JP2020526513A - 治療剤の非経口投与のための組成物 - Google Patents

治療剤の非経口投与のための組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、血液製剤およびアントラサイクリン抗癌剤(例えばドキソルビシン)、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤(例えばパクリタキセル)、ヌクレオシドアナログ、EGFR阻害剤または抗菌剤から選択される治療剤を含む医薬組成物などの組成物ならびに治療剤を患者に投与するための方法を提供する。

Description

関連する出願についての相互参照
本願は、2017年9月29日に出願された米国特許出願第62/565,808;2017年8月24日に出願された米国特許出願第62/549,835;2017年7月19日に出願された米国特許出願第62/534,639;および2017年7月7日に出願された米国特許出願第62/529,635に対する優先権およびそれらに対する利益を主張し、それらのそれぞれは、その全体において参照により本明細書に援用される。
発明の分野
本発明は、血液製剤ならびにアントラサイクリン抗癌剤(例えばドキソルビシン)、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル(oxazaphosphinanyl)抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤(例えばパクリタキセル)、ヌクレオシドアナログ、EGFR阻害剤または抗菌剤などの治療剤を含む医薬組成物などの組成物、ならびに治療剤を患者に投与するための方法を提供する。
背景
癌を検出および治療するためになされた多くの進歩に関わらず、癌は重大な健康上の問題である。癌を管理するための現在の戦略は、早期の診断および積極的な治療に頼る。しばしば、治療選択肢は、手術、放射線療法、化学療法、ホルモン療法またはそれらの組合せを含む。かかる治療は多くの患者に利益をもたらすが、種々の癌を治療するためのより良い治療剤のための必要性が依然としてある。
前立腺癌、乳癌および肺癌は、癌関連死の主要な原因である。前立腺癌は、50歳以上の男性において30%の推定罹病率を有する、男性において最も一般的な形態の癌である。さらに、臨床的な証拠により、ヒト前立腺癌は、骨に転移する性質を有し、該疾患はアンドロゲン依存性の状態からアンドロゲン無反応性の状態へと不可避的に進行して患者の死亡率の増加をもたらすように思われることが示される。乳癌は、女性の死亡の主要な原因のままである。その累積的なリスクは比較的高く、ある報告によると、米国において8人の女性のうち約1人は、85歳までに何らかの種類の乳癌を発症すると予想されることが示される。同様に、肺癌は、癌関連死の主要な原因であり、非小細胞肺癌(NSCLC)はこれらの症例の約80%を占める。肺癌の早期診断のために血清タンパク質マーカーを使用する試みは、常套的なスクリーニングについて満足のいく結果をもたらしておらず、診断マーカーとして血清DNAを使用する新たに開発された早期診断方法は、さらなる検証を待っている。
一般に、抗癌剤およびモダリティーは、副作用および制限された応答に悩まされる。これらの制限は、順に、不十分な循環半減期、薬物の不十分な腫瘍取り込み、正常組織への傷害性、および例えば最適以下の(sub-optimal)用量養生法または患者のノンコンプライアンスをもたらす薬物-薬物相互作用の発生に結び付けられる。
微生物は、ヒトにおいて感染性および非感染性の疾患を引き起こす。抗菌剤は、多くの患者に利益をもたらすが、感染に関連する種々の疾患および障害を治療するためのより良い治療剤のための必要性が依然としてある。既存の治療の制限としては不十分な循環半減期、正常組織に対する傷害性および薬物-薬物相互作用の発生が挙げられる。これらの制限は、例えば最適以下の用量養生法または患者のノンコンプライアンスをもたらし得、その両方は、抗菌剤耐性微生物の出現に寄与し得る。
本発明は、癌治療、感染に関連する疾患および障害の治療に使用され得る、患者に投与され得る治療剤を含む新規の製剤ならびに本明細書の以下に記載される他の用途を提供する。
概要
本発明は、血液製剤およびアントラサイクリン抗癌剤(例えばドキソルビシン)、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤(例えばパクリタキセル)、ヌクレオシドアナログ、EGFR阻害剤または抗菌剤などの治療剤を含む医薬組成物などの組成物ならびに患者に治療剤を投与するための方法を提供する。1つの例示的な組成物は、全血およびドキソルビシンを含み、患者における癌の治療における使用などのために患者に静脈内投与され得る。別の例示的な組成物は、全血およびイミペネムを含み、患者における感染に関連する疾患または障害(例えば敗血症)の治療における使用などのために患者に静脈内投与され得る。医薬組成物を形成するための治療剤と血液製剤のエクソビボ混合は、患者に対して、ある例において、治療剤の効果の向上および/または有害な副作用の低減などの利益を提供し得る。種々の態様において、血液製剤は、本発明の医薬組成物を受ける患者からのものであるか該患者に由来する。一般的に記載されている本発明を、以下の局面および態様ならびに詳細な説明においてより詳細に説明する。
したがって、本発明の一局面は、患者に治療剤を投与するための方法を提供する。該方法は、非経口投与を必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤、ヌクレオシドアナログ、EGFR阻害剤および抗菌剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与する工程を含む。血液製剤は、赤血球細胞であり得るかまたは全血であり得る。望ましくは、医薬組成物は、静脈内投与により投与され得る。例示的なアントラサイクリン抗癌剤としてはドキソルビシンおよびエピルビシンが挙げられる。
本発明の別の局面は、患者に治療剤を投与するための方法を提供する。該方法は、治療剤の投与を必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤、ヌクレオシドアナログおよび抗菌剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与する工程を含む。血液製剤は赤血球細胞であり得るかまたは全血であり得る。望ましくは、医薬組成物は静脈内投与により投与され得る。例示的なアントラサイクリン抗癌剤としてはドキソルビシンおよびエピルビシンが挙げられる。
本発明の別の局面は、患者に治療剤を投与するための方法を提供する。該方法は、治療剤の投与を必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤および抗菌剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与する工程を含む。血液製剤は赤血球細胞であり得るかまたは全血であり得る。望ましくは、医薬組成物は、静脈内投与により投与され得る。例示的なアントラサイクリン抗癌剤としてはドキソルビシンおよびエピルビシンが挙げられる。
本発明の別の局面は、患者に、治療剤を投与するための方法を提供する。該方法は、治療剤の投与を必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、ハロ脂肪族アルキル化剤であるチオール反応性官能基剤、白金系抗腫瘍化合物、抗有糸分裂剤、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗マラリラ剤ならびに硝酸エステル(organo-nitrate ester)化合物、ニトロプルシドナトリウムおよびホスホジエステラーゼ阻害剤からなる群より選択される一酸化窒素調節剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与する工程を含む。血液製剤は赤血球細胞であり得るかまたは全血であり得る。望ましくは、医薬組成物は静脈内投与により投与され得る。例示的なアントラサイクリン抗癌剤としてはドキソルビシンおよびエピルビシンが挙げられる。
本発明の別の局面は、患者に、治療剤を投与するための方法を提供する。該方法は、治療剤の投与を必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、 オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、ハロ脂肪族アルキル化剤、硝酸エステル化合物、オルガノプラチナム化合物(organo-platinum compound)、抗有糸分裂剤、アルキル化剤、シスプラチン(cis-platin)、ニトロプルシドナトリウム、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、強心配糖体および抗マラリラ剤からなる群より選択される剤の治療有効量を含む医薬組成物を非経口投与する工程を含む。血液製剤は赤血球細胞であり得るかまたは全血であり得る。望ましくは、医薬組成物は静脈内投与により投与され得る。例示的なアントラサイクリン抗癌剤としてはドキソルビシンおよびエピルビシンが挙げられる。
本発明の別の局面は、患者に、治療剤を投与するための方法を提供する。該方法は、治療剤の投与を必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、ハロ脂肪族アルキル化剤であるチオール反応性官能基剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗マラリラ剤ならびに硝酸エステル化合物、ニトロプルシドナトリウムおよびホスホジエステラーゼ阻害剤からなる群より選択される一酸化窒素調節剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与する工程を含む。血液製剤は赤血球細胞であり得るかまたは全血であり得る。望ましくは、医薬組成物は、静脈内投与により投与され得る。例示的なアントラサイクリン抗癌剤としてはドキソルビシンおよびエピルビシンが挙げられる。
本発明の別の局面は、患者に、治療剤を投与するための方法を提供する。該方法は、治療剤の投与を必要とする患者に(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、ハロ脂肪族アルキル化剤、硝酸エステル化合物、オルガノプラチナム化合物、シスプラチン、ニトロプルシドナトリウム、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、強心配糖体および抗マラリラ剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与する工程を含む。血液製剤は赤血球細胞であり得るかまたは全血であり得る。望ましくは、医薬組成物は静脈内投与により投与され得る。例示的なアントラサイクリン抗癌剤としてはドキソルビシンおよびエピルビシンが挙げられる。
本発明の別の局面は、患者において癌を治療する方法を提供する。該方法は、癌の治療を必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤、ヌクレオシドアナログおよびEGFR阻害剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与して、それにより癌を治療する工程を含む。血液製剤は赤血球細胞であり得るかまたは全血であり得る。望ましくは、医薬組成物は静脈内投与により投与され得る。例示的なアントラサイクリン抗癌剤としてはドキソルビシンおよびエピルビシンが挙げられる。
本発明の別の局面は、患者において癌を治療する方法を提供する。該方法は、癌の治療を必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤およびヌクレオシドアナログからなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与して、それにより癌を治療する工程を含む。血液製剤は赤血球細胞であり得るかまたは全血であり得る。望ましくは、医薬組成物は静脈内投与により投与され得る。例示的なアントラサイクリン抗癌剤としてはドキソルビシンおよびエピルビシンが挙げられる。
本発明の別の局面は、患者において癌を治療する方法を提供する。該方法は、癌の治療を必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体および抗有糸分裂剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与して、それにより癌を治療する工程を含む。血液製剤は赤血球細胞であり得るかまたは全血であり得る。望ましくは、医薬組成物は静脈内投与により投与され得る。例示的なアントラサイクリン抗癌剤としてはドキソルビシンおよびエピルビシンが挙げられる。
本発明の別の局面は、患者において癌を治療する方法を提供する。該方法は、癌の治療を必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、ハロ脂肪族アルキル化剤であるチオール反応性官能基剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィドならびに硝酸エステル化合物、ニトロプルシドナトリウムおよびホスホジエステラーゼ阻害剤からなる群より選択される一酸化窒素調節剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与して、それにより癌を治療する工程を含む。血液製剤は赤血球細胞であり得るかまたは全血であり得る。望ましくは、医薬組成物は静脈内投与により投与され得る。例示的なアントラサイクリン抗癌剤としてはドキソルビシンおよびエピルビシンが挙げられる。
本発明の別の局面は、患者において癌を治療する方法を提供する。該方法は、癌の治療を必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、ハロ脂肪族アルキル化剤、硝酸エステル化合物、オルガノプラチナム化合物、シスプラチン、ニトロプルシドナトリウム、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィドおよびホスホジエステラーゼ阻害剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与して、それにより癌を治療する工程を含む。血液製剤は赤血球細胞であり得るかまたは全血であり得る。望ましくは、医薬組成物は静脈内投与により投与され得る。例示的なアントラサイクリン抗癌剤としてはドキソルビシンおよびエピルビシンが挙げられる。
本発明の別の局面は、患者において感染に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。該方法は、感染に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、(i)血液製剤および(ii)抗菌剤である治療剤を含む医薬組成物を非経口投与して、それにより感染に関連する疾患または障害を治療する工程を含む。
本発明の別の局面は、血液製剤および1つ以上の治療剤を含む医薬組成物を提供し、ここで該治療剤は、アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤、ヌクレオシドアナログ、EGFR阻害剤または抗菌剤である。該血液製剤は医薬組成物を受ける患者からのものであり得るかまたは該患者由来のものであり得る。
本発明の別の局面は、血液製剤および1つ以上の治療剤を含む医薬組成物を提供し、ここで該治療剤はアントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤、ヌクレオシドアナログまたは抗菌剤である。
本発明の別の局面は、血液製剤および1つ以上の治療剤を含む医薬組成物を提供し、ここで該治療剤はアントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤または抗菌剤である。
本発明の別の局面は、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、ハロ脂肪族アルキル化剤、硝酸エステル化合物、オルガノプラチナム化合物、シスプラチン、ニトロプルシドナトリウム、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、強心配糖体および抗マラリラ剤からなる群より選択される治療剤を含む、非経口投与のために製剤化された医薬組成物を提供する。血液製剤は赤血球細胞であり得るかまたは全血であり得る。望ましくは、医薬組成物は静脈内投与のために製剤化され得る。
本発明の方法および医薬組成物の種々の態様において、血液製剤または血液製剤の成分(例えば赤血球細胞)は、治療剤を血液製剤上および/または血液製剤中に負荷するようには改変または操作されておらず、その代り血液製剤と治療剤は混合され、一定時間本明細書に記載される適切な条件下で任意にインキュベートされ、次いで患者に投与される。血液製剤のかかる改変としては、限定されないが、標的結合剤の遺伝的に作り変えられた発現、または分子マーカー、融合分子、光感受性剤、陽性マーカー、標的認識部分および/または抗体アプタマーの付加が挙げられ、細胞のかかる操作としては、限定されないが、エレクトロポレーション、共役、エンドサイトーシスおよび/または低浸透圧透析が挙げられる。血液製剤が赤血球細胞を含む種々の態様において、赤血球細胞は、遺伝的改変、エレクトロポレーション、ビオチンを介した共役、細胞貫通ペプチドへの共役、ヘモグロビンへの共役、ジメチルスルホキシド浸透圧パルス、エンドサイトーシスおよび低張前膨潤(hypotonic preswelling)、低張希釈および/または低浸透圧透析などの任意の改変または操作を受けていない。
図面の説明
図1は、それぞれの治療後に腫瘍体積により測定した場合の、異種移植されたA549肺腫瘍の治療における対照、カルボプラチン(Carbo、50mg/kg)およびカルボプラチンと混合した全血(血液混合Carbo、50mg/kgまたは100mg/kgのいずれか)の活性を示す。 図2Aおよび2Bは、それぞれの治療の2週間(図2A)または3週間(図2B)後のいずれかの白血球細胞数により測定した場合の、異種移植されたA549肺腫瘍の治療における対照、カルボプラチン(Carbo、50mg/kg)およびカルボプラチンと混合した全血(血液混合Carbo、50mg/kgまたは100mg/kgのいずれか)の骨髄抑制毒性を示す。 図3Aおよび3Bは、それぞれの治療の2週間(図3A)または3週間(図3B)後のいずれかに赤血球細胞数により測定した場合の、異種移植したA549肺腫瘍の治療における対照、カルボプラチン(Carbo、50mg/kg)およびカルボプラチンと混合した全血(血液混合Carbo、50mg/kgまたは100mg/kgのいずれか)の骨髄抑制毒性を示す。 図4Aおよび4Bは、それぞれの治療の2週間(図4A)または3週間(図4B)後のいずれかに血小板数により測定した場合の、異種移植されたA549肺腫瘍の治療における対照、カルボプラチン(Carbo、5mg/kg)およびカルボプラチンと混合した全血(血液混合Carbo、50mg/kgまたは100mg/kgのいずれか)の骨髄抑制毒性を示す。 図5は、それぞれの治療後に経時的(0〜40日)に腫瘍体積により測定した場合の、異種移植されたHT-29結腸直腸腫瘍の治療における対照、オキサリプラチン(L-OHP、12mg/kg)およびオキサリプラチンと混合した全血(血液混合L-OHP、12mg/kgまたは24mg/kgのいずれか)の活性を示す。 図6Aおよび6Bは、それぞれの治療後に血清クレアチニンレベル(図6A)または血液尿窒素レベル(BUN、図6B)のいずれかにより測定した場合の、異種移植されたHT-29結腸直腸腫瘍の治療における対照、オキサリプラチン(L-OHP、12mg/kg)およびカルボプラチンと混合した全血(血液混合L-OHP、12mg/kgまたは24mg/kgのいずれか)の腎毒性を示す。 図7は、イミペネムまたはイミペネム血液混合物の治療を受けた敗血症モデルマウスの生存曲線を示す。血液と混合された抗生物質治療を受けるマウスは全体的な生存の向上を有した(P>0.1)。 図8は、それぞれの濃度での対照細胞に対する処理細胞の生存率により測定した場合のヒト乳癌細胞MCF7に対する対照、パクリタキセル(タキソール)およびパクリタキセルと混合した全血(血液混合タキソール)の細胞傷害性を示す。 図9は、それぞれの濃度での対照細胞に対する処理細胞の生存率により測定した場合の、ヒト乳癌細胞MCF7/タキソール(タキソール耐性株)に対する対照、パクリタキセル(タキソール)およびパクリタキセルと混合した全血(血液混合タキソール)の細胞傷害性を示す。 図10は、経時的(0〜30日)に腫瘍体積により測定した場合の、移植したMCF7結腸直腸ヒト乳癌の治療における対照、パクリタキセル(タキソール、10mg/kgまたは30mg/kgのいずれか)およびパクリタキセルと混合した全血(血液混合タキソール、10mg/kgまたは30mg/kgのいずれか)の活性を示す。 図11は、経時的(0〜30日)にマウスの体重により測定した場合の、ヒト乳癌細胞MCF7を移植したマウスに対する対照、パクリタキセル(タキソール、10mg/kgまたは30mg/kgのいずれか)およびパクリタキセルと混合した全血(血液混合タキソール、10mg/kgまたは30mg/kgのいずれか)の毒性を示す。 図12は、経時的(0〜30日)に腫瘍体積により測定した場合の、移植されたMCF7/タキソール(タキソール耐性株)ヒト乳癌の治療における対照、パクリタキセル(タキソール、10mg/kgまたは30mg/kgのいずれか)およびパクリタキセルと混合した全血(血液混合タキソール、10mg/kgまたは30mg/kgのいずれか)の活性を示す。 図13は、経時的(0〜30日)にマウスの体重により測定した場合の、ヒト乳癌細胞MCF7/タキソール(タキソール耐性株)を移植したマウスに対する対照、パクリタキセル(タキソール、10mg/kgまたは30mg/kgのいずれか)およびパクリタキセルと混合した全血(血液混合タキソール、10mg/kgまたは30mg/kgのいずれか)の毒性を示す。
詳細な説明
本発明は、血液製剤およびアントラサイクリン抗癌剤(例えばドキソルビシン)、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤(例えばパクリタキセル)、ヌクレオシドアナログ、EGFR阻害剤または抗菌剤などの治療剤を含む医薬組成物などの組成物ならびに治療剤を患者に投与するための方法を提供する。1つの例示的な組成物は全血およびドキソルビシンを含み、患者における癌の治療における使用などのために、患者に静脈内投与され得る。別の例示的な組成物は全血およびイミペネムを含み、患者における感染に関連する疾患または障害(例えば敗血症)の治療における使用などのために、患者に静脈内投与され得る。医薬組成物を形成する治療剤と血液製剤のエクソビボ混合は、ある例において、治療剤の効果の向上および/または有害な副作用の低減などの利点を患者にもたらし得る。
I. 治療方法
本発明は、患者に治療剤を投与するための方法および癌などの疾患を治療するための方法を提供する。該方法は一般的に、それらを必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤(例えばパクリタキセル)、ヌクレオシドアナログ、EGFR阻害剤および抗菌剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与する工程を伴う。医薬組成物を形成するための治療剤と血液製剤のエクソビボ混合は、ある例において、治療剤の効果の向上および/または有害な副作用の低減などの利益を患者にもたらし得る。該方法の種々の特徴を本明細書セクションに記載する。
治療剤を投与するための方法
本発明の一局面は、患者に治療剤を投与するための方法を提供する。該方法は一般的に、治療剤の投与を必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤、ヌクレオシドアナログ、EGFR阻害剤および抗菌剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与する工程を含む。
種々の態様において、該方法は一般的に、治療剤の投与を必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤、ヌクレオシドアナログおよび抗菌剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与する工程を含む。
種々の態様において、該方法は一般的に、治療剤の投与を必要とする患者に、血液製剤および1つ以上の治療剤を含む医薬組成物を非経口投与する工程を含み、ここで該治療剤は、アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤、アルキル化剤、ヌクレオシドアナログまたは抗菌剤である。
種々の態様において、該方法は一般的に、治療剤の投与を必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤および抗菌剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与する工程を含む。
種々の態様において、該方法は一般的に、治療剤の投与を必要とする患者に、血液製剤および1つ以上の治療剤を含む医薬組成物を非経口投与する工程を含み、ここで該治療剤は、アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤、アルキル化剤または抗菌剤である。
種々の態様において、該方法は一般的に、治療剤の投与を必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、ハロ脂肪族アルキル化剤であるチオール反応性官能基剤、白金系抗腫瘍化合物、抗有糸分裂剤、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗マラリラ剤ならびに硝酸エステル化合物、ニトロプルシドナトリウムおよびホスホジエステラーゼ阻害剤からなる群より選択される一酸化窒素調節剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与する工程を含む。
種々の態様において、該方法は一般的に、治療剤の投与を必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、 オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、ハロ脂肪族アルキル化剤、硝酸エステル化合物、オルガノプラチナム化合物、抗有糸分裂剤、アルキル化剤、シスプラチン、ニトロプルシドナトリウム、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、強心配糖体および抗マラリラ剤からなる群より選択される剤の治療有効量を含む医薬組成物を非経口投与する工程を含む。
種々の態様において、該方法は一般的に、治療剤の投与を必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、ハロ脂肪族アルキル化剤であるチオール反応性官能基剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗マラリラ剤ならびに硝酸エステル化合物、ニトロプルシドナトリウムおよびホスホジエステラーゼ阻害剤からなる群より選択される一酸化窒素調節剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与する工程を含む。
種々の態様において、該方法は一般的に、治療剤の投与を必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、ハロ脂肪族アルキル化剤、硝酸エステル化合物、オルガノプラチナム化合物、シスプラチン、ニトロプルシドナトリウム、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、強心配糖体および抗マラリラ剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与する工程を含む。
種々の態様において、該方法は一般的に、患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ニトロ-アリール抗癌剤、ハロ脂肪族アルキル化剤、硝酸エステル化合物、オルガノプラチナム化合物、シスプラチン、ニトロプルシドナトリウム、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤および抗マラリラ剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物(例えば非経口投与のために製剤化される医薬組成物)を非経口投与する工程を含む。
本明細書に記載される方法は、血液製剤の同一性、投与経路、患者の性質および他の特徴に基づいて特徴付けされ得る。例えばある態様において、血液製剤は赤血球細胞を含む。ある態様において、血液製剤はパッケージされた赤血球細胞の混合物である。ある態様において、血液製剤は全血である。ある態様において、全血は自己全血である。ある態様において、全血は同種異系全血である。ある態様において、非経口投与は、静脈内、筋内、皮下、皮内、腫瘍内または腹腔内の投与である。ある態様において、非経口投与は、静脈内投与である。
ある態様において、血液製剤は1つ以上の種類の細胞を含む。ある態様において、血液製剤は赤血球細胞を含む。ある態様において、血液製剤は血小板を含む。ある態様において、血液製剤は白血球(white cells)を含む。ある態様において、血液製剤は好中球、好塩基球、好酸球または樹状細胞の1つ以上を含む。ある態様において、血液製剤は、種々の細胞の任意の適用可能な組合せを含む。例示により、ある態様において、血液製剤は赤血球および血小板を含む。ある態様において、血液製剤は赤血球および白血球を含む。ある態様において、血液製剤はパッケージされた赤血球細胞、白血球および血小板を含む。
ある態様において、血液製剤は血漿を含む。ある態様において、血液製剤は軟膜を含むかまたは軟膜からなる。ある態様において、血液製剤は血小板に富んだ血漿を含むかまたは血小板に富んだ血漿からなる。
ある態様において、血液製剤中の成分(例えば赤血球細胞)は改変されない。血液製剤の改変としては、限定されないが、遺伝子的に作り変えられた標的結合剤の発現または分子マーカー、融合分子、光感受性剤、陽性マーカー、標的認識部分および/または抗体アプタマーの付加;あるいはエレクトロポレーション、共役、エンドサイトーシスおよび/または低浸透圧透析による細胞の操作が挙げられる。ある態様において、血液製剤は赤血球細胞を含み、赤血球細胞は、遺伝子的改変、エレクトロポレーション、ビオチンを介した共役、細胞貫通ペプチドへの共役、ヘモグロビンへの共役、ジメチルスルホキシド浸透圧パルス、エンドサイトーシスおよび低張前膨潤、低張希釈および低浸透圧透析からなる群より選択される任意の操作を受けていない。
いくつかの態様において、医薬組成物は、患者への投与後にマクロファージに包み込まれるかまたは貪食作用に供される。任意の特定の理論に拘束されることを望まないが、治療剤は赤血球細胞に結合し得るかおよび/または赤血球細胞に進入し、治療剤がその通路を、赤血球細胞を介してマクロファージへと形成するように、マクロファージにより包み込まれるか貪食作用に供される。
ある態様において、患者は癌に苦しむ。ある態様において、患者はマラリアに苦しむ。ある態様において、患者は微生物感染、鎌状赤血球症、肺高血圧または虚血状態に苦しむ。ある態様において、患者は鎌状赤血球症、肺高血圧または虚血状態に苦しむ。
ある態様において、治療剤は抗癌剤である。ある態様において、治療剤は抗マラリラ剤である。ある態様において、抗マラリラ剤はアルテミシニン(artemisinin)である。
治療方法は、前述のものに加えて治療剤を投与するために使用され得る。例えば、ある態様において、治療剤は:
(a)フェニトイン、ペントバルビタール、フェノチアジン、アセタゾラミド、クロルタリドン、イミプラミン、クロルプロマジン、砒素または一酸化炭素;
(b)抗バベシア活性、抗バルトネラ・ヘンセラエ活性または抗トキソプラスマ症活性を有する治療剤;
(c)酸素放出エンハンサー、2,3,-ジホスフォグリセレート、RSR-13またはRSR-4;
(d)トポテカン;
(e)ジゴキシン、ジギトキシンまたはウバインなどのジギタリスグリコシド(すなわち強心配糖体);
(f)ペニシリンG、ジクロキサシリン、テトラサイクリンまたはミノサイクリン;
(g)プロプラノロール;
(h)プロポフォール;
(i)白血球細胞を仕分ける治療剤;および
(j)アセチルサリチル酸、N-アセチルシステイン、4-アミノフェノール、アザチオプリン、ブノロール(bunolol)、カプトプリル、クロルプロマジン、ダプソン、ダウノルビシン、デヒドロエピアンドロステロン、ジダノシン(didanosin)、ドーパミン、エピネフリン、エスモロール(esmolol)、エストラジオール、エストロン、エトポシド、5-フルオロウラシル、ハロペリドール、ヘロイン、インシュリン、イソプロテレノール、イソソルビドジニトレート、LY 217896、6-メルカプトプリン、ミソニダゾール、ニトログリセリン、ノルエピネフリン、パラアミノ安息香酸、パラアミノサリチル酸、ペニシラミン、ペントエリスリトールテトラニトレート、ペントキシフィリン(pentoxyphillin)、プロカインアミド、プロカイン、プロゲステロン、リバビリン、スルファニルアミド、テストステロン、チオグアニンまたはチオスピロラクトン
から選択される。
癌の治療方法
本発明の別の局面は、患者において癌を治療する方法を提供する。該方法は一般的に、癌の治療を必要とする被験体に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤、ヌクレオシドアナログおよびEGFR阻害剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与して、それにより癌を治療する工程を含む。血液製剤は赤血球細胞であり得るかまたは全血であり得る。望ましくは、医薬組成物は静脈内投与により投与される。例示的なアントラサイクリン抗癌剤としてはドキソルビシンおよびエピルビシンが挙げられる。
種々の態様において、該方法は一般的に、癌の治療を必要とする被験体に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤およびヌクレオシドアナログからなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与して、それにより癌を治療する工程を含む。血液製剤は赤血球細胞であり得るかまたは全血であり得る。望ましくは、医薬組成物は静脈内投与により投与される。例示的なアントラサイクリン抗癌剤としてはドキソルビシンおよびエピルビシンが挙げられる。
種々の態様において、該方法は一般的に、血液製剤および1つ以上の治療剤を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含み、ここで該治療剤は、アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤、アルキル化剤、ヌクレオシドアナログまたは抗菌剤である。
種々の態様において、該方法は一般的に、癌の治療を必要とする被験体に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体および抗有糸分裂剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与して、癌を治療する工程を含む。血液製剤は赤血球細胞であり得るかまたは全血であり得る。望ましくは、医薬組成物は静脈内投与により投与される。例示的なアントラサイクリン抗癌剤としてはドキソルビシンおよびエピルビシンが挙げられる。
種々の態様において、該方法は一般的に、患者に、血液製剤および1つ以上の治療剤を含む医薬組成物を投与する工程を含み、ここで該治療剤は、アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤、アルキル化剤または抗菌剤である。
種々の態様において、該方法は一般的に、癌の治療を必要とする被験体に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、ハロ脂肪族アルキル化剤であるチオール反応性官能基剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィドならびに硝酸エステル化合物、ニトロプルシドナトリウムおよびホスホジエステラーゼ阻害剤からなる群より選択される一酸化窒素調節剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与して、癌を治療する工程を含む。血液製剤は赤血球細胞であり得るかまたは全血であり得る。望ましくは、医薬組成物は静脈内投与により投与される。例示的なアントラサイクリン抗癌剤としてはドキソルビシンおよびエピルビシンが挙げられる。
種々の態様において、該方法は一般的に、癌の治療を必要とする被験体に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、ハロ脂肪族アルキル化剤、硝酸エステル化合物、オルガノプラチナム化合物、シスプラチン、ニトロプルシドナトリウム、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィドおよびホスホジエステラーゼ阻害剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与して、それにより癌を治療する工程を含む。
本明細書に記載される方法は、血液製剤の同一性、投与経路および他の特徴に基づいて特徴付けされ得る。例えば、ある態様において、血液製剤は赤血球細胞を含む。ある態様において、血液製剤はパッケージされた赤血球細胞の混合物である。ある態様において、血液製剤は全血である。ある態様において、全血は自己全血である。ある態様において、全血は同種異系全血である。ある態様において、非経口投与は、静脈内、筋内、皮下、皮内、腫瘍内または腹腔内の投与である。ある態様において、非経口投与は静脈内投与である。
ある態様において、血液製剤は1つ以上の種類の細胞を含む。ある態様において、血液製剤は赤血球細胞を含む。ある態様において、血液製剤は血小板を含む。ある態様において、血液製剤は白血球細胞を含む。ある態様において、血液製剤は、好中球、好塩基球、好酸球または樹状細胞の1つ以上を含む。ある態様において、血液製剤は種々の細胞の任意の適用可能な組合せを含む。例示により、ある態様において、血液製剤は赤血球および血小板を含む。ある態様において、血液製剤は赤血球および白血球を含む。ある態様において、血液製剤はパッケージされた赤血球細胞、白血球および血小板を含む。
ある態様において、血液製剤は血漿を含む。ある態様において、血液製剤は軟膜を含むかまたは軟膜からなる。ある態様において、血液製剤は血小板に富む血漿を含むかまたは血小板に富む血漿からなる。
ある態様において、血液製剤中の成分(例えば赤血球細胞)は改変されない。血液製剤の改変としては限定されないが、遺伝子的に作り変えられた標的結合剤の発現、または分子マーカー、融合分子、光感受性剤、陽性マーカー、標的認識部分もしくは抗体アプタマーの付加;あるいはエレクトロポレーション、共役、エンドサイトーシスまたは低浸透圧透析による細胞の操作が挙げられる。ある態様において、血液製剤は赤血球細胞を含み、赤血球細胞は遺伝子的改変、エレクトロポレーション、ビオチンを介した共役、細胞貫通ペプチドへの共役、ヘモグロビンへの共役、ジメチルスルホキシド浸透圧パルス、エンドサイトーシスおよび低張前膨潤、低張希釈および低浸透圧透析からなる群より選択される任意の操作を受けていない。
感染に関連する疾患または障害の治療方法
本発明の別の局面は、患者において感染に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。該方法は一般的に、感染に関連する疾患または障害の治療を必要とする被験体に、(i)血液製剤および(ii)抗菌剤である治療剤を含む医薬組成物を非経口投与して、それにより感染に関連する疾患または障害を治療する工程を含む。
本発明の別の局面は、患者において、感染に関連する疾患もしくは障害、または自己免疫もしくは炎症性の疾患を治療する方法を提供する。該方法は一般的に、患者に、血液製剤および1つ以上の治療剤を含む医薬組成物を投与する工程を含み、ここで該治療剤は、アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤、アルキル化剤、ヌクレオシドアナログまたは抗菌剤である。ある態様において、自己免疫または炎症性の疾患は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、骨髄炎、多発性硬化症、アテローム硬化症、肺性線維症、サルコイドーシス、全身性硬化症、臓器移植拒絶(GVHD)、嚢胞性線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)または慢性炎症である。
本発明の別の局面は、患者において、感染に関連する疾患もしくは障害または自己免疫もしくは炎症性の疾患を治療する方法を提供する。該方法は一般的に、患者に、血液製剤および1つ以上の治療剤を含む医薬組成物を投与する工程を含み、ここで該治療剤は、アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤、アルキル化剤または抗菌剤である。
本発明の別の局面は、患者においてマラリアを治療する方法を提供する。該方法は一般的に、マラリアの治療を必要とする患者に、(i)血液製剤および(ii)抗マラリラ剤である治療剤を含む医薬組成物を非経口投与して、それによりマラリアを治療する工程を含む。
本明細書に記載される方法は、血液製剤の同一性、投与経路および他の特徴に基づいて特徴付けられ得る。例えば、ある態様において、血液製剤は赤血球細胞を含む。ある態様において、血液製剤はパッケージされた赤血球の混合物である。ある態様において、血液製剤は全血である。ある態様において、全血は自己全血である。ある態様において、全血は同種異系全血である。ある態様において、非経口投与は、静脈内、筋内、皮下、皮内、腫瘍内または腹腔内の投与である。ある態様において、非経口投与は静脈内投与である。
ある態様において、血液製剤は1つ以上の種類の細胞を含む。ある態様において、血液製剤は赤血球細胞を含む。ある態様において、血液製剤は血小板を含む。ある態様において、血液製剤は白血球を含む。ある態様において、血液製剤は、好中球、好塩基球、好酸球または樹状細胞の1つ以上を含む。ある態様において、血液製剤は、種々の細胞の任意の適用可能な組合せを含む。例示により、ある態様において、血液製剤は赤血球および血小板を含む。ある態様において、血液製剤は赤血球および白血球を含む。ある態様において、血液製剤は、パッケージされた赤血球、白血球および血小板を含む。
ある態様において、血液製剤は血漿を含む。ある態様において、血液製剤は軟膜を含むかまたは軟膜からなる。ある態様において、血液製剤は血小板に富む血漿を含むかまたは血小板に富む血漿からなる。
ある態様において、血液製剤中の成分(例えば赤血球細胞)は改変されない。血液製剤の改変としては限定されないが、遺伝子的に作り変えられた標的結合剤の発現または分子マーカー、融合分子、光感受性剤、陽性マーカー、標的認識部分もしくは抗体アプタマーの付加あるいはエレクトロポレーション、共役、エンドサイトーシスまたは低浸透圧透析による細胞の操作が挙げられる。ある態様において、血液製剤は赤血球細胞を含み、赤血球細胞は、遺伝子改変、エレクトロポレーション、ビオチンを介した共役、細胞貫通ペプチドへの共役、ヘモグロビンへの共役、ジメチルスルホキシド浸透圧パルス、エンドサイトーシスおよび低張前膨潤、低張希釈および低浸透圧透析からなる群より選択される任意の操作を受けていない。
ある態様において、自己免疫もしくは炎症性の疾患は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、骨髄炎、多発性硬化症、アテローム硬化症、肺性線維症、サルコイドーシス、全身性硬化症、臓器移植拒絶(GVHD)、嚢胞性線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)または慢性炎症である。
治療剤を投与するための方法および癌を治療する方法の例示的な特徴
治療剤を投与するためおよび癌を治療するための方法は、癌の種類、治療剤の同一性および本明細書により詳細に記載される他の特徴などのさらなる特徴により特徴付けられ得る。
癌の種類
該方法は、癌の種類によって特徴づけられ得る。したがって、ある態様において、癌は固形腫瘍である。ある態様において、固形腫瘍は肉腫または癌腫である。ある態様において、癌は、脳癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、カポジ肉腫である。ある態様において、癌は白血病またはリンパ腫である。ある態様において、癌は、乳癌、膀胱癌またはカポジ肉腫である。ある態様において、癌はリンパ腫または急性リンパ球性白血病である。
いくつかの態様において、癌は、脳癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌、胃癌、精巣癌または子宮癌である。ある態様において、癌は脳癌である。ある態様において、癌は結腸直腸癌である。ある態様において、癌は、胆管癌または肺癌である。
