KR20070086123A - 하나 이상의 돌라스타틴 10 유도체를 포함하는 신규 약학조성물 - Google Patents

하나 이상의 돌라스타틴 10 유도체를 포함하는 신규 약학조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20070086123A
KR20070086123A KR1020077013301A KR20077013301A KR20070086123A KR 20070086123 A KR20070086123 A KR 20070086123A KR 1020077013301 A KR1020077013301 A KR 1020077013301A KR 20077013301 A KR20077013301 A KR 20077013301A KR 20070086123 A KR20070086123 A KR 20070086123A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutical composition
cancer
treatment
Prior art date
Application number
KR1020077013301A
Other languages
English (en)
Inventor
유코 아오키
마사노리 미와
후미에 사와무라
히로미 다니무라
도시카즈 야마자키
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20070086123A publication Critical patent/KR20070086123A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

본 발명은 암 치료에서의 동시, 순차적 또는 개별적 투여를 위한, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물과 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸의 조합을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
Figure 112007042786749-PCT00007

Description

하나 이상의 돌라스타틴 10 유도체를 포함하는 신규 약학 조성물 {NOVEL PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING AT LEAST ONE DOLASTATIN 10 DERIVATIVE}
돌라스타틴 10 은 탁산 (taxanes) 및 빈카스 (vincas) 와 상이한 화학 종이며 튜불린 중합을 억제하는, 해양 연체류 돌라벨라 아우리큘라리아 (Dolabella auricularia) 로부터 단리된 강력한 항유사분열성 펩티드로 알려져 있다 (Curr . Pharm. Des . 1999, 5: 139-162). 돌라스타틴 10 의 예비임상 시험은 배양에서의 다양한 쥣과 및 인간 종양 세포주 및 동물에서의 이종이식 종양 모델에 대한 활성을 나타내었다. 돌라스타틴 10 및 2 개의 합성 돌라스타틴 유도체인 세마도틴 및 TZT-1027 은 [Drugs of the future 1999, 24(4):404-409] 에 기술되어 있다.
이어서, 돌라프로인 부분에서 여러 티오기를 갖는 화학식 (I) 의 돌라스타틴 10 유도체는 인간 암 이종이식 모델에서 현저히 개선된 항종양 활성 및 치료 지수를 나타낸다 (WO 03/008378).
화학요법 및 더욱 특히 조합 화학요법은 암 치료에 널리 용인되는 방법 중 하나이다. 따라서, 가산 효과 이상이 나타나고/나타나거나 보다 적은 독성이 관찰될 경우 서로 다른 항종양제의 조합은 항종양 효능을 증가시키는 방법일 수 있다.
하나 이상의 돌라스타틴 10 유도체, 특히 하기에 정의된 화학식 (I) 의 하나 이상의 조합은, 공지된 항암 약물 XelodaTM, HerceptinTM, OmnitargTM, CamptosarTM (일본에서는 TopotecinTM) 또는 PlatinolTM (일본에서는 RandaTM) 과 함께 투여될 경우 가산 효과 이상을 나타내는 것이 발견되었다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물:
Figure 112007042786749-PCT00001
[식 중,
R1 및 R2 는 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필 또는 부틸이며;
R3 은 (C1-C4)-알킬렌을 갖는 페닐알킬- 또는 페닐디알킬아미노, 또는 페닐알킬옥시이며, 여기서 페닐기는 할로겐; 알콕시카르보닐; 술파모일; 알킬카르보닐옥시; 카르바모일옥시; 시아노; 모노- 또는 디-알킬아미노; 알킬; 알콕시; 페닐; 페녹시; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 알킬티오; 히드록시; 알킬카르보닐아미노; 1,3-디옥솔릴; 1,4-디옥솔릴; 아미노 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다] 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 함께 카페시타빈 (capecitabine), 트라스투주마브 (trastuzumab); 페르투주마브 (pertuzumab); 이리노테칸 (irinotecan) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 또는 시스플라틴 (cisplatin) 을 포함하는, 암 치료에서의 동시, 순차적 또는 개별적 투여를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물:
Figure 112007042786749-PCT00002
[식 중,
R1 및 R2 는 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필 또는 부틸이며;
R3 은 (C1-C4)-알킬렌을 갖는 페닐알킬- 또는 페닐디알킬아미노, 또는 페닐알킬옥시이며, 여기서 페닐기는 할로겐; 알콕시카르보닐; 술파모일; 알킬카르보닐옥시; 카르바모일옥시; 시아노; 모노- 또는 디-알킬아미노; 알킬; 알콕시; 페닐; 페녹시; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 알킬티오; 히드록시; 알킬카르보닐아미노; 1,3-디옥솔릴; 1,4-디옥솔릴; 아미노 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다] 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 함께 카페시타빈, 트라스투주마브 또는 페르투주마브를 포함하는, 암 치료에서의 동시, 순차적 또는 개별적 투여를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
HerceptinTM (트라스투주마브) 는 인간 표피 성장 인자 수용체 2 단백질인 HER2 의 세포외 도메인에 높은 친화도로 선택적으로 결합하는 재조합 DNA-유래 인간화 단클론 항체이다.
OmnitargTM (페르투주마브; 2C4) 은 HER 이량체화 억제제 (HDI) 로 알려진 인간화 항체이다. HDI 는 기타 HER 수용체 부류 구성원 (HER1/EGFR, HER3 및 HER4) 와 협력하는 HER2 수용체의 능력을 차단한다. 암 세포에서는, HER2 가 기타 HER 부류 수용체와 협력하는 능력을 방해함은 세포 신호를 차단하여 궁극적으로 암세포 성장 억제 및 암세포의 사멸에 이르게 될 수 있다. HDI 는 그의 독특한 작용 모드 때문에 HER2 를 과발현하지 않는 것을 포함하는 매우 다양한 종양에서 작용할 가능성이 있다.
XelodaTM (카페시타빈) 은 항종양성 활성을 갖는 플루오로피리미딘 카르바메이트이다.
CamptosarTM (TopotecinTM; CamptoTM; 이리노테칸 히드로클로리드; CPT-11) 는 캄프토테신의 반합성, 수용성 유도체이며, 이는 캄프토테카 아쿠미나타 (Camptotheca acuminata) 와 같은 식물로부터 추출된 세포독성 알칼로이드이다. 이리노테칸 및 그의 활성 대사물질인 SN-38 은 DNA 복제 동안 DNA 에 가역의 단일 가닥 절단을 생성하는 효소인 토포아이소머라제 I 의 작용을 억제한다.
PlatinolTM (RandaTM; BroplatinTM; cis-디아민디클로로플라티늄; CDDP; 시스플라틴) 은 무기 플라티늄 (II) 착물이다. 상기는 다양한 종양 (생식 세포, 진행된 방광 암종, 폐 암종) 에 대해 널리 처방된다. 상기는 연속적 1 일 내지 5 일 동안 정맥내 투여된 후 2-3 주의 휴식 기간이 후속된다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용되는 염" 이란 용어는 생물학적 효능 및 모화합물, 예를 들어, 화학식 (I) 의 화합물의 특성을 유지하는 통상적인 산- 또는 염기-부가 염을 의미한다. 본 발명에 따라, 산-부가 염이 특히 바람직하며 적절한 무독성 유기 또는 무기산으로부터 형성된다. 샘플 산-부가염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 것, 및 p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 트리플루오로 아세트산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 것 등을 포함한다. 약학 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 개질은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해성을 수득하기 위한, 약학 화학자들에게 널리 공지된 기법이다. 예를 들어, [Ansel, H., et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivary Systems, 6th ed., 1995.] 참조.
화학식 (I) 의 화합물에 대해, 트리플루오로 아세트산 또는 염산으로 형성된 약학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구현예는 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는, 상기 기술된 약학 조성물이다:
[식 중,
R1 및 R2 는 메틸이며;
R3 은 상기 정의된 바와 같다].
