MX2007006430A - Nueva composicion farmaceutica que contiene por lo menos un derivado de dolastatina-10. - Google Patents

Nueva composicion farmaceutica que contiene por lo menos un derivado de dolastatina-10.

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Yuko Aoki
Masanori Miwa
Fumie Sawamura
Hiromi Tanimura
Toshikazu Yamazaki
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invencion esta dirigida a una composicion farmaceutica, que comprende al menos un compuesto de la formula (I), en combinacion con capecitabina, trastuzumab, pertuzumab, cisplatino o irinotecan para la administracion simultanea, secuencial o separada en el tratamiento de cancer.

Description

NUEVA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE POR LO MENOS UN DERIVADO DE DOLASTATINA-10 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se sabe que la dolastatina-10 es un péptido antimitótico potente, aislado del molusco marino Dolabella auricularia , que inhibe la polimerización de la tubulina y es un grupo químico diferente al de los taxanos y vincas (Curr . Pharm . Des . 5, 139-162, 1999) . Los estudios preclínicos de la dolastatina-10 han demostrado que tiene actividad contra un gran número de líneas celulares de tumores de murino y humanos en cultivo y en modelos tumorales de xenotrasplante en animales. La dolastatina-10 y dos derivados sintéticos de la dolastatina, la Cemadotina y el TZT-1027, se describen en Drugs of the fu ture 24 (4) , 404-409, 1999 . Posteriormente se ha encontrado que los derivados de la dolastatina-10 de la fórmula (I), que tienen varios grupos tio en la parte de dolaproína, poseen una actividad antitumoral y un índice terapéutico significativamente mejorado en los modelos de xenotrasplante de cáncer humano (WO 03/008378) . La quimioterapia y más en particular la quimioterapia combinada es un medio bien aceptado para combatir el cáncer. Por consiguiente, la combinación de diferentes agentes antitumorales puede ser un medio para aumentar la eficacia antitumoral cuando se observa un efecto Ref. 182590 superior al simplemente aditivo y/o una toxicidad menor. Ahora se ha encontrado que una combinación por lo menos de un derivado de dolastatina-10, en particular por lo menos uno de la fórmula (I) que se define a continuación, que despliega efectos superiores a los simplemente aditivos cuando se administra junto con los fármacos anticancerosos ya conocidos Xeloda™, Herceptina™, Omnitarg™, Camptosar™ (Topotecina™ en Japón) o Platinol™ (Randa™ en Japón) . Por lo tanto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica, que contiene por lo menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con capecitabina; trastuzumab; pertuzumab; irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o cisplatino para la administración simultánea, sucesiva o separada en el tratamiento del cáncer; en la que R1 y R2 son metilo; etilo; propilo; isopropilo o butilo; R es fenilalquil- o fenildialquilamino o fenilalquiloxi , que tienen un alquileno de C?-C y en los que el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno; alcoxicarbonilo; sulfamoilo; alquilcarboniloxi carbamoiloxi ; ciano; mono- o dialquil-amino; alquilo; alcoxi fenilo; fenoxi; trifluorometilo; trifluorometoxi; alquiltio hidroxi; alquilcarbonilamino; 1 , 3-dioxolilo; 1, 4-dioxolilo amino y bencilo. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica, que contiene por lo menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (I), en combinación con capecitabina, trastuzumab o pertuzumab para la administración simultánea, sucesiva o separada en el tratamiento del cáncer; en la que R y R2 son metilo; etilo; propilo; isopropilo o butilo; R3 es fenilalquil- o fenildialquilamino o fenilalquiloxi, que tienen un alquileno de C?-C y en los que el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno; alcoxicarbonilo; sulfamoilo; alquilcarboniloxi; carbamoiloxi ; ciano; mono- o dialquil-amino; alquilo; alcoxi; fenilo; fenoxi; trifluorometilo; trifluorometoxi; alquiltio; hidroxi; alquilcarbonilamino; 1 , 3-dioxolilo; 1 , 4-dioxolilo; amino y bencilo. La Herceptina™ ( trastuzumab) es un anticuerpo monoclonal humanizado, derivado de ADN recombinante, que se enlaza selectivamente y con gran afinidad sobre el dominio extracelular de la proteína del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano, el HER2. El Omni targ™ (pertuzumab; 2C4) es un anticuerpo humanizado conocido como inhibidor de la dimerización del HER (HDI, por sus siglas en inglés) . El HDI bloquea la capacidad del receptor HER2 para colaborar con otros miembros del grupo de receptores HER (HERl/EGFR, HER3 y HER4 ) . En células cancerosas, la interferencia con la capacidad del HER2 de colaborar con otros receptores del grupo HER, supone bloquear la señalización celular y puede conducir finalmente a la inhibición del crecimiento de las células cancerosas y a la muerte de dichas células. Debido a su exclusivo modo de actuación, los HDI tienen la capacidad potencial de actuar sobre una gran variedad de tumores, incluidos aquellos que no sobreexpresan el HER2.