ある態様において、癌は肺癌である。ある態様において、肺癌は小細胞肺癌である。ある態様において、癌は非小細胞肺癌である。ある態様において、癌は白血病またはリンパ腫である。ある態様において、癌はB細胞リンパ腫または非ホジキンリンパ腫である。
治療のための例示的な癌としては、例えば膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、白血病、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌、胃癌、精巣癌および子宮癌が挙げられる。いくつかの態様において、癌は、脈管形成された腫瘍、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、黒色腫、神経膠腫、神経芽腫、肉腫(例えば血管肉腫または軟骨肉腫)、咽頭癌、耳下腺癌、胆管癌、甲状腺癌、末端部黒子黒色腫、光線角化症、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、肛門管癌、肛門癌、肛門直腸癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、胆管癌、骨癌、骨髄癌、気管支癌、気管支腺癌、カルチノイド、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢(choriod plexus)乳頭腫/癌腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、明細胞癌、結合組織癌、嚢胞腺腫、消化器系癌、十二指腸癌、内分泌系癌、内胚葉洞腫瘍、内膜増殖症、子宮内膜間質部肉腫、類内膜腺癌、内皮細胞癌、上衣癌、上皮細胞癌、ユーイング肉腫、眼および眼窩の癌、女性生殖器癌、病巣結節性過形成、胆嚢癌、胃幽門癌、胃底癌、ガストリノーマ、グリア芽腫、グルカゴノーマ、心臓癌、血管芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝細胞腺癌、肝細胞腺腫症、肝胆管癌、肝細胞癌、ホジキン病、回腸癌、インスリノーマ、上皮内新形成、上皮内扁平上皮新形成、肝臓内胆管癌、侵襲性扁平上皮癌、空腸癌、関節癌、カポジ肉腫、骨盤癌、大細胞癌、大腸癌、平滑筋肉腫、悪性黒子黒色腫、リンパ腫、男性生殖器癌、悪性黒色腫、悪性中皮腫瘍、髄芽腫、髄様上皮腫、髄膜癌、中皮癌、転移性癌腫、口癌、粘膜表皮癌腫、多発性骨髄腫、筋肉癌、鼻管癌、神経系の癌、神経上皮腺癌 結節性黒色腫、非上皮性皮膚癌、非ホジキンリンパ腫、燕麦細胞癌、希突起癌、口腔癌、骨肉腫、乳頭血清腺癌、陰茎癌、咽頭癌、下垂体腫瘍、プラスマ細胞腫、偽肉腫、肺系芽腫、直腸癌、腎細胞癌、呼吸器系の癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、血清癌、洞癌、皮膚癌、小細胞癌、小腸癌、平滑筋癌、軟組織癌、ソマトスタチン分泌腫瘍、棘細胞癌、扁平上皮癌、横紋筋癌、中皮下の癌、表在拡大型黒色腫、T細胞白血病、舌癌、未分化の癌、尿管癌、尿道癌、膀胱癌、泌尿器系癌、子宮頸癌、子宮体癌、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ゆうぜい癌、ビポーマ、外陰癌、十分に分化した癌またはウィルムス腫瘍である。
該方法は、癌の病期に従って特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、癌はステージ0にある。ある態様において、癌はステージIにある。ある態様において、癌はステージIIにある。ある態様において、癌はステージIIIにある。ある態様において、癌はステージIVにある。
治療剤の同一性
該方法は、治療剤の同一性によって特徴づけられ得る。したがって、ある態様において、治療剤はアントラサイクリン抗癌剤である。ある態様において、アントラサイクリン抗癌剤は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、リポソーム性ドキソルビシンまたはそれらの任意の組合せである。ある態様において、アントラサイクリン抗癌剤はドキソルビシンを含む。ある態様において、アントラサイクリン抗癌剤はエピルビシンを含む。ある態様において、治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。ある態様において、トポイソメラーゼ阻害剤はイリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロンまたはそれらの任意の組合せである。ある態様において、トポイソメラーゼ阻害剤はトポテカンを含む。ある態様において、トポイソメラーゼ阻害剤はイリノテカンを含む。ある態様において、治療剤はオキサザホスフィナニル抗癌剤である。ある態様において、オキサザホスフィナニル抗癌剤はイホスファミド、シクロホスファミド、トロホスファミドまたはそれらの任意の組合せである。ある態様において、オキサザホスフィナニル抗癌剤はイホスファミドを含む。ある態様において、オキサザホスフィナニル抗癌剤はシクロホスファミドである。ある態様において、治療剤はニトロ-アリール抗癌剤である。ある態様において、ニトロ-アリール抗癌剤はイニパリブまたは2,4,6-トリニトロトルエンを含む。ある態様において、ニトロ-アリール抗癌剤はイニパリブを含む。ある態様において、治療剤はハロ脂肪族アルキル化剤であるチオール反応性官能基剤である。ある態様において、治療剤はハロ脂肪族アルキル化剤である。ある態様において、ハロ脂肪族アルキル化剤は3-ブロモピルビン酸、2-ヨードアセトアミド、2-ブロモアセトアミド、ヨード酢酸またはブロモ酢酸である。ある態様において、治療剤は硝酸エステル化合物である。ある態様において、硝酸エステル化合物はニトログリセリンを含む。ある態様において、治療剤はオルガノプラチナム化合物である。ある態様において、オルガノプラチナム化合物はカルボプラチナムを含む。ある態様において、治療剤はシスプラチン、ニトロプルシドナトリウム、アクリルアミド、アクリロニトリルまたはビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィドである。ある態様において、治療剤はホスホジエステラーゼ阻害剤である。ある態様において、ホスホジエステラーゼ阻害剤はアバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル(mirodenafil)、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィルまたはザプリナストを含む。ある態様において、治療剤は強心配糖体(例えばジゴキシンまたはジギトキシン)である。ある態様において、強心配糖体はジゴキシン、ジギトキシン、ウバインまたはオレアンドリンである。
ある態様において、治療剤はEGFR阻害剤である。ある態様において、EGFR阻害剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、ネラチニブまたはオシメルチニブである。ある態様において、治療剤はヌクレオシドアナログである。ある態様において、ヌクレオシドアナログは、ゲムシタビン、ジダノシン、ビダラビン、シタラビン、エムトリシタビン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、アシクロビル、エンテカビル、イドクスウリジン、トリフルリジンまたはそれらの任意の組合せである。ある態様において、治療剤はチオール反応性官能基剤である。ある態様において、チオール反応性官能基剤は、3-ブロモピルビン酸、2-ヨードアセトアミド、2-ブロモアセトアミド、クロロ酢酸、ヨード酢酸、クロロアセトアミド、ブロモ酢酸、マレイミド、ビニルピリジン、ジスルフィド、ピリジニルジスルフィド、イソシアネートおよびイソチオシアネートからなる群より選択される。ある態様において、チオール反応性官能基剤は、マレイミド、ビニルピリジン、ジスルフィド、ピリジルジスルフィド、イソシアネートおよびイソチオシアネートからなる群より選択される。ある態様において、治療剤は抗有糸分裂剤である。ある態様において、抗有糸分裂剤はパクリタキセルである。
ある態様において、治療剤は一酸化窒素調節剤である。ある態様において、一酸化窒素調節剤は、ニトログリセリン、ニトロプルシド、ジメチルアミン/NO、ジエチレントリアミン/NO、亜硝酸アミル、イソソルビドジニトレート、イソソルビド5-モノニトレート、ニコランジル、ニトロアスピリン、S-ニトロソ-NSAID、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ACE阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、スタチンまたはそれらの任意の組合せである。ある態様において、治療剤は、硝酸エステル化合物である一酸化窒素調節剤である。ある態様において、治療剤は、ホスホジエステラーゼ阻害剤である一酸化窒素調節剤である。ある態様において、一酸化窒素調節剤はニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウムまたはホスホジエステラーゼ阻害剤である。
ある態様において、治療剤は白金系抗腫瘍化合物である。ある態様において、白金系抗腫瘍化合物は、シスプラチン、ネダプラチン、トリプラチンテトラニトレート、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンまたはそれらの任意の組合せである。ある態様において、白金系抗腫瘍化合物はシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチンまたはそれらの任意の組合せである。ある態様において、白金系抗腫瘍化合物はカルボプラチナムを含む。ある態様において、白金系抗腫瘍化合物はオキサリプラチンを含む。
ある態様において、治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。ある態様において、トポイソメラーゼ阻害剤はI型トポイソメラーゼ阻害剤である。ある態様において、I型トポイソメラーゼ阻害剤はイリノテカンまたはトポテカンである。ある態様において、トポイソメラーゼ阻害剤はII型トポイソメラーゼ阻害剤である。ある態様において、II型トポイソメラーゼ阻害剤はアントラサイクリン、エトポシド、テニポシドまたはミトキサントロン(nitoxantrone)である。ある態様において、II型トポイソメラーゼ阻害剤はエトポシド、テニポシドまたはミトキサントロン(nitoxantrone)である。
いくつかの態様において、治療剤はドキソルビシンである。いくつかの態様において、治療剤はアドリアマイシンである。いくつかの態様において、治療剤はシスプラチンである。いくつかの態様において、治療剤はパクリタキセルである。いくつかの態様において、治療剤はシクロホスファミドである。いくつかの態様において、治療剤はトポテカンである。いくつかの態様において、治療剤はイホスファミドである。いくつかの態様において、治療剤はイリノテカンである。いくつかの態様において、治療剤はジゴキシンである。
治療剤の同一性および癌の種類
該方法は、治療剤の同一性および癌の種類の両方により特徴づけられ得る。したがって、ある態様において、治療剤はエルロチニブであり、癌は非小細胞肺癌または膵臓癌である。ある態様において、治療剤はゲムシタビンであり、癌は卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌または膵臓癌である。ある態様において、治療剤はパクリタキセルであり、癌は卵巣癌、乳癌、肺癌、カポジ肉腫、子宮頸癌または膵臓癌である。ある態様において、治療剤はシクロホスファミドであり、癌はリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、卵巣癌、乳癌、小細胞肺癌、神経芽腫または肉腫である。ある態様において、治療剤はドキソルビシンであり、癌は乳癌、膀胱癌、カポジ肉腫、リンパ腫または急性リンパ球性白血病である。ある態様において、治療剤はシスプラチンであり、癌は精巣癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、肺癌、中皮腫、脳腫瘍または神経芽腫である。ある態様において、治療剤はカルボプラチンであり、癌は卵巣癌、肺癌、頭頸部癌、脳癌または神経芽腫である。ある態様において、治療剤はオキサリプラチンであり、癌は結腸直腸癌である。ある態様において、治療剤はイリノテカンであり、癌は結腸癌または小細胞肺癌である。
ある態様において、治療剤はエピルビシンであり、癌は乳癌である。ある態様において、治療剤はダウノルビシンであり、癌は急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)またはカポジ肉腫である。ある態様において、治療剤はイダルビシンであり、癌は白血病である。ある態様において、治療剤はリポソーム性ドキソルビシンであり、癌はカポジ肉腫、卵巣癌または多発性骨髄腫である。ある態様において、治療剤はイホスファミドであり、癌は精巣癌、軟組織肉腫、骨肉腫、膀胱癌、小細胞肺癌、子宮頸癌または卵巣癌である。ある態様において、治療剤はイニパリブであり、癌は乳癌である。ある態様において、治療剤はトポテカンであり、癌は卵巣癌、子宮頸癌または小細胞肺癌である。ある態様において、治療剤はエトポシドであり、癌は精巣癌、肺癌、リンパ腫、白血病、神経芽腫および卵巣癌である。ある態様において、治療剤はテニポシドであり、癌は小児急性リンパ球性白血病(ALL)、ホジキンリンパ腫、特定の脳腫瘍および他の種類の癌である。ある態様において、治療剤はミトキサントロンであり、癌は転移性乳癌、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、転位性ホルモン無反応性前立腺癌または多発性硬化症(MS)である。ある態様において、治療剤はミトキサントロンであり、癌は転移性乳癌、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫または転移性ホルモン無反応性前立腺癌である。
抗癌効果の特徴付け
癌を治療するために医薬組成物を癌患者に投与している場合、治療方法は、(i)患者における少なくとも1つの腫瘍のサイズの低減および/または(ii)患者における腫瘍の数の低減などの治療の抗癌効果により特徴付けられ得る。
したがって、ある態様において、治療方法は、患者における少なくとも1つの腫瘍のサイズの少なくとも20%の低減により特徴付けられる。ある態様において、患者における少なくとも1つの腫瘍のサイズの少なくとも35%の低減がある。ある態様において、患者における少なくとも1つの腫瘍のサイズの少なくとも50%の低減がある。ある態様において、患者における少なくとも1つの腫瘍のサイズの少なくとも60%、70%、80%または90%の低減がある。ある態様において、患者における少なくとも1つの腫瘍のサイズの約5%〜50%、10%〜50%、20%〜50%、5%〜75%、10%〜75%、20%〜75%または50%〜90%の低減がある。
治療される癌が脳転移である場合、該方法は、脳転移の数および/またはサイズの低減により特徴付けられ得る。ある態様において、患者における脳転移の数の少なくとも20%の低減がある。ある態様において、患者における脳転移の数の少なくとも35%の低減がある。いくつかの態様において、患者における脳転移の数の少なくとも50%の低減がある。ある態様において、患者における脳転移の数の少なくとも60%、70%、80%または90%の低減がある。ある態様において、患者における脳転移の数の約5%〜50%、10%〜50%、20%〜50%、5%〜75%、10%〜75%、20%〜75%または50%〜90%の低減がある。
ある態様において、該方法は、癌の治療において統計的に有意な治療効果をもたらす。ある態様において、該方法は、癌の治療について、投与の前に血液製剤を混合せずに同じ用量での同治療剤の直接投与を受けた患者の治療効果と比較して、治療効果の統計的に有意な増加をもたらす。
ある態様において、統計的に有意な治療効果は、全体的な生存(OS)、進行なしの生存(PFS)、進行までの時間(TTP)、治療失敗までの時間(TTF)、事象なしの生存(EFS)、次の治療までの時間(TTNT)、客観的応答速度(ORR)、応答の持続時間(DoR)、バイオマーカーレベル、治療コストの低減、癌細胞増殖の低減、アポトーシスおよび/または移動および進入の低減を含む。ある態様において、統計的に有意な治療効果は、約0.05以下のp値を有する。
同日の複数用量の投与
1つ以上の用量の医薬組成物が、1日に患者に投与され得る。例えば、ある態様において、血液製剤および治療剤は、患者に投与される第1の医薬組成物を提供するように混合される。次いで、同日に、第2の医薬組成物が患者に投与され、ここで第2の医薬組成物は血液製剤および治療剤を混合することにより形成される。複数用量の医薬組成物の患者への投与は、特に第1の医薬組成物において治療剤の所望量の全てを患者に送達することが実行可能でない場合に、より多くの量の治療剤を患者に投与するために有用であり得る。血液製剤と混合され得る治療剤の量に上限があり得(赤血球細胞の溶血などの過度の有害な副作用を引き起こすことなく)、血液製剤を含む組成物の投与は適切に実施されるべきである(例えば血液製剤を含む医薬組成物の製剤化後4時間以内に)ことが一般的に好ましいので、いくつかの例において、患者に投与される第1の医薬組成物を調製し、次いで第1の医薬組成物を投与しながらまたは第1の医薬組成物の投与が完了した後に第2の医薬組成物を調製し、第1の医薬組成物の投与が完了した後に第2の医薬組成物を患者に投与することが好ましくあり得る。
治療剤の毒性の低減
癌を治療するために医薬組成物が患者に投与されている場合、治療方法は、治療剤の毒性の低減により特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、投与を受けている患者における治療剤の毒性は、投与の前に血液製剤を混合することなく、同用量で同じ治療剤の直接投与を受ける患者の毒性と比較して低減される。ある態様において、毒性は、骨髄抑制(myelosuppression)、肝臓毒性、心臓毒性、神経毒性、粘膜毒性、皮膚毒性、肺毒性、眼性毒性、腎臓毒性、血管毒性、膵臓毒性、胃腸毒性および/または尿生殖器毒性である。
治療剤を投与するための方法および感染に関連する疾患または障害を治療する方法の例示的特徴
治療剤を投与するためおよび感染に関連する疾患または障害を治療するための方法は、感染に関連する疾患または障害の種類、治療剤の同一性および本明細書により詳細に記載されるような他の特徴などのさらなる特徴により特徴付けられ得る。
感染に関連する疾患または障害の種類
該方法は、感染に関連する疾患または障害の種類により特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、感染に関連する疾患または障害は敗血症である。ある態様において、感染に関連する疾患または障害はマクロファージに影響を及ぼす感染性疾患である。ある態様において、マクロファージに影響を及ぼす感染性疾患は、マイコプラスマ・ツベルクローシス(mycoplasma tuberculosis)、マイコプラスマ・セプラエ(mycoplasma seprae)、らい病、ジカウイルス感染、Q熱、HIV、リーシュマニア症、トキソプラスマ症、バベシア症またはバルトネラ感染である。
ある態様において、感染に関連する疾患または障害は、微生物感染である。ある態様において、微生物感染は、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染または寄生生物感染である。ある態様において、微生物感染はウイルスによる感染であり、ここでウイルスは、C型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、A型肝炎ウイルス、デング熱ウイルス、西ナイル熱ウイルス、黄熱ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ジカウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、チクングニヤウイルス、セムリキフォレストウイルス、ピキンデウイルス、インフルエンザA型ウイルス、RSウイルス、ワクシニアウイルス、単純ヘルペスウイルス1型、単純ヘルペスウイルス2型、ヒトサイトメガロウイルス、狂犬病ウイルス、パラミクソウイルス、水痘-帯状疱疹ウイルス、ヒトT細胞リンパ球性ウイルス(human T cell lymphocytic virus)、ヒトヘルペスウイルス-6、ヒトヘルペスウイルス-7またはヒトヘルペスウイルス-8である。
ある態様において、微生物感染は細菌感染である。ある態様において、微生物感染は細菌種による感染であり、ここで細菌種は、ブドウ球菌属、連鎖球菌属、シュードモナス属、エシェリキア属、サルモネラ属、ヘリコバクター属、ナイセリア属、カンピロバクター属、クラミジア属、クロストリジウム属、ビブリオ属、トレポネーマ属、大腸菌、マイコバクテリウム属、クレブシエラ属、アクチノミセス属、バクテロイデス属(Bacterioides)、ボルデテラ属、ボレリア属、ブルセラ属、コリネバクテリウム属、双球菌属、エンテロバクター属、フゾバクテリウム属、レプトスピラ属、リステリア属、パスツレラ属、プロテウス属、リケッチア属、赤痢菌属、スファエロフォルス(Sphaerophorus)、アシネトバクター属、アエロモナス属 バークホルデリア属、カンピロバクター属、コリネバクテリウム属、エンテロコッカス属、エルウィニア属、フランシセラ属、ヘモフィルス属、ヘリコバクター属、レジオネラ属、レプトスピラ属、リステリア属、マイコプラスマ属、ナイセリア属、ベイヨネラ属、ビブリオ属、コクシエラ属またはエルジニア属である。ある態様において、微生物感染は細菌種による感染であり、ここで細菌種は、シュードモナス属、サルモネラ属、ブドウ球菌属、連鎖球菌属またはトレポネーマ属である。ある態様において、微生物感染は微生物種による細胞内感染であり、ここで微生物種は、ヒト結核菌、らい菌、ウシ結核菌、肺炎桿菌、クラミジア・ムリダルム、クラミジア肺炎病原体、バークホルデリア・セノセパシア、黄色ブドウ球菌、コクシエラ・バーネッティイまたはフレクスナー赤痢菌である。ある態様において、微生物感染は、リステリア菌、緑膿菌、霊菌、クロストリジウム・ディフィシレ、黄色ブドウ球菌、大腸菌、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌または髄膜炎菌による感染である。
ある態様において、微生物感染は治療抵抗性である。ある態様において、微生物感染は抗生物質抵抗性である。ある態様において、抗生物質抵抗性微生物感染は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌(VISA)、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌(VRSA)、バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)、抗生物質耐性淋菌、カルバペネム耐性腸内細菌(CRE)、VRE心内膜炎、汎耐性アシネトバクター、薬物耐性大腸菌、慢性骨髄炎、過度な薬物耐性の結核、志賀毒素産生大腸菌、抗菌剤耐性敗血症または多剤耐性シュードモナスである。
ある態様において、微生物感染は寄生生物感染である。ある態様において、微生物感染は寄生生物属による感染であり、ここで該寄生生物属は、マラリア属、トキソプラスマ属、ネオスポラ属、アイメリア属、タイレリア属、クリプトスポリジウム属、トリパノゾーマ属、バルトネラ属、バベシア属またはリーシュマニア属である。ある態様において、微生物感染はトキソプラスマ・ゴンデイ感染またはリーシュマニア・アマゾネシス感染である。ある態様において、微生物感染はマラリアである。
ある態様において、微生物感染は真菌感染である。ある態様において、微生物感染は真菌による感染であり、ここで該真菌は、カンジダ属、ケカビ属、アスペルギルス属、クリプトコックス属、ヒストプラスマ属またはニューモシスチス属である。ある態様において、微生物感染はヒストプラスマ・カプツラースムまたはカンジダ・アルビカンスによる感染である。
ある態様において、感染に関連する疾患または障害は敗血症であり、治療剤はカルバペネム抗生物質である。ある態様において、感染に関連する疾患または障害は敗血症であり、治療剤はイミペネムである。
治療剤の同一性
該方法は、治療剤の同一性により特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、治療剤は抗菌剤である。ある態様において、抗菌剤は、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤または抗寄生生物剤である。ある態様において、抗菌剤は抗生物質である。ある態様において、抗生物質はバンコマイシンである。ある態様において、抗生物質はカルバペネム抗生物質である。ある態様において、抗生物質はイミペネムである。ある態様において、抗菌剤は抗ウイルス剤である。ある態様において、抗菌剤は抗真菌剤である。ある態様において、抗菌剤は抗寄生生物剤である。ある態様において、抗菌剤は抗マラリラ剤である。ある態様において、抗マラリラ剤は、アルテミシニン、アルテスネイト(artesunate)、キニーネ、キニジン、ヒドロキシクロロキン、プリマキン、ルメファントリン(lumefantrine)、アトバコン、ダプソン、プログアニル、クロロキン、スルファドキシン(sulfadoxine)-ピリメサミン、メフロキン、ピペラキンまたはアモジアキンである。ある態様において、抗マラリラ剤はアルテミシニンである。ある態様において、治療剤は敗血症治療のためのもの(例えばイミペネム)である。
ある態様において、抗生物質は、アミノグリコシド;アミカシン;ゲンタマイシン;カナマイシン;ネオマイシン;ネチルマイシン(netilmicin);ストレプトマイシン(steptomycin);トブラマイシン;アンサマイシン;ゲルダナマイシン(geldanamycin);ハービマイシン;カルバセフェム(carbacephem);ロラカルベフ(loracarbef);カルバセペネム(carbacepenem);エルタペネム(ertapenem);ドリペネム;イミペネム/シラスタチン;メロペネム;セファロスポリン;セファドロキシル(cefadroxil);セファゾリン;セファロチン(cefalotin)またはセファロチン(cefalothin);セファレキシン;セファクロル;セファマンドール(cefamandole);セフォキシチン;セフプロジル;セフロキシム;セフィキシム;セフジニル;セフジトレン;セフォペラゾン;セフォタキシム;セフポドキシム;セフタジジム;セフチブテン;セフチゾキシム;セフトリアキソン;セフェピム;セフトビプロール(ceftobiprole);糖ペプチド;テイコプラニン;バンコマイシン;マクロライド;アジスロマイシン;クラリスロマイシン;ジリスロマイシン;エリスロマイシン;ロキシスロマイシン;トロレアンドマイシン(troleandomycin);テリスロマイシン;スペクチノマイシン;モノバクタム;アズトレオナム;ペニシリン;アモキシシリン;アンピシリン;アズロシリン;カルベニシリン;クロキサシリン;ジクロキサシリン;フルクロキサシリン;メズロシリン;メチシリン;ナフシリン;オキサシリン;ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン;バシトラシン;コリスチン;ポリミキシンB;キノロン;シプロフロキサシン;エノキサシン(enoxacin);ガチフロキサシン;レボフロキサシン;ロメフロキサシン;モキシフロキサシン;ノルフロキサシン;オフロキサシン;トロバフロキサシン(trovafloxacin);スルホンアミド;マフェニド;プロントジル;スルファセタミド;スルファメチゾール(sulfamethizole);スルファニルイミド(sufanilimide);スルファサラジン;スルフィゾキサゾール;トリメトプリム;トリメトプリム-スルファメトキサゾール(コトリメキサゾール)(TMP-SMX);テトラサイクリン;デメクロサイクリン;ドキシサイクリン;ミノサイクリン;オキシテトラサイクリン;テトラサイクリン;アルスフェナミン;クロラムフェニコール;クリンダマイシン;リンコマイシン;エタンブトール;ホスホマイシン;フシジン酸;フラゾリドン;イソニアジド;リネゾリド;メトロニダゾール;ムピロシン;ニトロフラントイン(nitrofuantoin);プラテンシマイシン;ピラジナミド(purazinamide);キヌプリスチン/ダルホプリスチン;リファンピンまたはリファンピシン;チニダゾール(tinidazole);またはダプソンである。いくつかの態様において、抗生物質はアクラシノマイシンA、アシクロビル(Acylovir)、アクロマイド(Aklomide)、アマンタジン、アミカシン硫酸塩、アモキシシリン/クラブラン酸、アンプロリウム、アルベカシン、アトバコン、アベルメクチン、アザチオプリン、アジスロマイシン(Azthromycin)、アズトレオナム(Aztreinam)、バカンピシリン-HCL、アルスフェナミン、バンベルマイシン、ビアラホス、ブレオマイシン硫酸塩、ブラジキニンアンタゴニスト、カルバドックス、カルバルゾン、カルベニシリンインダニル、カルボプラチン、カルミノマイシン、クラブラン酸、クロラムフェニコール、クロファジミン、クロピドール、クロトリマゾール、コリスチンメタナトリウム、コリスチン硫酸塩、シクロホスファミド、シクロセリン、シクロスポリン(cyclospotin)、シタラビン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン-HCL、ダウノルビシン-リポソーム、デメクロサイクリン-HCL、ドセタキセル、ドキソルビシン-HCL、エフロトマイシン(Efrotomycin)、エピルビシン、エタンブトール-HCL、エチオナミド、エトポシド(Etiposide)、ファムシクロビル、フロモキセフ、フロキサシリン、経口フルコナゾール、フルシトシン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルリスロマイシン、フルバスタチン、ホスカルネットナトリウム、ホスホマイシン、フラゾリドン、ガンシクロビルナトリウム、ゲンタマイシン硫酸塩、ゴセレリン酢酸塩、グラミシジン、ハロフギノン(Halofuginone)HBr、ハイグロマイシンB、イダルビシン-HCL、イドクスウリジン イホスファミド、インジナビル、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、メズロシリンナトリウム、ミコナゾール、ミルベメクチン(Mibemectin)、ミルベマイシン、ミノサイクリン、ミオカマイシン(Miocamycin)、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン-HCl、モネンシンナトリウム、ムピロシン、ナフシリン、ナリジクス酸、ナラシン、ナタマイシン、ネオマイシン硫酸塩、ネビラピン、ニカルバジン、ニクロサミド、ナイシン、ニトロフラゾン、ニトロマイド(Nitromide)、ノルフロキサシン、ノボビオシンナトリウム、ナイスタチン、オレアンドマイシン、オメプラゾール、オキシコナゾール硝酸塩、オキシテトラサイクリン、ムピロシン、ニトロフラントイン、パクリタキセル、ペンタミジンイセチオン酸塩、ペントスタチン(Pentostatin)、ホスフィノスリシン、プリカマイシン、プラバスチナマイシン(Pravastinamycin)、ピランテル酒石酸塩、ピラジナミド、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン/ダルホプリスチン、リファンピシン(米国ではリファンピン)、リバビリン、スルファメトキサゾール、スルファニトラン(Sulfanitran)、スルファチアゾール、スルタミシリン、タクロリムス(FK506)、タゾバクタム、テニポシド(Tenipocide)、テルビナフィン-HCl、チアベンダゾール、チアンフェニコール、チオグアニン、チオテパ、チアムリンH-フマル酸塩、チカルシリン二ナトリウム、トルナフタート、トポテカン、トリメトレキサートグルクロン酸塩、トロレアンドマイシン、リン酸チロシン、チニダゾール、ウラシルマスタード、バラシクロビル-HCl、バンコマイシン-HCl、ビダラビン(Vidarabene)、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、バージニアマイシン、ザルシタビン、ジドブジン、またはStrohl (Biotechnology of antibiotics, Informa Health Care, 1997, ISBN 0824798678, 9780824798673)、Laskin et al. (Antibiotics, CRC Press, 1982, ISBN 0849372046, 9780849372049)、Hash (Antibiotics, Academic Press, 1975, ISBN 0121819434, 9780121819439)、および米国特許第5998581号、第6166012号、第6218138号、第6218368号、第6224864号、第6224891号、第6287813号、第6316033号、第6331540号、第6333305号、第6337410号、第6350738号、第6352983号、第6379651号、第6380172号、第6380245号、第6380356号、第6391851号、第6399086号、第6410059号、第6437119号、第6458776号、第6462025号、第6475522号、第6486148号、第6514962号、第6518243号、第6537985号、第6544502号、第6544555号、第6551591号、第6552020号、第6565882号、第6569830号、第6586393号、第6596338号、第6599885号、第6610328号、第6623757号、第6623758号、第6623931号、第6627222号、第6630135号、第6632453号、第6638532号、第6653469号、第6663890号、第6663891号、第6667042号、第6667057号、第6669842号、第6669948号、第6716962号、第6723341号、第6727232号、第6730320号、第6747012号、第6750038号、第6750199号、第6767718号、第6767904号、第6780616号、第6780639号、第6784204号、第6784283号、第6787568号、第6821959号、第6858584号、第6861230号、第6875752号、第6913764号、第6914045号、第6921810号、第6930092号、第6942993号、第6964860号、第6974585号、第6982247号、第6991807号、第7008663号、第7018996号、第7026288号、第7030093号、第7049097号、第7067483号、第7078195号、第7078377号、第7109190号、第7115576号、第7115753号、第7122204号、第7122514号、第7138487号、第7169756号、第7202339号、第7205412号、第7211417号、第7244712号、第7271147号、第7271154号、第7273723号、第7307057号、第7385101号、第7396527号、第7407654号、第7419781号、第7485294号、第7544364号、第7569677号または第RE39743号に記載されるものである。
ある態様において、抗ウイルス剤はチオセミカルバゾン;メチサゾン(metisazone);ヌクレオシドおよび/またはヌクレオチド;アシクロビル;イドクスウリジン;ビダラビン;リバビリン;ガンシクロビル;ファムシクロビル;バラシクロビル;シドフォビル;ペンシクロビル;バルガンシクロビル;ブリブジン;リバビリン;環状アミン;リマンタジン(rimantadine);トロマンタジン(tromantadine);ホスホン酸誘導体;ホスカルネット;ホスホネット;プロテアーゼ阻害剤;サキナビル;インジナビル;リトナビル;ネルフィナビル(nelfinavir);アンプレナビル(amprenavir);ロピナビル;ホスアンプレナビル;アタナザビル;チプラナビル;ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;ジドブジン;ジダノシン;ザルシタビン;スタブジン;ラミブジン;アバカビル;テノホビルジソプロキシル;アデホビルジピボキシル;エムトリシタビン(emtricitabine);エンテカビル;非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤;ネビラピン;デラビルジン(delavirdine);エファビレンツ;ノイラミニダーゼ阻害剤;ザナミビル;オセルタミビル;モロキシジン(moroxydine);イノシンプラノベクス;プレコナリル(pleconaril);またはエンフビルチド(enfuvirtide)である。
ある態様において、抗真菌剤は、アリルアミン;テルビナフィン;代謝拮抗物質;フルシトシン;アゾール;フルコナゾール;イトラコナゾール;ケトコナゾール;ラブコナゾール(ravuconazole);ポサコナゾール;ボリコナゾール;グルカン合成阻害剤;カスポファンギン(caspofungin);ミカファンギン;アニデュラファンギン(anidulafungin);ポリエン;アンホテリシンB;アンホテリシンB脂質複合体(ABLC);アンホテリシンBコロイド状分散剤(ABCD);リポソームアンホテリシンB(L-AMB);リポソームナイスタチンまたはグリセオフルビンである。
ある態様において、抗寄生生物剤は、エフロルニチン;フラゾリドン;メラルソプロール;メトロニダゾール;オルニダゾール;パロモマイシン硫酸塩;ペンタミジン;ピリメタミン;チニダゾール;抗マラリア剤;キニーネ;クロロキン;アモンジアキン;ピリメタミン;スルファドキシン;プログアニル;メフロキン;ハロファントリン;プリマキン;アルテミシニンおよびその誘導体;ドキシサイクリン;クリンダマイシン;ベンズニダゾール;ニフルチモックス;抗寄生虫剤(antihelminthic);アルベンダゾール;ジエチルカルバマジン;メベンダゾール;ニクロサミド;イベルメクチン;スラミン;チアベンダゾール;ピランテルパモ酸塩;レバミゾール;ピペラジンファミリー;プラジカンテル;トリクラベンダゾール;オクタデプシペプチド(octadepsipeptide);またはエモデプシド(emodepside)である。
治療剤の特徴付け
感染に関連する疾患または障害を治療するために医薬組成物を患者に投与している場合、治療方法は治療の治療効果により特徴付けられ得る。例えば微生物感染を治療するために患者に医薬組成物を投与している場合、治療方法は、任意の適切なマーカーにより測定する場合、(i)死亡率の低減および/または(ii)被験体における微生物のレベルの低減などの治療の抗微生物効果により特徴付けられ得る。ある態様において、少なくとも約1%、2%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍以上の患者における微生物レベルの低減がある。
ある態様において、該方法は、感染に関連する疾患または障害の治療について統計的に有意な治療効果を提供する。ある態様において、該方法は、微生物感染の治療において統計的に有意な治療効果を提供する。ある態様において、該方法は、投与前に血液製剤と混合しない同用量での同じ治療剤の直接投与を受けている患者の治療効果と比較して、感染に関連する疾患または障害の治療について統計的に有意な治療効果の増加を提供する。
ある態様において、統計的に有意な治療効果は、死亡率の低減、バイオマーカーレベルの変化、抗生物質または臓器不全がない日数、微生物レベルの変化、白血球の変化、治療コストの低減、循環半減期の増加、症状の持続時間の短縮、発生の機会の低減、入院時間の低減、ICUなしの日数、換気の持続時間および/または換気なしの日数を含む。ある態様において、統計的に有意な治療効果は、約0.05以下のp値を有する。
ある態様において、該方法は、敗血症などの重度の感染、心内膜炎または骨髄炎、バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)またはバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌(VRSA)などの抗生物質耐性感染の治療において、統計的に有意な治療効果を提供する。ある態様において、統計的に有意な治療効果は、28日の全体の死亡率、全体的な生存(OS)、より長い循環半減期、事象なしの生存(EFS)、バイオマーカーレベルの変化、循環半減期の増加、治療コストの低減、症状の持続時間の短縮、発生の機会の低減、入院時間の低減、ICUなしの日数、換気の持続時間および/または換気なしの日数を含む。ある態様において、有効性分析のために使用され得るバイオマーカーとしては、限定されないが、細菌レベル、血清乳酸レベル、IL-6レベル、ドーパミンレベル、血漿ノルアドレナリンレベル、中心静脈圧、CVP、平均動脈圧、MAPおよび中心静脈酸素飽和度、ScvO2が挙げられる。
治療剤の毒性の低減
感染に関連する疾患または障害を治療するために医薬組成物を患者に投与する場合、治療方法は、治療剤の毒性の低減により特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、投与を受けている患者における治療剤の毒性は、投与前に血液製剤と混合しない同じ用量での同じ治療剤の直接投与を受けている患者の毒性と比較して、低減される。ある態様において、毒性は、下痢、胃の不調(upset)、アレルギー、酵母感染、アナフィラキシー、皮膚毒性、肺毒性、耳毒性、骨髄抑制、心毒性、神経毒性および腎毒性である。
治療剤を投与するための方法、癌を治療する方法および感染に関連する疾患または障害を治療する方法の例示的な特徴
本明細書に記載される方法は、医薬組成物の調製のための方法、医薬組成物の輸液の速度、医薬組成物中の治療剤の濃度、医薬組成物中の成分の同一性、医薬組成物中の全血の量、患者に投与される医薬組成物の体積および/または本明細書により詳細に記載されるような他の特徴などのさらなる特徴により特徴付けられ得る。
医薬組成物の調製
医薬組成物(すなわち(i)血液製剤および(ii)治療剤を含む医薬組成物)は血液製剤と治療剤を混合することにより調製され得る。混合は、好気性条件下または嫌気性条件下で実施され得る。該条件は、該条件が低酸素であるかまたは低酸素でないかにより特徴付けられ得る。混合は暖かい温度(例えば37℃)、室温または冷蔵条件で実施され得る。特定の態様において、血液製剤は、血液製剤および治療剤を含む医薬組成物を受ける患者由来である。
該方法および医薬組成物は、(i)血液製剤および治療剤の混合と(ii)患者への医薬組成物の投与の開始との間の時間の持続時間により特徴付けられ得る。かかる持続時間はインキュベーション時間として公知である。インキュベーション時間は、治療剤の同一性に基づいて調節され得、いくつかの治療剤は、最良の医学的特性を有する医薬組成物を提供するためにより長いインキュベーション時間を必要とする。したがって、ある態様において、インキュベーション時間は1分〜4時間の範囲である。ある態様において、インキュベーション時間は1分〜1時間、1分〜5分、5分〜10分、10分〜15、15分〜20分、20分〜25分、25分〜30分、30分〜35分 35分〜45分、45分〜60分または15分〜30分の範囲である。ある態様において、インキュベーション時間は30分〜1時間、1時間〜1.5時間、2時間〜2.5時間、2.5時間〜3時間以上の範囲である。ある態様において、インキュベーション時間は約20分である。
ある態様において、医薬組成物は、混合後、患者への投与前、約18℃〜約25℃、例えば約18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃以上の範囲の温度で約15分、20分、25分、30分、35分、40分、45分、50分、55分、60分、70分、80分、90分、100分、110分、120分、150分、180分、210分、240分以上インキュベートされる。ある態様において、医薬組成物は、混合後、患者への投与前、約18℃〜約25℃の範囲の温度で約30分〜約240分間インキュベートされる。ある態様において、医薬組成物は、混合後、患者への投与前に、より低い温度でより長い時間、例えば2℃〜約4℃の範囲の温度で1、2、3、4、5、6時間以上にわたりインキュベートされる。ある態様において、医薬組成物は冷蔵条件で4時間にわたりインキュベートされる。ある態様において、医薬組成物は、混合後、患者への投与前に、より高い温度でより短い時間、例えば25℃〜約40℃の範囲の温度で約1、2、5、10、15、20、30、45または60分までの間インキュベートされる。ある態様において、医薬組成物は、混合後、患者への投与前に約37℃で約60分までインキュベートされる。
ある態様において、医薬組成物は、患者への投与前にUV光で照射される。ある態様において、血液製剤は、治療剤の混合前、混合中または混合後に約1分〜約60分、例えば約5〜30分、UVA光および/またはUVB光で照射される。いくつかの態様において、光はLED光またはバルブである。いくつかの態様において、光は、混合の前、混合中または混合後に血液製剤のレザバーを通して照射される。何ら特定の理論に拘束されることを望まないが、UV光は、血液を滅菌し、血液成分、例えば赤血球を酸化し、腫瘍上または腫瘍中に存在し、膿瘍を形成し、顆粒化する低酸素脈管構造上で血液をより「粘性」にする。