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 약학 조성물이며, 화학식 (I) 의 상기 화합물은 화학식 (I-A) 의 화합물이다:
Figure 112007042786749-PCT00003
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 상기 화학식 (I) 의 화합물이 트라스투주마브와 조합으로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 페르투주마브와 조합으로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈과 조합으로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 시스플라틴과 조합으로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 조합으로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 이리노테칸 히드로클로리드와 조합으로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 동시에 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브와 동시에 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 동시에 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 이리노테칸 히드로클로리드와 동시에 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 순차적으로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브와 순차적으로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 순차적으로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 이리노테칸 히드로클로리드와 순차적으로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 별도로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마브 또는 페르투주마브와 별도로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 별도로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 이리노테칸 히드로클로리드와 별도로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 암 치료를 위한 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 고형 종양 치료를 위한 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 직장결장암, 전립선암, 췌장암, 유방암 또는 폐암의 치료를 위한 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 직장결장암, 전립선암, 췌장암 또는 유방암의 치료를 위한 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암 (NSCLC) 의 치료를 위한 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암 (NSCLC) 의 치료를 위한, 화학식 (I) 또는 (I-A) 의 화합물과 함께 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암 (NSCLC) 의 치료를 위한, 화학식 (I) 또는 (I-A) 의 화합물과 함께 이리노테칸 히드로클로리드를 포함하는 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 암 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 고형 종양 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 직장결장암, 전립선암, 췌장암, 유방암 또는 폐암 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 직장결장암, 전립선암, 췌장암 또는 유방암 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 폐암 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 비소세포 폐암 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
구체적으로, 본 발명은 N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-메틸-카르바모일}-1-메틸술파닐-프로필)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드 (화학식 (I-A) 의 화합물) 및 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 및 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적, 가산효과 이상의 조합으로의 암 치료; 및 암, 특히 고형 종양, 더욱 특히 상기에 정의된 것의 개선된 치료를 위한 상기 조합의 사용에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-메틸-카르바모일}-1-메틸술파닐-프로필)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드 (화학식 (I-A) 의 화합물) 및 카페시타빈, 트라스투주마브 또는 페르투주마브의 치료적, 가산효과 이상의 조합으로의 암 치료; 및 암, 특히 고형 종양, 더욱 특히 상기에 정의된 것의 개선된 치료를 위한 상기 조합의 사용에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-메틸-카르바모일}-1-메틸술파닐-프로필)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드 (화학식 (I-A) 의 화합물) 및 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적, 가산효과 이상의 조합으로의 암 치료; 및 암, 특히 고형 종양, 더욱 특히 상기 정의된 것을 개선된 치료를 위한 상기 조합의 사용에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-메틸-카르바모일}-1-메틸술파닐-프로필)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드 (화학식 (I-A) 의 화합물) 및 이리노테칸 히드로클로리드의 치료적, 가산효과 이상의 조합으로의 암 치료; 및 폐암, 특히 비소세포 폐암의 개선된 치료를 위한 상기 조합의 사용에 관한 것이다.
본 발명에 따른 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 각각과 N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-메틸-카르바모일}-1-메틸술파닐-프로필)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드의 투여가 개선된, 가산효과 이상의 항종양성 효과를 갖는 것이 예상외로 발견되었다. 이는 상기 항종양 효과가 각 화합물 단독의 효과의 단순한 합에 의해 수득된 결과보다 현저히 우수한 것을 의미한다. 즉, 본 발명에 따른 각 조합의 투여는 즉, 실험 동안 체중에 의해 판단된 바와 같이, 독성의 현저한 증가 없이 어느 하나의 성분 단독에 비해 개선된 치료 지수 (즉, 우수한 효능) 를 초래하였다. 대안적으로, 본 발명은 하나 이상의 성분의 양의 (단일요법에서 전형적으로 주어지는 양과 비교한) 감소를 허용하면서 바람직한 치료 지수를 유지한다. 바람직한 구현예에서, 둘 모두의 성분의 양이 (단일요법에서 전형적으로 주어지는 양과 비교하여) 감소되어 감소된 독성을 제공하며, 여전히 바람직한 치료 지수를 유지한다.
본 발명은 더욱 구체적으로 암 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 그 필요가 있는 환자에게 적어도 화학식 (I) 또는 (I-A) 의 화합물로 이루어진 제 1 성분, 및 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 제 2 성분을 포함하는 치료 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며; 상기 방법은 상기 조성물이 그의 활성 성분 단독 각각의 효과에 대해 가산적 효과 이상을 나타내는 것을 특징으로 한다.
상기에 추가로, 본 발명은 암 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 적어도 화학식 (I) 또는 (I-A) 의 화합물로 이루어진 제 1 성분, 및 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브로 이루어진 제 2 성분을 포함하는 치료 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며; 상기 방법은 상기 조성물이 그의 활성 성분 단독 각각의 효과에 대해 가산적 효과 이상을 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 비소세포 폐암 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 적어도 화학식 (I) 또는 (I-A) 의 화합물로 이루어진 제 1 성분, 및 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 제 2 성분을 포함하는 치료 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며; 상기 방법은 상기 조성물이 그의 활성 성분 단독 각각의 효과에 대해 가산적 효과 이상을 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 방법에 따라, 하기 2 개의 성분은 동시, 개별적 또는 시간에 걸쳐 순차적으로 투여될 수 있다: 화학식 (I) 또는 (I-A) 의 화합물, 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염. 개별적으로 투여되는 경우, 화학식 (I) 또는 (I-A) 의 화합물이 처음으로 투여되거나 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 처음으로 투여될 수 있다.
상기 정의된 치료 조성물은 적어도 화학식 (I) 또는 (I-A) 의 화합물 및 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 그의 약학적으로 허용되는 지지체의 치료적 유효량을 포함하며, 함께 또는 개별적으로, 그 자체 또는 캡슐로서의 용액 또는 현탁액과 같은 액체 조성물(들); 또는 압축 정제, 환약, 분말 등과 같은 고체 조성물(들)을 형성한다. 바람직한 용량 및 투여량 형태는 상술된 생성물의 각각의 단일요법에서 전형적으로 추천되는 것에 상응하며, 상응하는 문헌으로부터 당업자가 쉽게 입수할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 (I) 또는 (I-A) 의 화합물 및 제 2 의 추가 성분의 투여는 암의 유형 및 더욱 특히 종양의 유형에 의존하는 요법에 따라 수행된다. 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 (I-A) 의 화합물 및 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 조합의 투여를 위한 투여량 범위는 또한 환자의 상태 (연령, 질병의 정도) 뿐만 아니라 투여 경로에 따라 변화할 수 있다.
투여, 즉, 동시, 개별적 또는 시간에 걸친 순차적 투여의 사용과 상관없이, 2 개의 성분인 화학식 (I) 또는 (I-A) 의 화합물 및 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 동일 또는 상이한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 상기가 개별 형태로 존재하는 경우 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 투여될 수 있으며, 상기가 비(非)개별 형태로 존재하는 경우 동일한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.
카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 히드로클로리드는 당업자에게 공지되어 있다. 그의 바람직한 용량 및 투여량 형태는 상세히 보고되어 있으며 당업자가 쉽게 입수가능하다. 본 발명에 따른 바람직한 용량은 5 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 15 내지 30 mg/kg 트라스투주마브; 5 내지 60 mg/kg, 바람직하게는 20 내지 40 mg/kg 페르투주마브; 및 50 내지 550 mg/kg, 바람직하게는 150 내지 400 mg/kg, 더욱 바람직하게는 300 내지 400 mg/kg 카페시타빈이다. 시스플라틴은 0.5 내지 10 mg/kg, 바람직하게는 4 내지 7 mg/kg 의 용량; 및 이리노테칸 히드로클로리드는 10 내지 120 mg/kg, 바람직하게는 30 내지 100 mg/kg, 더욱 바람직하게는 60 내지 90 mg/kg 의 용량에서 사용된다.
본 발명에 따른 실험에서 화학식 (I-A) 의 화합물에 대해, 최대 허용 용량 (MTD) 은 6 mg/kg 로 측정되었다. 따라서, 화학식 (I-A) 의 화합물은 0.1 내지 6 mg/kg 의 용량, 바람직하게는 1 내지 6 mg/kg 의 용량, 더욱 바람직하게는 3, 4 및 6 mg/kg 의 용량으로 투여될 수 있다. 화학식 (I) 의 일부 화합물은 보다 높은 MTD 및 그에 따라 본 발명의 의도에서 벗어나지 않고 6 mg/kg 초과의 적용가능한 용량을 나타낼 수 있음으로 이해된다.
특히 하기 결과는 본 발명에 따른 3 개의 조합 각각에 대해 관찰되었다.