La Xeloda™ (capecitabina) es un carbamato de fluoropirimidina de actividad antineoplásica. El Camptosar™ ( Topo tecina™; Campto™; clorhidrato de irinotecán; CPT-11) es un derivado semisintético, soluble en agua, de la camptotecina, que es un alcaloide citotóxico extraído de plantas, por ejemplo de la Camptotheca acumina ta . El irinotecán y su metabolito activo, el SN-38, inhiben la acción de la topoisomerasa I, una enzima que provoca rupturas reversibles en las estructuras de cadena individual del ADN durante la replicación de este último. El Pla tinol™ {Randa™; Briplatina™i ; cis-diaminodicloroplatino; CDDP; cisplatino) es un complejo inorgánico del platino (II) . Se prescribe ampliamente para un gran variedad de tumores (carcinoma avanzado de células germinales de vejiga, carcinoma de córtex adrenal, cáncer de mama, carcinoma de cabeza y cuello, carcinoma de pulmón) . Se administra por vía intravenosa durante un período de uno a 5 días consecutivos, al que sigue un período de descanso de 2-3 semanas . El término "sal farmacéuticamente aceptable" utilizado en esta descripción indica sales convencionales de adición de ácido o de adición de base que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los compuestos originales, por ejemplo los compuestos de la fórmula (I) . Según la presente invención son preferidas en especial las sales de adición de ácido, que se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados no tóxicos. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico y las derivadas de ácidos orgánicos, tales como el ácido p-toluensulfónico, ácido naftalensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido trifluoroacético y similares. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, un fármaco) en una sal es una técnica bien conocida de los químicos farmacéuticos para mejorar propiedades físicas y químicas, como son la estabilidad, el carácter higroscópico, la fluidez y la solubilidad de los compuestos. Véase, por ejemplo Ansel, H. y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6 -ed., 1995. En lo que respecta a los compuestos de la fórmula (I) , son especialmente preferidas las sales farmacéuticamente aceptables que se forman con el ácido trifluoracético o con el ácido clorhídrico. Una modalidad preferida de la presente invención es la composición farmacéutica descrita anteriormente, que contiene por lo menos un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 y R2 son metilo; y R3 tiene el significado definido anteriormente. Otra modalidad preferida de la presente invención es la composición farmacéutica definida anteriormente, en la que dicho compuesto de la fórmula (I) es el compuesto de la fórmula (I-A) (I-A) . Otra modalidad preferida de la presente invención es la composición farmacéutica definida anteriormente, en la que dicho compuesto de la fórmula (I) se administra en combinación con el trastuzumab. Otra modalidad preferida de la presente invención es la composición farmacéutica definida anteriormente, en la que dicho compuesto de la fórmula (I) se administra en combinación con el pertuzumab. Otra modalidad preferida de la presente invención es la composición farmacéutica definida anteriormente, en la que dicho compuesto de la fórmula (I) se administra en combinación con la capecitabina. Otra modalidad preferida de la presente invención es la composición farmacéutica definida anteriormente, en la que dicho compuesto de la fórmula (I) se administra en combinación con el cisplatino. Otra modalidad preferida de la presente invención es la composición farmacéutica definida anteriormente, en la que dicho compuesto de la fórmula (I) se administra en combinación con el irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad preferida de la presente invención es la composición farmacéutica definida anteriormente, en la que dicho compuesto de la fórmula (I) se administra en combinación con el clorhidrato del irinotecán. Otra modalidad preferida de la presente invención es la composición farmacéutica definida anteriormente, en la que dicho compuesto de la fórmula (I) se administra simultáneamente con la capecitabina, el trastuzumab, el pertuzumab, el cisplatino o el irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otra modalidad preferida de la presente invención es la composición farmacéutica definida anteriormente, en la que dicho compuesto de la fórmula (I) se administra simultáneamente con la capecitabina, el trastuzumab o el pertuzumab . Otra modalidad preferida de la presente invención es la composición farmacéutica definida anteriormente, en la que dicho compuesto de la fórmula (I) se administra simultáneamente con el cisplatino o el irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otra modalidad preferida de la presente invención es