어, 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다.
측정 가능한 값 (예를 들어, 중량, 시간 및 용량)을 지칭할 때 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약"은 명시된 값의 변동, 예컨대 ±10%, ±5%, ±1%, 또는 ±0.1%을 포괄하는 것을 의미한다.
본 발명의 제제는, 예를 들어, 경구로 또는 비경구적으로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 문구 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"은 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 통상적으로 주사에 의한 투여 방식을 의미하고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 캡슐내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 문구 "전신 투여", "전신으로 투여된", "말초 투여" 및 "말초로 투여된"은 중추 신경계 내로 직접 투여되는 것 이외의, 화합물, 약물 또는 다른 물질의 투여를 의미하고, 이로써 환자의 시스템에 유입되므로, 대사 및 다른 유사 프로세스를 겪게 되며, 예를 들어, 피하 투여가 있다.
이들 화합물은 경구로, 예를 들어, 스프레이에 의해서와 같이 비강으로, 직장으로, 질내로, 비경구적으로, 뇌조내로, 및 분말, 연고 또는 점적제에 의해서와 같이 국소적으로 (협측 및 설하 포함)를 포함한, 임의의 적합한 투여 경로에 의한 요법를 위해 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이 없으면서도, 특별한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는 데 유효한 활성 성분의 양을 수득하도록 다양할 수 있다.
선택된 투여량 수준은 이용된 본 발명의 특별한 화합물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 이용되는 특별한 화합물의 배출 또는 대사 속도, 흡수 속도 및 정도, 치료의 지속 기간, 이용된 특별한 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료받는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에 널리 공지된 유사 요인을 포함한 다양한 요인에 좌우될 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 필요한 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 것보다 더 낮은 수준으로 제약 조성물에 이용된 본 발명의 화합물의 용량으로 시작하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 그 투여량을 점차적으로 증가시킬 수 있었다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 가져다 주는데 유효한 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로, 상기 언급된 요인에 좌우될 것이다. 바람직하게, 화합물은 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 더 바람직하게 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 훨씬 더 바람직하게 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg으로 투여된다. 본원에 기재된 화합물이 또 다른 작용제 (예를 들어, 감작제)와 함께 공동 투여되는 경우, 유효량은 그 작용제가 단독으로 사용될 때 보다 적을 수 있다.
원하는 경우, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 임의로, 단위 투여 형태로 하루 동안 적절한 간격으로 별도로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 하위 용량으로서 투여될 수 있다. 바람직한 투여는 1일 1회의 투여이다.
상세한 설명 전반에 걸쳐, 조성물 및 키트가 특이적 성분을 갖거나, 포함하거나 또는 포함하는 것으로 기재되거나, 또는 프로세스 및 방법이 특이적 단계를 갖거나, 포함하거나 또는 포함하는 것으로 기재되는 경우, 부가적으로, 나열된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 또는 이러한 성분으로 이루어지는 본 발명의 조성물 및 키트가 존재한다는 것과, 나열된 프로세싱 단계로 본질적으로 이루어지거나 또는 이러한 단계로 이루어지는 본 발명에 따른 프로세스 및 방법이 존재한다는 것이 고려된다.
본 출원에서, 특정 요소 또는 성분이, 나열된 요소 또는 성분의 목록 내에 포함되고/되거나 이러한 목록으로부터 선택된다고 하는 경우, 그러한 요소 또는 성분은 나열된 요소 또는 성분 중 어느 하나일 수 있거나, 또는 그러한 요소 또는 성분은 나열된 요소 또는 성분 중 둘 이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
추가로, 본원에 기재된 조성물 또는 방법의 요소 및/또는 특색은 본원에 명시적이든 암시적이든 간에, 본 개시내용의 요지 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 방식으로 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 특별한 화합물을 언급하는 경우, 그 화합물은 문맥상 달리 이해되지 않는 한, 본 개시내용의 조성물의 다양한 실시양태에서 및/또는 본 개시내용의 방법에서 사용될 수 있다. 다시 말해서, 본 출원 내에서, 실시양태들이 명확하고 간결한 적용이 기록되고 작성될 수 있는 방식으로 기재되고 도시되었지만, 실시양태는 본 교시 및 개시내용(들)으로부터 벗어나지 않고서도 다양하게 조합되거나 분리될 수 있는 것으로 의도되고 인지될 것이다. 예를 들어, 본원에 기재되고 도시된 모든 특색은 본 특허 출원이 본 개시내용의 측면 및 실시양태의 모든 조합 및 순열을 구체적으로 고려하도록, 본원에 기재되고 도시된 개시내용(들)의 모든 측면 및 실시양태에 적용 가능할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
본 개시내용이 작동 가능하게 유지되는 한, 단계의 순서 또는 특정 행위를 수행하기 위한 순서는 중요하지 않은 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 둘 이상의 단계 또는 행위가 동시에 시행될 수 있다.
본원에서 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어, 예를 들어, "예컨대" 또는 "포함한"의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하기 위한 것이며, 청구되지 않는 한 본 발명의 범위에 제한을 두지 않는다. 본 명세서의 어떤 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 것으로서 비-청구된 임의의 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 변수가 범위로 개시된다. 상세한 설명은 그러한 범위의 구성원의 각각의 및 모든 개별 하위 조합을 포함하도록 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 0 내지 40 범위의 정수는 구체적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 및 40을 개별적으로 개시하도록 의도되고, 1 내지 20 범위의 정수는 구체적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20을 개별적으로 개시하도록 의도된다.
일반적으로, 백분율을 명시하는 조성물은 달리 명시되지 않는 한 중량 기준이다. 추가로, 변수에 정의가 수반되지 않으면, 그러한 변수의 이전 정의가 우선한다.
본 발명의 다양한 측면은 명확성을 위해 제목 및/또는 섹션 하에 본원에 제시되지만; 하나의 특별한 섹션에 기재된 본 발명의 모든 측면, 실시양태 또는 특색은 그러한 특별한 섹션으로 제한되는 것이 아니라, 오히려 본 발명의 임의의 측면, 실시양태 또는 특색에 적용될 수 있는 것으로 이해된다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 다양한 실시양태를 예시하기 위한 목적으로 제공되며, 본 개시내용을 임의의 방식으로 제한하려는 것은 아니다. 청구범위의 범주로 정의된 바와 같이, 본 개시내용의 요지 내에 포괄되는 변경 및 다른 용도는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다.
실시예 1. 암을 치료하기 위한 카르보플라틴의 혈액 기반 전달
본 실시예에서는, 인간 폐암 세포 A549를 마우스에게 이종 이식하였다. 이종 이식된 종양을 갖는 마우스는 (1) 위약 (대조군, 1주에 2회), (2) 카르보플라틴 (carbo, 50 mg/kg, 1주에 2회), (3) 전혈과 혼합된 50 mg/kg 카르보플라틴 (혈액-혼합-carbo, 50 mg/kg, 1주에 2회), 또는 (4) 전혈과 혼합된 100 mg/kg 카르보플라틴 (혈액-혼합-carbo, 100 mg/kg, 1주에 2회)으로 처리하였다.