화학식 (I-A) 의 화합물과 트라스투주마브 ( Herceptin TM ; KPL -4 이종이식 모델):
화학식 (I-A) 의 화합물 또는 트라스투주마브 중 어느 하나로의 단일요법의 결과에 반해, 화학식 (I-A) 의 화합물의 3, 4 및 6 mg/kg 와 20 mg/kg 트라스투주마브의 조합 실험은 KPL-4 인간 유방 암종 모델에서, 모든 용량에서 보다 긴 기간 (적어도 제 70 일 까지) 의 현저한 종양 퇴행을 초래하였다. 촉진가능한 종양은 20 mg/kg (MTD) 트라스투주마브와 화학식 (I-A) 의 화합물의 3 mg/kg (1/2 MTD) 또는 4 mg/kg (2/3 MTD) 에서 제 28 일 후에 존재하지 않았다. 화학식 (I-A) 의 화합물과 트라스투주마브의 조합으로의, 마우스에서의 항종양 활성 관찰은 제 252 일까지 계속되었다. 6 mg/kg (MTD) 의 화학식 (I-A) 의 화합물과 20 mg/kg (MTD) 트라스투주마브의 조합 또한 종양 퇴행을 초래하였다. 추가적으로, 완전한 종양 퇴행은 20 mg/kg 트라스투주마브와 화학식 (I-A) 의 화합물의 3 mg/kg 에서 5 마리의 마우스 중 2 마리, 및 4 또는 6 mg/kg 에서 5 마리 모두에서 관찰되었다.
조합의 약물 각각의 효능을 정량하기 위해, 최종 주사 후 1 주에 수집된 자료로 통계 분석을 수행하였다. 3, 4, 또는 6 mg/kg 으로 화학식 (I-A) 의 화합물로 처리된 종양 부피는 2.5 % DMSO-염수와 20 mg/kg 인간 IgG 대조군으로 처리된 종양 부피에 비해 현저히 감소하였다. 부가적으로, 제 21 일에, 20 mg/kg 트라스투주마브와 화학식 (I-A) 의 화합물의 3, 4 또는 6 mg/kg 의 조합 요법에서의 종양 부피를 화학식 (I-A) 의 화합물의 단일요법에서의 종양 부피와 비교하였다: 모든 조합이 단일요법의 것과 비교하여 더 우수한 항종양 활성을 나타내었다.
상기 조사결과에 기초하여, 본 발명의 특히 바람직한 구현예는 화학식 (I-A) 의 화합물의 3 mg/kg 와 20 mg/kg 트라스투주마브의 조합이다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 구현예는 화학식 (I-A) 의 화합물의 4 또는 6 mg/kg 과 20 mg/kg 트라스투주마브의 조합이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 유방암의 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 정의된 조합이다.
화학식 (I-A) 의 화합물과 페르투주마브 ( Omnitarg TM ; KPL -4 이종이식 모델):
상기 조합 실험에서, KPL-4 인간 유방 암종 이종이식 모델을 사용하여, 화학식 (I-A) 의 화합물의 모든 투여량에서 현저한 종양 퇴행을 관찰하였다. 화학식 (I-A) 의 화합물 4 mg/kg 및 30 mg/kg 페르투주마브에서 28 일 후 촉진에 의해 종양의 흔적이 발견되지 않았다. 화학식 (I-A) 의 화합물 및 페르투주마브의 조합으로 마우스에서 항종양 활성의 관찰이 제 133 일까지 계속되었다. 화학식 (I-A) 의 화합물의 4 mg/kg 및 30 mg/kg 페르투주마브의 조합이 강한 종양 퇴행을 나타냈다. 추가적으로, 화학식 (I-A) 의 화합물의 4 mg/kg 및 30 mg/kg 페르투주마브에서 5 마리의 마우스 중 3 마리에서의 종양이 완전히 퇴행되었다.
조합의 약물 각각의 효능을 평가하기 위해, 최종 주사 1 주 후에 평가된 종양 부피에 대한 결과를 사용하여 통계적 분석을 수행하였다. 3, 4 또는 6 mg/kg 에서의 화학식 (I-A) 의 화합물로 처리된 종양의 부피는 대조군의 것보다 현저하게 감소하였고; Tukey 검사 (3 mg/kg 에서 P = 0.0038, 및 4 및 6 mg/kg 에 대해 P < 0.0001) 를 사용하여 제 21 일에 유의한 차이가 관찰되었다.
부가적으로, 제 21 일에, 화학식 (I-A) 의 화합물 3, 4 또는 6 mg/kg 및 페르투주마브의 조합 요법에서의 종양 부피를 화학식 (I-A) 의 화합물의 단일요법의 것과 비교하였다: 모든 조합이 화학식 (I-A) 의 화합물 단일요법의 것과 비교하여 우수한 항종양 활성을 나타내었다.
상기 조사결과에 기초하여, 본 발명의 특히 바람직한 구현예는 화학식 (I-A) 의 화합물 4 mg/kg 과 30 mg/kg 페르투주마브의 조합이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 유방암의 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 정의된 조합이다.
화학식 (I-A) 의 화합물과 카페시타빈 ( Xeloda TM ; MAXF -401 이종이식 모델):
화학식 (I-A) 의 화합물의 각 용량 (3, 4 또는 6 mg/kg) 과 359 mg/kg 카페시타빈의 조합의 항종양 활성은 MAXF-401 인간 유방 암종 이종이식 모델에서의 단일 제제 중 어느 하나의 것과 동일한 것으로 나타났다. 화학식 (I-A) 의 화합물의 각 용량 및 539 mg/kg (MTD) 카페시타빈의 조합은 보다 덜 유리한 효과를 나타내었다.
항종양 효과를 평가하기 위해, 최종 주사 1 주 후에 평가된 종양 부피에 대한 결과를 사용하여 통계적 분석을 수행하였다. 3, 4 또는 6 mg/kg 의 화학식 (I-A) 의 화합물로 처리된 종양 부피는 2.5 % DMSO 대조군에서 현저히 (또는 관찰된 것 이상으로) 감소되었다. 부가적으로, 제 21 일에, 3, 4 또는 6 mg/kg 의 화학식 (I-A) 의 화합물과 카페시타빈의 조합에서의 종양 부피를 화학식 (I-A) 의 화합물의 단일요법의 것과 비교하였다: 조합이 단일요법으로 관찰된 것과 유사한 항종양 활성을 초래하였다. 그러나, 관찰된 퇴행의 기간은 조합 요법이 카페시타빈 단일요법보다 더 길었다.
상기 조사결과에 기초하여, 본 발명의 특히 바람직한 구현예는 4 mg/kg 의 화학식 (I-A) 의 화합물 및 359 mg/kg 카페시타빈의 조합이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 유방암 치료를 위한 약제 제조를 위해 상기 정의된 조합이다.
화학식 (I-A) 의 화합물과 시스플라틴 ( Platinol TM , CDDP ; NCT - H460 이종이식 모델):
NCI-H460 인간 대세포 폐 암종 이종이식 모델에서 화학식 (I-A) 의 화합물과 CDDP 의 조합의 항종양 활성을 조사하였다. 화학식 (I-A) 의 화합물은 연속적인 3 주 동안 매주 투여되고 CDDP 는 처리의 제 1 일에 투여되었다. 2 mg/kg (최대 허용 용량 MTD 의 1/3) 및 3 mg/kg (1/2 MTD) 의 용량에서, 화학식 (I-A) 의 화합물은 제 12 일에 종양 성장을 각각 45% 및 93% 감소시켰다. 5 mg/kg (1/2 MTD) 및 6.7 mg/kg (2/3 MTD) 에서, CDDP 는 제 12 일에 종양 성장을 각각 56% 및 66% 감소시켰다. 2 mg/kg 의 화학식 (I-A) 의 화합물 및 6.7 mg/kg CDDP 는 종양 성장을 104% 감소시켰으며, 이는 화학식 (I-A) 의 화합물 또는 CDDP 단독의 상응하는 용량으로 관찰된 것보다 컸으며 제 12 일에 체중 감소에 의해 판단되는 독성 없었다. 3 mg/kg 의 화학식 (I-A) 의 화합물 및 5 mg/kg CDDP 는 종양 성장을 108% 감소시켰으며, 이는 화학식 (I-A) 의 화합물 또는 CDDP 단독의 상응하는 용량으로 관찰된 것보다 컸으며 제 12 일에 체중 감소에 의해 판단되는 독성이 없었다.
본 발명의 바람직한 구현예는 2 mg/kg 의 화학식 (I-A) 의 화합물과 6.7 mg/kg CDDP 의 조합이다.
본 발명의 바람직한 구현예는 3 mg/kg 의 화학식 (I-A) 의 화합물과 5 mg/kg CDDP 의 조합이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 비소세포 폐암의 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 정의된 조합이다.