ある態様において、医薬組成物は酸化防止剤を含み得る。例示的な酸化防止剤としては、グルタチオン、N-アセチルシステイン、α-リポ酸、ビタミンA、ビタミンCおよびビタミンEが挙げられる。酸化防止剤は、血液製剤またはその成分、例えば赤血球細胞の酸化を防止するのに十分な量で存在し得る。例えばビタミンCは約250mg〜約1000mgの量で医薬組成物中に存在し得る。いくつかの態様において、医薬組成物はビスホスフォネートを含み得る。医薬組成物中の酸化防止剤またはビスホスフォネートの代わりにまたはそれに加えて、本発明の方法が意図される患者は、例えば別の投与により、全身に酸化防止剤またはビスホスフォネートを有し得る。何ら特定の理論に拘束されることを望まないが、酸化防止剤の存在は、血液製剤(例えば赤血球細胞)の酸化を防止し、それにより単球/マクロファージが酸化された血液製剤または成分を取り込むことを防ぎ、取り込みは、酸化された血液製剤またはその成分を取り込み、可能な場合は治療剤が意図される標的に到達する前に、それらを循環から除去する。再度何ら特定の理論に拘束されることを望まないが、ビスホスフォネートの存在は、単球/マクロファージが酸化された血液製剤またはその成分および可能な場合は治療剤を取り込むことを阻害し、それにより治療剤を意図する標的に到達させ得る。
医薬組成物の輸液の速度
該方法は、医薬組成物が患者に投与される速度により特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、医薬組成物は少なくとも30mL/時間の速度で患者に静脈内投与される。ある態様において、医薬組成物は少なくとも60mL/時間の速度で患者に静脈内投与される。ある態様において、医薬組成物は少なくとも90mL/時間の速度で患者に静脈内投与される。ある態様において、医薬組成物は少なくとも120mL/時間の速度で患者に静脈内投与される。いくつかの態様において、医薬組成物は、少なくとも150mL/時間、180mL/時間、210mL/時間、240mL/時間、270mL/時間、300mL/時間、330mL/時間または360mL/時間の速度で患者に静脈内投与される。いくつかの態様において、医薬組成物は、約100mL/時間〜約150mL/時間、約150mL/時間〜約200mL/時間、約180mL/時間〜約220mL/時間、約200mL/時間〜約250mL/時間、約250mL/時間〜約300mL/時間、約275mL/時間〜約325mL/時間または約300mL/時間〜約350mL/時間の範囲の速度で患者に静脈内投与される。
医薬組成物中の治療剤の濃度
該方法は、医薬組成物中の治療剤の濃度により特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、医薬組成物は、少なくとも10μg/mLの濃度の少なくとも1つの治療剤を含む。ある態様において、医薬組成物は少なくとも20μg/mLの濃度の少なくとも1つの治療剤を含む。ある態様において、医薬組成物は少なくとも50μg/mLの濃度の少なくとも1つの治療剤を含む。ある態様において、医薬組成物は少なくとも100μg/mLの濃度の少なくとも1つの治療剤を含む。ある態様において、医薬組成物は少なくとも150μg/mLの濃度の少なくとも1つの治療剤を含む。ある態様において、医薬組成物は約10μg/mL〜約1mg/mLの範囲の濃度の少なくとも1つの治療剤を含む。ある態様において、医薬組成物は約10μg/mL〜約0.5mg/mLの範囲の濃度の少なくとも1つの治療剤を含む。ある態様において、医薬組成物は約10μg/mL〜約250μg/mLの範囲の濃度の少なくとも1つの治療剤を含む。ある態様において、医薬組成物は約20μg/mL〜約200μg/mLの範囲の濃度の少なくとも1つの治療剤を含む。ある態様において、医薬組成物は約200μg/mL〜約750μg/mLの範囲の濃度の少なくとも1つの治療剤を含む。ある態様において、医薬組成物は、約200μg/mL〜約400μg/mL、約400μg/mL〜約600μg/mL、約500μg/mL〜約700μg/mLまたは約600μg/mL〜約700μg/mLの範囲の濃度の少なくとも1つの治療剤を含む。ある態様において、医薬組成物は約1μg/mL〜約10μg/mL、約10μg/mL〜約50μg/mL、約50μg/mL〜約100μg/mL、約100μg/mL〜約200μg/mL、200μg/mL〜約400μg/mL、約400μg/mL〜約600μg/mL、約500μg/mL〜約700μg/mL、約600μg/mL〜約700μg/mL、約700μg/mL〜約900μg/mL、約900μg/mL〜約1100μg/mL、約1100μg/mL〜約1500μg/mL、約1500μg/mL〜約2000μg/mLまたは約2000μg/mL〜約2500μg/mLの範囲の濃度の治療剤を含む。
治療剤の濃度は治療剤の選択に依存し得る。したがって、医薬組成物がトポテカンまたはイリノテカンである治療剤を含むある態様において、医薬組成物は、少なくとも0.1μg/mL、少なくとも0.5μg/mL、少なくとも1μg/mL、少なくとも1.5μg/mL、少なくとも2μg/mL、少なくとも2.5μg/mL、少なくとも3μg/mL、少なくとも3.5μg/mL、少なくとも4μg/mL、少なくとも4.5μg/mL、少なくとも5μg/mL、少なくとも5.5μg/mL、少なくとも6μg/mL、少なくとも6.5μg/mL、少なくとも7μg/mL、少なくとも7.5μg/mL、少なくとも8μg/mL、少なくとも8.5μg/mL、少なくとも9μg/mL、少なくとも10μg/mL、少なくとも15μg/mL、少なくとも20μg/mL、少なくとも30μg/mL、少なくとも40μg/mL、少なくとも50μg/mL、少なくとも60μg/mL、少なくとも70μg/mL、少なくとも80μg/mL、少なくとも90μg/mL、少なくとも100μg/mL、少なくとも110μg/mL、少なくとも120μg/mL、少なくとも130μg/mL、少なくとも140μg/mL、少なくとも150μg/mL、少なくとも160μg/mL、少なくとも170μg/mL、少なくとも180μg/mL、少なくとも190μg/mL、少なくとも200μg/mL、少なくとも250μg/mL、少なくとも300μg/mL、少なくとも300μg/mL、少なくとも300μg/mL、少なくとも300μg/mL、少なくとも300μg/mL以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)の濃度の治療剤を含み得る。ある態様において、医薬組成物は少なくとも0.5μg/mLの濃度のトポテカンを含み得る。ある態様において、医薬組成物は少なくとも2.8μg/mLの濃度のイリノテカンを含み得る。
医薬組成物がドキソルビシン、パクリタキセルまたはシスプラチンである治療剤を含むある態様において、医薬組成物は、少なくとも0.5μg/mL、少なくとも1μg/mL、少なくとも1.5μg/mL、少なくとも2μg/mL、少なくとも2.5μg/mL、少なくとも3μg/mL、少なくとも3.5μg/mL、少なくとも4μg/mL、少なくとも4.5μg/mL、少なくとも5μg/mL、少なくとも5.5μg/mL、少なくとも6μg/mL、少なくとも6.5μg/mL、少なくとも7μg/mL、少なくとも7.5μg/mL、少なくとも8μg/mL、少なくとも8.5μg/mL、少なくとも9μg/mL、少なくとも10μg/mL以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)の治療剤の濃度を含み得る。ある態様において、医薬組成物は少なくとも1μg/mLの濃度のドキソルビシンを含み得る。ある態様において、医薬組成物は少なくとも1.2μg/mLの濃度のパクリタキセルを含み得る。ある態様において、医薬組成物は少なくとも1μg/mLの濃度のシスプラチンを含み得る。
医薬組成物がイホスファミドまたはシクロホスファミドである治療剤を含むある態様において、医薬組成物は、少なくとも0.1μg/mL、少なくとも0.5μg/mL、少なくとも1μg/mL、少なくとも2μg/mL、少なくとも3μg/mL、少なくとも4μg/mL、少なくとも5μg/mL、少なくとも6μg/mL、少なくとも7μg/mL、少なくとも8μg/mL、少なくとも9μg/mL、少なくとも10μg/mL、少なくとも11μg/mL、少なくとも12μg/mL、少なくとも13μg/mL、少なくとも14μg/mL、少なくとも15μg/mL、少なくとも16μg/mL、少なくとも17μg/mL、少なくとも18μg/mL、少なくとも19μg/mL、少なくとも20μg/mL、少なくとも21μg/mL、少なくとも22μg/mL、少なくとも23μg/mL、少なくとも24μg/mL、少なくとも25μg/mL以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)の濃度の治療剤を含み得る。ある態様において、医薬組成物は少なくとも20μg/mLの濃度のイホスファミドを含み得る。ある態様において、医薬組成物は少なくとも20μg/mLの濃度のシクロホスファミドを含み得る。
医薬組成物がカルボプラチンまたはオキサリプラチンである治療剤を含むある態様において、医薬組成物は、少なくとも0.5μg/mL、少なくとも1μg/mL、少なくとも1.5μg/mL、少なくとも2μg/mL、少なくとも2.5μg/mL、少なくとも3μg/mL、少なくとも3.5μg/mL、少なくとも4μg/mL、少なくとも4.5μg/mL、少なくとも5μg/mL、少なくとも5.5μg/mL、少なくとも6μg/mL、少なくとも6.5μg/mL、少なくとも7μg/mL、少なくとも7.5μg/mL、少なくとも8μg/mL、少なくとも8.5μg/mL、少なくとも9μg/mL、少なくとも10μg/mL、少なくとも15μg/mL、少なくとも20μg/mL、少なくとも30μg/mL、少なくとも40μg/mL、少なくとも50μg/mL、少なくとも60μg/mL、少なくとも70μg/mL、少なくとも80μg/mL、少なくとも90μg/mL、少なくとも100μg/mL以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)の濃度の治療剤を含み得る。ある態様において、医薬組成物は少なくとも1μg/mLの濃度のシスプラチンを含み得る。ある態様において、医薬組成物は少なくとも1μg/mLの濃度のオキサリプラチンを含み得る。
医薬組成物が、ジゴキシンまたはバンコマイシンである治療剤を含むある態様において、医薬組成物は、少なくとも0.1μg/mL、少なくとも0.5μg/mL、少なくとも1μg/mL、少なくとも1.5μg/mL、少なくとも2μg/mL、少なくとも2.5μg/mL、少なくとも3μg/mL、少なくとも3.5μg/mL、少なくとも4μg/mL、少なくとも4.5μg/mL、少なくとも5μg/mL、少なくとも5.5μg/mL、少なくとも6μg/mL、少なくとも6.5μg/mL、少なくとも7μg/mL、少なくとも7.5μg/mL、少なくとも8μg/mL、少なくとも8.5μg/mL、少なくとも9μg/mL、少なくとも10μg/mL、少なくとも15μg/mL、少なくとも20μg/mL、少なくとも25μg/mL、少なくとも30μg/mL、少なくとも35μg/mL、少なくとも40μg/mL、少なくとも45μg/mL、少なくとも50μg/mL以上の濃度の治療剤を含み得る。
医薬組成物が、イミペネムである治療剤を含むある態様において、医薬組成物は少なくとも10μg/mL、少なくとも50μg/mL、少なくとも100μg/mL、少なくとも150μg/mL、少なくとも200μg/mL、少なくとも250μg/mL、少なくとも300μg/mL、少なくとも350μg/mL、少なくとも350μg/mL、少なくとも400μg/mL、少なくとも450μg/mL、少なくとも500μg/mL、少なくとも550μg/mL、少なくとも600μg/mL、少なくとも650μg/mL、少なくとも700μg/mL、少なくとも750μg/mL、少なくとも800μg/mL、少なくとも850μg/mL、少なくとも900μg/mL、少なくとも950μg/mL、少なくとも1000μg/mL以上の濃度の治療剤を含み得る。
抗凝固剤
該方法は、抗凝固薬の同一性および/または量により特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、医薬組成物は抗凝固薬を含む。ある態様において、抗凝固薬はヘパリンおよびクエン酸塩の1つ以上を含む。ある態様において、抗凝固薬は約0.1%wt/wt〜約15%wt/wtの範囲の量で医薬組成物中に存在する。ある態様において、抗凝固薬は約1%wt/wt〜約10%wt/wtの範囲の量で医薬組成物に存在する。ある態様において、抗凝固薬は約2%wt/wt〜約8%wt/wtの範囲の量で医薬組成物中に存在する。ある態様において、医薬組成物は本質的に血液製剤、治療剤および抗凝固薬からなる。
浸透圧調節剤および/または賦形剤
該方法は、浸透圧調節剤の同一性および/または量により特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、医薬組成物は浸透圧を増加させるための浸透圧調節剤を含む。ある態様において、浸透圧調節剤は塩化ナトリウムである。
該方法は、賦形剤の同一性および/または量により特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、医薬組成物は賦形剤を含む。ある態様において、賦形剤は、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、グリセロール、尿素、水、プロピレングルコール、尿素、エタノール、Cremophor EL、Cremophor RH 40、Cremophor RH 60、d-αトコフェロールポリエチレングリコール1000コハク酸塩、ポリソルベート20、ポリソルベート80、Solutol HS 15、モノラウリン酸ソルビタン、ポロキサマー407、Labrafil M-1944CS、Labrafil M-2125CS、Labrasol、Gellucire 44/14、Softigen 767ならびにPEG 300、400もしくは1750のモノ-およびジ脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセリル、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ラッカセイ油、ペパーミント油、紅花油、ゴマ油、ダイズ油、硬化植物油、硬化ダイズ油、ならびにココナッツ油およびパームシード油の中鎖トリグリセリド、ミツロウ、d-αトコフェロール、オレイン酸、中鎖モノおよびジグリセリド、硬化ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、L-α-ジミリストイルホスファチジルコリンおよび/またはL-α-ジミリストイルホスファチジルグリセロールである。
医薬組成物中の血液製剤の量
該方法は、医薬組成物中の血液製剤(例えば全血)の量により特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、血液製剤は医薬組成物の少なくとも30%wt/wtを構成する。ある態様において、血液製剤は医薬組成物の少なくとも40%wt/wtを構成する。ある態様において、血液製剤は医薬組成物の少なくとも50%wt/wtを構成する。ある態様において、血液製剤は医薬組成物の少なくとも60%wt/wtを構成する。ある態様において、血液製剤は医薬組成物の少なくとも75%wt/wtを構成する。ある態様において、血液製剤は医薬組成物の少なくとも90%wt/wtを構成する。
ある態様において、血液製剤は医薬組成物の約30%wt/wt〜約99.99%wt/wtを構成する。ある態様において、血液製剤は医薬組成物の約30%wt/wt〜約99.9%wt/wtを構成する。ある態様において、血液製剤は医薬組成物の約60%wt/wt〜約99%wt/wtを構成する。ある態様において、血液製剤は医薬組成物の約70%wt/wt〜約98%wt/wtを構成する。ある態様において、血液製剤は医薬組成物の約70%wt/wt〜約95%wt/wtを構成する。ある態様において、血液製剤は医薬組成物の約75%wt/wt〜約90%wt/wtを構成する。ある態様において、血液製剤は医薬組成物の約80%wt/wt〜約98%wt/wtを構成する。
ある態様において、血液製剤は医薬組成物の重量の約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%、99.91%、99.92%、99.93%、99.94%、99.95%、99.96%、99.97%、99.98%、99.99%またはそれ以上を構成する。
ある態様において、医薬組成物中に約1mL〜約100mLの血液製剤がある。ある態様において、医薬組成物中に約1mL〜約25mLの血液製剤がある。ある態様において、医薬組成物中に約25mL〜約50mLの血液製剤がある。ある態様において、医薬組成物中に約50mL〜約75mLの血液製剤がある。ある態様において、医薬組成物中に約75mL〜約100mLの血液製剤がある。
ある態様において、医薬組成物中に約5mL〜約10mLの血液製剤、医薬組成物中に約10mL〜約15mLの血液製剤、医薬組成物中に約9mL〜約11mLの血液製剤、医薬組成物中に約10mL〜約20mLの血液製剤、医薬組成物中に約20mL〜約30mLの血液製剤、医薬組成物中に約30mL〜約50mLの血液製剤、医薬組成物中に約50mL〜約70mLの血液製剤、または医薬組成物中に約70mL〜約90mLの血液製剤がある。ある態様において、医薬組成物中に約90mL〜約110mLの血液製剤がある。ある態様において、医薬組成物中に約95mL〜約105mLの血液製剤がある。ある態様において、医薬組成物中に約100mLの血液製剤がある。ある態様において、医薬組成物中に約150mL、約200mL、約250mL、約300mL、約350mL、約400mL、約450mL、約500mLまたはそれ以上の血液製剤がある。ある態様において、医薬組成物中に約100mL〜約500mLの血液製剤がある。
ある態様において、全血は医薬組成物の少なくとも30%wt/wtを構成する。ある態様において、全血は医薬組成物の少なくとも40%wt/wtを構成する。ある態様において、全血は医薬組成物の少なくとも50%wt/wtを構成する。ある態様において、全血は医薬組成物の少なくとも60%wt/wtを構成する。ある態様において、全血は医薬組成物の少なくとも75%wt/wtを構成する。ある態様において、全血は医薬組成物の少なくとも90%wt/wtを構成する。ある態様において、全血は医薬組成物の約60%wt/wt〜約99%wt/wtを構成する。ある態様において、全血は医薬組成物の約70%wt/wt〜約95%wt/wtを構成する。ある態様において、全血は医薬組成物の約75%wt/wt〜約90%wt/wtを構成する。ある態様において、医薬組成物中に約5mL〜約10mLの全血、医薬組成物中に約10mL〜約15mLの全血、医薬組成物中に約9mL〜約11mLの全血、医薬組成物中に約10mL〜約20mLの全血、医薬組成物中に約20mL〜約30mLの全血、医薬組成物中に約30mL〜約50mLの全血、医薬組成物中に約50mL〜約70mLの全血、または医薬組成物中に約70mL〜約90mLの全血がある。ある態様において、医薬組成物中に約90mL〜約110mLの全血がある。ある態様において、医薬組成物中に約95mL〜約105mLの全血がある。ある態様において、医薬組成物中に約100mLの全血がある。
ある態様において、全血は、患者の体重1kg当たり約2〜15mLの量の全血で医薬組成物中に存在する。ある態様において、全血は、患者の体重1kg当たり約5〜10mLの量の全血で医薬組成物中に存在する。ある態様において、全血は、患者の体重1kg当たり約10〜15mLの量の全血で医薬組成物中に存在する。
患者に投与される医薬組成物の体積
該方法は、患者に投与される医薬組成物の体積により特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、医薬組成物は約1mL〜約200mLの範囲の体積を有する。ある態様において、医薬組成物は約1mL〜約100mLの範囲の体積を有する。ある態様において、医薬組成物は約10mL〜約15mL、約15mL〜約20mL、約20mL〜約30mLまたは約30mL〜約50mLの範囲の体積を有する。ある態様において、医薬組成物は約1mL〜約100mLの範囲の体積を有する。ある態様において、医薬組成物は約1mL〜約25mLの範囲の体積を有する。ある態様において、医薬組成物は約25mL〜約50mLの範囲の体積を有する。ある態様において、医薬組成物は約50mL〜約75mLの範囲の体積を有する。ある態様において、医薬組成物は約75mL〜約100mLの範囲の体積を有する。ある態様において、医薬組成物は約100mL〜約125mLの範囲の体積を有する。ある態様において、医薬組成物は約125mL〜約150mL、約150mL〜約200mL、約200mL〜約250mL、約300mL〜約350mL、約350mL〜約450mLまたは約450mL〜約500mLの範囲の体積を有する。ある態様において、医薬組成物は約500mL、約600mL、約700mL、約800mL、約900mL、約1000mLまたはそれ以上の体積を有する。
医薬組成物を投与するためのタイムライン
該方法は、患者に医薬組成物を投与するためのタイムラインにより特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、医薬組成物の静脈内投与は医薬組成物の調製から約1時間以内に開始される。ある態様において、医薬組成物の静脈内投与は医薬組成物の調製から約30分以内に開始される。ある態様において、医薬組成物の静脈内投与は医薬組成物の調製から約20分以内に開始される。ある態様において、医薬組成物の静脈内投与は医薬組成物の調製から約6時間以内に完了される。ある態様において、医薬組成物の静脈内投与は医薬組成物の調製から約4時間以内に完了される。
医薬組成物のための全血の入手
該方法は、患者から全血のアリコートを入手する工程および次いで患者への投与のための医薬組成物を調製するために前記アリコートを使用する工程を含み得る。
静脈内投与の位置
該方法は、患者への静脈内投与の位置により特徴付けられ得る。ある態様において、静脈内投与は中心静脈内投与である。ある態様において、静脈内投与は末梢静脈内投与である。
治療のための患者
該治療方法は、治療される患者により特徴付けられ得る。ある態様において、患者は成人ヒトである。ある態様において、患者は小児のヒトである。
ある態様において、患者は貧血に苦しまないかまたは低減された血液体積を有さない。ある態様において、患者は少なくとも95%の量の患者の平均日血液体積を有する。
ある態様において、患者は免疫不全であり、例えば患者は感染性疾患と戦う低減された能力を有するか、または病原体暴露に対して応答する低減された能力を有する。いくつかの態様において、患者は、白血病であるかまたは好中球減少症患者、血液透析の患者、免疫抑制療法を受けている患者、AIDS患者、糖尿病患者または癌について化学療法もしくは放射線療法を受けている患者である。ある態様において、患者は、遺伝子的欠損、栄養失調、薬物濫用、アルコール中毒および/または別の免疫減弱病もしくは状態により引き起こされる免疫不全を有する。ある態様において、患者は50、55、60、65、70、75、80、85、90歳以上である。ある態様において、患者は新生児である。
ある態様において、患者は敗血症を有するか、または敗血症を発症するリスクを有する。ある態様において、敗血症は重度の敗血症または敗血症ショックである。ある態様において、感染は敗血症、重度の敗血症または敗血症ショックに関連する。ある態様において、患者は敗血症を引き起こし得る侵襲性の外科的手順の計画を有する。
ある態様において、患者は動物である。ある態様において、該動物はペット動物または農場動物である。ある態様において、動物はペット動物である。ある態様において、ペット動物はイヌ、ネコまたはトリである。ある態様において、動物は農場動物である。ある態様において、農場動物はウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタまたは畜牛である。
統計的に有意な治療効果の決定
いくつかの態様において、本発明の方法は、状態の治療について統計的に有意な治療効果を提供する。ある態様において、統計的に有意な治療効果は、米国の1つ以上の規制委員会、例えばFDAまたは他の国により提供された1つ以上の標準もしくは基準に基づいて決定される。種々の態様において、統計的に有意な治療効果は、規制委員会により承認された臨床試験設定および/または手順から得られた結果に基づいて決定される。
いくつかの態様において、統計的に有意な治療効果は、少なくとも300、400、500、600、700、800、900、1000または2000の患者集団に基づいて決定される。いくつかの態様において、統計的に有意な治療効果は、無作為化された二重盲検臨床試験設定から得られたデータに基づいて決定される。いくつかの態様において、統計的に有意な治療効果は、約0.05、0.04、0.03、0.02または0.01以下のp値を有するデータに基づいて決定される。いくつかの態様において、統計的に有意な治療効果は、95%、96%、97%、98%または99%以上の信頼区間を有するデータに基づいて決定される。いくつかの態様において、統計的に有意な治療効果は、本発明、例えば米国のFDAにより提供される方法のフェーズIII臨床試験の承認に対して決定される。
一般的に、統計分析は、規制委員会、例えば米国のFDAまたは中国もしくは任意の他の国により許可される任意の適切な方法を含み得る。いくつかの態様において、統計分析としては、非階層化分析、ログランク分析、例えばカプラン-マイヤー、Jacobson-Truax、Gulliken-Lord-Novick、Edwards-Nunnally、Hageman-ArrindelおよびHierarchical Linear Modeling (HLM)およびCox回帰分析が挙げられる。
治療剤の副作用の低減
治療剤は、本発明の血液混合なしで、治療有効用量で患者に投与される場合、有意な副作用または毒性を生じ得る。本発明の方法は、治療剤が血液系の送達により患者に投与される場合、向上された有効性および/または低減された毒性を提供し得る。そのため、本発明により、治療剤は、より高い、より治療的に有効な用量で、血液混合物として患者に投与され得るが、依然として、血液混合なしで治療剤を患者に投与した場合と比較して、同等または低減された毒性を有する。
したがって、ある態様において、患者は、投与前に血液製剤と混合されることなく同用量で、同じ治療剤の直接投与を受けている患者と比較して、有病率および/または副作用の重症度の低減を有する。ある態様において、患者は、投与前に血液製剤と混合することなく同用量で、同じ治療剤の直接投与を受けている患者と比較して、低減された副作用を有する。ある態様において、医薬組成物中の治療剤の用量は、投与前に血液製剤と混合することなく、同じ治療剤の直接投与について推奨される用量よりも少なくとも約10%〜約300%多い。ある態様において、医薬組成物中の治療剤の用量は、投与前に血液製剤と混合することなく同じ治療剤の直接投与について推奨される用量よりも、少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも200%、少なくとも300%、少なくとも400%、少なくとも500%、少なくとも600%、少なくとも700%、少なくとも800%、少なくとも900%、少なくとも1000%またはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)多い。
ある態様において、治療剤は、投与前に血液製剤と混合することなく同用量で、同じ治療剤の直接投与と比較して、患者においてより長い循環半減期を有する。ある態様において、治療剤の循環半減期は、投与前に血液製剤と混合することなく同用量で、同じ治療剤の循環半減期よりも少なくとも約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、110%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、250%、300%、350%、400%、450%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%またはそれ以上長い。
ある態様において、該方法は、投与前に血液製剤と混合することなく同用量で、同じ治療剤の直接投与を受けている患者と比較して、化学保護、放射線保護または放射線化学保護の形態で患者において正常組織を保護する。ある態様において、該方法は、投与前に血液製剤と混合することなく同用量で、同じ治療剤の直接投与を受けている患者と比較して、化学保護の形態で、患者において正常組織を保護する。ある態様において、投与前に血液製剤と混合した治療剤の使用は、化学保護、放射線保護または放射線化学保護の形態で正常組織の保護を生じる。ある態様において、投与前に血液製剤と混合した治療剤の使用は、化学保護の形態で正常組織の保護を生じる。
いくつかの態様において、副作用/毒性としては、限定されることなく、肺毒性(例えば間質浸潤、非心臓性肺浮腫、肺出血)、心臓血管毒性(例えば心臓性、高血圧)、血管毒性(例えば動脈血栓塞栓、静脈、心内膜液滲出)、肝臓毒性(例えば脂肪肝、静脈-閉塞性疾患、偽肝硬変、胆管狭窄)、膵臓毒性、膵炎毒性、胃腸毒性(例えば腸炎、好中球減少性大腸炎、気腫または穿孔、巨大結腸)、尿生殖器毒性(例えば出血性膀胱炎、神経因性膀胱)、腹膜、腸間膜、または軟組織毒性(例えば腹水)、および神経毒性(例えば末梢神経症、中枢神経系)、眼毒性および耳毒性(例えば聴力損失)が挙げられる。
いくつかの態様において、副作用は肺毒性である。該毒性は任意の適切な方法により検出および測定され得る。いくつかの態様において、毒性は、組織学、高分解能コンピューター連動断層撮影(HRCT)、18F-フルオロデオキシグルコース陽電子断層撮影法、血清マーカー(KL-6、ADAM8)、気管支鏡検査および気管支肺胞洗浄(BAL)により評価される。
いくつかの態様において、副作用は心臓毒性である。該毒性は任意の適切な方法により検出および測定され得る。いくつかの態様において、該毒性は、左心室駆出率(LVEF)、および分子マーカー、例えば心臓トロポニン、ナトリウム利尿ペプチド、心臓型脂肪酸結合タンパク質、グリコーゲンホスホリラーゼイソエンザイムBB、C反応性タンパク質、ミエロペルオキシダーゼ、および一酸化窒素により評価され、Tian et al. (2014, Front Oncol. 2014; 4: 277)参照。
いくつかの態様において、副作用は血管毒性である。該毒性は任意の適切な方法により検出および測定され得る。いくつかの態様において、該毒性としては、限定されないが、高血圧(高血圧(high blood pressure))、肺高血圧、静脈痙縮(例えばレイノー病)および急性動脈虚血性事象、例えば心筋梗塞および脳血管障害が挙げられ得る。診断およびモニタリングする方法は、症候/徴候およびリスク要因に依存して、EKG、心エコー図、周期的脂質プロファイリングおよび血糖検査、ならびに血圧モニタリングが挙げられ得る。いくつかの態様において、該毒性は、組織病理学(例えば組織形態学的語彙(lexicon)、内皮、変性/アポトーシス/壊死、内皮、肥大/過形成、血管平滑筋細胞ヒアリン化、血管平滑筋アポトーシス/壊死、血管平滑筋肥大/過形成)により、または分子マーカー、限定されないが平滑筋アクチン(ACTA2)、トランスジェリン(TGLN)、miR-145、高分子量カルデスモン1(h-CALD1)、angpt2、Edn1、Elam、トロンボスポンジン-1、血管内皮増殖因子α、カルポニン-1、メタロプロテイナーゼ1の阻害剤、リポカリン2、増殖制御αタンパク質、α-1酸糖タンパク質1、および総一酸化窒素、EC活性化/損傷のためのバイオマーカー、例えばVCAM1、ICAM1、E-セレクチン、プロスタサイクリン、アンギオポイエチン2、血管内皮増殖因子A、トロンボスポンジン1;およびVSMC損傷のためのバイオマーカー(例えばACTA2、smoothelin、TGLN、CNN1、caeolin 1 (CAV1)、およびh-CALD1)、および炎症のバイオマーカー(例えばCXCL1、リポカリン-2、インターロイキン-1、IL6、MCP1、MIP3A、AGP1、TIMP1)、内皮微小粒子、および微小RNA(例えばmiR-17-92)により評価される。Mikaelian et al. (Toxicologic Pathology, 42: 635-657, 2014)にはより多くのマーカーが記載される。
いくつかの態様において、副作用は肝臓毒性である。該毒性は任意の適切な方法により検出および測定され得る。いくつかの態様において、該毒性は、セルロプラスミン、24時間尿中の銅、ABCB7遺伝子検査、MRI/ERCP、towering AST/ALT、心エコー図、T3、T4、TSH試験、肝臓生検、血清学、およびバイオマーカー、例えばHLA-B*5701、微小RNA(例えばmiR-122およびmiR-192)、HMGB-1、サイトケラチン-18)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アルカリンホスファターゼ(ALP)、総胆汁酸(TBA)、クレアチニン(CREA)、血液尿窒素(BUN)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、ソルビトールデヒドロゲナーゼ(SDH)、アルブミン(ALB)、総タンパク質(TP)、総ビリルビン(TBIL)、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)、5'-ヌクレオチダーゼ(5'-NT)、およびグルタミン酸デヒドロゲナーゼ(GLDH)、Cyp21a1、Mfap3、MVDおよびPTPRGにより評価される。詳細に、Chang et al. (Int J Mol Sci. 2011; 12(7): 4609-4624)およびKullak-Ublicke al. (Gut 2017;0:1-11. doi:10.1136/gutjnl-2016-313369)参照。
いくつかの態様において、副作用は膵臓毒性である。該毒性は任意の適切な方法により検出および測定され得る。いくつかの態様において、該毒性は、血清アミラーゼ、血清リパーゼ、RA1609および/またはRT2864のレベルにより評価される。いくつかの態様において、該毒性は、膵臓酵素、例えば損傷中に血流に放出される血清リパーゼおよびアミラーゼにより測定およびモニタリングされ得る。
いくつかの態様において、副作用は胃腸(GI)毒性である。該毒性は任意の適切な方法により検出および測定され得る。いくつかの態様において、該毒性は、粘膜炎、上皮損傷、糖透過性試験、血液検査または呼気検査の程度により評価される。該毒性は、口から、胃、小腸、結腸および肛門を通る消化管の毒性をいう。GI毒性の症候としては、胃炎、嚥下傷害、消化不良、下痢、悪心/嘔吐、腹部膨満、便秘および腹痛が挙げられる。これらの毒性の臨床的モニタリングは、常套的な口腔および腹部検査、保証される場合は放射線学検査、下痢の症候の場合には脱水を調べるためまたは脆弱化もしくは疲労もしくは眩暈もしくは直腸出血の症状の場合は貧血を調べるための血液検査、および右側腹痛の場合は肝臓機能検査等を含む。
いくつかの態様において、副作用は腎臓毒性(nephrotoxicity)または腎臓毒性(renal toxicity)である。該毒性は任意の適切な方法により検出および測定され得る。いくつかの態様において、該毒性は、血清血液尿窒素(BUN)およびクレアチニンレベル、糸球体濾過速度(GFR)、尿中の血液および/またはタンパク質、血圧、頻度高く痛い排尿、手足(hands and fee)の腫れ、目の周りの腫脹、尿パラメーター(色、グルコース、ケトン、白血球エステラーゼ、窒化物、タンパク質、リン酸塩、尿の色合い(cast)および結晶、ヒアリン、赤血球、白血球等)、バイオマーカー、例えばシステインC、KIM-1、β2-ミクログロブリン、アルブミン、Tff3、クラスタリン、RPA-1、α1-ミクログロブリン、MIF、ポドシン(podocin)、オステオポンチン、GST-α、VEGF、NGAL、Timp-1、NAG、ネトリン(netrin)-1、RBP、IL-18、HGF、Cyr61、NHE-3、L-FABP、TFF-3、NHE-3およびカルビンジン(calbindin)D28により評価される。
いくつかの態様において、副作用は神経毒性である。該毒性は任意の適切な方法により検出および測定され得る。いくつかの態様において、該毒性は機能性評価の複合的なデータベース(例えば神経組織の組織病理学的評価と連結された行動および電気生理学的測定)ならびにバイオマーカー、例えばF2-IsoPs、GFAP、MAP-2、MBP、微小管結合タンパク質τ、神経フィラメント、スペクトリン分解産物SBDP-145、転座タンパク質、ユビキチンC末端ヒドロラーゼ、MRI T2緩和(releaxation)およびマイクロPETのレベルにより評価され、Roberts et al. (Toxicol Sci. 2015 Dec; 148(2): 332-340)参照。
いくつかの態様において、副作用は眼毒性であり、限定されないが、角膜炎、視覚損失、流涙症、結膜炎、光恐怖、眼窩周囲および瞼の腫れ、眼瞼炎およびマイボーム腺炎、長睫毛症、網膜剥離、網膜上膜閉塞が挙げられる。これらの毒性は、規則的な評価における眼の症候および視覚の問題の検討により検出され得る。いくつかは、常套的な医師の検査により診断され得る(例えば結膜炎、眼瞼炎)が、その他は、腺様の眼科検査(例えば網膜剥離、視力の変化)を必要とする。
いくつかの態様において、副作用は耳毒性(例えば聴覚損失)である。該毒性は任意の適切な方法により検出および測定され得る。いくつかの態様において、該毒性は、音刺激に対する行動スコアにより評価される。
いくつかの態様において、該毒性は皮膚毒性である。該毒性は任意の適切な方法により検出および測定され得る。いくつかの態様において、該毒性は、目視ならびに赤み、かゆみ、疼痛または水ぶくれ、めくれおよび傷の開き(潰瘍)の形態の患者が報告する副作用、ならびにいくつかの薬物は日光に応答して光感受性をもたらし得るので日光に暴露した領域の特定の検査により評価される。
いくつかの態様において、該毒性は粘膜毒性である。該毒性は任意の適切な方法により検出および測定され得る。いくつかの態様において、該毒性は、色素過剰、爪の変色、脱毛、スケーリング、発疹および口内のアフトーシス(apthosis)(潰瘍)または胃炎などの視覚的観察により評価される。
いくつかの態様において、該毒性は尿生殖器毒性である。該毒性は任意の適切な方法により検出および測定され得る。該毒性としては、尿意促迫、失禁、困難な排尿、夜間頻尿(夜間の排尿)、血尿(尿中の血液)、排尿障害(痛い排尿)、勃起障害、膀胱もしくは腎臓の感染、または不妊が挙げられ得る。これらの徴候および症候は、焦点を当てられた病歴、尿の評価、性ホルモンLHおよびFSHの測定、エストロゲンまたはテストステロンの測定、ならびに放射線画像化または膀胱もしくは腎臓に挿入される検査器によりモニタリングされ得る。
患者における上述の毒性を評価するための本明細書に記載される標準的な臨床アプローチに加えて、医師は、特定の薬物のどの毒性であるかおよび薬物の摂取および医師の検査に関する患者の病歴を考慮して、毒性をどのようにモニタリングするかを知っている。
1つ以上のさらなる治療剤の投与
該方法は、患者に1つ以上のさらなる治療剤を投与する工程をさらに含み得る。したがって、ある態様において、該方法はさらに、患者に少なくとも1つのさらなる治療剤を投与する工程を含む。ある態様において、さらなる薬剤は、第1の治療剤を含む医薬組成物が患者に投与される際に、患者に投与されているかまたは投与予定である。ある態様において、患者は、第1の治療剤および第1の治療剤とは異なる少なくとも1つのさらなる第2の治療剤を含む医薬組成物を投与される。ある態様において、患者は、第1の治療剤および第1の治療剤とは異なる少なくとも2つのさらなる治療剤(例えば第2および第3の治療剤)を含む医薬組成物を投与される。ある態様において、患者は、第1の治療剤および第1の治療剤とは異なる少なくとも3つ、4つ、5つ、6つまたは7つのさらなる治療剤を含む医薬組成物を投与される。
ある態様において、さらなる治療剤は、第1の治療剤を含む医薬組成物の投与前に患者に投与される。ある態様において、さらなる治療剤は、第1の治療剤を含む医薬組成物の投与後に患者に投与される。ある態様において、医薬剤は、第1の治療剤を含む医薬組成物の投与と同時に患者に投与される。ある態様において、さらなる治療剤および第1の治療剤を含む医薬組成物は、治療目的に適した任意の様式で投与され得る。
ある態様において、第1の治療剤を含む医薬組成物とさらなる治療剤を投与する間の持続時間は、約1分未満、約1分、約5分、約10分、約20分、約30分、約40分、約50分、約60分、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間、約11時間、約12時間、約13時間、約14時間、約15時間、約16時間、約17時間、約18時間、約19時間、約20時間、約24時間、約2日、約3日、約4日、約5日、約10日、約15日、約20日、約25日、約30日、約35日、約40日、約45日、約50日、約55日または約60日(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。ある態様において、持続時間は、医薬組成物の一部として投与される第1の治療剤およびさらなる治療剤が患者において同時である限り、任意の時間であり得る。
ある態様において、1つ以上のさらなる治療剤としては、限定されないが、パクリタキセル、プロゲステロン、ベラパミル、シクロスポリン、デクスラゾキサン、シタラビン、シクロホスファミド、フェノバルビタール、フェニトイン、ストレプトゾシン、サキナビル、エトポシド、生ワクチン、経口生アデノウイルス4および7型、アンホテリシンbデオキシコール酸塩、バシトラシン、シドフォビル、アジュバント化三価インフルエンザウイルスワクチン、パリフェルミン、ピリドキシン、トファシチニブ、アシクロビル、アデフォビル、アミカシン、ベラタセプト、ベンダムスチン、ブメタニド、ブスルファン、カプレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、コレラワクチン、コリスチン、ダカルバジン、デフラザコート(deflazacort)、デノスマブ、ジクロルフェナミド(dichlorphenamide)、ジダノシン、エルビテグラビル(elvitegravir)、コビシスタット、エムトリシタビン、テノホビル、エトトイン(ethotoin)、フィンゴリモド、ホスカルネット、ホスフェニトイン、フロセミド、ゲンタマイシン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、インフルエンザウイルスワクチン(h5n1)、アジュバント化インフルエンザウイルスワクチン(h5n1)、イオベルソール(ioversol)、カナマイシン、ロムスタチン、メクロレタミン、メルファラン、骨髄膜炎群bワクチン、メトトレキサート、ネオマイシン、ニタゾキサニド(nitazoxanide)、オスペミフェン(ospemifene)、オキサリプラチン、パロモマイシン、ペンタミジン、ペラミビル、ポリミキシンb、リツキシマブ、シプリューセル-t、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ストレプトマイシン、タクロリムス、チオテパ、トブラマイシン、トポテカン、バンコマイシン、ジドブジン、酸化マグネシウム、パクリタキセル結合タンパク質、ビノレルビン、ビタミンA、ビタミンE、タキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、鎮痙薬、カルバマゼピン、エタネルセプト、ヒドロクロロチアジド、イダルビシン、イデラリシブ、イバカフトール(ivacaftor)、アロプリノール、抗トロンビンiii、アルガトロバン、アキシチニブ、ビバリルジン、ブタバルビタール、クロフェレマー、ダブラフェニブ、ダルテパリン、ダウノルビシンリポソーム、ジゴキシン、ドキソルビシンリポソーム、エノキサパリン、フリバンセリン(flibanserin)、フォンダパリヌクス、ヘパリン、イロペリドン、ロミタピド(lomitapide)、ルマカフトール(lumacaftor)、骨髄膜炎群bワクチン、ミフェプリストン、ミトタン、オクレリズマブ、ペントバルビタール、プリミドン(primidone)、リトナビル、セコバルビタール、ソラフェニブ、スクシニルコリン、チンザパリン、ワルファリン、レピルジン(lepirudin)、ルキソリチニブ、アビラテロン、アミオダロン、アトルバスタチン、アジスロマイシン、カプトプリル、カルベジロール、クラリスロマイシン、コニバプタン(conivaptan)、クリゾチニブ、ダルナビル(darunavir)、ジピリダモール、ドロネダロン、エリスロマイシン塩基、エリスロマイシンエチルスクシネート、エリスロマイシンラクトビオネート、エリスロマイシンステアラート、フェロジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラパチニブ、レジパスビル、ソホスブビル、ロピナビル、メフロキン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ケルセチン、キニジン、キニーネ、ラノラジン(ranolazine)、ベルパタスビル、タモキシフェン、チカグレロル(ticagrelor)、トルバプタン、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ダクラタスビル、ジルチアゼム、エリグルスタット、エルトロンボパグ、エルクサドリン、オムビタスビル、パリタプレビル、オシメルチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ロラピタント、サフィナミド、エファビレンツ、パリフェルミン、アタナザビル、エスリカルバゼピン酢酸塩、エトラビリン(etravirine)、ホスアンプレナビル、インジナビル、チプラナビル、クロザピン、デラビルジン、ホスアンプレナビル、セイヨウオトギリソウ、アルモダフィニル、ボセンタン、シメチジン、クロバザム、ダサブビル、エンザルタミド、ゲムフィブロジル、イソニアジド、オオアザミ、モダフィニル、ナフシリン、ネファゾドン、ネビラピン、オクスカルバゼピン、リファブチン、リファンピン、リファペンチン、セルトラリン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、ボリコナゾール、アプレピタント、ベバシズマブ、ビカルタミド、ボスチニブ、セリチニブ、クロトリマゾール、デシプラミン、デキサメタゾン、フルコナゾール、イマチニブ、ノルフロキサシン、チョウセンゴミン、ハロペリドール、メトロニダゾール、ネツピタント、パロノセトロンおよびカコノコソウが挙げられる。