대조군과 비교하여, 종양 용적은 카르보플라틴, 및 전혈과 혼합된 카르보플라틴 (50 mg/kg 또는 100 mg/kg)을 투여받은 마우스에서 감소되었다. 또한, 전혈과 혼합된 100 mg/kg 카르보플라틴이 가장 유의한 종양 용적 감소를 나타내었다 (도 1 참조).
각각의 처리의 골수억제 효과는 또한, 처리 후 2주 또는 3주에 백혈구, 적혈구, 및 혈소판의 수를 검출함으로써 분석되었다. 그 결과는 전혈과 혼합된 카르보플라틴 (50 mg/kg 또는 100 mg/kg)이 카르보플라틴의 직접 투여와 비교하여 감소되었거나 또는 거의 동등한 독성을 나타냈다는 것을 표시하였다 (도 2A, 2B, 3A, 3B, 4A 및 4B 참조). BUN 및 크레아티닌 측정에 의해 평가된 바와 같이, 50 mg/kg 및 100 mg/kg 용량 둘 다 하에 카르보플라틴 단독과 비교하여 카르보플라틴 + 혈액 혼합의 경우에 신장 독성 감소가 또한 관찰되었다.
실시예 2. 암을 치료하기 위한 옥살리플라틴의 혈액 기반 전달
본 실시예에서는, 인간 HT-29 결장직장암 세포를 마우스에게 이종 이식하였다. 이종 이식된 종양을 갖는 마우스는 (1) 위약 (대조군, 1회), (2) 옥살리플라틴 (L-OHP, 12 mg/kg, 1회), (3) 전혈과 혼합된 12 mg/kg 옥살리플라틴 (혈액-혼합-L-OHP, 12 mg/kg, 1회), 또는 (4) 전혈과 혼합된 24 mg/kg 옥살리플라틴 (혈액-혼합-carbo, 1주에 2회)으로 처리하였다.
대조군과 비교하여, 종양 용적은 옥살리플라틴, 및 전혈과 혼합된 옥살리플라틴 (12 mg/kg 또는 24 mg/kg)을 투여받은 마우스에서 감소되었다. 또한, 전혈과 혼합된 24 mg/kg 카르보플라틴이 가장 유의한 종양 용적 감소를 나타내었다 (도 5 참조).
각각의 처리의 신독성은 또한, 혈청 크레아티닌 또는 혈액 우레아 질소 (BUN)의 수준을 검출함으로써 분석되었다. 그 결과는 전혈과 혼합된 옥살리플라틴 (12 mg/kg 또는 24 mg/kg)이 옥살리플라틴의 직접 투여와 비교하여 감소된 독성을 나타냈다는 것을 표시하였다 (도 6A 및 6B 참조).
실시예 3. 패혈증을 치료하기 위한 이미페넴의 혈액 기반 전달
치료에도 불구하고, 미국에서는 매년 20만 명 이상이 패혈증으로 인해 사망한다. 패혈증의 조기 치료는 전반적인 환자 성과 개선과 연관이 있다. 본 실시예에서, 혈액 기반 전달의 도움으로 항생제 요법의 투여가 마우스 모델에서 개선된 치료 효능 및 증가된 생존율을 제공한다는 것이 입증되었다.
패혈증 모델: 20마리의 BALB/c 마우스 [잭슨 랩스(Jackson Labs); 6 내지 8주생]를 CLP에 의해 패혈증에 걸리게 하였다. 간략하게, 마우스를 이소플루란으로 마취시키고 (5% 유도 및 2% 유지) 개복술을 실시하였다. 맹장을 몸 밖으로 노출시키고, 장 폐색을 일으키지 않으면서 회장맹장 판막의 원위부와 라이게이션하였다. 이어서 맹장을 21 게이지 바늘로 2회 천공하고, 대변을 부드럽게 압출시켰다. 마지막으로, 복부를 닫고 식염수 1 mL를 주입하였다.
동물에게 CLP 후 6시간 및 12시간에 이미페넴 (25 mg/kg) 또는 혈액 (100 μL)과 혼합된 이미페넴 (25 mg/kg)을 투여하고, 5일 동안 또는 사망할 때까지 계속하였다.
시간 경과에 따른 이미페넴 및 이미페넴 혈액 혼합을 받은 마우스의 생존율이 도 7에 도시되어 있으며, 이는 활성의 가장 중요한 측정이다. 그 결과는 이미페넴 혈액 혼합이 이미페넴의 직접 투여와 비교하여 더 높은 생존율을 제공했다는 것을 표시하였다.
그 결과는 또한, 이미페넴 혈액 혼합으로 처리된 마우스가 더 낮은 수준의 살아있는 박테리아 수치를 가지므로, 이미페넴으로 처리된 마우스와 비교하여 개선된 효능을 가졌다는 것을 표시하였다. 보다 구체적으로, 패혈증 마우스로부터의 24시간 혈액 샘플은, 혈액과 혼합된 이미페넴 (5.7 ± 0.24 log CFU/mL, n = 10)과 비교하여 이미페넴 (7.4 ± 0.45 log CFU/mL, n = 8)에서 유의적으로 (p < 0.05) 더 높은 수준의 살아있는 박테리아 수치를 나타냈다.
실시예 4. 암을 치료하기 위한 파클리탁셀의 혈액 기반 전달
암 세포에 대한 파클리탁셀 혈액 혼합의 세포 독성 효과를 시험관내 종양 모델에서 분석하였다. 인간 유방 암종 세포 MCF7 (ATCC HTB-22) 및 MCF7/탁솔 (탁솔 내성 주)을 5% CO2 및 37℃ 하에 10% 소 태아 혈청 배지와 함께 DMEM/F12에서 배양 하였다. 세포 배양물을 웰당 5x104개의 세포로 플레이팅하고 3개의 군으로 무작위 배정하였다 (군당 n = 4): (1) 다양한 농도 (0-1000 nm) 하의 파클리탁셀 (탁솔)로 처리된 세포; (2) 다양한 농도 (0-1000 nm) 하의 파클리탁셀과 혼합된 전혈 (혈액-혼합-탁솔)로 처리된 세포; 및 (3) 처리되지 않은 세포 (대조군). 세포의 생존율은 MTT 세포 증식 검정을 사용하여 분석하였다. 처리 48시간 후, 각각의 샘플의 흡광도를 측정하였다. 각각의 농도 하에 대조군 세포와 비교하여 처리된 세포의 생존율을 정량화하고, 도 8 (MCF7 세포) 및 도 9 (MCF7/탁솔 세포)에 도시하였다. 그 결과는 파클리탁셀 혈액 혼합이 동등한 농도 하의 파클리탁셀의 직접 처리와 비교하여 유방암 세포에 대항하여 더 높은 세포 독성을 제공했다는 것을 표시하였다.