화학식 (I-A) 의 화합물과 이리노테칸 ( Camptosar TM ; Calu -6 이종이식 모델):
화학식 (I-A) 의 화합물과 이리노테칸의 조합의 항종양 활성은 Calu-6 인간 폐암 이종이식 모델을 사용하여 측정되었다. 이전의 실험에 따라, 화합물 (I-A) 의 최대 허용 용량 (MTD) 은 6 mg/kg 로 정의되고 이리노테칸은 120 mg/kg 로 정의되었다. 화학식 (I-A) 의 화합물은 연속적인 3 주 동안 매주 투여되고 이리노테칸은 연속적인 2 주 동안 매주 투여 후, 1 주 동안 정지하였다. 0.375 mg/kg, 0.75 mg/kg, 1.5 mg/kg, 및 3 mg/kg 의 화학식 (I-A) 의 화합물은 각각 11%, 21%, 41% 및 117% 으로 용량에 따라 종양 성장을 억제하였고, 접종 후 제 32 일에 측정하였다. 80 mg/kg (2/3 MTD) 의 이리노테칸에서, 종양 성장은 제 32 일에 68% 억제되었다. 1.5 mg/kg (1/4 MTD) 의 화학식 (I-A) 의 화합물과 80 mg/kg (2/3 MTD) 의 이리노테칸 조합의 항종양 활성은 제 32 일에 110% 였다. 상기 효과는 단일 제제에 대해 가산효과 이상이다. 체중 감소로 판단되는 바, 상기 조합으로의 독성은 관찰되지 않았다. 0.375 mg/kg (1/16 MTD) 또는 0.75 mg/kg (1/8 MTD) 의 화학식 (I-A) 의 화합물과 80 mg/kg 이리노테칸의 조합은 제 32 일에 이리노테칸 단독의 것과 일치하였다. 3 mg/kg (1/2 MTD) 의 화학식 (I-A) 의 화합물과 80 mg/kg (2/3 MTD) 이리노테칸의 조합은 유독성이었다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현예는 화학식 (I-A) 의 화합물 1.5 mg/kg 과 80 mg/kg 이리노테칸 히드로클로리드의 조합이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 비소세포 폐암의 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 정의된 조합의 사용이다.
화학식 (I-A) 의 화합물과 카페시타빈 ( Xeloda TM ; HT -29 이종이식 모델):
HT-29 인간 직장결장 선암종 이종이식 모델에서 화학식 (I-A) 의 화합물과 조합된 카페시타빈의 항종양 활성을 조사하였다. 화학식 (I-A) 의 화합물을 연속적인 3 주 동안 매주 투여하고 카페시타빈을 14 일 동안 매일 투여하였다. 3 mg/kg (최대 허용 용량 MTD 의 1/2) 및 4 mg/kg (2/3 MTD) 의 용량에서, 화학식 (I-A) 의 화합물은 제 31 일에 종양 성장을 각각 76% 및 101% 감소시켰다. 359 mg/kg (2/3 MTD) 및 539 mg/kg (MTD) 의 용량에서, 카페시타빈은 제 31 일에 종양 성장을 각각 32% 및 50% 감소시켰다. 3 mg/kg (1/2 MTD) 의 화학식 (I-A) 의 화합물 및 539 mg/kg (MTD) 카페시타빈의 조합은 종양 성장을 111% 억제시켰다. 4 mg/kg (2/3 MTD) 의 화학식 (I-A) 의 화합물 및 359 mg/kg (2/3 MTD) 카페시타빈의 조합은 제 31 일에 종양 성장을 115% 감소시켰다. 증가된 항종양 활성은, 제 31 일에 최소 체중 감소로 판단되는 독성 없이, 화학식 (I-A) 의 화합물 또는 카페시타빈 단독의 상응하는 용량보다는 상기 조합으로 관찰되었다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현예는 3 mg/kg 의 화학식 (I-A) 의 화합물 과 539 mg/kg 카페시타빈의 조합이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 4 mg/kg 의 화학식 (I-A) 의 화합물과 359 mg/kg 카페시타빈의 조합이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 직장결장암의 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 정의된 2 개의 조합 중 어느 하나의 사용이다.
다른 방식으로 정의 되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어 및 약어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 흔히 이해되는 의미를 갖는다. 유사하게, 여기서 언급되는 모든 문헌, 특허 출원, 모든 특허 및 모든 기타 참조문은 참조로서 포함된다.
도:
도 1a: 평균 종양 부피 (T.V.; mm3) 대 화학식 I-A 의 화합물 (3.0 mg/kg) 단독 및 트라스투주마브 (HerceptinTM; Her; 20 mg/kg) 와의 조합으로의, KPL-4 종양 세포의 초기 처리 후, 일. 트라스투주마브 (20 mg/kg) 단독으로의 처리 및 비히클에 대한 자료 또한 제공된다.
도 1b: 평균 종양 부피 (T.V.; mm3) 대 화학식 I-A 의 화합물 (4.0 mg/kg) 단독 및 트라스투주마브 (HerceptinTM; Her; 20 mg/kg) 와의 조합으로의, KPL-4 종양 세포의 초기 처리 후, 일. 트라스투주마브 (20 mg/kg) 단독으로의 처리 및 비히클에 대한 자료 또한 제공된다.
도 1c: 평균 종양 부피 (mm3) 대 화학식 I-A 의 화합물 (6.0 mg/kg) 단독 및 트라스투주마브 (HerceptinTM; Her; 20 mg/kg) 와의 조합으로의, KPL-4 종양 세포의 초기 처리 후, 일. 트라스투주마브 (20 mg/kg) 단독으로의 처리 및 비히클에 대한 자료 또한 제공된다.
도 2a: 평균 종양 부피 (T.V.; mm3) 대 화학식 I-A 의 화합물 (3.0 mg/kg) 단독 및 페르투주마브 (OmnitargTM; 2C4; 30 mg/kg) 와의 조합으로의, KPL-4 종양 세포의 초기 처리 후, 일. 페르투주마브 (30 mg/kg) 단독으로의 처리 및 비히클에 대한 자료 또한 제공된다.
도 2b: 평균 종양 부피 (T.V.; mm3) 대 화학식 I-A 의 화합물 (4.0 mg/kg) 단독 및 페르투주마브 (OmnitargTM; 2C4; 30 mg/kg) 와의 조합으로의, KPL-4 종양 세포의 초기 처리 후, 일. 페르투주마브 (30 mg/kg) 단독으로의 처리 및 비히클에 대한 자료 또한 제공된다.
도 2c: 평균 종양 부피 (T.V.; mm3) 대 화학식 I-A 의 화합물 (6.0 mg/kg) 단독 및 페르투주마브 (OmnitargTM; 2C4; 30 mg/kg) 와의 조합으로의, KPL-4 종양 세포의 초기 처리 후, 일. 페르투주마브 (30 mg/kg) 단독으로의 처리 및 비히클에 대한 자료 또한 제공된다.
도 3a: NCI-H460 종양 세포의 종양 부피 (mm3) 대 화학식 I-A 의 화합물 (2 mg/kg) 단독 및 시스플라틴 (RandaTM; CDDP; 6.7mg/kg) 과의 조합의 접종 후, 일. 시스플라틴 (RandaTM; CDDP; 6.7mg/kg) 단독으로의 처리 및 비히클에 대한 자료 또한 제공된다.
도 3b: NCI-H460 종양 세포의 종양 부피 (mm3) 대 화학식 I-A 의 화합물 (3 mg/kg) 단독 및 시스플라틴 (RandaTM; CDDP; 5mg/kg) 과의 조합의 접종 후, 일. 시스플라틴 (RandaTM; CDDP; 5mg/kg) 단독으로의 처리 및 비히클에 대한 자료 또한 제공된다.
도 4: Calu-6 종양 세포의 종양 부피 (mm3) 대 화학식 I-A 의 화합물 (1.5 mg/kg) 단독 및 이리노테칸 히드로클로리드 (TopotecinTM; CPT-Il; 80 mg/kg) 와의 조합의 접종 후, 일. 이리노테칸 히드로클로리드 (TopotecinTM; CPT-Il; 80 mg/kg) 단독으로의 처리 및 비히클에 대한 자료 또한 제공된다.
도 5a: HT-29 종양 세포의 종양 부피 (mm3) 대 화학식 I-A 의 화합물 (3 mg/kg) 단독 및 카페시타빈 (XelodaTM; 539 mg/kg) 와의 조합의 접종 후, 일. 카페시타빈 (XelodaTM; 539 mg/kg) 단독으로의 처리 및 비히클에 대한 자료 또한 제공된다.
도 5b: HT-29 종양 세포의 종양 부피 (mm3) 대 화학식 I-A 의 화합물 (4 mg/kg) 단독 및 카페시타빈 (XelodaTM; 359 mg/kg) 와의 조합의 접종 후, 일. 카페시타빈 (XelodaTM; 359 mg/kg) 단독으로의 처리 및 비히클에 대한 자료 또한 제공된다.