治療剤の薬物-薬物相互作用の低減
ある態様において、該方法が1つ以上のさらなる治療剤を患者に投与する工程をさらに含む場合、医薬組成物中の治療剤は薬物-薬物相互作用の発生率の低減に供される。したがって、ある態様において、医薬組成物中の治療剤は、投与前に血液製剤と混合することなく同用量で、同じ治療剤の直接投与と比較して、薬物-薬物相互作用の発生率の低減に供される。ある態様において、薬物-薬物相互作用の発生率の低減は、そうでなければ禁忌を示す第2の治療剤の使用を可能にする。
例示として、患者は、ドキソルビシンとベラパミルを含む医薬組成物を投与され得る。患者は、シスプラチンとシドフォビルを含む医薬組成物を投与され得る。患者は、シクロホスファミドとエタネルセプトを含む医薬組成物を投与され得る。患者は、トポテカンとアビラテロンを含む医薬組成物を投与され得る。患者は、イホスファミドとイバカフトールを含む医薬組成物を投与され得る。患者は、イリノテカンとクロザピンを含む医薬組成物を投与され得る。
治療剤-指標、用量および副作用
強心配糖体は、細胞性ナトリウム-カリウムATPアーゼポンプに作用することにより心臓の出力を増加し、その収縮速度を低減する有機化合物の一群である。それらの有益な医学的使用は、閉塞性心不全および心臓不整脈の治療としてのものであるが、それらの相対的な毒性によりそれらを広く使用することが妨げられる。
ドキソルビシンまたはアドリアマイシンは、ストレプトマイセス・ピウセチス種カエシウスの培養物から単離された細胞傷害性アントラサイクリン抗生物質である。ドキソルビシンは、平坦なアントラサイクリン核とDNA二重らせんの特異的な相互作用により推定されるように核酸に結合し、そのためDNAの機能に干渉する。これは、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、ウィルムス腫瘍、神経芽腫、軟組織および骨肉腫、乳癌、卵巣癌、一過的細胞膀胱癌、甲状腺癌、胃癌、ホジキン病、悪性リンパ腫および肺癌、ならびに小細胞組織学的型を含む癌のための化学療法医薬として使用されている。いくつかの態様において、ドキソルビシンは、乳癌、膀胱癌、カポジ肉腫、リンパ腫または急性リンパ球性白血病を治療するために使用される。いくつかの態様において、本発明の方法により患者に投与されるドキソルビシンは、他の投与方法と比較して同等または高い治療効果を提供するが、副作用または毒性は低い。通常、ドキソルビシンの用量は、乳癌治療において21または28日に1回で40〜75、例えば40〜60mg/m2 IVまたは60〜75mg/m2 IV;神経芽腫治療において21〜28日毎に40〜60mg/m2 IV;ホジキン病、卵巣癌、ウィルムス腫瘍、胃癌、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、骨肉腫、急性骨髄芽球性白血病、甲状腺癌、肺癌、軟組織肉腫において21〜27日毎に40〜60mg/m2 IV、または21〜28日毎に60〜75mg/m2 IV;多発性骨髄腫について1〜4日目に9mg/m2/日OVの連続輸液;悪性疾患について21日毎に35〜75mg/m2である。本発明の方法により、本明細書に記載される通常の用量よりも高い用量の使用または副作用/毒性が低い同じ用量での使用が可能になり得る。いくつかの態様において、ドキソルビシンの治療有効量は、静脈内投与一回当たり、少なくとも約0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kgまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。ドキソルビシンに関連する副作用としては、限定されないが、拡張型心筋症、閉塞性心不全、盲腸炎、化学療法誘導性先端紅班、B型肝炎の再活性化および色素沈着異常が挙げられる。
リポソームドキソルビシンは、ドキソールとして販売されるドキソルビシンのPEG化リポソーム封入形態である。いくつかの態様において、リポソームドキソルビシンは、カポジ肉腫を治療するために使用される。通常、リポソームドキソルビシンの用量は28日当たり約50mg/m2 IVである。本発明の方法により、本明細書に記載される通常の用量よりも多い用量の使用または副作用/毒性が低い同用量の使用が可能になり得る。いくつかの態様において、リポソームドキソルビシンの治療有効量は、静脈内投与一回当たり少なくとも約0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kgまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。リポソームドキソルビシンに関連する副作用としては、限定されないが、より一般的に手足症候群として知られる掌足底紅班異感覚(PPE)が挙げられる。
ダウノルビシン(ダウノマイシンとして公知)は、癌治療のための化学療法医薬である。いくつかの態様において、ダウノルビシンは、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)およびカポジ肉腫を治療するために使用される。通常、ダウノルビシンの用量は第1の経過において7日間およびその後の経過において5日間で約30〜45mg/m2 IVPである。第1の経過において、これは、1、2および3日目に投与され、第2の経過において1および2日目に投与される。本発明の方法により、本明細書に記載される通常の用量よりも高い用量の使用、またはより低い副作用/毒性で同用量の使用が可能になり得る。いくつかの態様において、ダウノルビシンの治療有効量は、静脈内投与一回当り、少なくとも約0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kgまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。ダウノルビシンに関連する副作用としては、限定されないが、毛髪損失、嘔吐、骨髄抑制、炎症、組織の死、心臓毒性、腎臓毒性および肝臓毒性が挙げられる。
イダルビシンまたは4-デメトキシダウノルビシンは、アントラサイクリン抗白血病薬である。これはそれ自体でDNAに挿入され、酵素トポイソメラーゼIIへの干渉によりDNA伸展を妨げる。いくつかの態様において、イダルビシンは、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)およびカポジ肉腫を治療するために使用される。通常、イダルビシンの用量は、3日間で1日に10〜15分にわたり約12mg/m2 IVである。本発明の方法により、通常の用量よりも高い用量の使用、またはより低い副作用/毒性で同用量での使用が可能になり得る。いくつかの態様において、イダルビシンの治療有効量は、少なくとも約0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.65mg/kg、0.7mg/kg、0.75mg/kg、0.8mg/kg、0.85mg/kg、0.9mg/kg、0.95mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kgまたはそれ以上であり得る。ダウノルビシンに関連する副作用としては、限定されないが、嘔吐、粘膜炎、下痢、心筋毒性、腎臓毒性および肝臓毒性が挙げられる。
シスプラチンまたはシスプラチンは、限定されないが進行した膀胱癌、転移性卵巣癌、および転移性精巣癌、精巣、卵巣、膀胱、頭頸部、食道、胃および非小細胞肺、乳房、子宮頸、胃および前立腺の癌、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、神経芽腫、肉腫、多発性骨髄腫、黒色腫、ならびに中皮腫を含む癌のための化学療法薬として使用され得るアルキル化剤である。シスプラチンは、DNA複製に干渉し、それによりDNA合成を阻害し得る。シスプラチンは、DNA塩基に共有結合することによりDNA機能を乱し得、DNA鎖内架橋および切断も生じ得る。シスプラチンは、約24時間〜47日間の半減期排除時間を有し得る。いくつかの態様において、シスプラチンは、特に精巣癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、肺癌、中皮腫、脳腫瘍または神経芽腫を治療するために使用される。いくつかの態様において、本発明の方法により患者に投与されるシスプラチンは、他の投与方法と比較して、副作用または毒性は低いが同等または高い治療効果を提供する。通常、シスプラチンの用量は、転移性精巣腫瘍について5日間のサイクルで約20mg/m2〜300mg/m2、例えば20mg/m2/日IV;膀胱癌について3〜4週間のサイクルで50〜70mg/m2 IV;転移性卵巣癌について、4週間のサイクルで75〜100mg/m2 IVまたは90〜270mg/m2腹腔内;シクロホスファミドと共に使用した場合q4週間で75〜100mg/m2 IVである。本発明の方法により、本明細書に記載される通常の用量よりも高い用量の使用、またはより低い副作用/毒性で同用量での使用が可能になり得る。いくつかの態様において、シスプラチンの治療有効量は、静脈内投与一回当たり、少なくとも約0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.65mg/kg、0.7mg/kg、0.75mg/kg、0.8mg/kg、0.85mg/kg、0.9mg/kg、0.95mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kgまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。シスプラチンに関連する副作用としては、限定されないが、骨髄抑制、神経損傷(神経毒性)、聴覚の問題(耳毒性)、腎臓の問題(腎臓毒性)、悪心および嘔吐、電解質の乱れ、しびれ、歩行の障害、アレルギー反応、溶血性貧血および心臓疾患(心臓毒性)が挙げられる。
カルボプラチン(例えばパラプラチン)は、癌の治療するために使用され得る白金系抗新形成化合物である。理論に拘束されることを望まないが、カルボプラチンの機構はシスプラチンと同様である。いくつかの態様において、カルボプラチンは、特に卵巣癌、肺癌、頭頸部癌、脳癌または神経芽腫を治療するために使用される。通常、用量は静脈内注射により150〜600mg/m2、例えば卵巣癌について300mg/m2、子宮頸癌について21日のサイクルで200mg/m2であり;用量は、脳腫瘍治療において4週間にわたり1週間に1回で175mg/m2である。本発明の方法により、本明細書に記載される通常の用量よりも高い用量の使用、またはより低い副作用/毒性で同用量の使用が可能になり得る。いくつかの態様において、カルボプラチンの治療有効量は、静脈内投与一回当たり、少なくとも約1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、110mg/kg、120mg/kg、130mg/kg、140mg/kg、150mg/kg、160mg/kg、170mg/kg、180mg/kg、190mg/kg、200mg/kgまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。カルボプラチンに関連する副作用としては、限定されないが、骨髄抑制(例えば血球細胞の低減)、電解質の乱れ、悪心、アレルギー反応および他の癌のリスクの増加が挙げられる。
オキサリプラチン(例えばエロキサチン)は、癌を治療するために使用され得る白金系抗新形成化合物である。理論に拘束されることを望まないが、オキサリプラチンの機構は非標的細胞傷害性効果を介する。他の白金化合物と同様に、その細胞傷害性は、細胞におけるDNA合成の阻害により生じると考えられる。特に、オキサリプラチンは、鎖内および鎖間の架橋をDNA中に形成し、DNA複製および転写を妨げ細胞死を引き起こす。いくつかの態様において、オキサリプラチンは、特に結腸直腸癌を治療するために使用される。通常、用量は、2時間にわたり75〜85mg/m2 IV注入される。本発明の方法により、本明細書に記載される通常の用量よりも高い用量の使用、またはより低い副作用/毒性で同用量での使用が可能になり得る。いくつかの態様において、オキサリプラチンの治療有効量は、静脈内投与一回当たり、少なくとも約1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、110mg/kg、120mg/kg、130mg/kg、140mg/kg、150mg/kg、160mg/kg、170mg/kg、180mg/kg、190mg/kg、200mg/kgまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。オキサリプラチンに関連する副作用としては、限定されないが、神経毒性(例えば化学療法誘導末梢神経症)、腎臓毒性、疲労、悪心、嘔吐または下痢、好中球減少(例えば血球数の低減)、耳毒性(例えば聴覚損失)、血管外遊出(例えば結合組織の損傷)、低カリウム血症(例えば低い血液カリウム)、持続性しゃっくりおよび横紋筋融解が挙げられる。
パクリタキセル(すなわちタキソール)は、乳房、卵巣、子宮頸、膵臓、前立腺、膀胱、肺、食道、および頭頸部の癌、カポジ肉腫、および黒色腫を治療するために使用され得る抗有糸分裂剤、植物アルカロイド、タキサンまたは抗微小管剤として公知である。理論に拘束されることを望まないが、パクリタキセルの機構は、細胞分裂の際に微小管構造の機能を乱し、それにより紡錘体集合体、染色体分離および細胞分裂の欠陥を引き起こすと考えられる。通常、卵巣癌についての用量は、約100〜200mg/m2 IV、例えばq3週間で3時間にわたり175mg/m2 IV、またはq3週間で24時間にわたり135mg/m2 IVであり;乳癌についての用量は、q3週間で3時間にわたり175mg/m2 IVを4回であり;非小細胞肺癌についての用量はq3週間で3時間にわたり135mg/m2 IVまたはq2週間で3時間にわたり100mg/m2 IVであり;膵臓癌についての用量はゲムシタビンと共に125mg/m2 IVである。本発明の方法により、本明細書に記載される通常の用量よりも高い用量での使用、またはより低い副作用/毒性で同用量での使用が可能になり得る。いくつかの態様において、パクリタキセルの治療有効量は、静脈内投与一回当たり、少なくとも約1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kgまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。パクリタキセルに関連する副作用としては、限定されないが、毛髪損失、骨髄抑制(例えば骨髄抑制(bone marrow suppression))、しびれ、アレルギー反応、筋肉痛、下痢、心臓毒性(例えば心臓の問題)、感染のリスクの増加、および肺毒性(例えば肺炎症)が挙げられる。
シクロホスファミド、またはシトホスファンは、癌、例えば脳癌、神経芽腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、乳癌、および自己免疫疾患、例えば関節リウマチを治療するために使用され得るアルキル化剤である。ホスホルアミドマスタードを含むが限定されないシクロホスファミドの代謝産物は、腫瘍細胞DNAを架橋してアポトーシスを引き起こすことにより悪性細胞の増殖に干渉する。シクロホスファミドはまた、免疫調節能力を有し得る。理論に拘束されることを望まないが、シクロホスファミドは、T細胞増殖因子を誘導し得る。薬物の排除時間は3〜12時間の範囲であり得る。通常、シクロホスファミドの用量は、約100〜2000mg/m2、例えば2〜5日にわたり分割して40〜50mg/kg(400〜1800mg/m2)であり、これは2〜4週間の間隔で反復され得るか、または連続毎日治療について60〜120mg/m2(1〜2.5mg/kg/日) IV;中間治療について4〜5日にわたり分割して400〜1000mg/m2 PO;または連続毎日治療について50〜100mg/m2/日もしくは1〜5mg/kg/日 POであり;腎臓症候群についての用量は12週間までで2〜3mg/kg/日であり;非ホジキンリンパ腫についての用量は他の抗新形成薬と共に600〜1500mg/m2 IVであり;乳癌についての用量は他の抗新形成薬と共に600mg/m2 IVであり;若年特発性関節炎についての用量は2週間毎に10mg/kg IVであり;ループス腎炎についての用量は6回の投与についてコルチコステロイドと共に2週間毎に500mg/m2〜1000mg/m2 IVである。本発明の方法により、本明細書に記載される通常の用量よりも高い用量の使用、またはより低い副作用/毒性で同用量での使用が可能になり得る。いくつかの態様において、シクロホスファミドの治療有効量は、静脈内投与一回当たり、少なくとも約1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、110mg/kg、120mg/kg、130mg/kg、140mg/kg、150mg/kg、160mg/kg、170mg/kg、180mg/kg、190mg/kg、200mg/kgまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。シクロホスファミドに関連する副作用としては、限定されないが、白血球数低下、食欲損失、嘔吐、毛髪損失、膀胱からの出血、将来の癌のリスクの増加、不妊、アレルギー反応および肺線維症が挙げられる。
トポテカンは、トポイソメラーゼ阻害剤として分類され得、卵巣癌、子宮頸癌および小細胞肺癌を治療するための化学治療剤として使用される。トポテカンは、カンレンボク由来の抽出物であるカンプトテシンに由来し得、トポイソメラーゼIに結合してDNA中で二本鎖切断を生じる。薬物の排除時間は2〜3時間の範囲であり得る。通常、卵巣癌についての用量は、連続5日間で1日に1回、30分にわたり約0.5〜2mg/m2 IV、例えば1.5mg/m2 IV;子宮頸癌についての用量は21日サイクルの1、2および3日目毎に30分にわたり0.75mg/m2 IV;小細胞肺癌についての用量は21日サイクルの連続4日間に1回で30分にわたり1.5mg/m2 IVである。本発明の方法により、本明細書に記載される通常の用量よりも高い用量での使用、またはより低い副作用/毒性で同用量での使用が可能になり得る。いくつかの態様において、トポテカンの治療有効量は、静脈内投与一回当たり、少なくとも約0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.03mg/kg、0.04mg/kg、0.05mg/kg、0.06mg/kg、0.07mg/kg、0.08mg/kg、0.09mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、5.5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kgまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。トポテカンに関連する副作用としては、限定されないが、骨髄抑制(例えば好中球減少症、白血球減少症、貧血および血小板減少症)、下痢、悪心、嘔吐、胃炎、便秘、感染への感受性および無力症が挙げられる。
イホスファミドは、精巣癌、軟組織肉腫、骨肉腫、膀胱癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、リンパ腫および卵巣癌を治療するオキサザホスフィナニル化学療法薬である。イホスファミドはアルキル化剤として分類され得、ナイトロジェンマスタードファミリーの医薬である。イホスファミドの作用機構は、限定されないが、DNA二重化およびDNA鎖の架橋の乱れ、およびそれによりDNAおよびタンパク質合成の阻害を引き起こすることを含み得る。イホスファミドの排除時間は、用量レベルに依存して、7〜15時間の範囲であり得る。通常、用量はq3〜4週間で1〜5日目に30分にわたり約0.5〜1.5mg/m2/日IV、または1〜3日目に2g/m2/日IV注入、または他の抗新形成化合物と組み合わせて連続IV注入により24時間にわたり5g/m2である。本発明の方法により、本明細書に記載される通常の用量よりも高い用量での使用、またはより低い副作用/毒性で同用量での使用が可能になり得る。いくつかの態様において、イホスファミドの治療有効量は、静脈内投与一回当たり、少なくとも約10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、110mg/kg、120mg/kg、130mg/kg、140mg/kg、150mg/kg、160mg/kg、170mg/kg、180mg/kg、190mg/kg、200mg/kg、210mg/kg、220mg/kg、230mg/kg、240mg/kg、250mg/kg、260mg/kg、270mg/kg、280mg/kg、290mg/kg、300mg/kg、310mg/kg、320mg/kg、330mg/kg、340mg/kg、350mg/kg、360mg/kg、370mg/kg、380mg/kg、390mg/kg、400mg/kgまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。イホスファミドに関連する副作用としては、限定されないが、毛髪損失、嘔吐、尿中血液、感染、腎臓の問題、骨髄抑制、集中レベルの低下が挙げられる。
イリノテカンは、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌および小細胞肺癌を治療するために使用され得るトポイソメラーゼ阻害剤である。イリノテカンはトポイソメラーゼIに結合して、DNAにおいて二本鎖破壊を生じ、DNA複製および転写を阻害する。代替的に、トポイソメラーゼIへの結合前に、イリノテカンは最初にイリノテカンの活性代謝産物であるSN-38に加水分解される。イリノテカンの半減期は6〜12時間の範囲であり得る。通常、用量は1、8、15、22日目に90分にわたり約100〜500mg/m2 IV、例えば125mg/m2 IV注入、次いで2週間の休息、次いで反復、またはq3週間で30〜90分にわたり350mg/m2 IV注入である。本発明の方法により、本明細書に記載される通常の用量よりも高い用量での使用、またはより低い副作用/毒性で同用量での使用が可能になり得る。いくつかの態様において、イリノテカンの治療有効量は、静脈内投与一回当たり、少なくとも約1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kgまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。イリノテカンに関連する副作用としては、限定されないが、下痢、嘔吐、骨髄抑制(白血球数および赤血球数の低下)、毛髪損失、呼吸の短縮、発熱、血栓、結腸炎症、およびアレルギー反応が挙げられる。
エトポシド、例えばエトポホスは化学療法薬である。エトポシドにより治療され得る状態としては、限定されないが、精巣癌、肺癌、リンパ腫、白血病、神経芽腫および卵巣癌が挙げられる。通常、エトポシドの用量は、精巣癌について1日目〜5日目に約50〜100mg/m2 IV、または1、3および5日目に1日1回で100mg/m2;4日間に1日に1回で35mg/m2 IV〜5日間に1日に1回で50mg/m2 UVである。本発明の方法により、本明細書に記載される通常の用量よりも高い用量での使用、またはより低い副作用/毒性で同用量での使用が可能になり得る。いくつかの態様において、エトポシドの治療有効量は、静脈内投与一回当たり、少なくとも約1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kgまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。エトポシドに関連する副作用としては、限定されないが、骨髄抑制(血球細胞数の低下)、嘔吐、食欲の損失、下痢、毛髪損失、発熱、アレルギー反応および低い血圧が挙げられる。
テニポシド(例えばブモン)は、小児急性リンパ球性白血病(ALL)、ホジキンリンパ腫、特定の脳腫瘍および他の種類の癌の治療に使用される化学療法薬である。通常、テニポシドの用量は、急性リンパ球性白血病を有する患者について約100〜300mg/m2 IV、または10日間で約30mg/m2/日、1週間に1回で50〜100mg/m2、または非ホジキンリンパ腫を有する患者において1週間に1回で60〜70mg/m2/日である。本発明の方法により、本明細書に記載される通常の用量よりも高い用量での使用、またはより低い副作用/毒性で同用量での使用が可能になり得る。いくつかの態様において、医薬組成物は、静脈内投与一回当たり、少なくとも約0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kgまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)の濃度のテニポシドを含み得る。テニポシドに関連する副作用としては、限定されないが、骨髄抑制、胃腸毒性、過敏症反応、低血圧、および可逆的脱毛が挙げられる。
ミトキサントロン(例えばミトザントロン、ノバントロン)は、II型トポイソメラーゼ阻害剤であるアントラセンジオン抗新形成化合物である。いくつかの態様において、ミトキサントロンは、転移性乳癌、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病再発、前立腺癌、多発性硬化症(MS)および非ホジキンリンパ腫を治療するために使用される。これは、DNA塩基の間のインターカレーションにより健常細胞と癌細胞の両方においてDNA合成およびDNA修復を乱す。通常、ミトキサントロンの用量は、q3か月で約12〜14mg/m2 IV注入である。本発明の方法により、本明細書に記載される通常の用量よりも高い用量での使用、またはより低い副作用/毒性で同用量での使用が可能になり得る。いくつかの態様において、医薬組成物は、静脈内投与一回当たり、少なくとも約0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、5.5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kgまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)の濃度のミトキサントロンを含み得る。ミトキサントロンに関連する副作用としては、限定されないが、悪心、嘔吐、毛髪損失、心臓損傷、免疫抑制および心臓毒性が挙げられる。
ジゴキシンは医薬の強心配糖体ファミリーにある。これはジギタリス植物、ジギタリス・ラナタから単離された。これは、種々の心臓状態、例えば心房細動、心房粗動および心不全を治療するために使用される医薬である。ジゴキシンの主な作用機構は、主に心筋のナトリウムカリウムアデノシン三リン酸(Na+/K+ ATPアーゼ)の阻害を含む。この阻害により細胞内ナトリウムレベルの増加が引き起こされ、通常3つの細胞外ナトリウムイオンを細胞内に輸入し、1つの細胞内カルシウムイオンを細胞外に輸送するナトリウム-カルシウム交換体の活性の低下が生じる。この交換体の不能により、収縮性タンパク質に利用可能である細胞内カルシウム濃度の増加が引き起こされる。細胞内カルシウムの増加は、心臓機能電位の第4相と第0相を長くし、心拍数の低下を引き起こす。通常、迅速ジギタリス化養生法の用量は、8〜12μg/kg IVまたは10〜15μg/kg PO (最初に50%投与;次いでq6〜8時間に2回、1/4負荷用量を慎重に投与し得る);維持の用量は、約3.4〜5.1mcg/kg/日または0.125〜0.5mg/日PO、または0.1〜0.4mg qDay IV/IMであり;心不全についての用量は、0.125〜0.25mg PO/IV qDayである。本発明の方法により、本明細書に記載される通常の用量よりも高い用量での使用、またはより低い副作用/毒性で同用量での使用が可能になり得る。いくつかの態様において、ジゴキシンの治療有効量は、静脈内投与一回当たり、少なくとも約1μg/kg、2μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、6μg/kg、7μg/kg、8μg/kg、9μg/kg、10μg/kg、少なくとも約11μg/kg、少なくとも約12μg/kg、少なくとも約13μg/kg、少なくとも約14μg/kg、少なくとも約15μg/kg、少なくとも約16μg/kg、少なくとも約17μg/kg、少なくとも約18μg/kg、少なくとも約19μg/kg、少なくとも約20μg/kg、少なくとも約21μg/kg、少なくとも約22μg/kg、少なくとも約23μg/kg、少なくとも約24μg/kg、少なくとも約25μg/kg、少なくとも約26μg/kg、少なくとも約27μg/kg、少なくとも約28μg/kg、少なくとも約29μg/kg、少なくとも約30μg/kgまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。ジゴキシンに関連する副作用としては、限定されないが、乳房肥大、食欲の損失、悪心、問題のある視野、錯乱および不規則な脈拍が挙げられる。
バンコマイシンは、細菌感染、例えば皮膚感染、血流感染、心内膜炎、骨および関節感染、重症クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌により引き起こされる髄膜炎を治療するために使用される。バンコマイシンは、グラム陽性細菌により引き起こされる敗血症および低気道、皮膚、および骨の感染の治療のための最後の再分類(resort)医薬であると考えられる。医学的に有意な少数の細菌についての最小阻害濃度感受性データは、黄色ブドウ球菌について0.25μg/mL〜4.0μg/mL、黄色ブドウ球菌(メチシリン耐性またはMRSA)について1μg/mL〜138μg/mL、および表皮ブドウ球菌について≦0.12μg/mL〜6.25μg/mLである。推奨されるトラフレベルは約10〜15mg/lまたは15〜20mg/lである。通常、シュードモナス大腸炎またはスタフィロコッカス・エンテロコリティスについての用量は、10日間 q6hrで約125mg PO、または7〜10日間、q6〜8hrで分割されて0.5〜2g/日POであり;心内膜炎についての用量は、q6hrで約500mg IVまたはq12hrで1g IVであり;胃腸および尿生殖器への処置についての用量は、1時間にわたり緩やかな注入で約1g IVであり、処置の前に30分未満で120mg UV r IMを超えず;外科的予防についての用量は、1〜2時間にわたり約15mg/kg IVである。通常、推奨されるピーク値は、18〜26mg/Lであり、トラフ値は約5〜10mg/Lである。本発明の方法により、本明細書に記載される通常の用量よりも高い用量での使用、またはより低い副作用/毒性で同用量での使用が可能になり得る。いくつかの態様において、バンコマイシンの治療有効量は、静脈内投与一回当たり、少なくとも約1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、少なくとも約11mg/kg、少なくとも約12mg/kg、少なくとも約13mg/kg、少なくとも約14mg/kg、少なくとも約15mg/kg、少なくとも約16mg/kg、少なくとも約17mg/kg、少なくとも約18mg/kg、少なくとも約19mg/kg、少なくとも約20mg/kg、少なくとも約21mg/kg、少なくとも約22mg/kg、少なくとも約23mg/kg、少なくとも約24mg/kg、少なくとも約25mg/kg、少なくとも約26mg/kg、少なくとも約27mg/kg、少なくとも約28mg/kg、少なくとも約29mg/kg、少なくとも約30mg/kgまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。バンコマイシンに関連する副作用としては、限定されないが、局所疼痛、血栓静脈炎、アレルギー反応、耳毒性(聴覚損失)、腎毒性(腎臓損傷)、低血圧、骨髄抑制、アナフィラキシー、毒性表皮壊死症、多形紅班、インディアン症候群(red man syndrome)、重感染、血小板減少症、好中球減少症、白血球減少症、耳鳴、眩暈および/または耳毒性、DRESS症候群、血小板減少症および鮮血点状出血、斑状出血および紫斑が挙げられる。
イミペネム(例えばプリマキシン)は、抗生物質のカルバペネム群の一員である静脈内βラクタム抗生物質である。カルバペネムは、多くの多剤耐性グラム陰性菌により産生されるβラクタマーゼ酵素に対して高度に抵抗性であるので、他の抗生物質により容易に治療されない感染の治療に重要な役割を果たす。イミペネムは、種々のグラム陽性菌およびグラム陰性菌の細胞壁合成を阻害することにより抗菌剤として作用する。イミペネムに感受性の細菌のスペクトルとしては、アシネトバクター・アニトラトゥス、アシネトバクター・カルコアセチクス、アクチノミセス・オドントリチクス、アエロモナス・ヒドロフィラ、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・ユニフォルミスおよびクロストリジウム・ペルフリジェンスが挙げられる。アシネトバクター・バウマンニ、いくつかのアシネトバクター種、バクテロイデス・フラジリスおよびエンテロコッカス・ファエカリスは、イミペネムに対して種々の程度まで抵抗性を生じている。イミペネムはまた、敗血症、腹部感染、複合尿路管感染、肺炎、血流感染を治療するために使用され得る。通常、用量は、例えば下気道、皮膚/皮膚構造および婦人科学感染について約200〜1000mg IVであり、用量はq12hrで約500〜750mg IVであり;腹部内感染についての用量はq6hrで約250〜500mg IVであり;感染についての用量はq6hrで約500mg IVであり;尿路感染についての用量はq6hrで約250〜500mg IVであり;緩やかな感染についての用量はq6〜8hrで約250〜500mg IVであり;中程度感染についての用量はq6〜8hrで約500mg〜1g IVであり、重度感染についての用量はq6hrで約500mg〜1gであり、50mg/kg/日または4g/日を超えない。本発明の方法により、本明細書に記載される通常の用量よりも高い用量での使用、またはより低い副作用/毒性で同用量での使用が可能になり得る。いくつかの態様において、イミペネムの治療有効量は、静脈内投与一回当たり、少なくとも約10mg/kg、少なくとも約1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、11mg/kg、少なくとも約12mg/kg、少なくとも約13mg/kg、少なくとも約14mg/kg、少なくとも約15mg/kg、少なくとも約16mg/kg、少なくとも約17mg/kg、少なくとも約18mg/kg、少なくとも約19mg/kg、少なくとも約20mg/kg、少なくとも約21mg/kg、少なくとも約22mg/kg、少なくとも約23mg/kg、少なくとも約24mg/kg、少なくとも約25mg/kg、少なくとも約26mg/kg、少なくとも約27mg/kg、少なくとも約28mg/kg、少なくとも約29mg/kg、少なくとも約30mg/kg、少なくとも(least)約35mg/kg、少なくとも約40mg/kg、少なくとも約45mg/kg、少なくとも約50mg/kg、少なくとも約55mg/kg、少なくとも約60mg/kg、少なくとも約65mg/kg、少なくとも約70mg/kg、少なくとも約75mg/kg、少なくとも約80mg/kgまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。イミペネムに関連する副作用としては、限定されないが、悪心、嘔吐、アレルギー反応および発作(高用量)が挙げられる。
ゲムシタビン(GEMZARと記される)は、ヌクレオシド代謝阻害剤である。これは、卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌および膵臓癌の治療について示される。通常、用量は250〜2000mg/m2 IVである。本発明の方法により、本明細書に記載される通常の用量よりも高い用量での使用、またはより低い副作用/毒性で同用量での使用が可能になり得る。いくつかの態様において、ドキソルビシンの治療有効量は、静脈内投与一回当たり、少なくとも約10mg/kg、少なくとも約1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、11mg/kg、少なくとも約12mg/kg、少なくとも約13mg/kg、少なくとも約14mg/kg、少なくとも約15mg/kg、少なくとも約16mg/kg、少なくとも約17mg/kg、少なくとも約18mg/kg、少なくとも約19mg/kg、少なくとも約20mg/kg、少なくとも約21mg/kg、少なくとも約22mg/kg、少なくとも約23mg/kg、少なくとも約24mg/kg、少なくとも約25mg/kg、少なくとも約26mg/kg、少なくとも約27mg/kg、少なくとも約28mg/kg、少なくとも約29mg/kg、少なくとも約30mg/kg、少なくとも約35mg/kg、少なくとも約40mg/kg、少なくとも約45mg/kg、少なくとも約50mg/kg、少なくとも約55mg/kg、少なくとも約60mg/kg、少なくとも約65mg/kg、少なくとも約70mg/kg、少なくとも約75mg/kg、少なくとも約80mg/kgまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。ゲムシタビンに関連する副作用としては、限定されないが、インフルエンザ様症状、発熱、疲労、悪心(中度)、嘔吐、乏しい食欲、皮膚発疹、および低い血球数が挙げられる。
エルロチニブ(TARCEVAと記される)はEGFR阻害剤である。これは、非小細胞肺癌(NSCLC)および膵臓癌について示される。通常、用量は、25〜150mg/日である。本発明の方法により、本明細書に記載される通常の用量よりも高い用量での使用、またはより低い副作用/毒性で同用量での使用が可能になり得る。いくつかの態様において、ドキソルビシンの治療有効量は、静脈内投与一回当たり、少なくとも約1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kgまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。エルロチニブに関連する副作用としては、限定されないが、悪心、胃の不調、嘔吐、食欲の損失、体重低下、下痢、口のただれおよび乾燥皮膚が挙げられる。
薬物-薬物相互作用を弱める方法
本発明は、患者において、第1の薬物(例えば第1の治療剤)と第2の薬物(例えば第2の治療剤)の相互作用を弱める方法を提供し得る。本明細書に記載されるように、薬物の相互作用、または薬物-薬物相互作用は、医薬組成物を第2の薬物または第2の医薬組成物と一緒に摂取した場合の患者に対する薬物または医薬組成物の効果の変化をいい得る。いくつかの態様において、該相互作用は、2つ以上の薬物の投与の間の時間に関係なく、2つより多くの薬物を患者において同時に投与して、それにより互いに反応した場合に起こり得る。
いくつかの態様において、本明細書に記載されるように、薬物の「相互作用を弱めること」は、2つ以上の薬物の間の任意の種類の相互作用を低減もしくは予防すること、または2つ以上の薬物の相互作用により生じる過敏症、毒性もしくは有害な効果を低減することを生じる作用をいう。いくつかの態様において、相互作用としては、限定されないが、相乗性または拮抗性の相互作用が挙げられる。例示として、薬物の相互作用を弱めることは、以下のシナリオの少なくともいずれか1つ:薬物-薬物の物理的相互作用を低減および/または予防すること、薬物-薬物の薬物動態学的相互作用を低減および/または予防すること、薬物の共存により引き起こされる過敏症を低減および/または予防すること、薬物の共存により生じる毒性を低減および/または予防すること、または薬物の拮抗相互作用を低減および/または予防することであり得る。
いくつかの態様において、弱められた相互作用の効果は、遅延、低下または増強されたいずれかの医薬組成物の吸収、およびそれによるいずれかまたは両方の治療剤または両方の医薬組成物の作用の低下もしくは増加であり得る。いくつかの態様において、弱められた相互作用は、治療剤または医薬組成物の輸送または分布に影響を及ぼし得る。いくつかの態様において、相互作用のかかる効果は、薬物とハーブを含む食品の間で起こり得る。いくつかの態様において、相互作用のかかる効果は薬物とビタミンの間で起こり得る。
いくつかの態様において、本発明は、患者に第1の治療剤を含む医薬組成物を投与することにより、患者において薬物の相互作用を弱め得る。いくつかの態様において、医薬組成物は、一定の期間(すなわちインキュベーション時間)血液製剤と混合する第1の治療剤の治療有効量を含む。いくつかの態様において、インキュベーション後、第1の治療剤と血液製剤の混合物は患者に非経口投与され得る。いくつかの態様において、非経口投与は静脈内投与である。
いくつかの態様において、患者は、少なくとも第2の薬物(例えば第2の治療剤)を投与され得る。いくつかの態様において、第2の薬物は、本発明の医薬組成物の投与前に患者に投与され得る。いくつかの態様において、第2の薬物は、医薬組成物の投与後に患者に投与され得る。いくつかの態様において、第2の薬物は、医薬組成物の投与と同時に患者に投与され得る。いくつかの態様において、医薬剤および医薬組成物は、治療目的に適切な任意の様式で投与され得る。いくつかの態様において、第1の薬物と第2の薬物の両方の投与は、薬物-薬物相互作用を直接誘導し得る。いくつかの態様において、血液製剤および第1の薬物を含む医薬組成物は、第2の薬物と共に投与される場合に、有害な効果の発生を低減し得る。いくつかの態様において、有害な効果は薬物-薬物相互作用により引き起こされ得る。
いくつかの態様において、血液製剤と第1の薬物をインキュベートするための時間の持続時間は、第1の薬物が任意の手段で血液製剤と充分に混合されるような任意の適切な時間の範囲であり得る。いくつかの態様において、持続時間は、1分〜4時間、10分〜3時間、20分〜2時間、30分〜1時間、5分〜3時間、15分〜4時間、25分〜3時間(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)の範囲である。いくつかの態様において、持続時間は約20分である。
いくつかの態様において、本明細書に記載されるような患者は癌を有し得る。いくつかの態様において、癌としては、限定されないが、脳癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、カポジ肉腫、白血病、リンパ腫、および急性リンパ球性白血病が挙げられ得る。いくつかの態様において、患者は、微生物感染を有し得る。いくつかの態様において、患者は、鎌状細胞疾患、肺高血圧、または虚血性状態に苦しむ。
いくつかの態様において、薬物相互作用の低減により、治療剤のより高い治療有効量の投与が可能になり得る。いくつかの態様において、治療有効量は、血液製剤とのインキュベーションなしの治療剤の投与量よりも少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも200%、少なくとも300%、少なくとも400%、少なくとも500%、少なくとも600%、少なくとも700%、少なくとも800%、少なくとも900%、少なくとも1000%またはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)高くあり得る。
いくつかの態様において、本発明の医薬組成物中の第1の治療剤は、本明細書に開示されるように、第2の治療剤との薬物相互作用を有し得る。例示として、ドキソルビシンは、ベラパミルと共に、両方の薬物が患者において同時の場合に相互作用し得、心臓組織における変性変化のより高い発病率および重症度をもたらす、ドキソルビシンの急性毒性を引き起こし得る。ドキソルビシンは、シクロスポリンと共に、両方の薬物が患者において同時である場合に相互作用し得、ドキソルビシンとドキソルビシノール(ドキソルビシンの主な毒性代謝産物)の両方についてAUC(曲線下面積)の増加をもたらし得、それによりドキソルビシンを単独で投与した場合と比較して顕著で長い血液毒性を引き起こし得る。パクリタキセルは、抗痙攣薬療法と相互作用して、シトクロームp450酵素の誘導をもたらし得、それによりパクリタキセル血漿安定状態濃度の低下をもたらす。
いくつかの態様において、ドキソルビシンと相互作用し得る薬剤としては、限定されないが、パクリタキセル、プロゲステロン、ベラパミル、シクロスポリン、デキサゾキサン、シタラビン、シクロホスファミド、フェノバルビタール、フェニトイン、ストレプトゾシン、サキナビル、エトポシドおよび生ワクチンが挙げられる。いくつかの態様において、ドキソルビシンの治療有効量は、静脈内投与一回当たり、少なくとも約1.3mg/m2〜少なくとも約50mg/m2、少なくとも約1.5mg/m2〜少なくとも約45mg/m2、少なくとも約2.0mg/m2〜少なくとも約40mg/m2、少なくとも約2.5mg/m2〜少なくとも約35mg/m2、少なくとも約3.0mg/m2〜少なくとも約30mg/m2、少なくとも約3.5mg/m2〜少なくとも約25mg/m2、少なくとも約4.5mg/m2〜少なくとも約20mg/m2、少なくとも約5.5mg/m2〜少なくとも約15mg/m2、少なくとも約7.5mg/m2〜少なくとも約10mg/m2、少なくとも約15mg/m2、少なくとも約20mg/m2、少なくとも約30mg/m2、少なくとも約40mg/m2、少なくとも約50mg/m2、少なくとも約60mg/m2、少なくとも約70mg/m2、少なくとも約80mg/m2、少なくとも約90mg/m2、少なくとも約100mg/m2またはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。