암 세포에 대한 파클리탁셀 혈액 혼합의 세포 독성 효과를 생체내 마우스 모델에서 추가로 분석하였다. 6주생 암컷 무흉선 마우스 (nu/nu)의 유선 지방 패드 내로 1x107개 세포/mL 인간 유방 암종 세포 MCF7 또는 MCF/탁솔 (탁솔 내성 주)을 동소적으로 체내 이식하였다. 마우스는 그들의 처리에 근거하여 4개 군 (군당 n = 4)으로 무작위 배정되었다: (1) 10 mg/kg 하의 파클리탁셀 (탁솔)을 1주에 2회 주사받은 마우스; (2) 30 mg/kg 하의 파클리탁셀 (탁솔)을 1주에 2회 주사받은 마우스; (3) 10 mg 파클리탁셀/kg 하의 파클리탁셀 혈액 혼합 (혈액-혼합-탁솔)을 1주에 2회 주사받은 마우스; (4) 30 mg 파클리탁셀/kg 하의 파클리탁셀 혈액 혼합 (혈액-혼합-탁솔)을 1주에 2회 주사받은 마우스; 및 (5) 처리되지 않은 마우스 (대조군). 종양이 100 mm3일 때 처리를 시작하였다. 파클리탁셀 혈액 혼합은 전혈을 파클리탁셀 및 항응고제 (CPD)와 함께 30분 동안 인큐베이션함으로써 제조되었다. 파클리탁셀 혈액 혼합에 대한 용적은 주사당 100 μL (약 125 mL의 인간 혈액과 동등함)이었다.
도 10 (MCF7 세포) 및 도 12 (MCF7/탁솔 세포)에 도시된 바와 같이, 대조군과 비교하여, 종양 용적은 파클리탁셀, 및 전혈과 혼합된 파클리탁셀 (10 mg/kg 또는 30 mg/kg)을 투여받은 마우스에서 감소되었다. 그 결과는 또한, 파클리탁셀 혈액 혼합 주사가 동등한 농도 하의 파클리탁셀의 직접 투여보다 더 큰 정도로 종양 성장을 감소시켰다는 것을 표시하였다.
마우스의 체중은 마우스의 치료 독성 및 일반적인 건강을 나타낸다. 도 11 (MCF7 세포) 및 도 13 (MCF7/탁솔 세포)에 도시된 바와 같이, 파클리탁셀 혈액 혼합 주사제가 투여된 마우스는 동등한 농도 하의 파클리탁셀을 투여받은 마우스보다 체중이 더 높다. 그 결과는 파클리탁셀 혈액 혼합이 동등한 농도 하의 파클리탁셀의 직접 투여와 비교하여 마우스에 대한 독성이 감소되었다는 것을 표시하였다.
실시예 5 내지 10
독자를 돕기 위한 목적으로, 실시예 5 내지 10에 대한 간단한 목차가 하기에 제공된다. 이러한 목차의 어떠한 것도 본 출원의 실시예 또는 개시내용의 범위를 제한하는 것은 아니다. 이들 임상 시험 각각의 목표는 종래의 IV 투여와 비교하여 혈액 혼합이, 표준적으로 사용되는 용량에서 효능을 감소시키지 않으면서 독성을 개선시키는 지의 여부를 결정하는 것이다. 임상 시험은 표준보다 더 높은 용량의 치료제/혈액 혼합이 동일하거나 더 우수한 독성 프로파일을 수반하면서 효능을 개선시킨다는 것을 보여줄 것이다. 초기 임상 시험의 1차 평가 항목은 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않은 동일한 표준 용량 하의 동일한 치료제와 비교하여, 치료제가 환자에게 투여되기 전에 혈액 제제와 혼합될 때 표준 용량 하에 독성 상의 감소를 나타내는 것이다. 이들 임상 시험의 2차 평가 항목은 동일한 용량 하에 단독으로 투여되는 동일한 치료제와 비교하여 치료제/혈액 제제 혼합물의 효능 등가성을 나타내는 것이다. 후속 임상 시험에서, 1차 평가 항목은 표준 용량 하에 단독으로 투여되는 동일한 치료제에 비해, 표준보다 더 높은 용량 하의 치료제/혈액 혼합의 효능 우수성을 나타내는 것이고, 2차 평가 항목은 표준보다 더 높은 용량 하의 치료제/혈액 혼합과 표준 용량 하의 단독으로 투여되는 동일한 치료제 간의 독성 등가성을 나타내는 것이다.
<표 1>
실시예 5 내지 10에 대한 목차
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하기 실시예 5 내지 10에서, "정상"으로서 표지된 투여는 치료제의 직접 투여를 지칭하며, 여기서 치료제는 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않는다. 또한, "정상"으로서 표지된 투여에서 치료제의 투여량은 임상의에 의해 정상적으로 사용되는 표준 투여량, 예를 들어 FDA에 의해 승인된 투여량과 동일하다.
실시예 5. 혈액 혼합되는 안트라사이클린 + 시클로포스파미드와 비교하여 안트라사이클린 + 시클로포스파미드 (정상)를 사용하는 유방암 치료
본 실시예에서, 본 발명자들은 심장 독성의 관점에서 안트라사이클린 + 시클로포스파미드 (정상) 대 안트라사이클린 + 시클로포스파미드 혈액 혼합을 비교하고, 혈액 혼합이 전이성 유방암 환자를 치료하는 데 있어서 거의 동등한 효능이 있는지를 시험할 것이다. 임의의 특별한 예에 얽매이고자 한 것은 아니지만, 좌심실 박출율 (LVEF)에 의해 측정된 바와 같이, 좌심실 수축 기능의 손상 정도를 통해 심장 독성을 모니터링할 수 있다. 심장 독성을 측정하기 위해 사용될 수 있는 다른 방식은 영상화 기술, 예컨대 초음파 심장 진단도 (ECG), 다중 게이트 획득 (MUGA) 스캔, 및 자기 공명 영상화, 및 바이오마커, 예컨대 B-유형 나트륨 이뇨 펩티드 (BNP), N-말단 프로-BNP (NT-프로BNP), 및 트로포닌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 실시예는 환자를 치료하는 데 있어서 안트라사이클린 + 시클로포스파미드 (정상)에 비해 안트라사이클린 + 시클로포스파미드 혈액 혼합의 우수성을 평가할 것이다. 다른 효과, 예컨대 감소된 부정맥, 모든 원인 사망률, ORR, PFS, OS 등이 또한 시험될 것이다. 위험 비율을 추정하거나 또는 ORR 상의 차이를 입증함으로써 우월성을 확립할 수 있다 (RECIST).
실시예 6. 혈액 혼합 안트라사이클린 + 시클로포스파미드 (정상)와 비교하여 안트라사이클린 + 시클로포스파미드를 사용하는 유방암 치료
본 실시예에서, 본 발명자들은 심장 독성의 관점에서 안트라사이클린 + 시클로포스파미드 (정상) 대 혈액 혼합 안트라사이클린 + 시클로포스파미드를 비교하고, 혈액 혼합 조성물이 전이성 유방암 환자를 치료하는 데 있어서 거의 동등한 효능이 있는지를 시험할 것이다. 임의의 특이적 예에 얽매이고자 한 것은 아니지만, 좌심실 박출율 (LVEF)에 의해 측정된 바와 같이, 좌심실 수축 기능의 손상 정도를 통해 심장 독성을 모니터링할 수 있다. 심장 독성을 측정하기 위해 사용될 수 있는 다른 방식은 영상화 기술, 예컨대 초음파 심장 진단도 (ECG), 다중 게이트 획득 (MUGA) 스캔, 및 자기 공명 영상화, 및 바이오마커, 예컨대 B-유형 나트륨 이뇨 펩티드 (BNP), N-말단 프로-BNP (NT-프로BNP), 및 트로포닌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 실시예는 환자를 치료하는 데 있어서 안트라사이클린 + 시클로포스파미드 (정상)에 비해 혈액 혼합 안트라사이클린 + 시클로포스파미드의 우수성을 평가할 것이다. 다른 효과, 예컨대 ORR, PFS, OS 등이 또한 시험될 것이다. 위험 비율을 추정하거나 또는 ORR 상의 차이를 입증함으로써 우월성을 확립할 수 있다 (RECIST).