본원에 사용된 "비히클" 이란 용어는 화학식 I-A 의 화합물 단독 또는 해당 약제와의 조합, 또는 해당 약제 단독이 이후의 적용을 위해 용해된 용액을 의미한다. 본 발명에 따른 상기 용액 및 그의 사용 및 효과의 추가적인 열거는 하기 실시예에 의해 예시되며, 이는 결코 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주 되어서는 안된다.
하기 실시예에서, 다양한 이종이식 모델에서의 본 화합물, 특히 화학식 I-A 의 화합물의 항종양 활성의 측정은 [Plowman J, Dykes DJ, Hollingshead M, Simpson-Herren L and Alley MC, in Anticancer Drug Development Guide : Preclinical Screening , Clinical Trials and Approval, Teicher B (ed), Humana Press Inc, Totowa (NJ), 1997, pp 101-125 (Chapter 6: Human Tumor Xenograft Models in NCI Drug Development)] 에 기술된 방법에 따라 수행하였다.
실시예 1:
N-[1-({1- sec -부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시- 페닐 )-에틸]- 메틸 - 카르바모일 }-1-메 틸술파 닐-프로필)- 피롤리딘 -1-일]-2- 메톡시 -4-옥소-부틸}- 메틸 - 카르바모일 )-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3- 메틸 - 부티르아미드 (화학식 (I-A) 의 화합물) 과 조합된 트라스투주마브 ( Herceptin TM )
인간 종양 세포주
KPL-4 인간 유방 암종 세포주는 Kawasaki Medical Center 의 Prof. Kurebayashi 에 의해 증여되었다. 세포는 5% (v/v) 우태아 혈청 (Roche Diagnostics) 으로 보충된 Dulbecco's MEM (Sigma Chemical Co.) 에서 배양하였다.
동물
140 마리의 5-주된 암컷 무흉선 마우스 (BALB/c nu/nu) 는 Charles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan) 로부터 구입하였다. 마우스는 냉방실 (온도 22 ± 2℃, 상대 습도 55 ± 10%) 내 12 시간 명암 사이클 하에서 수용하였다. 마우스는 멸균된 CE-2 및 25 ㎍/mL 젠타마이신 함유 수돗물이 자유롭게 제공되었다. Nippon Roche Research Center (현 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories) 의 동물 시설에서 14 일 격리 후, 마우스에 실험을 수행하였다.
약물
표제 화합물 (화학식 (I-A) 의 화합물) 은 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories 에서 합성하였다. 트라스투주마브 (Herceptin) 은 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd 로부터 구입하였다. 표제 화합물은 디메틸 술폭시드 (DMSO, Wako Pure Chemical Industries Ltd.) 에 용해시키고 주사 전, 염수 (주사용, Ohtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) 를 포함한 2.5% DMSO 에 희석시켰다. 트라스투주마브는 투여 전 염수로 용해 및 희석시켰다. 정제된 인간 IgG (ICN Pharmaceuticals, Inc.) 는 스탁 용액을 위해 염수로 20 mg/mL 로 용해 및 희석시켰다. 투여 전, 스탁 용액은 20 mg/kg 의 투여량을 위해 염수로 희석시켰다.
항종양 활성의 측정
통상적으로 플라스크에서 배양되는 KPL-4 의 단일 세포 현탁액 (마우스 당 4 x 106 세포) 을 무흉선 누드 마우스의 우측 2 번째 유방 지방 패드의 유두 밑에 100 ㎕ 의 부피로 동일부위 이식하였다. 225 내지 485 mm3 의 종양을 지니는 마우스를 종양 이식 후 제 43 일에 선택하고 각각 5 마리의 마우스로 이루어진 8 개의 군으로 무작위로 나누었다. 선택된 마우스의 평균 종양 부피 및 체중은 각각 340 mm3 및 18.6 g 이었다. 약물 투여는 마우스의 분류 후 시작하였다. 표제 화합물 (3 mg/kg, 4 mg/kg, 또는 6 mg/kg) 또는 그의 비히클을 연속적인 3 주 동안 주 1 회 정맥 내 주사하였다 (0.2 mL/마우스). 트라스투주마브 또는 IgG 용액을 제 0, 4, 7, 11, 14, 및 18 일에 3 주 동안 주 2 회 복막 내 투여하였다 (0.2 mL/마우스). 처리군의 마우스와 동일한 부피의 비히클을 대조군의 마우스에 주었다: 표제 화합물에 대해 염수 중 2.5% DMSO 0.2 mL 및 트라스투주마브에 대해 20 mg/kg 인간 IgG 의 0.2 mL. 각 마우스의 체중 및 종양 부피를 주 2 회 측정하였다. 종양 부피는 식 ab 2 /2 를 사용하여 추정하였으며, 여기서 a 및 b 는 각각 종양 길이 및 폭을 나타낸다. 최종 주사 1 주 후, 종양 성장 억제 (TGI) 는 식 (1-T/C) x 100 (%) 를 사용하여 계산하였으며, 여기서 T (처리군) 및 C (대조 군) 는 평균 종양 부피 변화를 나타낸다. ED50 값은 XL 피트 프로그램 (fit program) 을 사용하여 제 21 일에 종양 성장 억제의 값으로부터 계산하였다. 최대 허용 용량 (MTD) 은 치사율 또는 20% 초과의 체중 감소가 없는 용량으로 정의된다.
통계적 분석
통계적 분석을 위해 패키지 소프트웨어 (SAS preclinical package version 5.0, SAS Institute Japan, Ltd.) 를 사용하였다. 약물의 효능을 평가하기 위해, 처리된 개별적 종양 부피의 값을 Tukey 시험을 사용한 대조군의 것과 비교하였다. ED50 는 XL 피트 프로그램 #509 (MS Excel Add Version 3.0.5 Build-In: XLfit3 12, ID Business Solutions Ltd.) 를 사용하여 종양 성장 억제 백분율의 값으로부터 계산하였다.
실시예 2:
N-[1-({1- sec -부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시- 페닐 )-에틸]- 메틸 - 카르바모일 }-1-메 틸술파 닐-프로필)- 피롤리딘 -1-일]-2- 메톡시 -4-옥소-부틸}- 메틸 - 카르바모일 )-2- 메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3- 메틸 - 부티르아미드 (화학식 (I-A) 의 화합물) 와 조합된 페르투주마브 ( Omnitarg TM )
인간 종양 세포주
KPL-4 인간 유방 암종 세포주는 Kawasaki Medical Center 의 Prof. Kurebayashi 에 의해 증여되었다. 세포는 5% (v/v) 우태아 혈청 (Roche Diagnostics) 으로 보충된 Dulbecco's MEM (Sigma Chemical Co.) 에서 배양하였다.
동물
100 마리의 5-주된 암컷 무흉선 마우스 (BALB/c nu/nu) 는 Charles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan) 로부터 구입하였다. 마우스는 냉방실 (온도 22 ± 2℃, 상대 습도 55 ± 10%) 내 12 시간 명암 사이클 하에서 수용하였다. 마우스는 멸균된 CE-2 및 25 ㎍/mL 젠타마이신 함유 수돗물이 자유롭게 제공되었다. Nippon Roche Research Center (현 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories) 의 동물 시설에서 14 일 격리 후, 마우스에 실험을 수행하였다.
약물
표제 화합물 (화학식 (I-A) 의 화합물) 은 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories 에서 합성하였다. 페르투주마브는 Roche Diagnostics GmbH 에 의해 증여되었다. 표제 화합물은 디메틸 술폭시드 (DMSO, Wako Pure Chemical Industries Ltd.) 에 용해시키고 주사 전, 염수 (주사용, Ohtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) 를 포함한 2.5% DMSO 에 희석시켰다. 페르투주마브는 투여 전 완충 용액으로 용해 및 희석시켰다. 정제된 인간 IgG (ICN Pharmaceuticals, Inc.) 는 스탁 용액을 위해 염수로 25 mg/mL 로 용해 및 희석시켰다. 투여 전, 스탁 용액은 30 mg/kg 의 투여량을 위해 염수로 희석시켰다.