la composición farmacéutica definida anteriormente, en la que dicho compuesto de la fórmula (I) se administra simultáneamente con el clorhidrato de irinotecán. Otra modalidad preferida de la presente invención es la composición farmacéutica definida anteriormente, en la que dicho compuesto de la fórmula (I) se administra sucesivamente con la capecitabina, el trastuzumab, el pertuzumab, el cisplatino o el irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otra modalidad preferida de la presente invención es la composición farmacéutica definida anteriormente, en la que dicho compuesto de la fórmula (I) se administra sucesivamente con la capecitabina, el trastuzumab o el pertuzumab . Otra modalidad preferida de la presente invención es la composición farmacéutica definida anteriormente, en la que dicho compuesto de la fórmula (I) se administra sucesivamente con el cisplatino o el irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad preferida de la presente invención es la composición farmacéutica definida anteriormente, en la que dicho compuesto de la fórmula (I) se administra sucesivamente con el clorhidrato de irinotecán.
Otra modalidad preferida de la presente invención es la composición farmacéutica definida anteriormente, en la que dicho compuesto de la fórmula (I) se administra separadamente de la capecitabina, el trastuzumab, el pertuzumab, el cisplatino o el irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otra modalidad preferida de la presente invención es la composición farmacéutica definida anteriormente, en la que dicho compuesto de la fórmula (I) se administra separadamente de la capecitabina, el trastuzumab o el pertuzumab . Otra modalidad preferida de la presente invención es la composición farmacéutica definida anteriormente, en la que dicho compuesto de la fórmula (I) se administra separadamente del cisplatino o del irinotecán o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad preferida de la presente invención es la composición farmacéutica definida anteriormente, en la que dicho compuesto de la fórmula (I) se administra separadamente del clorhidrato de irinotecán. Otra modalidad preferida de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica descrita anteriormente para el tratamiento del cáncer. Otra modalidad preferida de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica descrita anteriormente para el tratamiento de tumores sólidos. Otra modalidad preferida de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica descrita anteriormente para el tratamiento de cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de mama o cáncer de pulmón. Otra modalidad preferida de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica descrita anteriormente para el tratamiento de cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de páncreas o cáncer de mama. Otra modalidad preferida de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica descrita anteriormente para el tratamiento de cáncer de pulmón, con preferencia cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) . Otra modalidad preferida de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica descrita anteriormente, que contiene un compuesto de la fórmula (I) o (I-A) junto con el cisplatino o el irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de cáncer de pulmón, con preferencia cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) . Otra modalidad preferida de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica descrita anteriormente, que contiene un compuesto de la fórmula (I) o (I-A) junto con el clorhidrato de irinotecán para el tratamiento de cáncer de pulmón, con preferencia cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) . Otra modalidad preferida de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica descrita anteriormente para la producción de un medicamento destinado al tratamiento del cáncer. Otra modalidad preferida de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica descrita anteriormente para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de tumores sólidos. Otra modalidad preferida de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica descrita anteriormente para la producción de un medicamento destinado al tratamiento del cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de mama o cáncer de pulmón. Otra modalidad preferida de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica descrita anteriormente para la producción de un medicamento destinado al tratamiento del cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de páncreas o cáncer de mama. Otra modalidad preferida de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica descrita anteriormente para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de cáncer de pulmón.