실시예 7. 단일 작용제로서의 파클리탁셀 혈액 혼합과 비교하여 단일 작용제로서의 파클리탁셀 (정상)을 사용하는 전이성 방광암, 전이성 항문암, 전이성 난소 및 전이성 유방암 치료
본 실시예에서, 본 발명자들은 골수 독성의 관점에서 파클리탁셀 (정상) 대 혈액 혼합 파클리탁셀의 독성을 비교하고, 혈액 혼합 조성물이 전이성 암, 예컨대 전이성 방광암, 전이성 항문암, 전이성 난소 및 전이성 유방암 환자를 치료하는 데 있어서 거의 동등한 효능이 있는지를 시험할 것이다. 본 실시예는 환자를 치료하는 데 있어서 파클리탁셀 (정상)에 비해 파클리탁셀 혈액 혼합의 우수성을 평가할 것이다. 다른 효과, 예컨대 ORR, PFS, OS 등이 또한 시험될 것이다. 위험 비율을 추정하거나 또는 ORR 상의 차이를 입증함으로써 우월성을 확립할 수 있다 (RECIST).
실시예 8. 시스플라틴 혈액 혼합 + 파클리탁셀 또는 에토포시드 (정상)와 비교하여 시스플라틴 (정상) + 다른 작용제, 예컨대 파클리탁셀 또는 에토포시드 (정상)를 사용하는 SCLC, 난소, 두경부암 치료
본 실시예에서, 본 발명자들은 SCLC, 난소, 두경부암 환자에서 신독성의 관점에서 시스플라틴 혈액 혼합 + 파클리탁셀 또는 에토포시드 (정상)와 비교하여 시스플라틴 (정상) + 다른 작용제, 예컨대 파클리탁셀 또는 에토포시드 (정상)의 독성을 비교할 것이다. 임의의 특별한 예에 얽매이고자 한 것은 아니지만, 신독성은 BUN, 크레아티닌, 및 혈청 요산의 수준, 및/또는 크레아틴 클리어런스에 있어서의 감소에 의해 평가될 수 있다. 본 실시예는 환자를 치료하는 데 있어서 시스플라틴 (정상) + 파클리탁셀 또는 에토포시드 (정상)에 비해 시스플라틴 혈액 혼합 + 파클리탁셀 또는 에토포시드 (정상)의 우수성을 평가할 것이다. 다른 효과, 예컨대 ORR, PFS, OS 등이 또한 시험될 것이다. 위험 비율을 추정하거나 또는 ORR 상의 차이를 입증함으로써 우월성을 확립할 수 있다 (RECIST).
실시예 9. 토포테칸 혈액 혼합과 비교하여 토포테칸 (정상)을 사용함으로써, 백금의 실패 후 제2차 SCLC 폐암 치료
본 실시예에서, 본 발명자들은 SCLC 폐암의 제2차 치료로서 토포테칸 (정상) 대 토포테칸 혈액 혼합의 독성을 비교할 것이다. 본 실시예는 환자를 치료하는 데 있어서 토포테칸 (정상)에 비해 토포테칸 혈액 혼합의 우수성을 평가할 것이다 (예를 들어, 독성 유해 사례를 경험하는 환자의 퍼센트가 적다). 다른 효과, 예컨대 ORR, PFS, OS 등이 또한 시험될 것이다. 위험 비율을 추정하거나 또는 ORR 상의 차이를 입증함으로써 우월성을 확립할 수 있다 (RECIST).
실시예 10. 토포테칸 혈액 혼합과 비교하여 토포테칸 (정상)을 사용함으로써, 백금의 실패 후 제2차 난소 폐암 치료
본 실시예에서, 본 발명자들은 백금 치료의 실패 후 난소 폐암 환자에 대한 제2차 치료로서 토포테칸 (정상) 대 토포테칸 혈액 혼합의 독성을 비교할 것이다. 본 실시예는 환자를 치료하는 데 있어서 토포테칸 (정상)에 비해 토포테칸 혈액 혼합의 우수성을 평가할 것이다 (예를 들어, 독성 유해 사례를 경험하는 환자의 퍼센트가 적다). 다른 효과, 예컨대 ORR, PFS, OS 등이 또한 시험될 것이다. 위험 비율을 추정하거나 또는 ORR 상의 차이를 입증함으로써 우월성을 확립할 수 있다 (RECIST).
실시예 11. 암을 치료하기 위한 독소루비신의 혈액 기반 전달
본 실시예에서는, 인간 결장직장 HT-29 암세포를 마우스에게 이종 이식할 것이다. 이종 이식된 종양을 갖는 마우스는 (1) 위약 (대조군, 3주 동안 1주에 2회), (2) 독소루비신 (DOX, 5 mg/kg, 3주 동안 1주에 2회), (3) 전혈과 혼합된 5 mg/kg 독소루비신 (혈액-혼합-DOX, 5 mg/kg, 3주 동안 1주에 2회), 또는 (4) 전혈과 혼합된 10 mg/kg 독소루비신 (혈액-혼합-DOX, 10 mg/kg, 3주 동안 1주에 2회)으로 처리될 것이다.
데이터는 대조군과 비교하여, 독소루비신, 및 전혈과 혼합된 독소루비신을 투여받은 마우스에서 종양 용적이 감소된다는 것을 보여줄 것이다. 또한, 전혈과 혼합된 독소루비신 (10 mg/kg)이 가장 유의한 종양 용적 감소를 나타낼 것이다.
각각의 처리의 골수억제 및 심장독성은 또한, 혈구 (백혈구, 호중구, 림프구, 단핵구, 및 호산구) 또는 트로포닌 수준을 측정함으로써 분석될 것이다. 그 결과는 전혈과 혼합된 독소루비신 (5 mg/kg 또는 10 mg/kg)이 독소루비신의 직접 투여와 비교하여 감소된 독성을 나타냈다는 것을 표시할 것이다.
실시예 12. 암을 치료하기 위한 시스플라틴의 혈액 기반 전달
본 실시예에서는, 인간 결장직장 HT-29 암세포를 마우스에게 이종 이식할 것이다. 이종 이식된 종양을 갖는 마우스는 (1) 위약 (대조군, 3주 동안 매주), (2) 시스플라틴 (CIS, 5 mg/kg, 3주 동안 매주), (3) 전혈과 혼합된 5 mg/kg 시스플라틴 (혈액-혼합-CIS, 5 mg/kg, 3주 동안 매주), 또는 (4) 전혈과 혼합된 10 mg/kg 시스플라틴 (혈액-혼합-CIS, 10 mg/kg, 3주 동안 매주)으로 처리될 것이다.