항종양 활성의 측정
통상적으로 플라스크에서 배양되는 KPL-4 의 단일 세포 현탁액 (마우스 당 4.5 x 106 세포) 을 무흉선 누드 마우스의 우측 2 번째 유방 지방 패드의 유두 밑에 100 ㎕ 의 부피로 동일부위 이식하였다. 190 내지 356 mm3 의 종양을 지니는 마우스를 종양 이식 후 제 18 일에 선택하고 각각 5 마리의 마우스로 이루어진 9 개의 군으로 무작위로 나누었다. 선택된 마우스의 평균 종양 부피 및 체중은 각각 226 mm3 및 20 g 이었다. 약물 투여는 마우스의 분류 후 시작하였다. 표제 화합물 (3 mg/kg, 4 mg/kg 또는 6 mg/kg) 또는 그의 비히클을 연속적인 3 주 동안 주 1 회 정맥 내 주사하였다 (0.2 mL/마우스). 페르투주마브 또는 IgG 용액을 제 0, 7 및 14 일에 3 주 동안 주 1 회 복막 내 투여하였다 (0.2 mL/마우스). 처리군의 마우스와 동일한 부피의 비히클을 대조군의 마우스에 주었다: 표제 화합물에 대해 염수 중 2.5% DMSO 0.2 mL 및 페르투주마브에 대해 25 mg/kg 인간 IgG 의 0.2 mL. 각 마우스의 체중 및 종양 부피를 주 2 회 측정하였다. 종양 부피는 식 ab 2 /2 를 사용하여 추정하였으며, 여기서 a 및 b 는 각각 종양 길이 및 폭을 나타낸다. 최종 주사 1 주 후, 종양 성장 억제 (TGI) 는 식 (1-T/C) x 100 (%) 를 사용하여 계산하였으며, 여기서 T (처리군) 및 C (대조군) 는 평균 종양 부피 변화를 나타낸다. ED50 값은 XL 피트 프로그램 (fit program) 을 사용하여 제 21 일에 종양 성장 억제의 값으로부터 계산하였다. 최대 허용 용량 (MTD) 은 치사율 또는 20% 초과의 체중 감소가 없는 용량으로 정의된다.
통계적 분석
통계적 분석을 위해 패키지 소프트웨어 (SAS preclinical package version 5.0, SAS Institute Japan, Ltd.) 를 사용하였다. 약물의 효능을 평가하기 위해, 처리된 개별적 종양 부피의 값을 Tukey 시험을 사용한 대조군의 것과 비교하였다. ED50 는 XL 피트 프로그램 #509 (MS Excel Add-In: XLfit3 Version 3.0.5. Build 12, ID Business Solutions Ltd.) 를 사용하여 종양 성장 억제 백분율의 값으로부터 계산하였다.
실시예 3:
N-[1-({1- sec -부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시- 페닐 )-에틸]- 메틸 - 카르바모일 }-1-메 틸술파 닐-프로필)- 피롤리딘 -1-일]-2- 메톡시 -4-옥소-부틸}- 메틸 - 카르바모일 )-2- 메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3- 메틸 - 부티르아미드 (화학식 (I-A) 의 화합물) 와 조합된 카페시타빈 ( Xeloda TM )
인간 종양 세포주
MAXF-401 인간 유방 암종 세포주는 Prof. Fiebig (University of Freiburg, Germany) 에 의해 증여되었다. 상기 세포주는 마우스에서 유지하였고; 종양 절편은 피하 이식하고 사용전 마우스 내에서 연속적으로 계대하였다.
동물
100 마리의 5-주된 암컷 무흉선 마우스 (BALB/c nu/nu) 는 Charles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan) 로부터 구입하였다. 마우스는 냉방실 (온도 22 ± 2℃, 상대 습도 55 ± 10%) 내 12 시간 명암 사이클 하에서 수용하였다. 마 우스는 멸균된 CE-2 및 25 ㎍/mL 젠타마이신 함유 수돗물이 자유롭게 제공되었다. Nippon Roche Research Center (현 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories) 의 동물 시설에서 5 일 격리 후, 마우스에 실험을 수행하였다.
약물
표제 화합물 (화학식 (I-A) 의 화합물) 및 카페시타빈은 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories 에서 합성하였다. 표제 화합물은 디메틸 술폭시드 (DMSO, Wako Pure Chemical Industries Ltd.) 에 용해시키고 주사 전, 염수 (주사용, Ohtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) 를 포함한 2.5% DMSO 에 희석시켰다. 카페시타빈은 투여전 5% 아라비아 검 - 40 mM 시트레이트 완충액 (pH 6) 으로 용해 및 희석시켰다.
항종양 활성의 측정
10 내지 20 mg (약 2 x 2 x 2 mm3) 의 MAXF401 의 종양 절편을 각 마우스의 우측 옆구리에 피하 이식하였다. 245 내지 588 mm3 의 종양을 지니는 마우스를 종양 이식 후 제 35 일에 선택하고 각각 5 마리의 마우스로 이루어진 11 개의 군으로 무작위로 나누었다. 선택된 마우스의 평균 종양 부피 및 체중은 각각 401 mm3 및 22 g 이었다. 약물 투여는 마우스의 분류 후 시작하였다. 표제 화합물 (3 mg/kg, 4 mg/kg 또는 6 mg/kg) 또는 그의 비히클을 연속적인 3 주 동안 주 1 회 정맥 내 주사하였다 (0.2 mL/마우스). 카페시타빈 또는 그의 비히클을 연속 적인 14 일 동안 1 일 1 회 경구 투여하였다 (0.5 mL/마우스). 처리군의 마우스와 동일한 부피의 비히클을 대조군의 마우스에 주었다: 표제 화합물에 대해 염수 중 2.5% DMSO 0.2 mL 및 카페시타빈에 대해 5% 아라비아 검 - 40 mM 시트레이트 완충액 (pH 6) 의 0.5 mL. 각 마우스의 체중 및 종양 부피를 주 2 회 측정하였다. 종양 부피는 식 ab 2 /2 를 사용하여 추정하였으며, 여기서 a 및 b 는 각각 종양 길이 및 폭을 나타낸다. 최종 주사 1 주 후, 종양 성장 억제 (TGI) 는 식 (1-T/C) x 100 (%) 를 사용하여 계산하였으며, 여기서 T (처리군) 및 C (대조군) 는 평균 종양 부피 변화를 나타낸다. ED50 값은 XL 피트 프로그램 (fit program) 을 사용하여 제 21 일에 종양 성장 억제의 값으로부터 계산하였다. MTD 는 치사율 또는 20% 초과의 체중 감소가 없는 용량으로 정의된다.
통계적 분석
통계적 분석을 위해 패키지 소프트웨어 (SAS preclinical package version 5.0, SAS Institute Japan, Ltd.) 를 사용하였다. 약물의 효능을 평가하기 위해, Tukey 시험을 사용하여 처리된 개별적 종양 부피의 값을 대조군의 것과 비교하였다. ED50 는 XL 피트 프로그램 #509 (MS Excel Add Version 3.0.5 Build-In: XLfit3 12, ID Business Solutions Ltd.) 를 사용하여 종양 성장 억제 백분율의 값으로부터 계산하였다.
실시예 4:
N-[1-({1- sec -부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시- 페닐 )-에틸]- 메틸 - 카르바모일 }- 1-메 틸술파 닐-프로필)- 피롤리딘 -1-일]-2- 메톡시 -4-옥소-부틸}- 메틸 - 카르바모일 )-2- 메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3- 메틸 - 부티르아미드 (화학식 (I-A) 의 화합물) 와 조합된 시스플라틴 ( Randa TM ,CDDP )
인간 종양 세포주
NCI-H460 인간 대세포 폐 암종 세포주는 American Type Culture Collection (Rockville, MD, U.S.A.) 으로부터 구입하였다. 세포는 10% (v/v) 우태아 혈청 (cat. # 047115, lot # 31300124; Roche Diagnostics KK, Tokyo, Japan) 으로 보충된 RPMI-1640 배지 (cat. # R8758, lot 12K2310, exp 01/03; lot 82K2497, exp 08/03; Sigma- Aldrich corporation, MO, U.S.A.) 에서 배양하였다.
동물
60 마리의 5-주된 수컷 무흉선 마우스 (BALB/c nu/nu) 는 Charles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan) 로부터 구입하였다. 모든 마우스는 실험에 실행 전 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories 의 동물 시설에서 8 일 동안 격리시켰다.
약물
표제 화합물 (화학식 (I-A) 의 화합물) 은 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories 에서 합성하였다. CDDP (RandaTM, lot# 924150) 는 Nippon Kayaku Co., Ltd. (Tokyo, Japan) 로부터 수득하였다. 표제 화합물은 디메틸 술폭시드 (DMSO) 에 용해시키고 투여일에 염수 (주사용, Ohtsuka Pharmaceutical Industry Co., Ltd. Tokushima, Japan) 를 포함한 2.5% DMSO 용액에 희석시켰다. CDDP 는 투여일에 염수로 희석시켰다.