Otra modalidad preferida de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica descrita anteriormente para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas. La presente invención se refiere en particular al tratamiento del cáncer con combinaciones terapéuticas, de efecto más que aditivo, de la N- [1- ( {l-sec-butil-4- [2- (2- { [2- (3 -hidroxi-fenil ) -etil] -metil-carbamoil} -1-metilsulfanil-propil) -pirrolidin-1-il] -2-metoxi-4-oxo-butil} -metil-carbamoil) -2-metil-propil] -2-dimetilamino-3-metil-butiramida (compuesto de la fórmula (I-A) ) y capecitabina, trastuzumab, pertuzumab, cisplatino e irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el uso de tales combinaciones para mejorar el tratamiento del cáncer, en especial de tumores sólidos, más en particular de los mencionados anteriormente. La presente invención se refiere de modo más especial al tratamiento del cáncer con combinaciones terapéuticas, de efecto mayor que el simplemente aditivo, de la N- [l-( {l-sec-butil-4- [2- (2-{ [2- (3-hidroxi-fenil) -etil] -metil-carbamoil} -1-metilsulfanil-propil) -pirrolidin-1-il] -2-metoxi-4-oxo-butil} -metil-carbamoil) -2-metil-propil] -2-dimetilamino-3-metil-butiramida (compuesto de la fórmula (I-A)) y la capecitabina, el trastuzumab o el pertuzumab; y el uso de tales combinaciones para mejorar el tratamiento del cáncer, en especial de tumores sólidos, más en particular de los mencionados anteriormente. La presente invención se refiere más en particular al tratamiento del cáncer con combinaciones terapéuticas, de efecto superior al aditivo, de la N- [1- ( {l-sec-butil-4- [2- (2-{ [2- (3 -hidroxi-fenil) -etil] -metil-carbamoil} -1-metilsulfanil-propil) -pirrolidin-1-il] -2-metoxi-4-oxo-butil} -metil-carbamoil) -2-metil-propil] -2-dimetilamino-3-metil-butiramida (compuesto de la fórmula (I-A)) y el cisplatino o el irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el uso de tales combinaciones para mejorar el tratamiento del cáncer, en especial de tumores sólidos, más en particular de los mencionados anteriormente. La presente invención se refiere más en particular al tratamiento del cáncer de pulmón con combinaciones terapéuticas, de efecto superior al aditivo, de la N-[1-({1-sec-butil-4- [2- (2- { [2- (3-hidroxi-fenil) -etil] -metil-carbamoil} -1-metilsulfanil-propil) -pirrolidin-1-il] -2-metoxi-4-oxo-butil} -metil-carbamoil) -2-metil-propil] -2-dimetilamino-3-metil-butiramida (compuesto de la fórmula (I-A)) y del clorhidrato de irinotecán; y al uso de tales combinaciones para mejorar el tratamiento del cáncer de pulmón, en especial del cáncer de pulmón de células no pequeñas . Ahora se ha encontrado de forma inesperada que la administración de cada uno de los siguientes: capecitabina, trastuzumab, pertuzumab, cisplatino o irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la N- [1- ( {l-sec-butil-4- [2- (2- { [2- (3-hidroxi-fenil) -etil] -metil-carbamoil} -1-metilsulfanil-propil) -pirrolidin-1-il] -2-metoxi-4-oxo-butil} -metil-carbamoil) -2-metil-propil] -2-dimetilamino-3-metil-butiramida de acuerdo a la presente invención se traduce en efectos antineoplásicos mejorados, superiores a los meramente aditivos. Esto significa que los efectos antineoplásicos son significativamente mayores que los resultados obtenidos por la simple adición de los efectos de cada uno de los compuestos individuales. En efecto, la administración de cada combinación de acuerdo a la presente invención se traduce en una mejora del índice terapéutico (es decir, en una eficacia superior) si se compara con el de cada uno de los componentes individuales, sin observarse un aumento significativo de la toxicidad, es decir, evaluada a partir del control del peso corporal durante las pruebas. Como alternativa, la invención permite la reducción de la cantidad por lo menos de un componente (si se compara con la cantidad que se aplica típicamente en la monoterapia) al tiempo que se conserva el índice terapéutico deseable. En las modalidades preferidas, la cantidad de los dos componentes (si se compara con la cantidad que se administra típicamente en la monoterapia) se reduce para obtener una toxicidad reducida, al tiempo que se conserva el índice terapéutico deseable.