いくつかの態様において、ドキソルビシンと医薬剤の間の薬物相互作用により引き起こされる有害な効果は、心臓毒性、好中球減少症、血小板減少症、心臓組織の変性変化、血液毒性、より低い腫瘍応答速度、壊死性大腸炎、盲腸炎症、血便、感染、出血性膀胱炎および急性骨髄性白血病であり得る。いくつかの態様において、ドキソルビシンとインキュベートされる血液製剤は、赤血球、パッケージされた赤血球細胞の混合物、血小板または全血であり得る。いくつかの態様において、ドキソルビシンとインキュベートされる血液製剤はパッケージされた赤血球細胞の混合物である。
いくつかの態様において、シスプラチンと相互作用し得る薬剤としては限定されないが、経口生アデノウイルス4型および7型、アデノウイルス2型および5型、アンホテリシンbデオキシコレート、バシトラシン、シドフォビル、アジュバント化三価インフルエンザウイルスワクチン、パリフェルミン、ピリドキシン、トファシチニブ、アシクロビル、アデフォビル、アミカシン、ベラタセプト、ベンダムスチン、ブメタニド、ブスルファン、カプレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、コレラワクチン、シクロホスファミド、シクロスポリン、コリスチン、ダカルバジン、デフラザコート、デノスマブ、ジクロロフェナミド、ジダノシン、エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、テノホビル、エトトイン、フィンゴリモド、ホスカルネット、ホスフェニトイン、フロセミド、ゲンタマイシン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、インフルエンザウイルスワクチン(h5n1)、アジュバント化インフルエンザウイルスワクチン(h5n1)、イオベルソール、カナマイシン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、骨髄膜炎群bワクチン、メトトレキサート、ネオマイシン、ニタゾキサニド、オスペミフェン、オキサリプラチン、パロモマイシン、ペンタミジン、ペラミビル、ポリミキシンb、ポリミキシンb、ピリドキシン、リツキシマブ、シプリューセル-t、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ストレプトマイシン、ストレプトゾシン、タクロリムス、チオテパ、トブラマイシン、トポテカン、バンコマイシン、ジドブジン、酸化マグネシウム、パクリタキセル結合タンパク質、ビノレルビン、ビタミンA、ビタミンE、タキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシンおよび抗痙攣薬が挙げられる。
いくつかの態様において、シスプラチンの治療有効量は、静脈内投与一回当たり、少なくとも約20mg/m2〜少なくとも約120mg/m2、少なくとも約25mg/m2〜少なくとも約110mg/m2、少なくとも約30mg/m2〜少なくとも約100mg/m2、少なくとも約35mg/m2〜少なくとも約95mg/m2、少なくとも約40mg/m2〜少なくとも約90mg/m2、少なくとも約45mg/m2〜少なくとも約85mg/m2、少なくとも約50mg/m2〜少なくとも約80mg/m2、少なくとも約55mg/m2〜少なくとも約75mg/m2、少なくとも約60mg/m2〜少なくとも約70mg/m2、少なくとも約35mg/m2〜少なくとも約100mg/m2、少なくとも約45mg/m2〜少なくとも約110mg/m2、少なくとも約65mg/m2〜少なくとも約120mg/m2、少なくとも約200mg/m2、少なくとも約300mg/m2、少なくとも約400mg/m2、少なくとも約500mg/m2、少なくとも約600mg/m2、少なくとも約700mg/m2、少なくとも約800mg/m2、少なくとも約900mg/m2、少なくとも約1000mg/m2またはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。いくつかの態様において、シスプラチンと医薬剤の間の薬物相互作用により引き起こされる有害な効果は、腎臓毒性および耳毒性であり得る。いくつかの態様において、シスプラチンとインキュベートされる血液製剤は、赤血球、パッケージされた赤血球の混合物、血小板または全血であり得る。
いくつかの態様において、パクリタキセルと相互作用し得る薬剤としては、限定されないが、タキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、抗痙攣薬、フェニトイン、カルバマゼピンおよびフェノバルビタールが挙げられる。いくつかの態様において、ドキソルビシンの治療有効量は、静脈内投与一回当たり、少なくとも約50mg/m2〜少なくとも約175mg/m2、少なくとも約60mg/m2〜少なくとも約160mg/m2、少なくとも約70mg/m2〜少なくとも約150mg/m2、少なくとも約80mg/m2〜少なくとも約140mg/m2、少なくとも約90mg/m2〜少なくとも約130mg/m2、少なくとも約100mg/m2〜少なくとも約120mg/m2、少なくとも約55mg/m2〜少なくとも約130mg/m2、少なくとも約75mg/m2〜少なくとも約115mg/m2、少なくとも約95mg/m2〜少なくとも約175mg/m2、少なくとも約200mg/m2、少なくとも約300mg/m2、少なくとも約400mg/m2、少なくとも約500mg/m2、少なくとも約600mg/m2、少なくとも約700mg/m2、少なくとも約800mg/m2、少なくとも約900mg/m2、少なくとも約1000mg/m2またはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。
いくつかの態様において、パクリタキセルとインキュベートされる血液製剤は、赤血球、パッケージされた赤血球の混合物、血小板または全血であり得る。いくつかの態様において、パクリタキセルとインキュベートされる血液製剤は血小板である。
いくつかの態様において、シクロホスファミドと相互作用し得る薬剤としては、限定されないが、経口生アデノウイルス4型および7型、カルバマゼピン、エタネルセプト、ヒドロクロロチアジド、イダルビシン、イデラリシブ、アジュバント化三価インフルエンザウイルスワクチン、イバカフトール、パリフェルミン、トファシチニブ、アロプリノール、アンチトロンビンiii、アルガトロバン、アキシチニブ、ベラタセプト、ベンダムスチン、ビバリルジン、ブタバルビタール、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、コレラワクチン、シスプラチンクロフェレマー、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダルテパリン、ダウノルビシンリポソーム、ジゴキシン、ドキソルビシンリポソーム、エルビテグラビル/コビシスタット/エムトリシタビン/テノホビル、エノキサパリン、フィンゴリモド、フリバンセリン、フォンダパリヌクス、ヘパリン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イロペリドン、インフルエンザウイルスワクチン(h5n1)、インフルエンザウイルスワクチン(h5n1)、アジュバント化、ロミタピド、ロムスタチン、ルマカフトール/イバカフトール、メクロレタミン、メルファラン、骨髄膜炎群bワクチン、ミフェプリストン、ミトタン、オクレリズマブ、オキサリプラチン、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プリミドン、リトナビル、セコバルビタール、シプリューセル-t、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スクシニルコリン、チオテパ、チンザパリン、ワルファリン、レピルジン、およびルキソリチニブが挙げられる。
いくつかの態様において、シクロホスファミドの治療有効量は、少なくとも約1mg/体重kg/日、少なくとも約2mg/体重kg/日、少なくとも3mg/体重kg/日、少なくとも約4mg/体重kg/日または少なくとも約5mg/体重kg/日、少なくとも約10mg/体重kg/日、少なくとも約15mg/体重kg/日、少なくとも約20mg/体重kg/日、少なくとも約25mg/体重kg/日、少なくとも約30mg/体重kg/日、少なくとも約35mg/体重kg/日、少なくとも約40mg/体重kg/日、少なくとも約45mg/体重kg/日、少なくとも約50mg/体重kg/日(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。いくつかの態様において、シクロホスファミドとインキュベートされる血液製剤は赤血球、パッケージされた赤血球の混合物、血小板または全血であり得る。
いくつかの態様において、トポテカンと相互作用し得る薬剤としては、限定されないが、アビラテロン、経口生アデノウイルス4型および7型、アミオダロン、アトルバスタチン、アジスロマイシン、カプトプリル、カルベジロール、クラリスロマイシン、コビシスタット、コニバプタン、クリゾチニブ、シクロスポリン、ダルナビル、ジピリダモール、ドロネダロン、エリスロマイシン塩基、エリスロマイシンエチルスクシネート、エリスロマイシンラクトビオネート、エリスロマイシンステアレート、フェロジピン、三価インフルエンザウイルスワクチン、アジュバント化、イトラコナゾール、イバカフトール、ケトコナゾール、ラパチニブ、レジパスビル/ソホスブビル、ロミタピド、ロピナビル、メフロキン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ケルセチン、キニジン、キニーネ、ラノラジン、リトナビル、サキナビル、ソホスブビル/ベルパタスビル、タクロリムス、タモキシフェン、チカグレロル、トルバプタン、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ベラパミル、ベラタセプト、コレラワクチン、シスプラチン、ダクラタスビル、デノスマブ、ジルチアゼム、エリグルスタット、エルトロンボパグ、エルクサドリン、フィンゴリモド、ヒドロキシウレア、骨髄膜炎群bワクチン、オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル、オシメルチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ロラピタント、サフィナミド、シプリューセル-t、ビタミンA、ビタミンDおよびビタミンEが挙げられる。
いくつかの態様において、トポテカンの治療有効量は、静脈内投与一回当たり、少なくとも約0.75mg/m2〜少なくとも約1.5mg/m2、少なくとも約1mg/m2〜少なくとも約1.3mg/m2、少なくとも約0.9mg/m2〜少なくとも約1.1mg/m2、少なくとも約0.8mg/m2〜少なくとも約1mg/m2、少なくとも約5mg/m2、少なくとも約10mg/m2、少なくとも約15mg/m2、少なくとも約20mg/m2、少なくとも約25mg/m2、少なくとも約30mg/m2(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。いくつかの態様において、シスプラチンとインキュベートされる血液製剤は赤血球、パッケージされた赤血球の混合物、血小板または全血であり得る。
いくつかの態様において、イホスファミドと相互作用し得る薬剤としては、限定されないが、経口生アデノウイルス4型および7型、バシトラシン、エファビレンツ、イデラリシブ、アジュバント化三価インフルエンザウイルスワクチン、イバカフトール、パリフェルミン、トファシチニブ、アタナザビル、アキシチニブ、ベラタセプト、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、コレラワクチン、シスプラチン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダルナビル、デノスマブ、ジクロロフェナミド、エルビテグラビル/コビシスタット/エムトリシタビン/テノホビル、エスリカルバゼピン酢酸塩、エトラビリン、フィンゴリモド、フリバンセリン、ホスアンプレナビル、ヒドロキシウレア、イロペリドン、インジナビル、インフルエンザウイルスワクチン(h5n1)、インフルエンザウイルスワクチン(h5n1)、アジュバント化、ロミタピド、ロムスチン、ロピナビル、ルマカフトール/イバカフトール、メクロレタミン、メルファラン、骨髄膜炎群bワクチン、ミトタン、ネルフィナビル、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル結合タンパク質、ペラミビル、リトナビル、サキナビル、シプリューセル-t、ストレプトゾシン、チオテパ、チプラナビル、ルキソリチニブ、ビタミンA、ビタミンDおよびビタミンEが挙げられる。
いくつかの態様において、イホスファミドの治療有効量は、静脈内投与一回当たり少なくとも約0.5mg/m2、少なくとも約1mg/m2、少なくとも約1.5mg/m2、少なくとも約2.0mg/m2、少なくとも約3.0mg/m2、少なくとも約4.0mg/m2、少なくとも約5.0mg/m2、少なくとも約6.0mg/m2、少なくとも約7.0mg/m2、少なくとも約8.0mg/m2、少なくとも約9.0mg/m2、少なくとも約10mg/m2、少なくとも約15mg/m2(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)であり得る。いくつかの態様において、トポテカンの治療有効量は、静脈内投与一回当たり少なくとも約1.2グラム/m2である。いくつかの態様において、イホスファミドとインキュベートされる血液製剤は、赤血球、パッケージされた赤血球の混合物、血小板または全血であり得る。
いくつかの態様において、イリノテカンと相互作用し得る薬剤としては、限定されないが、クロザピン、コニバプタン、ダルナビル、デラビルジン、ホスアンプレナビル、インジナビル、イトラコナゾール、ロピナビル、リトナビル、セイヨウオトギリソウ、生アデノウイルス4型および7型、経口、アルモダフィニル、アタナザビル、ボセンタン、カルバマゼピン、シメチジン、クラリスロマイシン、クロバザム、クリゾチニブ、ダサブビル、エファビレンツ、エリグルスタット、エンザルタミド、エリスロマイシン塩基、エリスロマイシンエチルスクシネート、エリスロマイシンラクトビオネート、エスリカルバゼピン酢酸塩、エトラビリン、ホスフェニトイン、ゲムフィブロジル、イデラリシブ、インジナビル、三価インフルエンザウイルスワクチン、アジュバント化、イソニアジド、イバカフトール、ケトコナゾール、オオアザミ、ミトタン、モダフィニル、ナフシリン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネビラピン、オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル & ダサブビル、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、ポサコナゾール、プリミドン、リファブチン、リファンピン、リファペンチン、リトナビル、サキナビル、セルトラリン、セイヨウオトギリソウ、テリスロマイシン、テトラサイクリン、チプラナビル、ベラパミル、ボリコナゾール、Monitor Closely (54)、アミオダロン、アプレピタント、アトルバスタチン、ベバシズマブ、ビカルタミド、ボスチニブ、セリチニブ、コレラワクチン、クロトリマゾール、クリゾチニブ、シクロスポリン、ダブラフェニブ、ダクラタスビル、デノスマブ、デシプラミン、デキサメタゾン、ジクロロフェナミド、ジルチアゼム、ドロネダロン、エルクサドリン、エルビテグラビル/コビシスタット/エムトリシタビン/テノホビル、エリスロマイシン塩基、エリスロマイシンエチルスクシネート、エリスロマイシンラクトビオネート、エリスロマイシンステアレート、フィンゴリモド、フルコナゾール、ヒドロキシウレア、イマチニブ、ケトコナゾール、ラパチニブ、ロミタピド、ルマカフトール/イバカフトール、骨髄膜炎群bワクチン、ミフェプリストン、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルフロキサシン、オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル、オシメルチニブ、ペントバルビタール、ポナチニブ、ラノラジン、レゴラフェニブ、リファンピン、ロラピタント、サフィナミド、チョウセンゴミン、シプリューセル-t、ソホスブビル/ベルパタスビル、ソラフェニブ、タクロリムス、ベムラフェニブ、ベラパミル、Minor (7)、ハロペリドール、イロペリドン、メトロニダゾール、ネツピタント/パロノセトロン、カコノコソウ、ビタミンAおよびビタミンEが挙げられる。
いくつかの態様において、イリノテカンとインキュベートされる血液製剤は赤血球、パッケージされた赤血球の混合物、血小板または全血であり得る。
いくつかの態様において、薬物相互作用を弱める本発明の方法は、化学保護効果を有し得る。いくつかの態様において、「化学保護」は、正常組織を抗癌剤の有害な効果から低減または保護する能力をいい得る。いくつかの態様において、化学保護は、従来の状況下の患者と比較して、抗癌剤を投与される患者における有害な効果の、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも300%、少なくとも400%またはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)の低減をいい得る。
いくつかの態様において、薬物相互作用を弱める本発明の方法は、放射線保護効果を有し得る。いくつかの態様において、「放射線保護」は、抗癌放射線療法の有害な効果から正常組織を低減または保護する能力をいい得る。いくつかの態様において、放射線保護は、従来の状況下の患者と比較して、放射線治療を投与された患者における有害な効果を、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも300%、少なくとも400%またはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)低減することをいい得る。
いくつかの態様において、薬物相互作用を弱める本発明の方法は放射線化学保護効果を有し得る。いくつかの態様において、「放射線化学保護」は、化学療法および放射線療法の組合せの有害な効果から正常組織を低減または保護する能力をいい得る。いくつかの態様において、放射線化学保護は、従来の状況下の患者と比較して、化学療法および放射線療法を投与された患者における有害な効果を少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも300%、少なくとも400%またはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)を低減することをいい得る。
III. 投与のための例示的な医薬組成物
本発明の別の局面は、血液製剤および1つ以上の治療剤を含む医薬組成物を提供し、ここで該治療剤は、アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤、ヌクレオシドアナログ、EGFR阻害剤または抗菌剤である。
本発明の別の局面は、血液製剤および1つ以上の治療剤を含む医薬組成物を提供し、ここで該治療剤は、アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤、ヌクレオシドアナログまたは抗菌剤である。
本発明の別の局面は、血液製剤および1つ以上の治療剤を含む医薬組成物を提供し、ここで該治療剤は、アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤、アルキル化剤、ヌクレオシドアナログまたは抗菌剤である。
本発明の別の局面は、血液製剤および1つ以上の治療剤を含む医薬組成物を提供し、ここで該治療剤は、アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤または抗菌剤である。
本発明の別の局面は、血液製剤および1つ以上の治療剤を含む医薬組成物を提供し、ここで該治療剤は、アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤、アルキル化剤または抗菌剤である。
本発明の別の局面は、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、ハロ脂肪族アルキル化剤、硝酸エステル化合物、オルガノプラチナム化合物、シスプラチン、ニトロプルシドナトリウム、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、強心配糖体および抗マラリラ剤からなる群より選択される治療剤を含む、非経口投与のために製剤化された医薬組成物を提供する。
いくつかの態様において、本発明は、
a. 製剤の少なくとも60%v/vの量の全血;
b. 医薬組成物中少なくとも10μg/mLの量の少なくとも1つの治療剤(本明細書に記載される);および
c. 抗凝固薬
を含む医薬組成物を提供する。
本明細書に記載される医薬組成物は、血液製剤の同一性、治療剤の同一性および他の特徴に基づいて特徴付けられ得る。例えば、ある態様において、血液製剤は赤血球細胞を含む。ある態様において、血液製剤は、パッケージされた赤血球細胞の混合物である。ある態様において、血液製剤は全血である。ある態様において、全血は自己全血である。ある態様において、全血は同種異系全血である。
ある態様において、血液製剤は1つ以上の種類の細胞を含む。ある態様において、血液製剤は赤血球細胞を含む。ある態様において、血液製剤は血小板を含む。ある態様において、血液製剤は白血球を含む。ある態様において、血液製剤は、好中球、好塩基球、好酸球または樹状細胞の1つ以上を含む。ある態様において、血液製剤は、種々の細胞の任意の適用可能な組合せを含む。例示として、ある態様において、血液製剤は赤血球および血小板を含む。ある態様において、血液製剤は赤血球および白血球を含む。ある態様において、血液製剤は、パッケージされた赤血球、白血球および血小板を含む。
ある態様において、血液製剤は血漿を含む。ある態様において、血液製剤は軟膜を含むかまたは軟膜からなる。ある態様において、血液製剤は血小板に富む血漿を含むかまたは血小板に富む血漿からなる。
ある態様において、血液製剤中の成分(例えば赤血球細胞)は改変されない。血液製剤の改変としては、限定されないが、遺伝子的に作り変えられた標的結合剤の発現または分子マーカー、融合分子、光感受性剤、陽性マーカー、標的認識部分もしくは抗体アプタマーの付加;またはエレクトロポレーション、共役、エンドサイトーシスまたは低浸透圧透析による細胞の操作が挙げられる。ある態様において、血液製剤は赤血球細胞を含み、該赤血球細胞は、遺伝子的改変、エレクトロポレーション、ビオチンを介した共役、細胞貫通ペプチドへの共役、ヘモグロビンへの共役、ジメチルスルホキシド低浸透圧パルス、エンドサイトーシスおよび低張前膨潤、低張希釈および低浸透圧透析からなる群より選択される任意の操作を受けていない。
医薬組成物の例示的な特徴
医薬組成物は、例えば治療剤の同一性、抗凝固薬、治療剤の濃度、全血の量および本明細書に記載される他の特徴により特徴付けられ得る。
治療剤の同一性
医薬組成物は、治療剤の同一性により特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、治療剤は、アントラサイクリン抗癌剤である。ある態様において、アントラサイクリン抗癌剤は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、リポソームドキソルビシン、またはそれらの任意の組合せである。ある態様において、アントラサイクリン抗癌剤はドキソルビシンを含む。ある態様において、アントラサイクリン抗癌剤はエピルビシンを含む。ある態様において、治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。ある態様において、トポイソメラーゼ阻害剤は、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロンまたはそれらの任意の組合せである。ある態様において、トポイソメラーゼ阻害剤はトポテカンを含む。ある態様において、トポイソメラーゼ阻害剤はイリノテカンを含む。ある態様において、治療剤はオキサザホスフィナニル抗癌剤である。ある態様において、オキサザホスフィナニル抗癌剤は、イホスファミド、シクロホスファミド、トロホスファミドまたはそれらの任意の組合せである。ある態様において、オキサザホスフィナニル抗癌剤はイホスファミドを含む。ある態様において、オキサザホスフィナニル抗癌剤はシクロホスファミドである。ある態様において、治療剤はニトロ-アリール抗癌剤である。ある態様において、ニトロ-アリール抗癌剤は、イニパリブまたは2,4,6-トリニトロトルエンを含む。ある態様において、ニトロ-アリール抗癌剤はイニパリブを含む。ある態様において、治療剤は、ハロ脂肪族アルキル化剤であるチオール反応性官能基剤である。ある態様において、治療剤はハロ脂肪族アルキル化剤である。ある態様において、ハロ脂肪族アルキル化剤は、3-ブロモピルビン酸、2-ヨードアセトアミド、2-ブロモアセトアミド、ヨード酢酸またはブロモ酢酸を含む。ある態様において、治療剤は硝酸エステル化合物である。ある態様において、硝酸エステル化合物はニトログリセリンを含む。ある態様において、治療剤はオルガノプラチナム化合物である。ある態様において、オルガノプラチナム化合物はカルボプラチナムを含む。ある態様において、治療剤は、シスプラチン、ニトロプルシドナトリウム、アクリルアミド、アクリロニトリルまたはビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィドである。ある態様において、治療剤はホスホジエステラーゼ阻害剤である。ある態様において、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィルまたはザプリナストを含む。ある態様において、治療剤は強心配糖体(例えばジゴキシンまたはジギトキシン)である。ある態様において、強心配糖体はジゴキシン、ジギトキシン、ウバインまたはオレアンドリンである。
ある態様において、治療剤はEGFR阻害剤である。ある態様において、EGFR阻害剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、ネラチニブまたはオシメルチニブである。ある態様において、治療剤はヌクレオシドアナログである。ある態様において、ヌクレオシドアナログは、ゲムシタビン、ジダノシン、ビダラビン、シタラビン、エムトリシタビン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、アシクロビル、エンテカビル、イドクスウリジン、トリフルリジンまたはそれらの任意の組合せである。ある態様において、治療剤はチオール反応性官能基剤である。ある態様において、チオール反応性官能基剤は、3-ブロモピルビン酸、2-ヨードアセトアミド、2-ブロモアセトアミド、クロロ酢酸、ヨード酢酸、クロロアセトアミド、ブロモ酢酸、マレイミド、ビニルピリジン、ジスルフィド、ピリジルジスルフィド、イソシアネートおよびイソチオシアネートからなる群より選択される。ある態様において、チオール反応性官能基剤は、マレイミド、ビニルピリジン、ジスルフィド、ピリジルジスルフィド、イソシアネートおよびイソチオシアネートからなる群より選択される。ある態様において、治療剤は抗有糸分裂剤である。ある態様において、抗有糸分裂剤はパクリタキセルである。
ある態様において、治療剤は一酸化窒素調節剤である。ある態様において、一酸化窒素調節剤は、ニトログリセリン、ニトロプルシド、ジエチルアミン/NO、ジエチレントリアミン/NO、亜硝酸アミル、イソソルビドジニトレート、イソソルビド5-モノニトレート、ニコランジル、ニトロアスピリン、S-ニトロソ-NSAID、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ACE阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、スタチン、またはそれらの任意の組合せである。ある態様において、治療剤は、硝酸エステル化合物である一酸化窒素調節剤である。ある態様において、治療剤は、ホスホジエステラーゼ阻害剤である一酸化窒素調節剤である。ある態様において、一酸化窒素調節剤は、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウムまたはホスホジエステラーゼ阻害剤である。
ある態様において、治療剤は白金系抗腫瘍化合物である。ある態様において、白金系抗腫瘍化合物は、シスプラチン、ネダプラチン、トリプラチンテトラニトレート、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンまたはそれらの任意の組合せである。ある態様において、白金系抗腫瘍化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチンまたはそれらの任意の組合せである。ある態様において、白金系抗腫瘍化合物はカルボプラチナムを含む。ある態様において、白金系抗腫瘍化合物はオキサリプラチンを含む。
ある態様において、治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。ある態様において、トポイソメラーゼ阻害剤はI型トポイソメラーゼ阻害剤である。ある態様において、I型トポイソメラーゼ阻害剤はイリノテカンまたはトポテカンである。ある態様において、トポイソメラーゼ阻害剤はII型トポイソメラーゼ阻害剤である。ある態様において、II型トポイソメラーゼ阻害剤はアントラサイクリン、エトポシド、テニポシド、またはミトキサントロン(nitoxantrone)である。ある態様において、II型トポイソメラーゼ阻害剤は、エトポシド、テニポシドまたはミトキサントロンである。
いくつかの態様において、治療剤はドキソルビシンである。いくつかの態様において、治療剤はアドリアマイシンである。いくつかの態様において、治療剤はシスプラチンである。いくつかの態様において、治療剤はパクリタキセルである。いくつかの態様において、治療剤はシクロホスファミドである。いくつかの態様において、治療剤はトポテカンである。いくつかの態様において、治療剤はイホスファミドである。いくつかの態様において、治療剤はイリノテカンである。いくつかの態様において、治療剤はジゴキシンである。
ある態様において、治療剤は抗菌剤である。ある態様において、抗菌剤は抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤または抗寄生生物剤である。ある態様において、抗菌剤は抗生物質である。ある態様において、抗生物質はバンコマイシンである。ある態様において、抗生物質はイミペネムである。ある態様において、抗菌剤は抗ウイルス剤である。ある態様において、抗菌剤は抗真菌剤である。ある態様において、抗菌剤は抗寄生生物剤である。ある態様において、抗菌剤は抗マラリラ剤である。ある態様において、抗マラリラ剤は、アルテミシニン、アルテスネイト、キニーネ、キニジン、ヒドロキシクロロキン、プリマキン、ルメファントリン(lumefantrine)、アトバコン、ダプソン、プログアニル、クロロキン、スルファドキシン-ピリメタミン、メフロキン、ピペラキン(piperaquine)、またはアモンジアキンである。ある態様において、抗マラリラ剤 はアルテミシニンである。ある態様において、治療剤は敗血症治療のためのもの(例えばイミペネム)である。
ある態様において、抗生物質は、アミノグリコシド;アミカシン;ゲンタマイシン;カナマイシン;ネオマイシン;ネチルマイシン;ストレプトマイシン;トブラマイシン;アンサマイシン;ゲルダナマイシン;ハービマイシン;カルバセフェム;ロラカルベフ;カルバセペネム;エルタペネム;ドリペネム;イミペネム/シラスタチン;メロペネム;セファロスポリン;セファドロキシル;セファゾリン;セファロチン(cefalotin)もしくはセファロチン(cefalothin);セファレキシン;セファクロル;セファマンドール;セフォキシチン;セフプロジル;セフロキシム;セフィキシム;セフジニル;セフジトレン;セフォペラゾン;セフォタキシム;セフポドキシム;セフタジジム;セフチブテン;セフチゾキシム;セフトリアキソン;セフェピム;セフトビプロール;糖ペプチド;テイコプラニン;バンコマイシン;マクロライド;アジスロマイシン;クラリスロマイシン;ジリスロマイシン;エリスロマイシン;ロキシスロマイシン;トロレアンドマイシン;テリスロマイシン;スペクチノマイシン;モノバクタム;アズトレオナム;ペニシリン;アモキシシリン;アンピシリン;アズロシリン;カルベニシリン;クロキサシリン;ジクロキサシリン;フルクロキサシリン;メズロシリン;メチシリン;ナフシリン;オキサシリン;ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン;バシトラシン;コリスチン;ポリミキシンB;キノロン;シプロフロキサシン;エノキサシン;ガチフロキサシン;レボフロキサシン;ロメフロキサシン;モキシフロキサシン;ノルフロキサシン;オフロキサシン;トロバフロキサシン;スルホンアミド;マフェニド;プロントジル;スルファセタミド;スルファメチゾール;スルファニルイミド;スルファサラジン;スルフィゾキサゾール;トリメトプリム;トリメトプリム-スルファメトキサゾール(コトリメキサゾール) (TMP-SMX);テトラサイクリン;デメクロサイクリン;ドキシサイクリン;ミノサイクリン;オキシテトラサイクリン;テトラサイクリン;アルスフェナミン;クロラムフェニコール;クリンダマイシン;リンコマイシン;エタンブトール;ホスホマイシン;フシジン酸;フラゾリドン;イソニアジド;リネゾリド;メトロニダゾール;ムピロシン;ニトロフラントイン;プラテンシマイシン;ピラジナミド;キヌプリスチン/ダルホプリスチン;リファンピンもしくはリファンピシン;チニダゾール;またはダプソンである。
いくつかの態様において、抗生物質は、アクラシノマイシンA、アシクロビル、アクロマイド、アマンタジン、硫酸アミカシン、アモキシシリン/クラブラン酸、アンプロリウム、アルベカシン、アトバコン、アベルメクチン、アザチオプリン、アジスロマイシン、アズトレオナム、バカンピシリン-HCL、アルスフェナミン、バンベルマイシン、ビアラホス、硫酸ブレオマイシン、ブラジキニンアンタゴニスト、カルバドックス、カルバルゾン、カルベニシリンインダニル、カルボプラチン、カルミノマイシン、クラブラン酸、クロラムフェニコール、クロファジミン、クロピドール、クロトリマゾール、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、コリスチン硫酸塩、シクロホスファミド、シクロセリン、シクロスポリン、シタラビン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン-HCL、ダウノルビシン-リポソーム、デメクロサイクリン-HCL、ドセタキセル、ドキソルビシン-HCL、エフロトマイシン、エピルビシン、エタンブトール-HCL、エチオナミド、エトポシド、ファムシクロビル、フロモキセフ、フロキサシリン、経口フルコナゾール、フルシトシン、フルダラビンリン酸塩、フルオロウラシル、フルリスロマイシン、フルバスタチン、ホスカルネットナトリウム、ホスホマイシン、フラゾリドン、ガンシクロビルナトリウム、ゲンタマイシン硫酸塩、ゴセレリン酢酸塩、グラミシジン、ハロフギノンHBr、ハイグロマイシンB、イダルビシン-HCL、イドクスウリジン イホスファミド、インジナビル、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、メズロシリンナトリウム、ミコナゾール、ミルベメクチン、ミルベマイシン、ミノサイクリン、ミオカマイシン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン-HCl、モネンシンナトリウム、ムピロシン、ナフシリン、ナリジクス酸、ナラシン、ナタマイシン、硫酸ネオマイシン、ネビラピン、ニカルバジン、ニクロサミド、ナイシン、ニトロフラゾン、ニトロマイド、ノルフロキサシン、ノボビオシンナトリウム、ナイスタチン、オレアンドマイシン、オメプラゾール、硝酸オキシコナゾール、オキシテトラサイクリン、ムピロシン、ニトロフラントイン、パクリタキセル、ペンタミジンイセチオン酸塩、ペントスタチン、ホスフィノスリシン、プリカマイシン、プラバスチナマイシン、ピランテル酒石酸塩、ピラジナミド、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン/ダルホプリスチン、リファンピシン(米国ではリファンピン)、リバビリン、スルファメトキサゾール、スルファニトラン、スルファチアゾール、スルタミシリン、タクロリムス(FK506)、タゾバクタム、テニポシド、テルビナフィン-HCl、チアベンダゾール、チアンフェニコール、チオグアニン、チオテパ、チアムリンH-フマル酸塩、チカルシリン二ナトリウム、トルナフタート、トポテカン、トリメトレキサートグルクロン酸塩、トロレアンドマイシン、チロシンリン酸塩、チニダゾール、ウラシルマスタード、バラシクロビル-HCl、バンコマイシン-HCl、ビダラビン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、バージニアマイシン、ザルシタビン、ジドブジン、またはStrohl (Biotechnology of antibiotics, Informa Health Care, 1997, ISBN 0824798678, 9780824798673), Laskin et al. (Antibiotics, CRC Press, 1982, ISBN 0849372046, 9780849372049), Hash (Antibiotics, Academic Press, 1975, ISBN 0121819434, 9780121819439)、および米国特許第5998581号、第6166012号、第6218138号、第6218368号、第6224864号、第6224891号、第6287813号、第6316033号、第6331540号、第6333305号、第6337410号、第6350738号、第6352983号、第6379651号、第6380172号、第6380245号、第6380356号、第6391851号、第6399086号、第6410059号、第6437119号、第6458776号、第6462025号、第6475522号、第6486148号、第6514962号、第6518243号、第6537985号、第6544502号、第6544555号、第6551591号、第6552020号、第6565882号、第6569830号、第6586393号、第6596338号、第6599885号、第6610328号、第6623757号、第6623758号、第6623931号、第6627222号、第6630135号、第6632453号、第6638532号、第6653469号、第6663890号、第6663891号、第6667042号、第6667057号、第6669842号、第6669948号、第6716962号、第6723341号、第6727232号、第6730320号、第6747012号、第6750038号、第6750199号、第6767718号、第6767904号、第6780616号、第6780639号、第6784204号、第6784283号、第6787568号、第6821959号、第6858584号、第6861230号、第6875752号、第6913764号、第6914045号、第6921810号、第6930092号、第6942993号、第6964860号、第6974585号、第6982247号、第6991807号、第7008663号、第7018996号、第7026288号、第7030093号、第7049097号、第7067483号、第7078195号、第7078377号、第7109190号、第7115576号、第7115753号、第7122204号、第7122514号、第7138487号、第7169756号、第7202339号、第7205412号、第7211417号、第7244712号、第7271147号、第7271154号、第7273723号、第7307057号、第7385101号、第7396527号、第7407654号、第7419781号、第7485294号、第7544364号、第7569677号または第RE39743号に記載されるものである。
ある態様において、抗ウイルス剤は、チオセミカルバゾン(thiosemicarbazone);メチサゾン;ヌクレオシドおよび/またはヌクレオチド;アシクロビル;イドクスウリジン;ビダラビン;リバビリン;ガンシクロビル;ファムシクロビル;バラシクロビル、シドフォビル;ペンシクロビル;バルガンシクロビル;ブリブジン;リバビリン、環状アミン;リマンタジン;トロマンタジン;リン酸誘導体;ホスカルネット;ホスホネット;プロテアーゼ阻害剤;サキナビル;インジナビル;リトナビル;ネルフィナビル;アンプレナビル;ロピナビル;ホスアンプレナビル;アタナザビル;チプラナビル;ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;ジドブジン;ジダノシン;ザルシタビン;スタブジン;ラミブジン;アバカビル;テノホビルジソプロキシル;アデホビルジピボキシル;エムトリシタビン;エンテカビル;非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤;ネビラピン;デラビルジン;エファビレンツ;ノイラミニダーゼ阻害剤;ザナミビル;オセルタミビル;モロキシジン;イノシンプラノベクス;プレコナリル;またはエンフビルチドである。
ある態様において、抗真菌剤は、アリルアミン;テルビナフィン;代謝拮抗物質;フルシトシン;アゾール;フルコナゾール;イトラコナゾール;ケトコナゾール;ラブコナゾール;ポサコナゾール;ボリコナゾール;グルカン合成阻害剤;カスポファンギン;ミカファンギン;アニデュラファンギン;ポリエン;アンホテリシンB;アンホテリシンB脂質複合体(ABLC);アンホテリシンBコロイド分散剤(ABCD);リポソームアンホテリシンB(L-AMB);リポソームナイスタチン;またはグリセオフルビンである。
ある態様において、抗寄生生物剤は、エフロルニチン;フラゾリドン;メラルソプロール;メトロニダゾール;オルニダゾール;パロモマイシン硫酸塩;ペンタミジン;ピリメタミン;チニダゾール;抗マラリア剤;キニーネ;クロロキン;アモンジアキン;ピリメタミン;スルファドキシン;プログアニル;メフロキン;ハロファントリン;プリマキン;アルテミシニンおよびその誘導体;ドキシサイクリン;クリンダマイシン;ベンズニダゾール;ニフルチモックス;抗寄生虫剤; アルベンダゾール;ジエチルカルバマジン;メベンダゾール;ニクロサミド;イベルメクチン;スラミン;チアベンダゾール;ピランテルパモ酸塩;レバミゾール;ピペラジンファミリー;プラジカンテル;トリクラベンダゾール;オクタデプシペプチド;またはエモデプシドである。
抗凝固剤
医薬組成物は抗凝固薬の同一性および/または量により特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、抗凝固薬はヘパリンおよびクエン酸塩の1つ以上を含む。ある態様において、抗凝固薬は、約0.1%wt/wt〜約15%wt/wtの範囲の量で医薬組成物中に存在する。ある態様において、抗凝固薬は、約1%wt/wt〜約10%wt/wtの範囲の量で医薬組成物中に存在する。ある態様において、抗凝固薬は、約2%wt/wt〜約8%wt/wtの範囲の量で医薬組成物中に存在する。ある態様において、医薬組成物は本質的に、血液製剤、治療剤および抗凝固薬からなる。
浸透圧調節剤および/または賦形剤
医薬組成物は、浸透圧調節剤の同一性および/または量により特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、医薬組成物は、浸透圧を増加するための浸透圧調節剤を含む。ある態様において、浸透圧調節剤は塩化ナトリウムである。
医薬組成物は、賦形剤の同一性および/または量により特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、医薬組成物は賦形剤を含む。ある態様において、賦形剤は、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、グリセロール、尿素、水、プロピレングリコール、尿素、エタノール、Cremophor EL、Cremophor RH 40、Cremophor RH 60、d-αトコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート、ポリソルベート20、ポリソルベート80、Solutol HS 15、ソルビタンモノオレエート、ポロキサマー407、Labrafil M-1944CS、Labrafil M-2125CS、Labrasol、Gellucire 44/14、Softigen 767、ならびにPEG 300、400または1750のモノ-およびジ脂肪酸エステル、グリセリルモノオレエート、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ラッカセイ油、ペパーミント油、紅花油、ゴマ油、ダイズ油、硬化植物油、硬化ダイズ油、ならびにココナッツ油およびパームシード油の中鎖トリグリセリド、ミツロウ、d-αトコフェロール、オレイン酸、中鎖モノ-およびジグリセリド、硬化ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、L-α-ジミリストイルホスファチジルコリン、および/またはL-α-ジミリストイルホスファチジルグリセロールである。