데이터는 대조군과 비교하여, 시스플라틴, 및 전혈과 혼합된 시스플라틴을 투여받은 마우스에서 종양 용적이 감소된다는 것을 보여줄 것이다. 또한, 전혈과 혼합된 10 mg/kg 시스플라틴이 가장 유의한 종양 용적 감소를 나타낼 것이다.
각각의 처리의 신독성은 또한, 혈청 크레아티닌의 수준을 검출함으로써 분석될 것이다. 그 결과는 전혈과 혼합된 시스플라틴 (5 mg/kg 또는 10 mg/kg)이 시스플라틴의 직접 투여와 비교하여 감소되거나 또는 거의 동등한 독성을 나타낼 수 있다는 것을 표시할 것이다.
참조로 포함
본원에 언급된 특허 문헌 및 과학 논문 각각의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.
등가물
본 발명은 그의 요지 또는 본질적인 특징을 벗어나지 않고 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 따라서 전술한 실시양태는 모든 측면에서 본원에 기재된 본 발명을 제한하기보다는 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라, 첨부된 청구범위에 의해 나타내어지고, 청구범위의 의미 및 등가 범위 내에 있는 모든 변화는 그 안에 포함되도록 의도된다.

Claims (186)

  1. (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 뉴클레오시드 유사체, EGFR 억제제, 및 항미생물제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 치료제의 투여를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는, 치료제를 환자에게 투여하는 방법.
  2. (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 할로 지방족 알킬화제인 티올 반응성 관능기 작용제, 백금 기반 항신생물 화합물, 항유사분열제, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항말라리아제, 및 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물, 소듐 니트로프루시드, 및 포스포디에스테라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 산화질소 조정제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 치료제의 투여를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는, 치료제를 환자에게 투여하는 방법.
  3. (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 할로 지방족 알킬화제인 티올 반응성 관능기 작용제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항말라리아제, 및 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물, 소듐 니트로프루시드, 및 포스포디에스테라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 산화질소 조정제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 치료제의 투여를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는, 치료제를 환자에게 투여하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 제제가 적혈구 세포를 포함하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 적혈구 세포가 유전자 변형, 전기천공, 비오틴을 통한 접합, 세포 침투 펩티드와의 접합, 헤모글로빈과의 접합, 디메틸 술폭시드 삼투 펄스, 세포내이입 및 저장성 프리스웰링, 저장성 희석, 및 저 삼투압 투석으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 조작을 받지 않았던 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 제제가 패킹된 적혈구의 혼합물인 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 제제가 전혈인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 전혈이 자가 전혈인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구적으로 투여하는 것이 정맥내 투여인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 암을 앓고 있는 것인 방법.
  11. (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 뉴클레오시드 유사체, 및 EGFR 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하여 암을 치료하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법.
  12. (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 및 뉴클레오시드 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하여 암을 치료하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법.
  13. (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 및 항유사분열제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하여 암을 치료하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법.
  14. 제1항 또는 제11항에 있어서, 치료제가 EGFR 억제제인 방법.
  15. 제14항에 있어서, EGFR 억제제가 에를로티닙, 제피티닙, 라파티닙, 반데타닙, 네라티닙, 또는 오시메르티닙인 방법.
  16. 제1항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 뉴클레오시드 유사체인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체가 젬시타빈, 디다노신, 비다라빈, 시타라빈, 엠트리시타빈, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 아시클로비르, 엔테카비르, 이독수리딘, 트리플루리딘, 또는 그의 임의의 조합인 방법.
  18. 제1항 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 티올 반응성 관능기 작용제인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 티올 반응성 관능기 작용제가 3-브로모피루베이트, 2-아이오도아세트아미드, 2-브로모아세트아미드, 클로로아세트산, 아이오도아세트산, 클로로아세트아미드, 브로모아세트산, 말레이미드, 비닐 피리딘, 디술피드, 피리딜 디술피드, 이소시아네이트, 및 이소티오시아네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 제1항 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 산화질소 조정제인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 산화질소 조정제가 니트로글리세린, 니트로프루시드, 디에틸아민/NO, 디에틸렌트리아민/NO, 아밀 니트라이트, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 5-모노니트레이트, 니코란딜, 니트로아스피린, S-니트로소-NSAID, 포스포디에스테라제 억제제, ACE 억제제, 칼슘 채널 차단제, 스타틴, 또는 그의 임의의 조합인 방법.
  22. 제1항, 제2항 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 항유사분열제인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 항유사분열제가 파클리탁셀인 방법.
  24. 제1항 내지 제3항 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 강심 글리코시드인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 강심 글리코시드가 디곡신, 디지톡신, 우아바인, 또는 올레안드린인 방법.
  26. 제11항에 있어서, 치료제가 에를로티닙이고, 암이 비소세포 폐암 또는 췌장암인 방법.
  27. 제11항 또는 제12항에 있어서, 치료제가 젬시타빈이고, 암이 난소암, 유방암, 비소세포 폐암, 또는 췌장암인 방법.
  28. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 파클리탁셀이고, 암이 난소암, 유방암, 폐암, 카포시 육종, 자궁경부암, 또는 췌장암인 방법.
  29. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 시클로포스파미드이고, 암이 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 난소암, 유방암, 소세포 폐암, 신경모세포종, 또는 육종인 방법.
  30. (i) 혈액 제제 및 (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 할로 지방족 알킬화제인 티올 반응성 관능기 작용제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 및 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물, 소듐 니트로프루시드, 및 포스포디에스테라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 산화질소 조정제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하여 암을 치료하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법.
  31. 제11항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 제제가 적혈구 세포를 포함하는 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 적혈구 세포가 유전자 변형, 전기천공, 비오틴을 통한 접합, 세포 침투 펩티드와의 접합, 헤모글로빈과의 접합, 디메틸 술폭시드 삼투 펄스, 세포내이입 및 저장성 프리스웰링, 저장성 희석, 및 저 삼투압 투석으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 조작을 받지 않았던 것인 방법.
  33. 제11항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 제제가 패킹된 적혈구의 혼합물인 방법.
  34. 제11항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 제제가 전혈인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 전혈이 자가 전혈인 방법.
  36. 제11항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구적으로 투여하는 것이 정맥내 투여인 방법.
  37. 제9항 내지 제25항 및 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 고형 종양이 육종 또는 암종인 방법.
  39. 제9항 내지 제25항 및 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 뇌암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 신장암, 위암, 고환암, 자궁암, 또는 카포시 육종인 방법.
  40. 제9항 내지 제25항 및 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 백혈병 또는 림프종인 방법.
  41. 제9항 내지 제25항 및 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 유방암, 방광암, 또는 카포시 육종인 방법.
  42. 제9항 내지 제25항 및 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 림프종 또는 급성 림프구성 백혈병인 방법.
  43. 제1항 내지 제13항 및 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 안트라사이클린 항암제인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 안트라사이클린 항암제가 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 리포좀 독소루비신, 또는 그의 임의의 조합인 방법.
  45. 제43항에 있어서, 안트라사이클린 항암제가 독소루비신을 포함하는 것인 방법.
  46. 제43항에 있어서, 안트라사이클린 항암제가 에피루비신을 포함하는 것인 방법.
  47. 제1항 내지 제13항 및 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 토포이소머라제 억제제인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 토포이소머라제 억제제가 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 테니포시드, 미톡산트론, 또는 그의 임의의 조합인 방법.