La invención se refiere más en particular a un método para el tratamiento del cáncer, dicho método consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de una composición terapéutica que contiene por lo menos un primer componente que consiste en el compuesto de la fórmula (I) o (I-A) y un segundo componente que consiste en la capecitabina, el trastuzumab, el pertuzumab, el cisplatino o el irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; dicho método se caracteriza porque dicha composición despliega un efecto superior al aditivo en lo que respecta al efecto de cada uno de sus componentes activos solos. Además de esto, la invención se refiere a un método para el tratamiento del cáncer, dicho método consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de una composición terapéutica que contiene por lo menos un primer componente que consiste en el compuesto de la fórmula (I) o (I-A) y un segundo componente que consiste en la capecitabina, el trastuzumab o el pertuzumab; dicho método se caracteriza porque dicha composición despliega un efecto superior al aditivo en lo que respecta al efecto de cada uno de sus componentes activos solos. La invención se refiere más en particular a un método para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, dicho método consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de una composición terapéutica que contiene por lo menos un primer componente que consiste en el compuesto de la fórmula (I) o (I-A) y un segundo componente que consiste en el cisplatino o el irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; dicho método se caracteriza porque dicha composición despliega un efecto superior al aditivo en lo que respecta al efecto de cada uno de sus componentes activos solos. Según el método de la presente invención, los dos componentes: el compuesto de la fórmula (I) o (I-A) y la capecitabina, el trastuzumab, el pertuzumab, el cisplatino o el irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden administrarse de forma simultánea, separada o sucesiva en el tiempo. Si se administran por separado, el compuesto de la fórmula (I) o (I-A) puede administrarse en primer lugar o bien puede administrarse en primer lugar la capecitabina, el trastuzumab, el pertuzumab, el cisplatino o el irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . Las composiciones terapéuticas definidas anteriormente contienen cantidades terapéuticamente eficaces por lo menos del compuesto de la fórmula (I) o (I-A) y de la capecitabina, del trastuzumab, del pertuzumab, del cisplatino o del irinotecán o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y vehículos farmacéuticamente aceptables, para formar juntos o por separado composición (es) líquida (s), tales como soluciones o suspensiones, como tales o encapsuladas; o composición (es) sólida (s), tales como las tabletas comprimidas, pildoras, polvos y similares. Las dosis y formas de dosificación preferidas corresponden a las recomendadas típicamente para la monoterapia de cada uno de los productos mencionados anteriormente y son fácilmente accesibles para los expertos en la materia a partir de las publicaciones correspondientes. La administración del compuesto de la fórmula (I) o (I-A) y del segundo componente adicional se lleva a cabo con preferencia de acuerdo a un régimen que dependerá del tipo de cáncer y más en particular del tipo de tumor. Los intervalos de dosificación para la administración de la combinación del compuesto de la fórmula (I) o (I-A) y la capecitabina, el trastuzumab, el pertuzumab, el cisplatino o el irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo a la presente invención puede variar también en función de las vías de administración, así como el estado del paciente (edad, extensión de la enfermedad) . Con independencia de la modalidad de la administración, es decir, simultánea, separada o sucesiva en el tiempo, los dos componentes, el compuesto de la fórmula (I) o (I-A) y la capecitabina, el trastuzumab, el pertuzumab, el cisplatino