医薬組成物中の治療剤の濃度
医薬組成物は、医薬組成物中の治療剤の濃度により特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、医薬組成物は、少なくとも10μg/mLの濃度の少なくとも1つの治療剤を含む。ある態様において、医薬組成物は、少なくとも20μg/mLの濃度の少なくとも1つの治療剤を含む。ある態様において、医薬組成物は、少なくとも50μg/mLの濃度の少なくとも1つの治療剤を含む。ある態様において、医薬組成物は、少なくとも100μg/mLの濃度の少なくとも1つの治療剤を含む。ある態様において、医薬組成物は、少なくとも150μg/mLの濃度の少なくとも1つの治療剤を含む。ある態様において、医薬組成物は、約10μg/mL〜約1mg/mLの範囲の濃度の少なくとも1つの治療剤を含む。ある態様において、医薬組成物は、約10μg/mL〜約0.5mg/mLの範囲の濃度の少なくとも1つの治療剤を含む。ある態様において、医薬組成物は、約10μg/mL〜約250μg/mLの範囲の濃度の少なくとも1つの治療剤を含む。ある態様において、医薬組成物は、約20μg/mL〜約200μg/mLの範囲の濃度の少なくとも1つの治療剤を含む。ある態様において、医薬組成物は、約200μg/mL〜約750μg/mLの範囲の濃度の少なくとも1つの治療剤を含む。ある態様において、医薬組成物は、約200μg/mL〜約400μg/mL、約400μg/mL〜約600μg/mL、約500μg/mL〜約700μg/mLまたは約600μg/mL〜約700μg/mLの範囲の濃度の少なくとも1つの治療剤を含む。ある態様において、医薬組成物は、約1μg/mL〜約10μg/mL、約10μg/mL〜約50μg/mL、約50μg/mL〜約100μg/mL、約100μg/mL〜約200μg/mL、200μg/mL〜約400μg/mL、約400μg/mL〜約600μg/mL、約500μg/mL〜約700μg/mL、約600μg/mL〜約700μg/mL、約700μg/mL〜約900μg/mL、約900μg/mL〜約1100μg/mL、約1100μg/mL〜約1500μg/mL、約1500μg/mL〜約2000μg/mLまたは約2000μg/mL〜約2500μg/mLの範囲の濃度の治療剤を含む。
治療剤の濃度は治療剤の選択に依存し得る。したがって、医薬組成物が、トポテカンまたはイリノテカンである治療剤を含むある態様において、医薬組成物は、少なくとも0.1μg/mL、少なくとも0.5μg/mL、少なくとも1μg/mL、少なくとも1.5μg/mL、少なくとも2μg/mL、少なくとも2.5μg/mL、少なくとも3μg/mL、少なくとも3.5μg/mL、少なくとも4μg/mL、少なくとも4.5μg/mL、少なくとも5μg/mL、少なくとも5.5μg/mL、少なくとも6μg/mL、少なくとも6.5μg/mL、少なくとも7μg/mL、少なくとも7.5μg/mL、少なくとも8μg/mL、少なくとも8.5μg/mL、少なくとも9μg/mL、少なくとも10μg/mL、少なくとも15μg/mL、少なくとも20μg/mL、少なくとも30μg/mL、少なくとも40μg/mL、少なくとも50μg/mL、少なくとも60μg/mL、少なくとも70μg/mL、少なくとも80μg/mL、少なくとも90μg/mL、少なくとも100μg/mL、少なくとも110μg/mL、少なくとも120μg/mL、少なくとも130μg/mL、少なくとも140μg/mL、少なくとも150μg/mL、少なくとも160μg/mL、少なくとも170μg/mL、少なくとも180μg/mL、少なくとも190μg/mL、少なくとも200μg/mL、少なくとも250μg/mL、少なくとも300μg/mL、少なくとも300μg/mL、少なくとも300μg/mL、少なくとも300μg/mL、少なくとも300μg/mLまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)の治療剤の濃度を含み得る。ある態様において、医薬組成物は、少なくとも0.5μg/mLのトポテカン濃度を含み得る。ある態様において、医薬組成物は、少なくとも2.8μg/mLのイリノテカン濃度を含み得る。
医薬組成物が、ドキソルビシン、パクリタキセルまたはシスプラチンである治療剤を含むある態様において、医薬組成物は、少なくとも0.5μg/mL、少なくとも1μg/mL、少なくとも1.5μg/mL、少なくとも2μg/mL、少なくとも2.5μg/mL、少なくとも3μg/mL、少なくとも3.5μg/mL、少なくとも4μg/mL、少なくとも4.5μg/mL、少なくとも5μg/mL、少なくとも5.5μg/mL、少なくとも6μg/mL、少なくとも6.5μg/mL、少なくとも7μg/mL、少なくとも7.5μg/mL、少なくとも8μg/mL、少なくとも8.5μg/mL、少なくとも9μg/mL、少なくとも10μg/mLまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)の治療剤の濃度を含み得る。ある態様において、医薬組成物は、少なくとも1μg/mLのドキソルビシン濃度を含み得る。ある態様において、医薬組成物は、少なくとも1.2μg/mLのパクリタキセル濃度を含み得る。ある態様において、医薬組成物は、少なくとも1μg/mLのシスプラチン濃度を含み得る。
医薬組成物が、イホスファミドまたはシクロホスファミドである治療剤を含むある態様において、医薬組成物は、少なくとも0.1μg/mL、少なくとも0.5μg/mL、少なくとも1μg/mL、少なくとも2μg/mL、少なくとも3μg/mL、少なくとも4μg/mL、少なくとも5μg/mL、少なくとも6μg/mL、少なくとも7μg/mL、少なくとも8μg/mL、少なくとも9μg/mL、少なくとも10μg/mL、少なくとも11μg/mL、少なくとも12μg/mL、少なくとも13μg/mL、少なくとも14μg/mL、少なくとも15μg/mL、少なくとも16μg/mL、少なくとも17μg/mL、少なくとも18μg/mL、少なくとも19μg/mL、少なくとも20μg/mL、少なくとも21μg/mL、少なくとも22μg/mL、少なくとも23μg/mL、少なくとも24μg/mL、少なくとも25μg/mLまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)の治療剤の濃度を含み得る。ある態様において、医薬組成物は、少なくとも20μg/mLのイホスファミド濃度を含み得る。ある態様において、医薬組成物は、少なくとも20μg/mLのシクロホスファミド濃度を含み得る。
医薬組成物が、カルボプラチンまたはオキサリプラチンである治療剤を含むある態様において、医薬組成物は、少なくとも0.5μg/mL、少なくとも1μg/mL、少なくとも1.5μg/mL、少なくとも2μg/mL、少なくとも2.5μg/mL、少なくとも3μg/mL、少なくとも3.5μg/mL、少なくとも4μg/mL、少なくとも4.5μg/mL、少なくとも5μg/mL、少なくとも5.5μg/mL、少なくとも6μg/mL、少なくとも6.5μg/mL、少なくとも7μg/mL、少なくとも7.5μg/mL、少なくとも8μg/mL、少なくとも8.5μg/mL、少なくとも9μg/mL、少なくとも10μg/mL、少なくとも15μg/mL、少なくとも20μg/mL、少なくとも30μg/mL、少なくとも40μg/mL、少なくとも50μg/mL、少なくとも60μg/mL、少なくとも70μg/mL、少なくとも80μg/mL、少なくとも90μg/mL、少なくとも100μg/mLまたはそれ以上(全ての範囲およびそれらの間のサブ範囲を含む)の治療剤の濃度を含み得る。ある態様において、医薬組成物は、少なくとも1μg/mLのシスプラチン濃度を含み得る。ある態様において、医薬組成物は、少なくとも1μg/mLのオキサリプラチン濃度を含み得る。
医薬組成物が、ジゴキシンまたはバンコマイシンである治療剤を含むある態様において、医薬組成物は、少なくとも0.1μg/mL、少なくとも0.5μg/mL、少なくとも1μg/mL、少なくとも1.5μg/mL、少なくとも2μg/mL、少なくとも2.5μg/mL、少なくとも3μg/mL、少なくとも3.5μg/mL、少なくとも4μg/mL、少なくとも4.5μg/mL、少なくとも5μg/mL、少なくとも5.5μg/mL、少なくとも6μg/mL、少なくとも6.5μg/mL、少なくとも7μg/mL、少なくとも7.5μg/mL、少なくとも8μg/mL、少なくとも8.5μg/mL、少なくとも9μg/mL、少なくとも10μg/mL、少なくとも15μg/mL、少なくとも20μg/mL、少なくとも25μg/mL、少なくとも30μg/mL、少なくとも35μg/mL、少なくとも40μg/mL、少なくとも45μg/mL、少なくとも50μg/mLまたはそれ以上の治療剤の濃度を含み得る。
医薬組成物が、イミペネムである治療剤を含むある態様において、医薬組成物は、少なくとも10μg/mL、少なくとも50μg/mL、少なくとも100μg/mL、少なくとも150μg/mL、少なくとも200μg/mL、少なくとも250μg/mL、少なくとも300μg/mL、少なくとも350μg/mL、少なくとも350μg/mL、少なくとも400μg/mL、少なくとも450μg/mL、少なくとも500μg/mL、少なくとも550μg/mL、少なくとも600μg/mL、少なくとも650μg/mL、少なくとも700μg/mL、少なくとも750μg/mL、少なくとも800μg/mL、少なくとも850μg/mL、少なくとも900μg/mL、少なくとも950μg/mL、少なくとも1000μg/mLまたはそれ以上の治療剤の濃度を含み得る。
医薬組成物中の血液製剤の量
医薬組成物は、医薬組成物中の血液製剤(例えば全血)の量により特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、血液製剤は医薬組成物の少なくとも30%wt/wtを構成する。ある態様において、血液製剤は医薬組成物の少なくとも40%wt/wtを構成する。ある態様において、血液製剤は医薬組成物の少なくとも50%wt/wtを構成する。ある態様において、血液製剤は医薬組成物の少なくとも60%wt/wtを構成する。ある態様において、血液製剤は医薬組成物の少なくとも75%wt/wを構成する。ある態様において、血液製剤は医薬組成物の少なくとも90%wt/wtを構成する。
ある態様において、血液製剤は医薬組成物の約30%wt/wt〜約99.99%wt/wtを構成する。ある態様において、血液製剤は医薬組成物の約30%wt/wt〜約99.9%wt/wtを構成する。ある態様において、血液製剤は医薬組成物の約60%wt/wt〜約99%wt/wtを構成する。ある態様において、血液製剤は医薬組成物の約70%wt/wt〜約98%wt/wtを構成する。ある態様において、血液製剤は医薬組成物の約70%wt/wt〜約95%wt/wtを構成する。ある態様において、血液製剤は医薬組成物の約75%wt/wt〜約90%wt/wtを構成する。ある態様において、血液製剤は医薬組成物の約80%wt/wt〜約98%wt/wtを構成する。
ある態様において、血液製剤は、医薬組成物の重量の約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%、99.91%、99.92%、99.93%、99.94%、99.95%、99.96%、99.97%、99.98%、99.99%またはそれ以上を構成する。
ある態様において、医薬組成物中に約1mL〜約100mLの血液製剤がある。ある態様において、医薬組成物中に約1mL〜約25mLの血液製剤がある。ある態様において、医薬組成物中に約25mL〜約50mLの血液製剤がある。ある態様において、医薬組成物中に約50mL〜約75mLの血液製剤がある。ある態様において、医薬組成物中に約75mL〜約100mLの血液製剤がある。
ある態様において、医薬組成物中に約5mL〜約10mLの血液製剤、医薬組成物中に約10mL〜約15mLの血液製剤、医薬組成物中に約9mL〜約11mLの血液製剤、医薬組成物中に約10mL〜約20mLの血液製剤、医薬組成物中に約20mL〜約30mLの血液製剤、医薬組成物中に約30mL〜約50mLの血液製剤、医薬組成物中に約50mL〜約70mLの血液製剤、または医薬組成物中に約70mL〜約90mLの血液製剤がある。ある態様において、医薬組成物中に約90mL〜約110mLの血液製剤がある。ある態様において、医薬組成物中に約95mL〜約105mLの血液製剤がある。ある態様において、医薬組成物中に約100mLの血液製剤がある。ある態様において、医薬組成物中に約150mL、約200mL、約250mL、約300mL、約350mL、約400mL、約450mL、約500mLまたはそれ以上の血液製剤がある。ある態様において、医薬組成物中に約100mL〜約500mLの血液製剤がある。
ある態様において、全血は医薬組成物の少なくとも30%wt/wtを構成する。ある態様において、全血は医薬組成物の少なくとも40%wt/wtを構成する。ある態様において、全血は医薬組成物の少なくとも50%wt/wtを構成する。ある態様において、全血は医薬組成物の少なくとも60%wt/wtを構成する。ある態様において、全血は医薬組成物の少なくとも75%wt/wtを構成する。ある態様において、全血は医薬組成物の少なくとも90%wt/wtを構成する。ある態様において、全血は医薬組成物の約60%wt/wt〜約99%wt/wtを構成する。ある態様において、全血は医薬組成物の約70%wt/wt〜約95%wt/wtを構成する。ある態様において、全血は医薬組成物の約75%wt/wt〜約90%wt/wtを構成する。ある態様において、医薬組成物中に約5mL〜約10mLの全血、医薬組成物中に約10mL〜約15mLの全血、医薬組成物中に約9mL〜約11mLの全血、医薬組成物中に約10mL〜約20mLの全血、医薬組成物中に約20mL〜約30mLの全血、医薬組成物中に約30mL〜約50mLの全血、医薬組成物中に約50mL〜約70mLの全血、または医薬組成物中に約70mL〜約90mLの全血がある。ある態様において、医薬組成物中に約90mL〜約110mLの全血がある。ある態様において、医薬組成物中に約95mL〜約105mLの全血がある。ある態様において、医薬組成物中に約100mLの全血がある。
ある態様において、全血は、患者の体重1kg当たり全血の約2〜15mLの量で医薬組成物中に存在する。ある態様において、全血は、患者の体重1kg当たり全血の約5〜10mLの量で医薬組成物中に存在する。ある態様において、全血は、患者の体重1kg当たり全血の約10〜15mLの量で医薬組成物中に存在する。
医薬組成物の体積
医薬組成物はその体積により特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、医薬組成物は、約1mL〜約200mLの範囲の体積を有する。ある態様において、医薬組成物は、約1mL〜約100mLの範囲の体積を有する。ある態様において、医薬組成物は、約10mL〜約15mL、約15mL〜約20mL、約20mL〜約30mLまたは約30mL〜約50mLの範囲の体積を有する。ある態様において、医薬組成物は、約1mL〜約100mLの範囲の体積を有する。ある態様において、医薬組成物は、約1mL〜約25mLの範囲の体積を有する。ある態様において、医薬組成物は、約25mL〜約50mLの範囲の体積を有する。ある態様において、医薬組成物は、約50mL〜約75mLの範囲の体積を有する。ある態様において、医薬組成物は、約75mL〜約100mLの範囲の体積を有する。ある態様において、医薬組成物は、約100mL〜約125mLの範囲の体積を有する。ある態様において、医薬組成物は、約125mL〜約150mL、約150mL〜約200mL、約200mL〜約250mL、約300mL〜約350mL、約350mL〜約450mLまたは約450mL〜約500mLの範囲の体積を有する。ある態様において、医薬組成物は、約500mL、約600mL、約700mL、約800mL、約900mL、約1000mLまたはそれ以上の体積を有する。
医薬組成物の単位用量形態
医薬組成物は、医薬組成物の単位用量の体積により特徴付けられ得る。したがって、ある態様において、医薬組成物は、約1mL〜約200mLの範囲の体積を有する単位用量の形態である。ある態様において、医薬組成物は、約10mL〜約15mL、約15mL〜約20mL、約20mL〜約30mL、約30mL〜約40mLまたは約40mL〜約50mLの範囲の体積を有する単位用量の形態である。ある態様において、医薬組成物は、約50mL〜約200mLの範囲の体積を有する単位用量の形態である。ある態様において、医薬組成物は、約75mL〜約150mLの範囲の体積を有する単位用量の形態である。ある態様において、医薬組成物は、約90mL〜約140mLの範囲の体積を有する単位用量の形態である。
一般的考察
上述の治療方法は、さらなる医学的障害の治療まで拡張され得る。例えばある態様において、該治療方法は、(i)マクロファージ活性に関連する疾患(例えばマイコプラスマ・ツベルクローシスおよびマイコプラスマ・レプラエ)、(ii)単球活性に関連する疾患、(iii)らい病、ジカウイルス、コクシエラ・バーネッティイ、Q熱およびHIVから選択される疾患または(iv)心不全を治療することに関し得る。
本明細書の記載は、本発明の複数の局面および態様を説明する。該特許出願は具体的に、該局面および態様の全ての組合せおよび順列を企図する。
IV. 医学用途における使用のためのキット
本発明の別の局面は、本明細書に記載される医薬組成物の投与のためのキットを提供する。該キットは、(i)本明細書に記載される治療剤、および(ii)本明細書に記載される方法による使用のための説明書を含む。
V. 定義および一般的局面
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および句を以下に定義する。
用語「a」および「an」は、本明細書で使用される場合、文脈が不適切でない限り、「1つ以上」を意味し、複数を含む。
用語「および/または」は、そうではないと示されない限り、「および」または「または」のいずれかを意味するように本開示において使用される。
文脈および用途からそうではないと理解されない限り、句「の少なくとも1つ」は個々に、該句の後に記載される物のそれぞれおよび記載される物の2つ以上の種々の組み合わせを含むことが理解されるべきである。3つ以上の記載される物に関する句「および/または」は、文脈からそうではないと理解されない限り、同じ意味を有することが理解されるべきである。
用語「含む(include)」、「含む(includes)」、「含む(including)」、「有する(have)」、「有する(has)」、「有する(having)」、「含む(contain)」、「含む(contains)」または「含む(containing)」の使用は、それらの文法上の同等物を含めて、そうではないと具体的に記されるかまたは文脈から理解されない限り、一般的に開放型であり非限定的であり、例えば記載されないさらなる要素または工程を排除しないと理解されるべきである。
本明細書で使用する場合、用語「患者」は本発明の方法により治療される生物をいう。かかる生物は好ましくは哺乳動物(例えばマウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等)であり、より好ましくはヒトである。ある態様において、患者は小児のヒトである。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」は、有益または望ましい結果をもたらすのに十分な化合物(例えば本発明の化合物)の量をいう。有効量は1つ以上の投与、適用または用量で投与され得、特定の製剤または投与経路に限定されることを意図しない。
本明細書で使用する場合、用語「治療(treating)」は、状態、疾患、障害等の改善またはそれらの症状の緩和をもたらす任意の効果、例えば低下、低減、調節、緩和または排除を含む。
本明細書で使用する場合、用語「緩和する(alleviate)」および「緩和すること(alleviating)」は、状態の重症度の低減、例えば少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%または95%の重症度の低減をいう。
本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」は、組成物をインビボまたはエクスビボでの診断または治療的用途に特に適したものにする活性剤と担体の不活性もしくは活性な組合せをいう。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容され得る担体」は、標準的な医薬担体、例えばリン酸緩衝化食塩水溶液、水、エマルジョン(例えば油/水または水/油エマルジョンなど)および種々の湿潤剤のいずれかをいう。組成物はまた、安定化剤および保存剤を含み得る。担体、安定化剤およびアジュバントの例について、例えばMartin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]参照。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容され得る塩」は、被験体への投与の際に、本発明の化合物またはそれらの活性代謝産物もしくは残基を提供し得る本発明の化合物の任意の薬学的に許容され得る塩(例えば酸または塩基)をいう。当業者に公知のように、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機の酸および塩基に由来し得る。酸の例としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容され得ないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る酸付加塩を得る中間体として有用な塩の調製において使用され得る。
塩基の例としては、限定されないが、アルカリ金属(例えばナトリウム)水酸化物、アルカリ土類金属(例えばマグネシウム)水酸化物、アンモニア、および式NW3(式中、WはC1-4アルキルである)の化合物等が挙げられる。
塩の例としては限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グルセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアネン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩等が挙げられる。塩の他の例としてはNa+、NH4 +およびNW4 +(式中、WはC1-4アルキル基である)などの適切なカチオンと化合された、本発明の化合物のアニオン等が挙げられる。
治療用途のために、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容され得ることが企図される。しかしながら、薬学的に許容され得ない酸および塩基の塩はまた、例えば薬学的に許容され得る化合物の調製または精製における使用を見出し得る。
測定可能な値(例えば重量、時間および用量)について言及される場合、本明細書で使用する場合の用語「約」は、特定の値の±10%、±5%、±1%または±0.1%などの変数を包含することを意味する。
本発明の製剤は、例えば経口または非経口的に与えられ得る。句「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、本明細書で使用する場合、通常注射による、腸および局所の投与以外の投与様式を意味し、限定されることなく、静脈内、筋内、動脈内、鞘内、嚢内、眼内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、骨髄内および胸骨内の注射ならびに注入が挙げられる。
句「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」および「末梢に投与される」は、本明細書で使用する場合、中枢神経系への直接以外の化合物、薬物または他の材料の投与を意味し、それらは患者の全身に進入するので、代謝等のプロセス、例えば皮下投与に供される。
これらの化合物は、経口、経鼻を含む任意の適切な投与経路により、例えばスプレー、経直腸、膣内、非経口、脳槽内および局所的に、口内および舌下を含む散剤、軟膏または液滴により、治療のためにヒトおよび他の動物に投与され得る。
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物、投与様式について、患者に毒性であることなく、所望の治療応答を達成するために効果的な有効成分の量を得るように変化し得る。
選択される用量レベルは、使用される本発明の特定の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、使用されている特定の化合物の投与経路、投与時間、排出もしくは代謝の速度、吸収の速度および程度、治療の持続時間、使用される特定の化合物と併用される他の薬物、化合物および/または材料、治療されている患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康および以前の病歴、ならびに医学分野で周知の同様の要因などの種々の要因に依存する。
当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医学者は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定および処方し得る。例えば、医師または獣医学者は、所望の治療効果を達成し、所望の効果が達成されるまで用量を段階的に増加させるために必要な量よりも低いレベルで、医薬組成物中で使用される本発明の化合物の投与を開始し得る。
一般的に、本発明の化合物の適切な日用量は、治療効果を生じるのに有効な最低用量である化合物の量である。かかる有効用量は一般的に、上述の要因に依存する。好ましくは、化合物は、約0.01mg/kg〜約200mg/kg、より好ましくは約0.1mg/kg〜約100mg/kg、さらにより好ましくは約0.5mg/kg〜約50mg/kgで投与される。本明細書に記載される化合物を別の剤(例えば感作剤)と共投与する場合、有効量は、薬剤を単独で使用する場合よりも低くなり得る。
所望の場合、活性化合物の有効日用量は、1日を通して適切な間隔で別々に投与される2、3、4、5、6またはそれ以上のサブ用量として、任意に単位剤型中で投与され得る。好ましい投与は、1日当たり1回の投与である。
明細書を通して、組成物およびキットが特定の成分を有する、含む(including)または含む(comprising)と記載される場合、またはプロセスおよび方法が特定の工程を有する、含む(including)または含む(comprising)と記載される場合、追加的に、記載される成分から本質的になるかまたは記載される成分からなる本発明の組成物およびキットがあることならびに記載されるプロセス工程から本質的になるかまたは記載されるプロセス工程からなる本発明のプロセスおよび方法があることが企図される。
本願において、要素もしくは成分が記載される要素もしくは成分のリストに含まれるおよび/または該リストから選択されるといわれる場合、要素もしくは成分は、記載される要素もしくは成分のいずれか1つであり得るか、または要素もしくは成分は記載される要素もしくは成分の2つ以上からなる群より選択され得ることが理解されるべきである。
さらに、本明細書に記載される組成物または方法の要素および/または特徴は、本明細書において明示的であるか黙示的であるのいずれにせよ、本開示の精神および範囲を逸脱することなく種々の方法で組み合され得ることが理解されるべきである。例えば、特定の化合物について参照がなされる場合、該化合物は、文脈からそうではないと理解されない限り、本開示の組成物および/または本開示の方法の種々の態様で使用され得る。すなわち、本願の範囲内で、態様は、明確かつ簡潔な適用が記載および図示されるのを可能にする様式で記載され、示されるが、態様は、本教示および開示(1つまたは複数)から逸脱することなく、種々に組み合され得るかまたは分離され得ることが意図され理解される。例えば、本明細書に記載されかつ示される全ての特徴は、特許出願が、該局面および態様の全ての組合せおよび順列を具体的に企図するように、本明細書に記載されかつ示される開示(1つまたは複数)の全ての局面および態様に適用可能であり得ることが理解される。
工程の順序または特定の行為を行う順序は、本開示が実施可能なままである限りは重要ではないことが理解されるべきである。さらに、2つ以上の工程または行為は、同時に行われてもよい。
本明細書における任意および全ての例または例示的な用語、例えば「など(such as)」または「含む(including)」の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図し、特許請求されない限り本発明の範囲に対して限定を与えない。本明細書における用語は、任意の特許請求されない要素を、本発明の実施についての必須のものとして示すと解釈されるべきではない。
本明細書の種々の場所において、変数は範囲において開示される。該記載は、かかる範囲の構成メンバーのそれぞれおよび全ての個々の下位組み合わせ(subcombination)を含むことが具体的に意図される。例えば、0〜40の範囲の整数は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39および40を個々に開示することが具体的に意図され、1〜20の範囲の整数は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19および20を個々に開示することが具体的に意図される。
一般的な事項として、パーセンテージを特定する組成は、そうではないと特定されない限りは重量パーセントである。さらに、変数が定義を伴わない場合は、該変数の以前の定義が支配する。
本発明の種々の局面は、明確化のために見出しの下および/またはセクション内で本明細書に記載されるが、1つの特定のセクションに記載される発明の全ての局面、態様または特徴は、特定のセクションに限定されず、むしろ本発明の任意の局面、態様または特徴に適用され得ることが理解される。
実施例
以下の実施例は、本開示の種々の態様の例示のために与えられ、いかなる様式においても本開示の限定を意味しない。本明細書における変更および本開示の精神に包含される他の使用は、特許請求の範囲により定義されるように当業者により認識される。
実施例1. 癌を治療するための血液に基づくカルボプラチンの送達
この実施例において、ヒト肺癌細胞A549をマウスに異種移植した。異種移植された腫瘍を有するマウスに、(1)プラシーボ(対照、1週間に2回)、(2)カルボプラチン(carbo、50mg/kg、1週間に2回)、(3)全血と混合した50mg/kgカルボプラチン(血液混合-carbo、50mg/kg、1週間に2回)または(4)全血と混合した100mg/kgカルボプラチン(血液混合-carbo、100mg/kg、1週間に2回)のいずれかの治療を与えた。
対照と比較して、腫瘍体積は、カルボプラチンおよび全血と混合したカルボプラチン(50mg/kgまたは100mg/kgのいずれか)を与えたマウスにおいて低減した。また、全血と混合した100mg/kgカルボプラチンは、最も有意な腫瘍体積低減を有した、図1参照。
白血球細胞、赤血球細胞および血小板の数を治療の2または3週間後に検出することにより、それぞれの治療の骨髄抑制効果も分析した。結果は、全血と混合したカルボプラチン(50mg/kgまたは100mg/kgのいずれか)は、カルボプラチンの直接投与と比較して、低減されたかまたは同等の毒性を有したことを示した、図2A、2B、3A、3B、4Aおよび4B参照。BUNおよびクレアチニン測定により評価されるように、50mg/kgと100mg/kgの両方の用量でのカルボプラチン単独と比較して、カルボプラチン+血液混合物により腎臓毒性の低減も観察した。
実施例2. 癌を治療するための血液に基づくオキサリプラチンの送達
この実施例において、ヒトHT-29結腸直腸癌細胞をマウスに異種移植した。腫瘍を異種移植されたマウスに、(1)プラシーボ(対照、1回)、(2)オキサリプラチン(L-OHP、12mg/kg、1回)、(3)全血と混合した12mg/kgオキサリプラチン(血液混合-L-OHP、12mg/kg、1回)または(4)全血と混合した24mg/kgオキサリプラチン(血液混合-carbo、1週間に2回)のいずれかの治療を与えた。
対照と比較して、オキサリプラチン、および全血と混合したオキサリプラチン(12mg/kgまたは24mg/kgのいずれか)を与えたマウスにおいて腫瘍体積が低減された。また、全血と混合した24mg/kgカルボプラチンは、最も有意な腫瘍体積の低減を有した、図5参照。
血清クレアチニンまたは血液尿窒素(BUN)のレベルを検出することによりそれぞれの治療の腎臓毒性も分析した。結果は、全血と混合したオキサリプラチン(12mg/kgまたは24mg/kgのいずれか)は、オキサリプラチンの直接投与と比較して低減された毒性を有したことを示した、図6Aおよび6B参照。
実施例3. 敗血症を治療するための血液に基づくイミペネムの送達
治療に関わらず、米国において200,000人より多くの人々が敗血症により毎年死亡している。敗血症の初期治療は全体的な患者の結果の向上に関連する。この実施例において、血液に基づく送達を補助する抗生物質治療の送達は、治療効率の向上を提供し、マウスモデルにおける生存率を増加させたことが示される。
敗血症モデル:20匹のBALB/cマウス(Jackson Labs; 6〜8週齢)をCLPにより敗血症にした。簡潔に、マウスをイソフルランで麻酔して(5%導入および2%維持)、側腹切開に供した。盲腸を取り出し、小腸の閉塞を引き起こすことなく回盲弁に対して遠位に結紮した。次いで盲腸に穴を2回いずれも21ゲージの針で開け、便を緩やかに押し出した。最後に、腹部を閉じて、1mLの食塩水を注射した。
動物にイミペネム(25mg/kg)または血液(100μL)と混合したイミペネム(25mg/kg)をCLPの6および12時間後に与え、5日間または死亡まで継続した。
イミペネムおよびイミペネム血液混合物を与えたマウスの生存率を経時的に図7に示し、これは最も重要な活性の測定である。結果は、イミペネム血液混合物は、イミペネムの直接投与と比較して、より高い生存率を提供したことを示した。
結果はまた、イミペネム血液混合物で治療したマウスは、より低い生存細菌数のレベルを有し、そのためにイミペネムで治療したマウスと比較して有効性の向上を有したことを示した。より具体的に、敗血症マウス由来の24時間の血液試料は、血液と混合したイミペネム(5.7±0.24 log CFU/mL、n=10)と比較して、イミペネムにおいて有意に高い(p<0.05)レベルの生存細菌数(7.4±0.45 log CFU/mL、n=8)を示した。
実施例4. 癌を治療するための血液に基づくパクリタキセルの送達
パクリタキセル血液混合物の癌細胞に対する細胞傷害効果を、インビトロ腫瘍モデルにおいて分析した。ヒト乳癌細胞MCF7(ATCC HTB-22)およびMCF7/タキソール(タキソール耐性株)を、10%ウシ胎仔血清培地と共にDMEM/F12中、5% CO2および37℃で培養した。細胞培養物を1ウェル当たり5x104細胞で平板培養し、3つの群(1群当たりn=4):(1)種々の濃度(0〜1000nm)のパクリタキセル(タキソール)で処理した細胞;(2)全血と混合した種々の濃度(0〜1000nm)のパクリタキセル(血液混合-タキソール)で処理した細胞;および(3)処理を与えなかった細胞(対照)に無作為化した。MTT細胞増殖アッセイを使用して細胞の生存を分析した。処理の48時間後、それぞれの試料の吸光度を測定した。それぞれの濃度での対照細胞に対する処理細胞の生存を定量して図8(MCF7細胞)および図9(MCF7/タキソール細胞)に示した。結果は、パクリタキセル血液混合物は、同等の濃度でのパクリタキセルの直接処理と比較して、乳癌細胞に対してより高い細胞傷害性を提供したことを示した。
パクリタキセル血液混合物の癌細胞に対する細胞傷害性効果をインビボマウスモデルにおいてさらに分析した。6週齢の雌無胸腺マウス(nu/nu)に、1x107細胞/mLのヒト乳癌細胞MCF7またはMCF/タキソール(タキソール抵抗性株)をそれらの乳腺脂肪パッド内に正常位で移植した。それらの治療に基づいてマウスを4つの群(1群当たりn=4):(1)10mg/kgのパクリタキセル(タキソール)の注射を1週間に2回与えたマウス;(2)30mg/kgのパクリタキセル(タキソール)の注射を1週間に2回与えたマウス;(3)10mgパクリタキセル/kgのパクリタキセル血液混合物(血液混合-タキソール)の注射を1週間に2回与えたマウス;(4)30mgパクリタキセル/kgのパクリタキセル血液混合物(血液混合-タキソール)の注射を1週間に2回与えたマウス;および(5)治療を与えなかったマウス(対照)に無作為化した。腫瘍が100mm3になった際に治療を開始した。全血とパクリタキセルおよび抗凝固薬(CPD)を30分間インキュベートすることによりパクリタキセル血液混合物を調製した。パクリタキセル血液混合物の体積は注射当たり100μLであった(ヒトにおいて約125mLの血液に等しい)。
図10(MCF7細胞)および図12(MCF7/タキソール細胞)に示されるように、対照と比較して、腫瘍体積は、パクリタキセルおよび全血と混合したパクリタキセル(10mg/kgまたは30mg/kgのいずれか)を与えたマウスにおいて低減した。結果はまた、パクリタキセル血液混合物の注射は、同等の濃度でのパクリタキセルの直接投与よりも大きな程度まで腫瘍増殖を低減させたことを示した。
マウスの体重は、治療の毒性およびマウスの一般的な健康を示す。図11(MCF7細胞)および図13(MCF7/タキソール細胞)に示すように、パクリタキセル血液混合物の注射を受けたマウスは、同等の濃度のパクリタキセルを受けたマウスよりも重い体重を有する。結果は、パクリタキセル血液混合物は、同等の濃度のパクリタキセルの直接投与と比較して、マウスに対する毒性が低減したことを示した。
実施例5〜10
実施例5〜10についての成分の簡潔な表を、読み手を補助する目的のためだけに以下に提示する。成分のこの表は本願の実施例または開示の範囲の限定を何ら意味しない。これらの臨床試験のそれぞれの目的は、血液混合物 対 従来のIV投与が実質的に使用される用量での有効性を低減することなく毒性を改善するかどうかを決定することである。該臨床試験は、治療剤/血液混合物の標準的な用量よりも高い用量が、同じまたはより良い毒性プロフィールで有効性を向上することを示す。臨床試験の第1の終点は、同じ標準的な用量での投与前に血液製剤と混合しない同じ治療剤の用量と比較して、患者への投与前に治療剤を血液製剤と混合した場合に、標準的な用量で毒性の低減を示すことである。これらの臨床試験の第2の終点は、同じ用量で単独で投与される同じ治療剤と比較して、治療剤/血液製剤混合物の有効性の同等性を示すことである。その後の臨床試験において、第1の終点は、標準的な用量で単独で投与される同じ治療剤に対する標準的な用量よりも高い治療剤/血液混合物の有効性の優越性を示すことであり、第2の終点は、標準的な用量よりも高い用量での治療剤/血液混合物と標準的な用量で単独で投与される同じ治療剤の間の毒性の同等性を示すことである。
Figure 2020526513
以下の実施例5〜10において、「通常」と示される投与は、投与前に治療剤を血液製剤と混合しない治療剤の直接投与をいう。また、「通常」と示される投与における治療剤の用量は、医師により通常使用される標準的な用量、例えばFDAに承認される用量と同じである。
実施例5. 血液混合物中のアントラサイクリン+シクロホスファミドと比較した、アントラサイクリン+シクロホスファミド(通常)を使用する乳癌治療
この実施例において、本発明者らは、アントラサイクリン+シクロホスファミド(通常)とアントラサイクリン+シクロホスファミド血液混合物を心臓毒性に関して比較し、転移性乳癌患者の治療において血液混合物が同等の有効性を有するかどうかを試験する。任意の特定の実施例に拘束されることを望まないが、心臓毒性は、左心室駆出率(LVEF)により測定した場合の左心室収縮期機能の障害の程度によりモニタリングし得る。心臓毒性を測定するために使用され得る他の方法としては、限定されないが、心エコー図(ECG)、多関門集積(MUGA)スキャンおよび磁気共鳴画像化などの画像化技術、ならびにB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、N末端プロBNP(NT-プロBNP)およびトロポニンなどのバイオマーカーが挙げられる。該実施例により、患者の治療におけるアントラサイクリン+シクロホスファミド血液混合物 対 アントラサイクリン+シクロホスファミド(通常)の優越性を評価する。低減された不整脈、全ての原因の死亡率、ORR、PFS、OS等などの他の効果も試験する。優越性は、ハザード比を推定することまたはORRの差(RECIST)を示すことにより確立され得る。
実施例6. 血液混合アントラサイクリン+シクロホスファミド(通常)と比較した、アントラサイクリン+シクロホスファミドを使用する乳癌治療
この実施例において、本発明者らは、アントラサイクリン+シクロホスファミド(通常) 対 血液混合アントラサイクリン+シクロホスファミドを心臓毒性に関して比較し、血液混合組成物が転移性乳癌を有する患者の治療において同等の有効性を有するかどうかを試験する。任意の特定の実施例に拘束されることを望まないが、心臓毒性は、左心室駆出率(LVEF)により測定した場合の左心室収縮期機能の障害の程度によりモニタリングされ得る。心臓毒性を測定するために使用され得る他の方法としては、限定されないが、心エコー図(ECG)、多関門集積(MUGA)スキャンおよび磁気共鳴画像化などの画像化技術、ならびにB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、N末端プロBNP(NT-プロBNP)およびトロポニンなどのバイオマーカーが挙げられる。該実施例により、患者の治療におけるアントラサイクリン+シクロホスファミド(通常)に対する血液混合アントラサイクリン+シクロホスファミドの優越性を評価する。ORR、PFS、OS等などの他の効果も試験する。優越性は、ハザード比を推定することまたはORRの差(RECIST)を示すことにより確立され得る。
実施例7. 単一剤としてのパクリタキセル血液混合物と比較した、単一剤としてのパクリタキセル(通常)を使用する転移性膀胱癌、転移性肛門癌、転移性卵巣癌および転移性乳癌の治療
この実施例において、本発明者らは、パクリタキセル(通常) 対 血液混合パクリタキセルの毒性を、骨髄毒性に関して比較し、血液混合組成物が、転移性膀胱癌、転移性肛門癌、転移性卵巣癌および転移性乳癌などの転移性癌を有する患者の治療において同等の有効性を有するかどうかを試験する。該実施例により、患者の治療におけるパクリタキセル(通常)に対するパクリタキセル血液混合物の優越性を評価する。ORR、PFS、OS等などの他の効果も試験する。優越性は、ハザード比を推定すること、またはORRの差(RECIST)を示すことにより確立され得る。
実施例8. シスプラチン血液混合物+パクリタキセルまたはエトポシド(通常)と比較した、シスプラチン(通常)+パクリタキセルまたはエトポシド(通常)などの他の剤を使用するSCLC、卵巣、頭頸部の癌の治療
この実施例において、本発明者らは、シスプラチン血液混合物+パクリタキセルまたはエトポシド(通常)と比較したシスプラチン(通常)+パクリタキセルまたはエトポシド(通常)などの他の剤の毒性を、SCLC、卵巣、頭頸部の癌を有する患者における腎臓毒性に関して比較する。任意の特定の実施例に拘束されることを望まないが、腎臓毒性は、BUN、クレアチニンおよび血清尿酸のレベルおよび/またはクレアチニンクリアランスの低下により評価され得る。該実施例により、患者の治療におけるシスプラチン(通常)+パクリタキセルまたはエトポシド(通常)に対するシスプラチン血液混合物+パクリタキセルまたはエトポシド(通常)の優越性を評価する。ORR、PFS、OS等などの他の効果も試験する。優越性は、ハザード比を推定することまたはORRの差(RECIST)を示すことにより確立され得る。
実施例9. トポテカン血液混合物と比較した、トポテカン(通常)を使用する、白金の不首尾後の第2ラインにおけるSCLC肺癌治療
この実施例において、本発明者らは、SCLC肺癌の第2ラインの治療としてのトポテカン(通常) 対 トポテカン血液混合物の毒性を比較する。該実施例により、患者の治療におけるトポテカン(通常)に対するトポテカン血液混合物の優越性を評価する(例えば毒性有害事象を経験する患者のより低いパーセント)。ORR、PFS、OS等などの他の効果も試験する。優越性は、ハザード比を推定することまたはORRの差(RECIST)を示すことにより確立され得る。
実施例10. トポテカン血液混合物と比較した、トポテカン(通常)を使用する、白金の不首尾後の第2ラインにおける卵巣肺癌治療
この実施例において、本発明者らは、白金治療の不首尾後の卵巣肺癌患者のための第2ラインの治療としての、トポテカン血液混合物に対するトポテカン(通常)の毒性を比較する。該実施例により、患者の治療におけるトポテカン(通常)に対するトポテカン血液混合物の優越性を評価する(例えば毒性有害事象を経験する患者のより低いパーセント)。ORR、PFS、OS等などの他の効果も試験する。優越性は、ハザード比を推定することまたはORRの差(RECIST)を示すことにより確立され得る。
実施例11. 癌を治療するための血液に基づくドキソルビシンの送達