  49. 제47항에 있어서, 토포이소머라제 억제제가 이리노테칸을 포함하는 것인 방법.
  50. 제1항 내지 제13항 및 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 옥사자포스피나닐 항암제인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 옥사자포스피나닐 항암제가 이포스파미드, 시클로포스파미드, 트로포스파미드, 또는 그의 임의의 조합인 방법.
  52. 제50항에 있어서, 옥사자포스피나닐 항암제가 이포스파미드를 포함하는 것인 방법.
  53. 제50항에 있어서, 옥사자포스피나닐 항암제가 시클로포스파미드인 방법.
  54. 제1항 내지 제13항 및 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 니트로-아릴 항암제인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 니트로-아릴 항암제가 이니파립 또는 2,4,6-트리니트로톨루엔을 포함하는 것인 방법.
  56. 제1항 내지 제13항 및 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 할로 지방족 알킬화제인 티올 반응성 관능기 작용제인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 할로 지방족 알킬화제가 3-브로모피루베이트, 2-아이오도아세트아미드, 2-브로모아세트아미드, 아이오도아세트산, 또는 브로모아세트산을 포함하는 것인 방법.
  58. 제1항 내지 제13항 및 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가, 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물인 산화질소 조정제인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물이 니트로글리세린을 포함하는 것인 방법.
  60. 제1항 내지 제13항 및 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 백금 기반 항신생물 화합물인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 백금 기반 항신생물 화합물이 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 또는 그의 임의의 조합인 방법.
  62. 제60항에 있어서, 백금 기반 항신생물 화합물이 카르보플라티눔을 포함하는 것인 방법.
  63. 제60항에 있어서, 백금 기반 항신생물 화합물이 옥살리플라틴을 포함하는 것인 방법.
  64. 제1항 내지 제13항 및 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 시스플라틴, 소듐 니트로프루시드, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 또는 비스(4-플루오로벤질)트리술피드인 방법.
  65. 제1항 내지 제13항 및 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가, 포스포디에스테라제 억제제인 산화질소 조정제인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 포스포디에스테라제 억제제가 아바나필, 로데나필, 미로데나필, 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 우데나필, 또는 자프리나스트를 포함하는 것인 방법.
  67. 제10항 내지 제13항 및 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 독소루비신이고, 암이 유방암, 방광암, 카포시 육종, 림프종, 또는 급성 림프구성 백혈병인 방법.
  68. 제10항 내지 제13항 및 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 시스플라틴이고, 암이 고환암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 방광암, 두경부암, 식도암, 폐암, 중피종, 뇌 종양 또는 신경모세포종인 방법.
  69. 제10항 내지 제13항 및 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 카르보플라틴이고, 암이 난소암, 폐암, 두경부암, 뇌암, 또는 신경모세포종인 방법.
  70. 제10항 내지 제13항 및 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 옥살리플라틴이고, 암이 결장직장암인 방법.
  71. 제10항 내지 제13항 및 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 이리노테칸이고, 암이 결장암 또는 소세포 폐암인 방법.
  72. 제11항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않고 동일한 용량 하의 동일한 치료제를 직접 투여받은 환자의 것과 비교하여, 암의 치료에 대한 치료 효과에 있어서의 통계적으로 유의한 증가를 제공하는 방법.
  73. 제10항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 투여를 받은 환자에서 치료제의 독성이, 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않고 동일한 용량 하의 동일한 치료제를 직접 투여받은 환자의 것과 비교하여 감소되는 것인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 독성이 골수억제, 간독성, 심장독성, 신경독성, 점막피부 독성, 피부 독성, 폐 독성, 안구 독성, 신독성, 혈관 독성, 췌장 독성, 위장 독성, 및 비뇨생식기 독성인 방법.
  75. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 겸상 적혈구병, 폐 고혈압, 또는 허혈 병태를 앓고 있는 것인 방법.
  76. 제75항에 있어서, 치료제가 산화질소 조정제인 방법.
  77. 제75항에 있어서, 치료제가 강심 글리코시드인 방법.
  78. (i) 혈액 제제 및 (ii) 항미생물제인 치료제를 포함하는 제약 조성물을, 감염을 수반하는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하여 감염을 수반하는 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하는, 환자에서 감염을 수반하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  79. 제78항에 있어서, 혈액 제제가 적혈구 세포를 포함하는 것인 방법.
  80. 제79항에 있어서, 적혈구 세포가 유전자 변형, 전기천공, 비오틴을 통한 접합, 세포 침투 펩티드와의 접합, 헤모글로빈과의 접합, 디메틸 술폭시드 삼투 펄스, 세포내이입 및 저장성 프리스웰링, 저장성 희석, 및 저 삼투압 투석으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 조작을 받지 않았던 것인 방법.
  81. 제78항에 있어서, 혈액 제제가 패킹된 적혈구의 혼합물인 방법.
  82. 제78항에 있어서, 혈액 제제가 전혈인 방법.
  83. 제82항에 있어서, 전혈이 자가 전혈인 방법.
  84. 제78항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구적으로 투여하는 것이 정맥내 투여인 방법.
  85. 제78항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 감염을 수반하는 질환 또는 장애가 패혈증인 방법.
  86. 제78항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 감염을 수반하는 질환 또는 장애가, 대식세포에 영향을 미치는 감염성 질환인 방법.
  87. 제86항에 있어서, 대식세포에 영향을 미치는 감염성 질환이 미코플라스마 투베르쿨로시스(mycoplasma tuberculosis), 미코플라스마 레프라에(mycoplasma leprae), 나병, 지카 바이러스 감염, Q열, HIV, 레슈마니아증, 톡소플라스마증, 바베시아(babesia), 또는 바르토넬라(bartonella) 감염인 방법.
  88. 제78항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 감염을 수반하는 질환 또는 장애가 미생물성 감염인 방법.
  89. 제88항에 있어서, 미생물성 감염이 바이러스에 의한 감염이며, 여기서 바이러스가 C형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, A형 간염 바이러스, 뎅기열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 인간 면역결핍증 바이러스 (HIV), 지카 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르크 바이러스, 치쿤구니아 바이러스, 셈리키 산림열 바이러스, 피친데 바이러스, 인플루엔자 A 바이러스, 호흡기 합포체 바이러스, 백시니아 바이러스, 단순 포진 바이러스 유형 1, 단순 포진 바이러스 유형 2, 인간 시토메갈로바이러스, 광견병 바이러스, 파라믹소바이러스, 수두 대상포진 바이러스, 인간 T 세포 림프구성 바이러스, 인간 포진 바이러스-6, 인간 포진 바이러스-7, 또는 인간 포진 바이러스-8인 방법.
  90. 제88항에 있어서, 미생물성 감염이 미생물 종에 의한 세포내 감염이며, 여기서 미생물 종이 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 미코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis), 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumonia), 살모넬라(Salmonella), 클라미디아 무리다룸(Chlamydia muridarum), 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumonia), 부르크홀데리아 세노세파시아(Burkholderia cenocepacia), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 콕시엘라 부르네티(Coxiella burnetti), 또는 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri)인 방법.
  91. 제88항에 있어서, 미생물성 감염이 항생제 내성인 방법.