o el irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden administrarse por vías de administración idénticas o diferentes. Pueden administrarse por vías de administración idénticas o diferentes cuando están presentes en forma separada y por vías de administración idénticas cuando están presentes en forma no separada . Los expertos en la materia ya conocen la capecitabina, el trastuzumab, el pertuzumab, el cisplatino o el clorhidrato de irinotecán. Sus dosis y formas de dosificación preferidas están bien documentadas y son fácilmente accesibles a los expertos en la materia. Las dosis preferidas según la presente invención son de 5 a 50 mg/kg, con preferencia de 15 a 30 mg/kg de trastuzumab; de 5 a 60 mg/kg, con preferencia de 20 a 40 mg/kg de pertuzumab; y de 50 a 550 mg/kg, con preferencia de 150 a 400 mg/kg, con mayor preferencia de 300 a 400 mg/kg de capecitabina. El cisplatino se utiliza en dosis comprendidas entre 0.5 y 10 mg/kg, con preferencia entre 4 y 7 mg/kg; y el clorhidrato de irinotecán en dosis comprendidas entre 10 y 120 mg/kg, con preferencia entre 30 y 100 mg/kg, con mayor preferencia entre 60 y 90 mg/kg. Para el compuesto de la fórmula (I-A) , se determina que la dosis máxima tolerada (MTD) es de 6 mg/kg en los estudios según la presente invención. Por consiguiente, el compuesto de la fórmula (I-A) puede administrarse en dosis comprendidas entre 0.1 y 6 mg/kg, con preferencia en dosis entre 1 y 6 mg/kg, con mayor preferencia en dosis de 3 , 4 y 6 mg/kg. Se da por supuesto que algunos compuestos de la fórmula (I) pueden presentar valores más elevados de MTD y por ello podrán aplicarse en dosis superiores a 6 mg/kg sin apartarse del espíritu de la presente invención. Se observan en concreto los resultados siguientes para cada una de las tres combinaciones según la presente invención : Compuesto de la fórmula (I-A) con el trastuzumab (Herceptina™; modelo de xenotrasplante KPL-4): Contrariamente a los resultados de la monoterapia con el compuesto de la fórmula (I-A) o con el trastuzumab, los estudios de combinación de 3 , 4 y 6 mg/kg del compuesto de la fórmula (I-A) con 20 mg/kg de trastuzumab dan lugar a una regresión significativa del tumor y de una duración mayor (por lo menos hasta el día 70) en todas las dosis, en el modelo de carcinoma de mama humano KPL-4. Los tumores palpables no están presentes hasta después del día 28 cuando se administran 3 mg/kg (1/2 de la MTD) o 4 mg/kg (2/3 de la MTD) del compuesto de la fórmula (I-A) más 20 mg/kg (MTD) de trastuzumab. Se continúa la observación de la actividad antitumoral de la combinación del compuesto de la fórmula (I A) y el trastuzumab en ratones hasta el día 252. La combinación de 6 mg/kg (MTD) del compuesto de la fórmula (I A) más 20 mg/kg (MTD) de trastuzumab produce también una regresión del tumor. Se observa además una regresión completa del tumor en 2 de 5 ratones en una dosis de 3 mg/kg y en los 5 ratones en una dosis de 4 ó 6 mg/kg del compuesto de la fórmula (I A) más 20 mg/kg de trastuzumab. Para cuantificar la potencia de cada fármaco en combinación se realizan análisis estadísticos de los datos recolectados una semana después de la inyección final . El volumen del tumor tratado con el compuesto de la fórmula (I A) a razón de 3 , 4 ó 6 mg/kg disminuye significativamente si se compara con el control de DMSO al 2.5% en solución salina más 20 mg/kg de IgG humana. Se comparan además los volúmenes tumorales en las terapias de combinación de 3, 4 ó 6 mg/kg del compuesto de la fórmula (I-A) con 20 mg/kg de trastuzumab con los de la monoterapia con el compuesto de la fórmula (I-A) en el día 21: cada combinación presenta una actividad antitumoral superior si se compara con la monoterapia . Basándose en estos resultados, una modalidad particularmente preferida de la presente invención es la combinación de 3 mg/kg del compuesto de la fórmula (I-A) con 20 mg/kg de trastuzumab. Otra modalidad especialmente preferida de ejecución de la presente invención es la combinación de 