항종양 활성의 측정
NCI-H460 (마우스 당 5.6 x 106 개의 세포) 의 단일 세포 현탁액을 각 마우스의 우측 옆구리에 피하 접종하였다. 종양 부피는 식 ab 2 /2 를 사용하여 추정하였으며, 여기서 a 및 b 는 각각 종양 길이 및 폭을 나타낸다. 150 내지 245 mm3 의 종양을 지니는 마우스를 종양 접종 후 제 7 일에 선택하고 각각 5 마리의 마우스로 이루어진 8 개의 군으로 무작위로 나누었다. 선택된 마우스의 평균 종양 부피 및 체중은 각각 187 mm3 및 24.3 g 이었다. 약물 투여는 마우스의 분류 후 시작하였다. 표제 화합물 (2 mg/kg 또는 3 mg/kg), CDDP (5 mg/kg 또는 6.7 mg/kg) 및 각각의 비히클을 정맥 내 투여하였다. 각 마우스의 종양 부피 및 체중은 주 2 회 측정하였다. 투여 기간 동안 하나 이상의 사망한 마우스가 관찰되거나 투여 기간 동안 반 이상의 마우스가 초기 처리 일에 비교하여 20% 초과의 지속적인 체중 감소를 나타내는 경우의 용량을 독성으로 정의하였다. 종양 성장 억제는 식 (1-△T/△C) x 100 을 사용하여 계산하였고, 여기서 △T 는 처리군의 초기 처리일로부터의 종양 부피 차를 나타내며, △C 는 비히클 군의 초기 처리일로부터의 종양 부피 차를 나타낸다.
실시예 5:
N-[1-({1- sec -부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시- 페닐 )-에틸]- 메틸 - 카르바모일 }-1-메 틸술파 닐-프로필)- 피롤리딘 -1-일]-2- 메톡시 -4-옥소-부틸}- 메틸 - 카르바모일 )-2- 메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3- 메틸 - 부티르아미드 (화학식 (I-A) 의 화합물) 와 조합된 이리노테칸 ( Topotecin TM )
인간 종양 세포주
Calu-6 인간 폐 암종 세포주는 American Type Culture Collection (MD, U.S.A.) 으로부터 구입하였다. 세포는 0.1 mmol/L 불필수 아미노산 (Invitrogen corporation, CA, U.S.A.), 1 mmol/L 소듐 파이루베이트 (Invitrogen corporation, CA, U.S.A.), 및 10% (v/v) 우태아 혈청 (Roche Diagnostics KK, Tokyo, Japan) 으로 보충된 Eagle's MEM (Sigma-Aldrich corporation, MO, U.S.A.) 에서 배양하였다.
동물
60 마리의 5-주된 수컷 무흉선 마우스 (BALB/c nu/nu) 는 Charles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan) 로부터 구입하였다. 모든 마우스는 실험에 실행 전 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories 의 동물 시설에서 8 일 동안 격리시켰다.
약물
표제 화합물 (화학식 (I-A) 의 화합물) 은 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories 에서 합성하였다. 이리노테칸 (TopotecinTM, lot. No. EQAZF13) 는 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. (Tokyo, Japan) 로부터 수득하였다. 표제 화합물은 디메틸 술폭시드 (DMSO) 에 용해시키고 투여일에 염수 (주사용; Ohtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) 를 포함한 2.5% DMSO 용액에 희석시켰다. 이리노테칸은 투여일에 염수로 희석시켰다.
항종양 활성의 측정
Calu-6 (마우스 당 5.7 x 106 개의 세포) 의 단일 세포 현탁액을 각 마우스의 우측 옆구리에 피하 접종하였다. 종양 부피는 식 ab 2 /2 를 사용하여 추정하였으며, 여기서 a 및 b 는 각각 종양 길이 및 폭을 나타낸다. 181 내지 326 mm3 의 종양을 지니는 마우스를 종양 접종 후 제 11 일에 선택하고 각각 5 마리의 마우스로 이루어진 10 개의 군으로 무작위로 나누었다. 선택된 마우스의 평균 종양 부피 및 체중은 각각 251 mm3 및 24.7 g 이었다. 약물 투여는 마우스의 무작위화 및 분류 후 시작하였다. 표제 화합물 (0.375 mg/kg; 0.75 mg/kg; 1.5 mg/kg 또는 3 mg/kg), 이리노테칸 (80 mg/kg) 및 각각의 비히클을 정맥 내 투여하였다. 각 마우스의 종양 부피 및 체중은 주 2 회 측정하였다. 투여 기간 동안 하나 이상의 사망한 마우스가 관찰되거나, 투여 기간 동안 반 이상의 마우스가 초기 처리 일에 비교하여 20% 초과의 지속적인 체중 감소를 나타내는 경우의 용량을 독성으로 정의하였다. 종양 성장 억제는 식 (1-△T/△C) x 100 을 사용하여 계산하였고, 여기서 △T 는 처리군의 초기 처리일로부터의 종양 부피 차를 나타내며, △C 는 비히클 군의 초기 처리일로부터의 종양 부피 차를 나타낸다.
실시예 6:
N-[1-({1- sec -부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시- 페닐 )-에틸]- 메틸 - 카르바모일 }-1-메 틸술파 닐-프로필)- 피롤리딘 -1-일]-2- 메톡시 -4-옥소-부틸}- 메틸 - 카르바모일 )-2- 메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3- 메틸 - 부티르아미드 (화학식 (I-A) 의 화합물) 와 조합된 카페시타빈 ( Xeloda TM )
인간 종양 세포주
HT-29 인간 직장결장 암종 세포주는 American Type Culture Collection (MD, U.S.A.) 으로부터 구입하였다. 세포는 10% (v/v) 우태아 혈청 (Roche Diagnostics KK, Tokyo, Japan) 으로 보충된 McCoy's 5a 배지 (Sigma-Aldrich Corporation, MO, U.S.A.) 에서 배양하였다.
동물
60 마리의 5-주된 수컷 무흉선 마우스 (BALB/c nu/nu) 는 Charles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan) 로부터 구입하였다. 모든 마우스는 실험에 실행 전 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories 의 동물 시설에서 9 일 동안 격리시켰다.
약물
표제 화합물 (화학식 (I-A) 의 화합물) 은 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories 에서 합성하였다. 카페시타빈 (Lot. No. 26954-190A-MIL) 은 F. Hoffmann-La Roche Ltd (Basel, Switzerland) 로부터 구입하였다. 화학식 I-A 의 화합물은 디메틸 술폭시드 (DMSO; Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japan) 에 용해시키고 투여일에 염수 (주사용; Ohtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) 를 포함한 2.5% DMSO 용액에 희석시켰다. 카페시타빈은 40 mmol/L 시트레이트 완충된-5% 아라비아 검 용액 (pH 6.0; Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.) 에 용해시켰다.
항종양 활성의 측정
HT-29 (마우스 당 1.1 x 107 개의 세포) 의 단일 세포 현탁액을 각 마우스의 우측 옆구리에 피하 접종하였다. 종양 부피는 식 ab 2 /2 를 사용하여 추정하였으며, 여기서 a 및 b 는 각각 종양 길이 및 폭을 나타낸다. 172 내지 282 mm3 의 종양을 지니는 마우스를 종양 접종 후 제 10 일에 선택하고 각각 6 마리의 마우스로 이루어진 7 개의 군으로 무작위로 나누었다. 선택된 마우스의 평균 종양 부피 및 체중은 각각 217 mm3 및 25.0 g 이었다. 약물 투여는 마우스의 분류 후 시작하였다. 화학식 I-A 의 화합물 (3 mg/kg 또는 4 mg/kg) 및 그의 비히클을 정맥 내 투여하였다. 카페시타빈 (359 mg/kg 또는 539 mg/kg) 및 그의 비히클을 경구 투여하였다. 각 마우스의 종양 부피 및 체중은 주 2 회 측정하였다. 투여 기간 동안 하나 이상의 사망한 마우스가 관찰되거나, 투여 기간 동안 반 이상의 마우스가 초기 처리 일에 비교하여 20% 초과의 지속적인 체중 감소를 나타 내는 경우의 용량을 독성으로 정의하였다. 종양 성장 억제는 식 (1-△T/△C) x 100 을 사용하여 계산하였고, 여기서 △T 는 처리군의 초기 처리일로부터의 종양 부피 차를 나타내며, △C 는 비히클군의 초기 처리일로부터의 종양 부피 차를 나타낸다.