この実施例において、ヒト結腸直腸HT-29癌細胞をマウスに異種移植する。異種移植された腫瘍を有するマウスは、(1)プラシーボ(対照、3週間で1週間に2回)、(2)ドキソルビシン(DOX、5mg/kg、3週間で1週間に2回)、(3)全血と混合した5mg/kgドキソルビシン(血液混合-DOX、5mg/kg、3週間で1週間に2回)または(4)全血と混合した10mg/kgドキソルビシン(血液混合-DOX、10mg/kg、3週間で1週間に2回)のいずれかの治療を受ける。
データは、対照と比較して、腫瘍体積はドキソルビシンおよび全血と混合したドキソルビシンを受けるマウスにおいて低減されることを示す。また、全血と混合したドキソルビシン(10mg/kg)は最も有意な腫瘍体積低減を有する。
血液細胞(白血球(white cells)、好中球、リンパ球、単球および好酸球)またはトロポニンレベルを測定することによりそれぞれの治療の骨髄抑制および心臓毒性も分析する。結果は、全血と混合したドキソルビシン(5mg/kgまたは10mg/kgのいずれか)はドキソルビシンの直接投与と比較して、低減された毒性を有することを示す。
実施例12. 癌を治療するための血液に基づくシスプラチンの送達
この実施例において、ヒト結腸直腸HT-29癌細胞をマウスに異種移植する。腫瘍を異種移植されたマウスは、(1)プラシーボ(対照、3週間毎週)、(2)シスプラチン(CIS、5mg/kg、3週間毎週)、(3)全血と混合した5mg/kgシスプラチン(血液混合-CIS、5mg/kg、3週間毎週)または(4)全血と混合した10mg/kgシスプラチン(血液混合-CIS、10mg/kg、3週間毎週)のいずれかの治療を受ける。
データは、対照と比較して、腫瘍体積は、シスプラチンおよび全血と混合したシスプラチンを受けたマウスにおいて低減されることを示す。また、全血と混合した10mg/kgシスプラチンは最も有意な腫瘍体積低減を有する。
血清クレアチニンのレベルを検出することによりそれぞれの治療の腎臓毒性も分析する。結果は、全血と混合したシスプラチン(5mg/kgまたは10mg/kgのいずれか)は、シスプラチンの直接投与と比較して、低減されたかまたは同等の毒性を有し得ることを示す。
参照による援用
本明細書に参照される特許文献および科学文献のそれぞれの全開示は、全ての目的で参照により援用される。
均等物
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化され得る。そのため、前述の態様は、全ての局面において本明細書に記載される発明の限定ではなく例示とみなされるべきである。したがって、本発明の範囲は、前述の記載ではなく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等物の意味および範囲内にある全ての変更が本発明に含まれることが意図される。

Claims (186)

  1. 患者に治療剤を投与するための方法であって、治療剤の投与が必要な患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル(oxazaphosphinanyl)抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤、ヌクレオシドアナログ、EGFR阻害剤および抗菌剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与する工程を含む、方法。
  2. 患者に治療剤を投与するための方法であって、治療剤の投与が必要な患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、ハロ脂肪族アルキル化剤であるチオール反応性官能基剤、白金系抗腫瘍化合物、抗有糸分裂剤、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗マラリア剤、ならびに硝酸エステル(organo-nitrate ester)化合物、ニトロプルシドナトリウムおよびホスホジエステラーゼ阻害剤からなる群より選択される一酸化窒素調節剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与する工程を含む、方法。
  3. 患者に治療剤を投与するための方法であって、治療剤の投与が必要な患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、ハロ脂肪族アルキル化剤であるチオール反応性官能基剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗マラリア剤、ならびに硝酸エステル化合物、ニトロプルシドナトリウムおよびホスホジエステラーゼ阻害剤からなる群より選択される一酸化窒素調節剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与する工程を含む、方法。
  4. 血液製剤が赤血球細胞を含む、請求項1〜3いずれか記載の方法。
  5. 該赤血球細胞が、遺伝子改変、エレクトロポレーション、ビオチンを介した共役、細胞貫通ペプチドへの共役、ヘモグロビンへの共役、ジメチルスルフォキシド浸透圧パルス、エンドサイトーシスおよび低張前膨潤(preswelling)、低張希釈、ならびに低浸透圧透析からなる群より選択される任意の操作を受けていない、請求項4記載の方法。
  6. 該血液製剤がパッケージされた赤血球の混合物である、請求項1〜3いずれか記載の方法。
  7. 該血液製剤が全血である、請求項1〜3いずれか記載の方法。
  8. 該全血が自己全血である、請求項7記載の方法。
  9. 非経口的に投与することが静脈内投与である、請求項1〜8いずれか記載の方法。
  10. 該患者が癌に苦しむ、請求項1〜9いずれか記載の方法。
  11. 患者において癌を治療する方法であって、癌の治療を必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤、ヌクレオシドアナログおよびEGFR阻害剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口的に投与して、それにより癌を治療する工程を含む、方法。
  12. 患者において癌を治療する方法であって、癌の治療を必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤およびヌクレオシドアナログからなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与して、それにより癌を治療する工程を含む、方法。
  13. 患者において癌を治療する方法であって、癌の治療を必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体および抗有糸分裂剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与して、それにより癌を治療する工程を含む、方法。
  14. 治療剤がEGFR阻害剤である、請求項1または11記載の方法。
  15. EGFR阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィニチブ、ラパチニブ、バンデタニブ、ネラチニブまたはオシメルチニブである、請求項14記載の方法。
  16. 治療剤がヌクレオシドアナログである、請求項1、11または12記載の方法。
  17. ヌクレオシドアナログが、ゲムシタビン、ジダノシン、ビダラビン、シタラビン、エムトリシタビン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、アシクロビル、エンテカビル、イドクスウリジン、トリフルリジンまたはそれらの任意の組合せである、請求項16記載の方法。
  18. 治療剤がチオール反応性官能基剤である、請求項1、11、12または13記載の方法。
  19. チオール反応性官能基剤が、3-ブロモピルビン酸、2-ヨードアセトアミド、2-ブロモアセトアミド、クロロ酢酸、ヨード酢酸、クロロアセトアミド、ブロモ酢酸、マレイミド、ビニルピリジン、ジスルフィド、ピリジルジスルフィド、イソシアネートおよびイソチオシアネートからなる群より選択される、請求項18記載の方法。
  20. 治療剤が一酸化窒素調節剤である、請求項1、11、12または13記載の方法。
  21. 一酸化窒素調節剤が、ニトログリセリン、ニトロプルシド、ジエチルアミン/NO、ジエチレントリアミン/NO、亜硝酸アミル、イソソルビドジニトレート、イソソルビド5-モノニトレート、ニコランジル、ニトロアスピリン(nitroaspirins)、S-ニトロソ-NSAID、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ACE阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、スタチンまたはそれらの任意の組合せである、請求項20記載の方法。
  22. 治療剤が抗有糸分裂剤である、請求項1〜2および11〜13のいずれか一項記載の方法。
  23. 抗有糸分裂剤がパクリタキセルである、請求項22記載の方法。
  24. 治療剤が強心配糖体である、請求項1〜3および11〜13のいずれか一項記載の方法。
  25. 強心配糖体がジゴキシン、ジギトキシン、ウバインまたはオレアンドリン(oleandrin)である、請求項24記載の方法。
  26. 治療剤がエルロチニブであり、癌が非小細胞肺癌または膵臓癌である、請求項11記載の方法。
  27. 治療剤がゲムシタビン(gemicitabine)であり、癌が卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌または膵臓癌である、請求項11または12記載の方法。
  28. 治療剤がパクリタキセルであり、癌が卵巣癌、乳癌、肺癌、カポジ肉腫、子宮頸癌または膵臓癌である、請求項11〜13いずれか記載の方法。
  29. 治療剤がシクロホスファミドであり、癌がリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、卵巣癌、乳癌、小細胞肺癌、神経芽腫または肉腫である、請求項11〜13いずれか記載の方法。
  30. 患者において癌を治療する方法であって、癌の治療を必要とする患者に、(i)血液製剤ならびに(ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、ハロ脂肪族アルキル化剤であるチオール反応性官能基剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィドならびに硝酸エステル化合物、ニトロプルシドナトリウムおよびホスホジエステラーゼ阻害剤からなる群より選択される一酸化窒素調節剤からなる群より選択される治療剤を含む医薬組成物を非経口投与して、それにより癌を治療する工程を含む、方法。
  31. 血液製剤が赤血球細胞を含む、請求項11〜30いずれか記載の方法。
  32. 該赤血球細胞が、遺伝子改変、エレクトロポレーション、ビオチンを介した共役、細胞貫通ペプチドへの共役、ヘモグロビンへの共役、ジメチルスルフォキシド浸透圧パルス、エンドサイトーシスおよび低張前膨潤、低張希釈、ならびに低浸透圧透析からなる群より選択される任意の操作を受けていない、請求項31記載の方法。
  33. 該血液製剤がパッケージされた赤血球の混合物である、請求項11〜30いずれか記載の方法。
  34. 該血液製剤が全血である、請求項11〜30いずれか記載の方法。
  35. 該全血が自己全血である、請求項34記載の方法。
  36. 非経口的に投与することが静脈内投与である、請求項11〜35いずれか記載の方法。
  37. 癌が固形腫瘍である、請求項9〜25または30〜36いずれか記載の方法。
  38. 固形腫瘍が肉腫または癌腫である、請求項37記載の方法。
  39. 癌が、脳癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌、胃癌、精巣癌、子宮癌またはカポジ肉腫である、請求項9〜25または30〜36いずれか記載の方法。
  40. 癌が白血病またはリンパ腫である、請求項9〜25または30〜36いずれか記載の方法。
  41. 癌が乳癌、膀胱癌またはカポジ肉腫である、請求項9〜25または30〜36いずれか記載の方法。
  42. 癌がリンパ腫または急性リンパ球性白血病である、請求項9〜25または30〜36いずれか記載の方法。
  43. 治療剤がアントラサイクリン抗癌剤である、請求項1〜13または30〜42いずれか記載の方法。
  44. アントラサイクリン抗癌剤がドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、リポソームドキソルビシンまたはそれらの任意の組合せである、請求項43記載の方法。
  45. アントラサイクリン抗癌剤がドキソルビシンを含む、請求項43記載の方法。
  46. アントラサイクリン抗癌剤がエピルビシンを含む、請求項43記載の方法。
  47. 治療剤がトポイソメラーゼ阻害剤である、請求項1〜13または30〜42いずれか記載の方法。
  48. トポイソメラーゼ阻害剤がイリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロンまたはそれらの任意の組み合わせである、請求項47記載の方法。
  49. トポイソメラーゼ阻害剤がイリノテカンを含む、請求項47記載の方法。
  50. 治療剤がオキサザホスフィナニル抗癌剤である、請求項1〜13または30〜42いずれか記載の方法。
  51. オキサザホスフィナニル抗癌剤が、イホスファミド、シクロホスファミド、トロフォスファミドまたはそれらの任意の組合せである、請求項50記載の方法。
  52. オキサザホスフィナニル抗癌剤がイホスファミドを含む、請求項50記載の方法。
  53. オキサザホスフィナニル抗癌剤がシクロホスファミドである、請求項50記載の方法。
  54. 治療剤がニトロ-アリール抗癌剤である、請求項1〜13または30〜42いずれか記載の方法。
  55. ニトロ-アリール抗癌剤がイニパリブ(iniparib)または2,4,6-トリニトロトルエンを含む、請求項54記載の方法。
  56. 治療剤がハロ脂肪族アルキル化剤であるチオール反応性官能基剤である、請求項1〜13または30〜42いずれか記載の方法。
  57. ハロ脂肪族アルキル化剤が、3-ブロモピルビン酸、2-ヨードアセトアミド、2-ブロモアセトアミド、ヨード酢酸またはブロモ酢酸を含む、請求項56記載の方法。
  58. 治療剤が硝酸エステル化合物である一酸化窒素調節剤である、請求項1〜13または30〜42いずれか記載の方法。
  59. 硝酸エステル化合物がニトログリセリンを含む、請求項58記載の方法。
  60. 治療剤が白金系抗腫瘍化合物である、請求項1〜13または30〜42いずれか記載の方法。
  61. 白金系抗腫瘍化合物が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチンまたはそれらの任意の組合せである、請求項60記載の方法。
  62. 白金系抗腫瘍化合物がカルボプラチナム(carboprlatinum)を含む、請求項60記載の方法。
  63. 白金系抗腫瘍化合物がオキサリプラチンを含む、請求項60記載の方法。
  64. 治療剤が、シスプラチン(cis-platin)、ニトロプルシドナトリウム、アクリルアミド、アクリロニトリルまたはビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィドである、請求項1〜13または30〜42いずれか記載の方法。
  65. 治療剤がホスホジエステラーゼ阻害剤である一酸化窒素調節剤である、請求項1〜13または30〜42いずれか記載の方法。
  66. ホスホジエステラーゼ阻害剤が、アバナフィル、ロデナフィル(lodenafil)、ミロデナフィル(mirodenafil)、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル(udenafil)またはザプリナスト(zaprinast)を含む、請求項65記載の方法。
  67. 治療剤がドキソルビシンであり、癌が、乳癌、膀胱癌、カポジ肉腫、リンパ腫または急性リンパ球性白血病である、請求項10〜13および30〜36のいずれか一項記載の方法。
  68. 治療剤がシスプラチンであり、癌が、精巣癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、肺癌、中皮腫、脳腫瘍または神経芽腫である、請求項10〜13および30〜36のいずれか一項記載の方法。
  69. 治療剤がカルボプラチンであり、癌が、卵巣癌、肺癌、頭頸部癌、脳癌または神経芽腫である、請求項10〜13および30〜36のいずれか一項記載の方法。
  70. 治療剤がオキサリプラチンであり、癌が結腸直腸癌である、請求項10〜13および30〜36のいずれか一項記載の方法。
  71. 治療剤がイリノテカンであり、癌が結腸癌または小細胞肺癌である、請求項10〜13および30〜36のいずれか一項記載の方法。
  72. 投与前に血液製剤と混合することなく、同じ用量で同じ治療剤の直接投与を受ける患者の治療効果と比較して、癌の治療について治療効果の統計的に有意な増加を提供する、請求項11〜77いずれか記載の方法。
  73. 投与を受ける患者における治療剤の毒性が、投与前に血液製剤と混合することなく同じ用量で同じ治療剤の直接投与を受ける患者の治療剤の毒性と比較して低減される、請求項10〜72いずれか記載の方法。
  74. 該毒性が骨髄抑制(myelosuppression)、肝毒性、心毒性、神経毒性、粘膜皮膚毒性、皮膚毒性、肺毒性、眼毒性、腎毒性、血管毒性、膵臓毒性、胃腸毒性および尿生殖器毒性である、請求項73記載の方法。
  75. 患者が、鎌状赤血球症、肺高血圧または虚血症状に苦しむ、請求項1〜9いずれか記載の方法。
  76. 治療剤が一酸化窒素調節剤である、請求項75記載の方法。
  77. 治療剤が強心配糖体である、請求項75記載の方法。
  78. 患者において感染に関連する疾患または障害を治療するための方法であって、感染に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、(i)血液製剤および(ii)抗菌剤である治療剤を含む医薬組成物を非経口投与して、それにより感染に関連する疾患または障害を治療する工程を含む、方法。
  79. 血液製剤が赤血球細胞を含む、請求項78記載の方法。
  80. 該赤血球細胞が、遺伝子改変、エレクトロポレーション、ビオチンを介した共役、細胞貫通ペプチドへの共役、ヘモグロビンへの共役、ジメチルスルフォキシド浸透圧パルス、エンドサイトーシスおよび低張前膨潤、低張希釈、ならびに低浸透圧透析からなる群より選択される任意の操作を受けていない、請求項79記載の方法。
  81. 該血液製剤がパッケージされた赤血球の混合物である、請求項78記載の方法。
  82. 該血液製剤が全血である、請求項78記載の方法。
  83. 該全血が自己全血である、請求項82記載の方法。
  84. 非経口的に投与することが静脈内投与である、請求項78〜83いずれか記載の方法。
  85. 感染に関連する疾患または障害が敗血症である、請求項78〜84いずれか記載の方法。
  86. 感染に関連する疾患または障害がマクロファージに罹患する感染性疾患である、請求項78〜84いずれか記載の方法。
  87. マクロファージに罹患する感染性疾患が、マイコプラスマ・ツベルクローシス(mycoplasma tuberculosis)、マイコプラスマ・セプラエ(mycoplasma seprae)、らい病、ジカウイルス感染、Q熱、HIV、リーシュマニア症、トキソプラスマ症、バベシア症またはバルトネラ感染である、請求項86記載の方法。
  88. 感染に関連する疾患または障害が微生物感染である、請求項78〜84いずれか記載の方法。
  89. 微生物感染がウイルスによる感染であり、該ウイルスが、C型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、A型肝炎ウイルス、デング熱ウイルス、西ナイル熱ウイルス、黄熱ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ジカウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、チクングニヤウイルス、セムリキフォレストウイルス、ピキンデウイルス、インフルエンザA型ウイルス、RS(respiratory syncytial)ウイルス、ワクシニアウイルス、単純ヘルペスウイルス1型、単純ヘルペスウイルス2型、ヒトサイトメガロウイルス、狂犬病ウイルス、パラミクソウイルス、水痘-帯状疱疹ウイルス、ヒトT細胞リンパ球性ウイルス(human T cell lymphocytic virus)、ヒトヘルペスウイルス-6、ヒトヘルペスウイルス-7またはヒトヘルペスウイルス-8である、請求項88記載の方法。
  90. 微生物感染が微生物種による細胞内感染であり、該微生物種が、ヒト結核菌、らい菌、ウシ結核菌、肺炎桿菌、サルモネラ、クラミジア・ムリダルム、クラミジア肺炎病原体、バークホルデリア・セノセパシア、黄色ブドウ球菌、コクシエラ・バーネッティイまたはフレクスナー赤痢菌である、請求項88記載の方法。
  91. 微生物感染が抗生物質耐性である、請求項88記載の方法。
  92. 抗生物質耐性微生物感染が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌(VISA)、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌(VRSA)、バンコマイシン耐性大腸菌(VRE)、抗生物質耐性淋菌、カルバペネム耐性腸内細菌(CRE)、VRE心内膜炎、汎耐性アシネトバクター、薬物耐性大腸菌、慢性骨髄炎、広範囲薬物耐性結核、志賀毒素産生大腸菌、抗菌剤耐性敗血症または多剤耐性シュードモナスである、請求項91記載の方法。
  93. 微生物感染が、トキソプラスマ感染またはリーシュマニア・アマゾネシス(Leishmania amazonensis)感染である、請求項88記載の方法。
  94. 微生物感染がマラリアである、請求項88記載の方法。
  95. 微生物感染が、ヒストプラスマ・カプスラーツムまたはカンジダ・アルビカンスによる感染である、請求項88記載の方法。
  96. 治療剤が抗菌剤である、請求項1〜9および78〜95のいずれか一項記載の方法。
  97. 抗菌剤が、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤または抗寄生生物剤である、請求項96記載の方法。
  98. 抗菌剤が抗生物質である、請求項96記載の方法。
  99. 抗生物質がバンコマイシンである、請求項98記載の方法。
  100. 抗生物質がイミペネムである、請求項98記載の方法。
  101. 抗菌剤が抗マラリア剤である、請求項96記載の方法。
  102. 抗マラリア剤が、アルテミシニン(artemisinin)、アルテスネイト(artesunate)、キニーネ、キニジン、ヒドロキシクロロキン、プリマキン、ルメファントリン(lumefantrine)、アトバコン、ダプソン、プログアニル、クロロキン、スルファドキシン(sulfadoxine)-ピリメサミン、メフロキン、ピペラキンまたはアモジアキンである、請求項101記載の方法。
  103. 投与前に血液製剤と混合することなく、同じ用量で同じ治療剤の直接投与を受ける患者の治療効果と比較して、感染に関連する疾患または障害の治療について治療効果の統計的に有意な増加を提供する、請求項78〜102いずれか記載の方法。
  104. 投与を受ける患者における治療剤の毒性が、投与前に血液製剤と混合することなく同じ用量で同じ治療剤の直接投与を受ける患者の治療剤の毒性と比較して低減される、請求項78〜103いずれか記載の方法。
  105. 該毒性が、下痢、胃の不調(upset stomach)、アレルギー、酵母感染、アナフィラキシー、皮膚毒性、肺毒性、耳毒性、骨髄抑制、心毒性、神経毒性および腎毒性である、請求項104記載の方法。
  106. 医薬組成物中の治療剤の用量が、投与前に血液製剤と混合しない同じ治療剤の直接投与について推奨される用量よりも少なくとも約10%〜約300%高い、請求項1〜105いずれか記載の方法。
  107. 投与前に血液製剤と混合することなく同じ用量で同じ治療剤の直接投与を受ける患者と比較して、患者が低減された罹患率および/または副作用の重症度を有する、請求項1〜106いずれか記載の方法。
  108. 投与前に血液製剤と混合しない同じ用量で同じ治療剤の直接投与と比較して、治療剤が患者においてより長い循環半減期を有する、請求項1〜107いずれか記載の方法。
  109. 投与前に血液製剤と混合しない同じ用量で同じ治療剤の直接投与と比較して、医薬組成物中の治療剤が、薬物-薬物相互作用の低減された発生率に供される、請求項1〜108いずれか記載の方法。
  110. 薬物-薬物相互作用の低減された発生率により、そうでなければ禁忌を示される第2の治療剤の使用が可能になる、請求項109記載の方法。
  111. 血液製剤および治療剤を混合することにより医薬組成物が調製される、請求項1〜110いずれか記載の方法。
  112. 混合後、患者に投与する前に、医薬組成物を約18℃〜約25℃の範囲の温度で約30分〜約240分インキュベートする、請求項111記載の方法。
  113. 混合後、患者に投与する前に、医薬組成物を冷蔵条件で4時間にわたり、または約37℃で約60分までインキュベートする、請求項111記載の方法。
  114. 医薬組成物を低酸素条件下でインキュベートする、請求項112または113記載の方法。
  115. 医薬組成物が抗凝固薬をさらに含む、請求項1〜114いずれか記載の方法。
  116. 抗凝固薬がヘパリンおよびクエン酸塩の1つ以上を含む、請求項115記載の方法。
  117. 抗凝固薬が、約0.1% wt/wt〜約15% wt/wtの範囲の量で医薬組成物中に存在する、請求項115または116記載の方法。
  118. 医薬組成物が、少なくとも10μg/mLの濃度で少なくとも1つの治療剤を含む、請求項1〜117いずれか記載の方法。
  119. 血液製剤が医薬組成物の少なくとも30% wt/wtを構成する、請求項1〜118いずれか記載の方法。
  120. 血液製剤が医薬組成物の約60% wt/wt〜約99% wt/wtを構成する、請求項1〜118いずれか記載の方法。
  121. 医薬組成物が本質的に、血液製剤、治療剤および抗凝固薬からなる、請求項1〜118いずれか記載の方法。
  122. 医薬組成物が、浸透圧を増加するための浸透圧調節剤をさらに含む、請求項1〜120いずれか記載の方法。
  123. 医薬組成物が賦形剤をさらに含む、請求項1〜120および122のいずれか一項記載の方法。
  124. 医薬組成物中に約1mL〜約100mLの血液製剤が存在する、請求項1〜123いずれか記載の方法。
  125. 患者の体重1kg当たり約2〜15mLの全血の量で全血が医薬組成物中に存在する、請求項1〜123いずれか記載の方法。
  126. 医薬組成物が、約1mL〜約100mLの範囲の体積を有する、請求項1〜123いずれか記載の方法。
  127. 患者から全血のアリコートを得る工程、および次いで前記アリコートを使用して患者への投与のための医薬組成物を調製する工程をさらに含む、請求項1〜126いずれか記載の方法。
  128. 患者が成人ヒトである、請求項1〜127いずれか記載の方法。
  129. 患者が貧血に苦しまないかまたは低下した血液体積を有さない、請求項1〜128いずれか記載の方法。
  130. 患者が、患者の平均日血液体積の量の少なくとも95%を有する、請求項1〜128いずれか記載の方法。
  131. 血液製剤および1つ以上の治療剤を含む医薬組成物であって、治療剤が、アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤、ヌクレオシドアナログ、EGFR阻害剤または抗菌剤である、医薬組成物。
  132. 血液製剤および1つ以上の治療剤を含む医薬組成物であって、治療剤が、アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤、ヌクレオシドアナログまたは抗菌剤である、医薬組成物。
  133. 血液製剤および1つ以上の治療剤を含む医薬組成物であって、治療剤が、アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、チオール反応性官能基剤、一酸化窒素調節剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗有糸分裂剤または抗菌剤である、医薬組成物。
  134. 治療剤がEGFR阻害剤である、請求項131記載の医薬組成物。
  135. EGFR阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィニチブ、ラパチニブ、バンデタニブ、ネラチニブまたはオシメルチニブである、請求項134記載の医薬組成物。
  136. 治療剤がヌクレオシドアナログである、請求項131または132記載の医薬組成物。
  137. ヌクレオシドアナログが、ゲムシタビン、ジダノシン、ビダラビン、シタラビン、エムトリシタビン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、アシクロビル、エンテカビル、イドクスウリジン、トリフルリジンまたはそれらの任意の組合せである、請求項136記載の医薬組成物。
  138. 治療剤がチオール反応性官能基剤である、請求項131〜133いずれか記載の医薬組成物。
  139. チオール反応性官能基剤が、3-ブロモピルビン酸、2-ヨードアセトアミド、2-ブロモアセトアミド、クロロ酢酸、ヨード酢酸、クロロアセトアミド、ブロモ酢酸、マレイミド、ビニルピリジン、ジスルフィド、ピリジンジスルフィド、イソシアネートおよびイソチオシアネートからなる群より選択される、請求項138記載の医薬組成物。
  140. 治療剤が一酸化窒素調節剤である、請求項131〜133いずれか記載の医薬組成物。
  141. 一酸化窒素調節剤が、ニトログリセリン、ニトロプルシド、ジエチルアミン/NO、ジエチレントリアミン/NO、亜硝酸アミル、イソソルビドジニトレート、イソソルビド5-モノニトレート、ニコランジル、ニトロアスピリン、S-ニトロソ-NSAID、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ACE阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、スタチンまたはそれらの任意の組合せである、請求項140記載の医薬組成物。
  142. 治療剤が抗有糸分裂剤である、請求項131〜133いずれか記載の医薬組成物。
  143. 抗有糸分裂剤がパクリタキセルである、請求項142記載の医薬組成物。
  144. 治療剤が抗菌剤である、請求項131〜133いずれか記載の医薬組成物。
  145. 抗菌剤が抗生物質である、請求項144記載の医薬組成物。
  146. 抗生物質がバンコマイシンである、請求項145記載の医薬組成物。
  147. 抗生物質がイミペネムである、請求項145記載の医薬組成物。
  148. 抗菌剤が抗マラリア剤である、請求項144記載の医薬組成物。
  149. (i)血液製剤;ならびに
    (ii)アントラサイクリン抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、オキサザホスフィナニル抗癌剤、ニトロ-アリール抗癌剤、ハロ脂肪族アルキル化剤であるチオール反応性官能基剤、白金系抗腫瘍化合物、アクリルアミド、アクリロニトリル、ビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィド、強心配糖体、抗マラリア剤ならびに硝酸エステル化合物、ニトロプルシドナトリウムおよびホスホジエステラーゼ阻害剤からなる群より選択される一酸化窒素調節剤からなる群より選択される治療剤
    を含む、非経口投与用に製剤化される医薬組成物。
  150. 血液製剤が赤血球細胞を含む、請求項131〜149いずれか記載の医薬組成物。
  151. 該赤血球細胞が、遺伝子改変、エレクトロポレーション、ビオチンを介した共役、細胞貫通ペプチドへの共役、ヘモグロビンへの共役、ジメチルスルフォキシド浸透圧パルス、エンドサイトーシスおよび低張前膨潤、低張希釈、ならびに低浸透圧透析からなる群より選択される任意の操作を受けていない、請求項150記載の医薬組成物。
  152. 該血液製剤がパッケージされた赤血球の混合物である、請求項131〜149いずれか記載の医薬組成物。
  153. 該血液製剤が全血である、請求項131〜149いずれか記載の医薬組成物。
  154. 該全血が自己全血である、請求項153記載の医薬組成物。
  155. 治療剤がアントラサイクリン抗癌剤である、請求項131〜133および149〜154のいずれか一項記載の医薬組成物。
  156. アントラサイクリン抗癌剤がドキソルビシンを含む、請求項155記載の医薬組成物。
  157. アントラサイクリン抗癌剤がエピルビシンを含む、請求項155記載の医薬組成物。
  158. 治療剤がトポイソメラーゼ阻害剤である、請求項131〜133および149〜154のいずれか一項記載の医薬組成物。
  159. トポイソメラーゼ阻害剤がイリノテカンを含む、請求項158記載の医薬組成物。
  160. 治療剤がオキサザホスフィナニル抗癌剤である、請求項131〜133および149〜154のいずれか一項記載の医薬組成物。
  161. オキサザホスフィナニル抗癌剤がイホスファミドを含む、請求項160記載の医薬組成物。
  162. オキサザホスフィナニル抗癌剤がシクロホスファミドである、請求項160記載の医薬組成物。
  163. 治療剤がニトロ-アリール抗癌剤である、請求項131〜133および149〜154のいずれか一項記載の医薬組成物。
  164. ニトロ-アリール抗癌剤がイニパリブまたは2,4,6-トリニトロトルエンを含む、請求項163記載の医薬組成物。
  165. 治療剤がハロ脂肪族アルキル化剤であるチオール反応性官能基剤である、請求項131〜133および149〜154のいずれか一項記載の医薬組成物。
  166. ハロ脂肪族アルキル化剤が、3-ブロモピルビン酸、2-ヨードアセトアミド、2-ブロモアセトアミド、ヨード酢酸またはブロモ酢酸を含む、請求項165記載の医薬組成物。
  167. 治療剤が硝酸エステル化合物である一酸化窒素調節剤である、請求項131〜133および149〜154のいずれか一項記載の医薬組成物。
  168. 硝酸エステル化合物がニトログリセリンを含む、請求項167記載の医薬組成物。
  169. 治療剤が白金系抗腫瘍化合物である、請求項131〜133および149〜154のいずれか一項記載の医薬組成物。
  170. 白金系抗腫瘍化合物がカルボプラチナムを含む、請求項169記載の医薬組成物。
  171. 白金系抗腫瘍化合物がオキサリプラチンを含む、請求項169記載の医薬組成物。
  172. 治療剤が、シスプラチン、ニトロプルシドナトリウム、アクリルアミド、アクリロニトリルまたはビス(4-フルオロベンジル)トリスルフィドである、請求項131〜133および149〜154のいずれか一項記載の医薬組成物。
  173. 治療剤がホスホジエステラーゼ阻害剤である一酸化窒素調節剤である、請求項131〜133および149〜154のいずれか一項記載の医薬組成物。
  174. ホスホジエステラーゼ阻害剤が、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィルまたはザプリナストを含む、請求項173記載の医薬組成物。
  175. 治療剤が強心配糖体である、請求項131〜133および149〜154のいずれか一項記載の医薬組成物。
  176. 強心配糖体が、ジゴキシン、ジギトキシン、ウバインまたはオレアンドリンである、請求項175記載の医薬組成物。
  177. 医薬組成物が抗凝固薬をさらに含む、請求項131〜176いずれか記載の医薬組成物。
  178. 抗凝固薬がヘパリンおよびクエン酸塩の1つ以上を含む、請求項177記載の医薬組成物。
  179. 抗凝固薬が、約0.1% wt/wt〜約15% wt/wtの範囲の量で医薬組成物中に存在する、請求項177または178記載の医薬組成物。
  180. 医薬組成物が、少なくとも10μg/mLの濃度で少なくとも1つの治療剤を含む、請求項131〜179いずれか記載の医薬組成物。
  181. 血液製剤が、医薬組成物の少なくとも30% wt/wtを構成する、請求項131〜180いずれか記載の医薬組成物。
  182. 血液製剤が、医薬組成物の約60% wt/wt〜約99% wt/wtを構成する、請求項131〜180いずれか記載の医薬組成物。
  183. 医薬組成物が本質的に、血液製剤、治療剤および抗凝固薬からなる、請求項131〜180いずれか記載の医薬組成物。
  184. 医薬組成物が、浸透圧を増加するための浸透圧調節剤をさらに含む、請求項131〜182いずれか記載の医薬組成物。
  185. 医薬組成物が賦形剤をさらに含む、請求項131〜182および184のいずれか一項記載の医薬組成物。
  186. 医薬組成物が、約1mL〜約100mLの範囲の体積を有する、請求項131〜185いずれか記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7507842B2 (en) 2005-08-12 2009-03-24 Radiorx, Inc. Cyclic nitro compounds, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof
WO2013052803A2 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Radiorx, Inc. Methods and compositions comprising a nitrite-reductase promoter for treatment of medical disorders and preservation of blood products
US10342778B1 (en) 2015-10-20 2019-07-09 Epicentrx, Inc. Treatment of brain metastases using organonitro compound combination therapy
US9987270B1 (en) 2015-10-29 2018-06-05 Epicentrix, Inc. Treatment of gliomas using organonitro compound combination therapy
BR112018014027A2 (pt) 2016-01-11 2018-12-11 Epicentrx Inc composições e métodos para administração intravenosa de 2-bromo-1-(3,3-dinitroazeditin-1-il)etanona
CN110352190A (zh) 2016-10-14 2019-10-18 埃皮辛特瑞柯斯公司 用于医疗用途的磺氧基烷基有机硝基和相关化合物和药物组合物
WO2019164593A2 (en) 2018-01-08 2019-08-29 Epicentrx, Inc. Methods and compositions utilizing rrx-001 combination therapy for radioprotection
TWI712410B (zh) * 2019-10-24 2020-12-11 國立臺灣大學 艾曲波帕用於製備抗隱球菌藥物之用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001507362A (ja) * 1997-02-10 2001-06-05 ローブ バイオケミカルズ コーポレーション 合成土壌抽出物質の調整プロセスとこれを用いた医薬品
RU2265440C2 (ru) * 2004-01-13 2005-12-10 Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ Способ предоперационного лечения рака молочной железы
RU2411953C1 (ru) * 2009-09-02 2011-02-20 Федеральное государственное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Федерального агентства по высокотехнологичной мед. помощи Способ лечения рака молочной железы
JP2012523414A (ja) * 2009-04-09 2012-10-04 エンテグリオン、インコーポレイテッド 噴霧乾燥した血液製剤とその製造方法
US20140308260A1 (en) * 2011-10-07 2014-10-16 Radiorx, Inc. Methods and compositions comprising a nitrite-reductase promoter for treatment of medical disorders and preservation of blood products
JP2017506260A (ja) * 2014-02-12 2017-03-02 エリテシュ ファルマ Plp依存性酵素とその補因子をカプセル化する赤血球を含む医薬組成物

Family Cites Families (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2978453A (en) 1956-12-12 1961-04-04 Aerojet General Co 3, 3, 5, 5-tetranitropiperidine
JPS4830376B1 (ja) * 1970-12-29 1973-09-19
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
JPS5511509A (en) 1978-07-07 1980-01-26 Toomasu Gorudon Robaato Cancer therapy
US4935450A (en) 1982-09-17 1990-06-19 Therapeutical Systems Corporation Cancer therapy system for effecting oncolysis of malignant neoplasms
GB8504253D0 (en) 1985-02-19 1985-03-20 Ici Plc Electrostatic spraying apparatus
US4584130A (en) 1985-03-29 1986-04-22 University Of Maryland Intramolecularly cross-linked hemoglobin and method of preparation
US6224864B1 (en) 1986-12-03 2001-05-01 Pharmacia & Upjohn Company Antibiotic 10381A, and process for the preparation of anitbiotics 10381B
GB8728418D0 (en) 1987-12-04 1988-01-13 Jenkins T C Nitro-substituted aromatic/hetero-aromatic compounds for use in cancer treatment
DE3815221C2 (de) 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
US5693794A (en) 1988-09-30 1997-12-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Caged polynitramine compound
JP2659614B2 (ja) 1990-11-13 1997-09-30 株式会社日立製作所 表示制御装置
TW198712B (ja) 1991-04-17 1993-01-21 Hoffmann La Roche
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
US6380172B1 (en) 1991-10-16 2002-04-30 Schering Corporation Monomeric lipophilic oligosaccharide antibiotic compositions
CA2122717C (en) 1991-11-08 2003-07-15 David C. Anderson Hemoglobins as drug delivery agents
DE4226974C2 (de) * 1992-08-14 1994-08-11 Fresenius Ag Verfahren und Vorrichtung zur kontinuierlichen Aufbereitung einer Zellsuspension
US6544502B2 (en) 1992-09-11 2003-04-08 Wasatch Pharmaceutical Inc. Skin treatment with a water soluble antibiotic dissolved in an electrolyzed water
US5336784A (en) 1993-06-07 1994-08-09 The Regents Of The University Of California Synthesis of 1,3,3-trinitroazetidine