4 ó 6 mg/kg del compuesto de la fórmula (I-A) con 20 mg/kg de trastuzumab. Todavía otra modalidad preferida de la presente invención es la combinación recién definida para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de cáncer de mama. Compuesto de la fórmula (I-A) con pertuzumab (Omnitarg™; modelo de xenotrasplante KPL-4) : En estos estudios de combinación, utilizando el modelo de xenotrasplante de carcinoma de mama humano KPL-4, se observa una regresión significativa del tumor para todas las dosificaciones del compuesto de la fórmula (I-A) . No se detectan indicios de tumor por palpación hasta después del día 28 en una dosis de 4 mg/kg del compuesto de la fórmula (I-A) más 30 mg/kg de pertuzumab. Se continúa hasta el día 133 la observación de la actividad antitumoral en ratones con la combinación del compuesto de la fórmula (I-A) y pertuzumab. La combinación de 4 mg/kg del compuesto de la fórmula (I-A) más 30 mg/kg de pertuzumab se traduce en un potente regresión del tumor. Además, sufren una regresión completa los tumores de 3 de los 5 ratones en una dosis de 4 mg/kg del compuesto de la fórmula (I-A) más 30 mg/kg de pertuzumab . Para evaluar la potencia de cada fármaco en combinación, se realizan análisis estadísticos utilizando los resultados del volumen del tumor determinado una semana después de la inyección final . El volumen del tumor tratado con el compuesto de la fórmula (I-A) con dosis de 3 , 4 ó 6 mg/kg disminuye significativamente si se compara con el del control; se observan diferencias significativas en el día 21 aplicando el ensayo de Tukey (P = 0.0038 para una dosis de 3 mg/kg y P < 0.0001 para dosis de 4 y 6 mg/kg) . Se comparan además los volúmenes tumorales de las terapias de combinación de 3 , 4 ó 6 mg/kg del compuesto de la fórmula (I-A) con pertuzumab y los resultantes de la monoterapia con el compuesto de la fórmula (I-A) en el día 21: cada combinación presenta una actividad antitumoral superior a la de la monoterapia con el compuesto de la fórmula (I-A) . Basándose en estos resultados, una forma particularmente preferida de ejecución de la presente invención es la combinación de 4 mg/kg del compuesto de la fórmula (I-A) con 30 mg/kg de pertuzumab. Otra modalidad preferida más de la presente invención es la combinación recién definida para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de cáncer de mama . Compuesto de la fórmula (I-A) con capecitabina (Xeloda™; modelo de xenotrasplante MAXF-401) : La actividad antitumoral de cada dosis (3, 4 ó 6 mg/kg) del compuesto de la fórmula (I-A) en combinación con 359 mg/kg de capecitabina resulta ser igual a la de los agentes individuales en el modelo xenotrasplante de carcinoma de mama humano MAXF-401. La combinación de cada dosis del compuesto de la fórmula (I-A) más 539 mg/kg (MTD) de capecitabina presenta efectos menos favorables. Para evaluar los efectos antitumorales se realizan análisis estadísticos utilizando los resultados del volumen del tumor determinado una semana después de la inyección final. El volumen del tumor tratado con el compuesto de la fórmula (I-A) con una dosis de 3 , 4 ó 6 mg/kg disminuye significativamente (o más de los observado) en el control con DMSO al 2.5%. Además, se comparan los volúmenes tumorales en terapias de combinación de 3 , 4 ó 6 mg/kg del compuesto de la fórmula (I-A) con capecitabina con los de la monoterapia del compuesto de la fórmula (I-A) en el día 21: las combinaciones producen una actividad antitumoral similar a la observada con la monoterapia. Sin embargo, la duración de la regresión observada es más larga con la terapia de combinación que con la monoterapia de capecitabina. Basándose en estos resultados, una modalidad particularmente preferida de la presente invención es la combinación de 4 mg/kg del compuesto de la fórmula (I-A) con 359 mg/kg de capecitabina. Otra modalidad preferida más de la presente invención es la combinación recién definida para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de cáncer de mama.