Claims (27)

  1. 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물:
    [식 중,
    R1 및 R2 는 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필 또는 부틸이며;
    R3 은 (C1-C4)-알킬렌을 갖는 페닐알킬- 또는 페닐디알킬아미노, 또는 페닐알킬옥시이며, 여기서 페닐기는 할로겐; 알콕시카르보닐; 술파모일; 알킬카르보닐옥시; 카르바모일옥시; 시아노; 모노- 또는 디-알킬아미노; 알킬; 알콕시; 페닐; 페녹시; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 알킬티오; 히드록시; 알킬카르보닐아미노; 1,3-디옥솔릴; 1,4-디옥솔릴; 아미노 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다] 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 함께 카페시타빈 (capecitabine), 트라스투주마브 (trastuzumab); 페르투주마브 (pertuzumab); 이리노테칸 (irinotecan) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 또는 시스플라틴 (cisplatin) 을 포함하는, 암 치료에서의 동시, 순차적 또는 개별적 투여를 위한 약학 조성물.
  2. 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물:
    Figure 112007042786749-PCT00005
    [식 중,
    R1 및 R2 는 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필 또는 부틸이며;
    R3 은 (C1-C4)-알킬렌을 갖는 페닐알킬- 또는 페닐디알킬아미노, 또는 페닐알킬옥시이며, 여기서 페닐기는 할로겐; 알콕시카르보닐; 술파모일; 알킬카르보닐옥시; 카르바모일옥시; 시아노; 모노- 또는 디-알킬아미노; 알킬; 알콕시; 페닐; 페녹시; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 알킬티오; 히드록시; 알킬카르보닐아미노; 1,3-디옥솔릴; 1,4-디옥솔릴; 아미노 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다] 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 함께 카페시타빈, 트라스투주마브 또는 페르투주마브를 포함하는, 암 치료에서의 동시, 순차적 또는 개별적 투여를 위한 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 메틸이며, R3 이 상기 정의된 바와 같은 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 화학식 (I-A) 의 화합물인 약학 조성물:
    Figure 112007042786749-PCT00006
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 트라스투주마브와 조합으로 투여되는 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 페르투주마브와 조합으로 투여되는 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈과 조합으로 투여되는 약학 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 시스플라틴과 조합으로 투 여되는 약학 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 조합으로 투여되는 약학 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 동시에 투여되는 약학 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마브 또는 페르투주마브와 동시에 투여되는 약학 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 동시에 투여되는 약학 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 순차적으로 투여되는 약학 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마 브 또는 페르투주마브와 순차적으로 투여되는 약학 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 별도로 투여되는 약학 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마브 또는 페르투주마브와 별도로 투여되는 약학 조성물.
  17. 암 치료를 위한 제 1 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  18. 고형 종양의 치료를 위한 제 1 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  19. 직장결장암, 전립선암, 췌장암, 유방암 또는 폐암의 치료를 위한 제 1 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  20. 직장결장암, 전립선암, 췌장암 또는 유방암의 치료를 위한 제 1 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  21. 비소세포 폐암 치료를 위한 제 1 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  22. 암 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  23. 고형 종양 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  24. 직장결장암, 전립선암, 췌장암, 유방암 또는 폐암 치료용 약제 제조를 위한 제 1 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  25. 직장결장암, 전립선암, 췌장암 또는 유방암 치료용 약제 제조를 위한 제 1 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  26. 비소세포 폐암 치료용 약제 제조를 위한 제 1 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  27. 상기에 기술된 바와 같은 발명.
KR1020077013301A 2004-12-13 2005-12-05 하나 이상의 돌라스타틴 10 유도체를 포함하는 신규 약학조성물 KR20070086123A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04106522 2004-12-13
EP04106522.8 2004-12-13
EP05100866.2 2005-02-08
EP05100866 2005-02-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070086123A true KR20070086123A (ko) 2007-08-27

Family

ID=36113901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077013301A KR20070086123A (ko) 2004-12-13 2005-12-05 하나 이상의 돌라스타틴 10 유도체를 포함하는 신규 약학조성물

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20060292158A1 (ko)
EP (1) EP1827603A2 (ko)
JP (1) JP2008523002A (ko)
KR (1) KR20070086123A (ko)
AR (1) AR052046A1 (ko)
AU (1) AU2005315912A1 (ko)
BR (1) BRPI0519023A2 (ko)
CA (1) CA2590431A1 (ko)
GT (1) GT200500364A (ko)
MX (1) MX2007006430A (ko)
PA (1) PA8655401A1 (ko)
PE (1) PE20060747A1 (ko)
RU (1) RU2007126358A (ko)
TW (1) TW200635609A (ko)
WO (1) WO2006063707A2 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012123957A1 (en) * 2011-03-16 2012-09-20 Council Of Scientific & Industrial Research Oligopeptides and process for preparation thereof
SG10201911353WA (en) 2013-04-16 2020-02-27 Genentech Inc Pertuzumab variants and evaluation thereof
MX2016008444A (es) 2013-12-27 2017-01-11 Zymeworks Inc Sistemas de enlace que contienen sulfonamida para conjugados de farmacos.
WO2023033129A1 (ja) 2021-09-03 2023-03-09 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4287523B2 (ja) * 1998-12-28 2009-07-01 あすか製薬株式会社 抗腫瘍剤
EP1229934B1 (en) * 1999-10-01 2014-03-05 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6737409B2 (en) * 2001-07-19 2004-05-18 Hoffmann-La Roche Inc. Dolastatin 10 derivatives
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione

Also Published As

Publication number Publication date
RU2007126358A (ru) 2009-01-20
AU2005315912A1 (en) 2006-06-22
JP2008523002A (ja) 2008-07-03
US20060292158A1 (en) 2006-12-28
AR052046A1 (es) 2007-02-28
MX2007006430A (es) 2007-07-19
CA2590431A1 (en) 2006-06-22
WO2006063707A3 (en) 2006-10-26
GT200500364A (es) 2006-08-02
EP1827603A2 (en) 2007-09-05
BRPI0519023A2 (pt) 2008-12-23
TW200635609A (en) 2006-10-16
WO2006063707A2 (en) 2006-06-22
PE20060747A1 (es) 2006-09-01
PA8655401A1 (es) 2006-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202038957A (zh) 抗體-藥物結合物與激酶抑制劑之組合
EP2133095A1 (en) Pharmaceutical composition
US20200086139A1 (en) Combination therapy for the treatment of glioblastoma
JP2022516090A (ja) 癌の治療において使用するためのｃｓｆ１ｒ阻害剤
ES2736030T3 (es) Politerapia para el tratamiento del cáncer de ovario
KR20200026969A (ko) 치료제의 비경구 투여를 위한 조성물
CN105263484A (zh) 包含二甲双胍和二氢槲皮素的药物组合及其用于治疗癌症的用途
US20110070232A1 (en) Combination Therapy with an Antitumor Alkaloid
KR20210102341A (ko) 항체-약물 컨쥬게이트와 parp 저해제의 조합
KR20070086123A (ko) 하나 이상의 돌라스타틴 10 유도체를 포함하는 신규 약학조성물
WO2023194622A1 (en) Combination therapies based on pd-1 inhibitors and sik3 inhibitors
CN116615248A (zh) 抗体-药物缀合物和cdk9抑制剂的组合
US7863255B2 (en) Methods of administering antitumor agent comprising deoxycytidine derivative
US20220047573A1 (en) Methods for treating vascular malformations
US20210393601A1 (en) Ezh1/2 dual inhibitor-containing pharmaceutical composition to be used as a combination drug
Natsume et al. Combination effect of TZT-1027 (Soblidotin) with other anticancer drugs
JP6945587B2 (ja) ガンの処置に有用なｔｉｅ２キナーゼの阻害方法
US20210128683A1 (en) Pharmaceutical compositions and use thereof for relieving resistance due to cancer chemotherapy and enhancing effect of cancer chemotherapy
KR20230088107A (ko) Endosome 재순환 촉진인자들에 의해 유도된 난소암세포 침윤을 억제하는 항암용 약학적 조성물
WO2016073733A1 (en) Methods of treating cancer using lipopeptides
JP2023539715A (ja) 抗体－薬物コンジュゲートとａｔｍ阻害剤との組合わせ
EP4308124A1 (en) Therapeutic regimens of an inhibitor of the enzymatic activity of brg1 and brm
AU2021200121A1 (en) Pharmaceutical compositions and use thereof for relieving resistance due to cancer chemotherapy and enhancing effect of cancer chemotherapy
AU2021305584A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising naphthoquinone-based compound and immune checkpoint inhibitor as active ingredients
CN117769416A (zh) Bak激活剂、药物组合物和在治疗癌症中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application