US5631004A (en) 1993-09-30 1997-05-20 Alcon Laboratories, Inc. Use of sustained release antibiotic compositions in ophthalmic surgical procedures
EP0748247B1 (en) 1994-02-22 2012-06-20 The Curators Of The University Of Missouri Macrocyclic antibiotics as separation agents
PT719145E (pt) 1994-05-27 2001-01-31 Cellegy Pharma Inc Composicao dadora de oxido nitrico para tratamento de desordens anais
US6379651B1 (en) 1995-02-07 2002-04-30 Josman Laboratories Oral-topical dosage forms for delivering antibacterials/antibiotics to oral cavity to eradicate H. pylori as a concomitant treatment for peptic ulcers and other gastro-intestinal diseases
JP3341773B2 (ja) 1995-03-10 2002-11-05 寳酒造株式会社 抗生物質tkr1912−i、tkr1912−ii及びそれらの製造方法
ATE218381T1 (de) 1995-03-14 2002-06-15 Siemens Ag Ultraschall-zerstäuber mit abnehmbarer präzisionsdosiereinheit
ZA962078B (en) 1995-03-14 1996-09-25 Siemens Ag Ultrasonic atomizer device with removable precision dosating unit
WO1996036602A1 (en) 1995-05-15 1996-11-21 The United States Of America Adnaz, compositions and processes
US5580988A (en) 1995-05-15 1996-12-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Substituted azetidines and processes of using them
US5898038A (en) 1996-03-19 1999-04-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of osteoporosis and metabolic bone disorders with nitric oxide substrate and/or donors
IL129091A0 (en) 1996-10-11 2000-02-17 Warner Lambert Co Aspartate ester inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
EP0932591A1 (en) 1996-10-15 1999-08-04 Eastman Chemical Company Explosive formulations
IL119627A (en) 1996-11-17 2002-03-10 Yissum Res Dev Co PHARMACEUTICAL PREPARATIONS FOR THE CONTROLLED-RELEASE OF AN ACTIVE AGENT COMPRISING AT LEAST ONE β-LACTAM ANTIBIOTIC AGENT
US5952466A (en) 1997-11-12 1999-09-14 Eli Lilly And Company Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics
US6337410B2 (en) 1996-11-25 2002-01-08 Takara Shuzo Co., Ltd. Antibiotic TKR459, production method, and microorganism
US6391851B1 (en) 1997-03-10 2002-05-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrochlorides of vancomycin antibiotics and process for producing the same
HUP9701554D0 (en) 1997-09-18 1997-11-28 Human Oltoanyagtermeloe Gyogys Pharmaceutical composition containing plazma proteins
US6015815A (en) * 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
GB9720797D0 (en) 1997-09-30 1997-12-03 Rhodes John Pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome
NZ504021A (en) 1997-10-17 2003-04-29 Systemic Pulmonary Delivery Lt Method and apparatus for delivering aerosolized medication having air discharged through air tube directly into plume of aerosolized medication
DE69842005D1 (de) 1997-12-05 2010-12-30 Mercian Corp Kristallines anthracyclin antibiotikum und seine herstellung
AU1889199A (en) 1997-12-22 1999-07-12 Takara Shuzo Co., Ltd. Antibiotic tkr2999, process for the preparation thereof and microbe
HUP0101276A3 (en) 1998-01-21 2006-03-28 Secr Defence Antibiotic sensitivity testing
ZA991410B (en) 1998-02-23 1999-10-06 Synsorb Biotech Inc Compounds and methods for the treatment of bacterial dysentry using antibiotics and toxin binding oligosaccharide compositions.
US6767904B2 (en) 1998-03-06 2004-07-27 Bringham Young University Steroid derived antibiotics
US6350738B1 (en) 1998-03-06 2002-02-26 Brigham Young University Steroid derived antibiotics
US6015803A (en) 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
US6437119B1 (en) 1998-05-07 2002-08-20 William Lawrence Truett Compounds formed from two or three antibiotics and their processes of preparation
US6056966A (en) 1998-05-18 2000-05-02 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method and compositions for treating impotence
DE19823332C2 (de) 1998-05-26 2000-09-07 Unifar Kimya Sanayii Ve Ticare Verfahren zur enzymatischen Herstellung von Betalactam-Antibiotika
WO2000006143A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Texas Pharmaceuticals, Inc. Chemically induced intracellular hyperthermia
WO2000007628A1 (fr) 1998-08-04 2000-02-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Preparations stabilisees de beta-lactamine
US6322788B1 (en) 1998-08-20 2001-11-27 Stanley Arthur Kim Anti-bacterial antibodies and methods of use
US6025400A (en) 1998-08-24 2000-02-15 Marco Polo Technologies Compositions for treatment of antibiotic-resistant gram-positive bacterial infections and methods for using and preparing the same
US6448253B1 (en) 1998-09-16 2002-09-10 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Adenosine A3 receptor modulators
FR2784682B1 (fr) 1998-10-15 2002-12-06 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives 2-halogene de 5-0-desosaminylerythronolide a, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
USRE39743E1 (en) 1998-10-15 2007-07-24 Aventis Pharma S.A. 2-halogenated derivatives of 5-0 desosaminyl-erythronolide a, their preparation process and their antibiotic use
AU760884B2 (en) 1998-10-20 2003-05-22 Russinsky Limited Derivatives of erythromycin, clarithromycin, roxithromycin or azithromycin with antibiotic and mucolytic activity
EP1068232B1 (de) 1999-02-01 2005-03-23 Schering Aktiengesellschaft Humanes antibiotisches protein
US6391911B1 (en) 1999-02-26 2002-05-21 Robert E. Bases Coadministration of lucanthone and radiation for treatment of cancer
US6569830B1 (en) 1999-03-05 2003-05-27 Ambi, Inc. Compositions and methods for treatment of staphylococcal infection while suppressing formation of antibiotic-resistant strains
EP1173193A4 (en) 1999-04-02 2003-01-29 Univ Princeton DES-LEUCYL GLYCOPEPTIDE ANTIBIOTICS AND METHOD OF PREPARATION
US6287813B1 (en) 1999-04-23 2001-09-11 Cistronics Cell Technology Gmbh Antibiotic-based gene regulation system
US20020077276A1 (en) 1999-04-27 2002-06-20 Fredeking Terry M. Compositions and methods for treating hemorrhagic virus infections and other disorders
DE19921027A1 (de) 1999-05-07 2000-11-09 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verbindungen mit antibiotischer Wirkung
IT1312110B1 (it) 1999-05-18 2002-04-04 Istituto Biochimico Pavese Pha Addotti antibiotico-polimero polisaccaridico naturale
GB9914346D0 (en) 1999-06-19 1999-08-18 Univ Manchester Antibiotic agents
US6552020B1 (en) 1999-07-30 2003-04-22 Allergan, Inc. Compositions including antibiotics and methods for using same
US6166012A (en) 1999-07-30 2000-12-26 Allergan Sales, Inc. Antibiotic compositions and method for using same
EP1211259B1 (en) 1999-08-12 2003-11-19 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Antibiotic caprazamycins and process for producing the same
US6780639B1 (en) 1999-08-24 2004-08-24 Universite Libre De Bruxelles Antibiotic inducible/repressible genetic construct for gene therapy or gene immunization
ES2199873T3 (es) 1999-11-01 2004-03-01 Alcon Inc. Composiciones farmaceuticas que contienen un farmaco antibiotico de fluoroquinolona y goma xantan.
US6245799B1 (en) 1999-11-08 2001-06-12 American Home Products Corp [(Indol-3-yl)-cycloalkyl]-3-substituted azetidines for the treatment of central nervous system disorders
US6380356B1 (en) 1999-12-07 2002-04-30 Advanced Medicine, Inc. Multivalent polymyxin antibiotics
US6667042B2 (en) 2000-02-24 2003-12-23 Advancis Pharmaceutical Corp. Fluroquinilone antibiotic product, use and formulation thereof
US6669948B2 (en) 2000-02-24 2003-12-30 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2400818C (en) 2000-02-24 2009-01-06 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic and antifungal compositions
US6991807B2 (en) 2000-02-24 2006-01-31 Advancis Pharmaceutical, Corp. Antibiotic composition
US6610328B2 (en) 2000-02-24 2003-08-26 Advancis Pharmaceutical Corp. Amoxicillin-clarithromycin antibiotic composition
US6623758B2 (en) 2000-02-24 2003-09-23 Advancis Pharmaceutical Corp. Cephalosporin-metronidazole antibiotic composition
US6632453B2 (en) 2000-02-24 2003-10-14 Advancis Pharmaceutical Corp. Ciprofoxacin-metronidazole antibiotic composition
US6638532B2 (en) 2000-02-24 2003-10-28 Advancis Pharmaceutical Corp. Tetracycline—doxycycline antibiotic composition
US6730320B2 (en) 2000-02-24 2004-05-04 Advancis Pharmaceutical Corp. Tetracycline antibiotic product, use and formulation thereof
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6667057B2 (en) 2000-02-24 2003-12-23 Advancis Pharmaceutical Corp. Levofloxacin antibiotic product, use and formulation thereof
US6663890B2 (en) 2000-02-24 2003-12-16 Advancis Pharmaceutical Corp. Metronidazole antibiotic product, use and formulation thereof
US6627222B2 (en) 2000-02-24 2003-09-30 Advancis Pharmaceutical Corp. Amoxicillin-dicloxacillin antibiotic composition
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6663891B2 (en) 2000-02-24 2003-12-16 Advancis Pharmaceutical Corp. Erythromyacin antibiotic product, use and formulation thereof
US6784283B2 (en) 2000-02-25 2004-08-31 The University Of British Columbia Peptide antibiotics
US20020156033A1 (en) 2000-03-03 2002-10-24 Bratzler Robert L. Immunostimulatory nucleic acids and cancer medicament combination therapy for the treatment of cancer
WO2001074850A1 (fr) 2000-03-30 2001-10-11 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Antibiotiques tripropeptines et leur procede de production
BR0109936A (pt) 2000-04-10 2003-05-06 Pfizer Prod Inc Compostos contendo piperidina benzoamida e compostos relacionados
NZ522225A (en) 2000-04-26 2004-06-25 Wisconsin Alumni Res Found Triaryl cation antibiotics from environmental DNA
DE60139257D1 (de) 2000-04-27 2009-08-27 Scripps Research Inst Bifunktionelle antibiotika
WO2001082971A2 (en) 2000-05-02 2001-11-08 Theravance, Inc. Cyclodextrin containing glycopeptide antibiotic compositions
FR2808797A1 (fr) 2000-05-09 2001-11-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'uridine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US6861530B2 (en) 2000-07-07 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidine derivatives
US6716962B2 (en) 2000-07-17 2004-04-06 Micrologix Biotech Inc. Extractive purification of lipopeptide antibiotics
US6750199B2 (en) 2000-07-17 2004-06-15 Micrologix Biotech Inc. Antimicrobial sulfonamide derivatives of lipopeptide antibiotics
KR100343367B1 (ko) 2000-07-31 2002-07-15 정연권 항생제 대체를 위한 가축사료 조성물
ATE460394T1 (de) 2000-08-29 2010-03-15 Biocon Ltd 5-asa-derivate mit entzündungshemmender und antibiotischer wirkung und verfahren zur behandlung von krankheiten mit diesen derivaten
US6475522B1 (en) 2000-08-30 2002-11-05 Hammond Group, Inc. Synthetic polymer compositions containing antibiotics as antidegradants
US6750038B1 (en) 2000-09-28 2004-06-15 Essential Therapeutics, Inc. Rapid antibiotic susceptibility test
US6410059B1 (en) 2000-10-20 2002-06-25 Council Of Scientific And Industrial Research Pharmaceutical composition containing cow urine distillate and an antibiotic
US6787568B1 (en) 2000-11-27 2004-09-07 Phoenix Scientific, Inc. Antibiotic/analgesic formulation and a method of making this formulation
US6586393B2 (en) 2000-12-04 2003-07-01 Biosearch Italia S.P.A. Antibiotics GE 23077, pharmaceutically acceptable salts and compositions, and use thereof
US6462025B2 (en) 2000-12-12 2002-10-08 Imaginative Research Associates, Inc. Antibiotic/benzoyl peroxide dispenser
KR100427587B1 (ko) 2001-01-12 2004-04-27 주식회사 바이오리더스 신규 d-글루탐산 합성효소 유전자 dna 및 이를 이용한 항생제 비의존성 벡터
RU2188026C1 (ru) * 2001-01-12 2002-08-27 Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Способ лечения рака почки
DE10111049A1 (de) 2001-03-06 2002-09-12 Beiersdorf Ag Verwendung von Substanzen, die verhindern, daß die NO-Synthese des warmblütigen Organismus ihre Wirkung entfaltet, zur Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen, zur Prophylaxe und Behandlung von entzündlichen Hautzuständen und/oder zum Hautschutz bei empfindlich determinierter trockener Haut
DE10114244A1 (de) 2001-03-22 2002-10-02 Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung mit retardierender Wirkstofffreisetzung
US6964860B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wyeth Holdings Corporation Glycopeptide antibiotics
US6914045B2 (en) 2001-04-25 2005-07-05 Wyeth Holdings Corporation Glycopeptide antibiotics
US6727232B2 (en) 2001-04-25 2004-04-27 Wyeth Holdings Corporation Nucleoside peptide antibiotics of AA-896
DE10129369C1 (de) 2001-06-21 2003-03-06 Fresenius Kabi De Gmbh Wasserlösliches, einen Aminozucker aufweisendes Antibiotikum in Form eines Pol ysaccharid-Konjugats
US7202339B2 (en) 2001-07-13 2007-04-10 Trustees Of Tufts College Crystals of MarR polypeptides, regulators of multiple antibiotic resistance
WO2003011261A1 (en) 2001-08-01 2003-02-13 Medlogic Global Limited Cyanoacrylate monomer-containing antibiotic formulation for topical use
US7273723B2 (en) 2001-09-07 2007-09-25 Martin Fussenegger Antibiotic-based gene regulation system
US6551591B1 (en) 2001-09-07 2003-04-22 Essential Therapeutics, Inc. Antibiotics from microbispora
CN1164612C (zh) 2001-09-11 2004-09-01 四川新泰克控股有限责任公司 人工组合的抗菌工程多肽及其制备方法
US6596338B2 (en) 2001-10-24 2003-07-22 Howmedica Osteonics Corp. Antibiotic calcium phosphate coating
US6623931B2 (en) 2001-11-13 2003-09-23 St. Jude Children's Research Hospital Diagnostic assay for antibiotic tolerance
RU2004119432A (ru) 2001-11-28 2006-01-10 Викьюрон Фармасьютикалз Инк. (Us) Антибиотические факторы a, b и b1 ge 81112, фармацевтически приемлемые соли и композиции и их применение
US6537985B1 (en) 2001-11-30 2003-03-25 Phoenix Scientific, Inc. Antibiotic formulation and a method of making this formulation
ATE352326T1 (de) 2001-12-20 2007-02-15 Noble Fiber Technologies Llc Metallisches silber enthaltende wundverbände
EP2589371B1 (en) * 2001-12-28 2015-03-25 Terumo Kabushiki Kaisha Blood bag system and method of inactivating pathogenic microorganisms
WO2003066053A1 (en) 2002-02-07 2003-08-14 Rutgers, The State University Antibiotic polymers
CA2476448A1 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Sympore Gmbh Antibiotic conjugates
US6767718B2 (en) 2002-05-10 2004-07-27 Biosource Pharm, Inc. Lipodepsipeptide antibiotics and methods of preparation
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US6653469B1 (en) 2002-06-20 2003-11-25 Murty Pharmaceuticals, Inc. Antibiotic purification method
DE10262176B4 (de) 2002-06-21 2007-10-04 Heraeus Kulzer Gmbh Verfahren zur Herstellung von antibiotisch beschichteten porösen Körpern sowie Verwendung
US7205412B2 (en) 2002-07-03 2007-04-17 Samsung Electronics Co., Ltd. Antibiotic additive and ink composition comprising the same
CA2491127A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Nitromed, Inc. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
US7018996B2 (en) 2002-07-11 2006-03-28 Wyeth Holdings Corporation Antibiotics AW998A, AW998B, AW998C and AW998D
FR2843302B1 (fr) 2002-08-09 2004-10-22 Centre Nat Rech Scient Forme galenique pour la delivrance colique de principes actifs
JP2006505620A (ja) 2002-10-07 2006-02-16 レイディオアールエックス インコーポレイテッド X−ニトロ化合物、それらの医薬組成物及びそれらの使用
US6784204B2 (en) 2002-10-15 2004-08-31 Wyeth Holdings Corporation, Five Giralda Farms Antibiotic cytosporacin
EP1603933A2 (en) 2003-03-13 2005-12-14 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods of use
US7244712B2 (en) 2003-03-14 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Aminoglycoside antibiotics and methods of using same
DK1618106T3 (da) 2003-04-30 2010-03-15 Trine Pharmaceuticals Inc Carbacephem beta-lactam antibiotika
US7211417B2 (en) 2003-05-02 2007-05-01 Wyeth Holdings Corporation Antibiotic P175-A and semisynthetic derivatives thereof
US20070179143A1 (en) 2003-06-25 2007-08-02 Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, their preparations and pharmaceutical compositions containing them
CA2536827C (en) 2003-07-09 2014-09-16 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Use of nitrite salts for the treatment of cardiovascular conditions
EP1646646B1 (en) 2003-07-18 2007-03-07 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Antibiotic 107891, its factors a1 and a2, pharmaceutically acceptable salts and compositions, and use thereof.
GB0326047D0 (en) 2003-11-07 2003-12-10 Univ Sheffield Substance
US7169756B2 (en) 2004-04-16 2007-01-30 Mcmaster University Streptogramin antibiotics
AU2005282241B2 (en) 2004-09-08 2011-03-03 Chelsea Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as metabolically inert antifolate compounds.
WO2006102760A1 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7507842B2 (en) 2005-08-12 2009-03-24 Radiorx, Inc. Cyclic nitro compounds, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof
US20070135380A1 (en) 2005-08-12 2007-06-14 Radiorx, Inc. O-nitro compounds, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof
US20080255149A1 (en) 2005-09-27 2008-10-16 Novartis Ag Carboxyamine Compounds and Methods of Use Thereof
FR2891843A1 (fr) 2005-10-06 2007-04-13 Erytech Pharma Soc Par Actions Erythrocytes contenant du 5-fluorouracile
CN200946766Y (zh) * 2006-06-09 2007-09-12 刘余厚 一种套管式紫外灯
GB0611405D0 (en) 2006-06-09 2006-07-19 Univ Belfast FKBP-L: A novel inhibitor of angiogenesis
US8122281B2 (en) 2007-04-13 2012-02-21 International Business Machines Corporation System and method for dependent failure-aware allocation of distributed data-processing systems
WO2009126401A1 (en) * 2008-04-10 2009-10-15 Abraxis Bioscience, Llc Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof
US20130195983A1 (en) * 2009-04-10 2013-08-01 Neil P. Desai Nanoparticle formulations and uses thereof
CN101708337B (zh) 2009-08-18 2011-08-10 上海交通大学医学院附属新华医院 一种包载奥沙利铂的人血白蛋白纳米粒的制备方法
US8471041B2 (en) 2010-02-09 2013-06-25 Alliant Techsystems Inc. Methods of synthesizing and isolating N-(bromoacetyl)-3,3-dinitroazetidine and a composition including the same
WO2012078992A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Radiorx, Inc. Organonitro compounds for use in treating non-hodgkin's lymphoma and leukemia, and methods relating thereto
US8664247B2 (en) 2011-08-26 2014-03-04 Radiorx, Inc. Acyclic organonitro compounds for use in treating cancer
JP6019126B2 (ja) 2011-10-07 2016-11-02 エピセントアーレックス・インコーポレイテッドEpicentRx, Inc. 有機ニトロチオエーテル化合物およびその医療用途
EP2687225A1 (en) * 2012-07-19 2014-01-22 Alfact Innovation HIP/PAP protein and derivatives thereof for use in treating cancer
KR20150054962A (ko) * 2012-09-10 2015-05-20 셀진 코포레이션 국소 진행성 유방암의 치료방법
US20140220163A1 (en) * 2014-02-04 2014-08-07 Hamzeh Soleimani Babadi Powder mixture composition of natural materials for controlling deficiencies in polypeptide alpha and beta hemoglobin chains
US10342778B1 (en) 2015-10-20 2019-07-09 Epicentrx, Inc. Treatment of brain metastases using organonitro compound combination therapy
US9987270B1 (en) 2015-10-29 2018-06-05 Epicentrix, Inc. Treatment of gliomas using organonitro compound combination therapy
BR112018014027A2 (pt) 2016-01-11 2018-12-11 Epicentrx Inc composições e métodos para administração intravenosa de 2-bromo-1-(3,3-dinitroazeditin-1-il)etanona
CN110352190A (zh) 2016-10-14 2019-10-18 埃皮辛特瑞柯斯公司 用于医疗用途的磺氧基烷基有机硝基和相关化合物和药物组合物
WO2019164593A2 (en) 2018-01-08 2019-08-29 Epicentrx, Inc. Methods and compositions utilizing rrx-001 combination therapy for radioprotection
EP3737372B1 (en) 2018-01-08 2024-05-01 EpicentRx, Inc. Methods and compositions utilizing rrx-001 for radioprotection
JP7402827B2 (ja) 2018-06-11 2023-12-21 エピセントアールエックス,インコーポレイテッド 医薬注入デバイス、系および方法
BR112022010596A2 (pt) 2019-12-11 2022-08-16 Epicentrx Inc Dispositivos, sistemas, e métodos de infusão de medicamentos

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001507362A (ja) * 1997-02-10 2001-06-05 ローブ バイオケミカルズ コーポレーション 合成土壌抽出物質の調整プロセスとこれを用いた医薬品
RU2265440C2 (ru) * 2004-01-13 2005-12-10 Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ Способ предоперационного лечения рака молочной железы
JP2012523414A (ja) * 2009-04-09 2012-10-04 エンテグリオン、インコーポレイテッド 噴霧乾燥した血液製剤とその製造方法
RU2411953C1 (ru) * 2009-09-02 2011-02-20 Федеральное государственное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Федерального агентства по высокотехнологичной мед. помощи Способ лечения рака молочной железы
US20140308260A1 (en) * 2011-10-07 2014-10-16 Radiorx, Inc. Methods and compositions comprising a nitrite-reductase promoter for treatment of medical disorders and preservation of blood products
JP2017506260A (ja) * 2014-02-12 2017-03-02 エリテシュ ファルマ Plp依存性酵素とその補因子をカプセル化する赤血球を含む医薬組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DRUG DELIVERY SYSTEM, vol. 27, no. 5, JPN6023021673, 2012, pages 381 - 388, ISSN: 0005068966 *

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