  92. 제91항에 있어서, 항생제 내성 미생물성 감염이 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA), 반코마이신 중간 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (VISA), 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (VRSA), 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 (VRE), 항생제 내성 네이세리아 고노르호에아에(Neisseria gonorrhoeae), 카르바페넴 내성 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae) (CRE), VRE 심내막염, 범 내성 아시네토박터(Acinetobacter), 약물 내성 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 만성 골수염, 광범위 약물 내성 결핵, 시가(Shiga) 독소 생산 에스케리키아 콜라이, 항미생물 내성 패혈증, 또는 다중약물 내성 슈도모나스(Pseudomonas)인 방법.
  93. 제88항에 있어서, 미생물성 감염이 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii) 감염 또는 레이슈마니아 아마조넨시스(Leishmania amazonensis) 감염인 방법.
  94. 제88항에 있어서, 미생물성 감염이 말라리아인 방법.
  95. 제88항에 있어서, 미생물성 감염이 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum) 또는 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 의한 감염인 방법.
  96. 제1항 내지 제9항 및 제78항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 항미생물제인 방법.
  97. 제96항에 있어서, 항미생물제가 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 또는 항기생충제인 방법.
  98. 제96항에 있어서, 항미생물제가 항생제인 방법.
  99. 제98항에 있어서, 항생제가 반코마이신인 방법.
  100. 제98항에 있어서, 항생제가 이미페넴인 방법.
  101. 제96항에 있어서, 항미생물제가 항말라리아제인 방법.
  102. 제101항에 있어서, 항말라리아제가 아르테미시닌, 아르테수네이트, 퀴닌, 퀴니딘, 히드록시클로로퀸, 프리마퀸, 루메판트린, 아토바쿠온, 답손, 프로구아닐, 클로로퀸, 술파독신-피리메타민, 메플로퀸, 피페라퀸, 또는 아모디아퀸인 방법.
  103. 제78항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않고 동일한 용량 하의 동일한 치료제를 직접 투여받은 환자의 것과 비교하여, 감염을 수반하는 질환 또는 장애의 치료에 대한 치료 효과에 있어서의 통계적으로 유의한 증가를 제공하는 방법.
  104. 제78항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 투여를 받은 환자에서 치료제의 독성이, 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않고 동일한 용량 하의 동일한 치료제를 직접 투여받은 환자의 것과 비교하여 감소되는 것인 방법.
  105. 제104항에 있어서, 독성이 설사, 배탈, 알레르기, 효모 감염, 아나필락시스, 피부 독성, 폐 독성, 내이독성, 골수억제, 심장독성, 신경독성, 및 신독성인 방법.
  106. 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물 중의 치료제의 용량이, 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않고 동일한 치료제를 직접 투여하는 데 권장되는 용량보다 적어도 약 10% 내지 약 300% 더 많은 것인 방법.
  107. 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가, 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않고 동일한 용량 하의 동일한 치료제를 직접 투여받은 환자와 비교하여 부작용의 발생률 및/또는 중증도가 감소된 것인 방법.
  108. 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가, 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않고 동일한 용량 하의 동일한 치료제를 직접 투여하는 것과 비교하여 환자에서 더 긴 순환 반감기를 갖는 것인 방법.
  109. 제1항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물 중의 치료제가, 투여 전에 혈액 제제와 혼합되지 않고 동일한 용량 하의 동일한 치료제를 직접 투여하는 것과 비교하여 약물-약물 상호작용의 발생률이 감소되는 것인 방법.
  110. 제109항에 있어서, 약물-약물 상호작용의 발생률 감소가, 달리 금기되어 왔었던 제2 치료제의 사용을 허용하는 것인 방법.
  111. 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 혈액 제제와 치료제를 혼합함으로써 제조되는 것인 방법.
  112. 제111항에 있어서, 제약 조성물이, 혼합 후 환자에게 투여되기 전에, 약 18℃ 내지 약 25℃의 범위의 온도 하에 약 30분 내지 약 240분 동안 인큐베이션되는 것인 방법.
  113. 제111항에 있어서, 제약 조성물이, 혼합 후 환자에게 투여되기 전에, 냉장 조건 하에 4시간에 걸쳐, 또는 약 37℃ 하에 약 60분 이하 동안 인큐베이션되는 것인 방법.
  114. 제112항 또는 제113항에 있어서, 제약 조성물이 저산소성 조건 하에 인큐베이션되는 것인 방법.
  115. 제1항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 항응고제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  116. 제115항에 있어서, 항응고제가 헤파린 및 시트레이트 염 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  117. 제115항 또는 제116항에 있어서, 항응고제가 약 0.1% wt/wt 내지 약 15% wt/wt 범위의 양으로 제약 조성물에 존재하는 것인 방법.
  118. 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 적어도 10 μg/mL의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유하는 것인 방법.
  119. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 제제가 제약 조성물의 적어도 30% wt/wt를 구성하는 것인 방법.
  120. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 제제가 제약 조성물의 약 60% wt/wt 내지 약 99% wt/wt를 구성하는 것인 방법.
  121. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 혈액 제제, 치료제, 및 항응고제로 본질적으로 이루어지는 것인 방법.
  122. 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 삼투질농도를 증가시키는 삼투질농도 조정제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  123. 제1항 내지 제120항 및 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 부형제를 추가로 함유하는 것인 방법.
  124. 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물 중에 약 1 mL 내지 약 100 mL의 혈액 제제가 있는 것인 방법.
  125. 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 전혈이 환자의 체중 kg 당 전혈 약 2-15 mL의 양으로 제약 조성물에 존재하는 것인 방법.
  126. 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 1 mL 내지 약 100 mL 범위의 용적을 갖는 것인 방법.
  127. 제1항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 환자로부터 전혈의 분취액을 수득한 다음, 상기 분취액을 사용하여 환자에게 투여하기 위한 제약 조성물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  128. 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 성인 인간인 방법.
  129. 제1항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 빈혈증을 앓거나 또는 감소된 혈액 용적을 갖지 않는 것인 방법.
  130. 제1항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가, 그들의 평균 1일 혈액 용적의 양의 적어도 95%를 갖는 것인 방법.
  131. 혈액 제제 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 치료제는 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 뉴클레오시드 유사체, EGFR 억제제, 또는 항미생물제인 제약 조성물.
  132. 혈액 제제 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 치료제는 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 뉴클레오시드 유사체, 또는 항미생물제인 제약 조성물.
  133. 혈액 제제 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 치료제는 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 티올 반응성 관능기 작용제, 산화질소 조정제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항유사분열제, 또는 항미생물제인 제약 조성물.
  134. 제131항에 있어서, 치료제가 EGFR 억제제인 제약 조성물.
  135. 제134항에 있어서, EGFR 억제제가 에를로티닙, 제피티닙, 라파티닙, 반데타닙, 네라티닙, 또는 오시메르티닙인 제약 조성물.
  136. 제131항 또는 제132항에 있어서, 치료제가 뉴클레오시드 유사체인 제약 조성물.
  137. 제136항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체가 젬시타빈, 디다노신, 비다라빈, 시타라빈, 엠트리시타빈, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 아시클로비르, 엔테카비르, 이독수리딘, 트리플루리딘, 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.
  138. 제131항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 티올 반응성 관능기 작용제인 제약 조성물.
  139. 제138항에 있어서, 티올 반응성 관능기 작용제가 3-브로모피루베이트, 2-아이오도아세트아미드, 2-브로모아세트아미드, 클로로아세트산, 아이오도아세트산, 클로로아세트아미드, 브로모아세트산, 말레이미드, 비닐 피리딘, 디술피드, 피리딜 디술피드, 이소시아네이트, 및 이소티오시아네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  140. 제131항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 산화질소 조정제인 제약 조성물.
  141. 제140항에 있어서, 산화질소 조정제가 니트로글리세린, 니트로프루시드, 디에틸아민/NO, 디에틸렌트리아민/NO, 아밀 니트라이트, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 5-모노니트레이트, 니코란딜, 니트로아스피린, S-니트로소-NSAID, 포스포디에스테라제 억제제, ACE 억제제, 칼슘 채널 차단제, 스타틴, 또는 그의 임의의 조합인 제약 조성물.
  142. 제131항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 항유사분열제인 제약 조성물.
  143. 제142항에 있어서, 항유사분열제가 파클리탁셀인 제약 조성물.
  144. 제131항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 항미생물제인 제약 조성물.
  145. 제144항에 있어서, 항미생물제가 항생제인 제약 조성물.
  146. 제145항에 있어서, 항생제가 반코마이신인 제약 조성물.
  147. 제145항에 있어서, 항생제가 이미페넴인 제약 조성물.
  148. 제144항에 있어서, 항미생물제가 항말라리아제인 제약 조성물.
  149. (i) 혈액 제제; 및
    (ii) 안트라사이클린 항암제, 토포이소머라제 억제제, 옥사자포스피나닐 항암제, 니트로-아릴 항암제, 할로 지방족 알킬화제인 티올 반응성 관능기 작용제, 백금 기반 항신생물 화합물, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 비스(4-플루오로벤질)트리술피드, 강심 글리코시드, 항말라리아제, 및 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물, 소듐 니트로프루시드, 및 포스포디에스테라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 산화질소 조정제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제
    를 포함하는, 비경구 투여용으로 제형화된 제약 조성물.
  150. 제131항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 제제가 적혈구 세포를 포함하는 것인 제약 조성물.
  151. 제150항에 있어서, 적혈구 세포가, 유전자 변형, 전기천공, 비오틴을 통한 접합, 세포 침투 펩티드와의 접합, 헤모글로빈과의 접합, 디메틸 술폭시드 삼투 펄스, 세포내이입 및 저장성 프리스웰링, 저장성 희석, 및 저 삼투압 투석으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 조작을 받지 않았던 것인 제약 조성물.
  152. 제131항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 제제가 패킹된 적혈구의 혼합물인 제약 조성물.
  153. 제131항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 제제가 전혈인 제약 조성물.
  154. 제153항에 있어서, 전혈이 자가 전혈인 제약 조성물.
  155. 제131항 내지 제133항 및 제149항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 안트라사이클린 항암제인 제약 조성물.
  156. 제155항에 있어서, 안트라사이클린 항암제가 독소루비신을 포함하는 것인 제약 조성물.
  157. 제155항에 있어서, 안트라사이클린 항암제가 에피루비신을 포함하는 것인 제약 조성물.
  158. 제131항 내지 제133항 및 제149항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 토포이소머라제 억제제인 제약 조성물.
  159. 제158항에 있어서, 토포이소머라제 억제제가 이리노테칸을 포함하는 것인 제약 조성물.
  160. 제131항 내지 제133항 및 제149항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 옥사자포스피나닐 항암제인 제약 조성물.
  161. 제160항에 있어서, 옥사자포스피나닐 항암제가 이포스파미드를 포함하는 것인 제약 조성물.
  162. 제160항에 있어서, 옥사자포스피나닐 항암제가 시클로포스파미드인 제약 조성물.
  163. 제131항 내지 제133항 및 제149항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 니트로-아릴 항암제인 제약 조성물.
  164. 제163항에 있어서, 니트로-아릴 항암제가 이니파립 또는 2,4,6-트리니트로톨루엔을 포함하는 것인 제약 조성물.
  165. 제131항 내지 제133항 및 제149항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 할로 지방족 알킬화제인 티올 반응성 관능기 작용제인 제약 조성물.
  166. 제165항에 있어서, 할로 지방족 알킬화제가 3-브로모피루베이트, 2-아이오도아세트아미드, 2-브로모아세트아미드, 아이오도아세트산, 또는 브로모아세트산을 포함하는 것인 제약 조성물.
  167. 제131항 내지 제133항 및 제149항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가, 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물인 산화질소 조정제인 제약 조성물.
  168. 제167항에 있어서, 오르가노-니트레이트 에스테르 화합물이 니트로글리세린을 포함하는 것인 제약 조성물.
  169. 제131항 내지 제133항 및 제149항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 백금 기반 항신생물 화합물인 제약 조성물.
  170. 제169항에 있어서, 백금 기반 항신생물 화합물이 카르보플라티눔을 포함하는 것인 제약 조성물.
  171. 제169항에 있어서, 백금 기반 항신생물 화합물이 옥살리플라틴을 포함하는 것인 제약 조성물.
  172. 제131항 내지 제133항 및 제149항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 시스플라틴, 소듐 니트로프루시드, 아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 또는 비스(4-플루오로벤질)트리술피드인 제약 조성물.
  173. 제131항 내지 제133항 및 제149항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가, 포스포디에스테라제 억제제인 산화질소 조정제인 제약 조성물.
  174. 제173항에 있어서, 포스포디에스테라제 억제제가 아바나필, 로데나필, 미로데나필, 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 우데나필, 또는 자프리나스트를 포함하는 것인 제약 조성물.
  175. 제131항 내지 제133항 및 제149항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 강심 글리코시드인 제약 조성물.
  176. 제175항에 있어서, 강심 글리코시드가 디곡신, 디지톡신, 우아바인, 또는 올레안드린인 제약 조성물.
  177. 제131항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, 항응고제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  178. 제177항에 있어서, 항응고제가 헤파린 및 시트레이트 염 중 하나 이상을 포함하는 것인 제약 조성물.
  179. 제177항 또는 제178항에 있어서, 항응고제가 약 0.1% wt/wt 내지 약 15% wt/wt 범위의 양으로 제약 조성물에 존재하는 것인 제약 조성물.
  180. 제131항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 10 μg/mL의 농도 하의 적어도 하나의 치료제를 함유하는 제약 조성물.
  181. 제131항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 제제가 제약 조성물의 적어도 30% wt/wt를 구성하는 것인 제약 조성물.
  182. 제131항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 제제가 제약 조성물의 약 60% wt/wt 내지 약 99% wt/wt를 구성하는 것인 제약 조성물.
  183. 제131항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 제제, 치료제, 및 항응고제로 본질적으로 이루어지는 제약 조성물.
  184. 제131항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 삼투질농도를 증가시키는 삼투질농도 조정제를 추가로 함유하는 제약 조성물.
  185. 제131항 내지 제182항 및 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제를 추가로 함유하는 제약 조성물.
  186. 제131항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 mL 내지 약 100 mL의 범위의 용적을 갖는 제약 조성물.
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