Compuesto de la fórmula (I-A) con cisplatino (Platinol™, CDDP; modelo de xenotrasplante de NCI-H460) : Se estudia la actividad antitumoral del compuesto de la fórmula (I-A) en combinación con el CDDP en el modelo de xenotrasplante de carcinoma de pulmón humano de células grandes NCI-H460. El compuesto de la fórmula (I-A) se administra semanalmente a lo largo de 3 semanas consecutivas y el CDDP se administra el primer día del tratamiento. Para una dosis de 2 mg/kg (1/3 de la dosis máxima tolerada, MTD) y 3 mg/kg (1/2 de la MTD), el compuesto de la fórmula (I-A) reduce el crecimiento tumoral en un 45% y un 93% respectivamente en el día 12. Para la dosis de 5 mg/kg (1/2 de la MTD) y 6,7 mg/kg (2/3 de la MTD), el CDDP reduce el crecimiento tumoral en un 56% y un 66% respectivamente en el día 12. La combinación de 2 mg/kg del compuesto de la fórmula (I-A) y 6,7 mg/kg del CDDP reduce el crecimiento tumoral en un 104%, que es mayor que el observado para la dosis correspondiente del compuesto de la fórmula (I-A) o del CDDP solos sin toxicidad, a juzgar por la pérdida de peso corporal en el día 12. La combinación de 3 mg/kg del compuesto de la fórmula (I-A) y 5 mg/kg del CDDP reduce el crecimiento tumoral en un 108%, este valor es mayor que el de la dosis correspondiente del compuesto de la fórmula (I-A) o del CDDP solos, sin toxicidad, a juzgar por la pérdida de peso corporal en el día 12.
Por lo tanto, una modalidad preferida de la presente invención es la combinación de 2 mg/kg del compuesto de la fórmula (I-A) junto con 6.7 mg/kg del CDDP. Otra modalidad preferida más de la presente invención es la combinación de 3 mg/kg del compuesto de la fórmula (I-A) y 5 mg/kg del CDDP. Otra modalidad preferida más de la presente invención es una combinación recién definida para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas. Compuesto de la fórmula (I-A) con irinotecán (Camptosar™; modelo de xenotrasplante de Calu-6) : Se determina la actividad antitumoral del compuesto de la fórmula (I-A) en combinación con irinotecán utilizando el modelo de xenotrasplante de cáncer de pulmón humano Calu- 6. Según los ensayos anteriores, la dosis máxima tolerada (MTD) del compuesto (I-A) se define como 6 mg/kg y la del irinotecán como 120 mg/kg. El compuesto de la fórmula (I-A) se administra semanalmente durante 3 semanas consecutivas y el irinotecán se administra semanalmente durante 2 semanas consecutivas, seguidas por una semana de descanso. Las dosis de 0.375 mg/kg, 0.75 mg/kg, 1.5 mg/kg y 3 mg/kg del compuesto de la fórmula (I-A) inhiben el crecimiento tumoral, en función de la dosis, en un 11%, 21%, 41% y 117% respectivamente y realizando la medición en el día 32 después de la inoculación. Con una dosis de 80 mg/kg (2/3 de la MTD) del irinotecán se inhibe el crecimiento del tumor en un 68% en el día 32. La actividad antitumoral de 1.5 mg/kg (1/4 de la MTD) del compuesto de la fórmula (I-A) en combinación con 80 mg/kg (2/3 de la MTD) del irinotecán es del 110% en el día 32. Este efecto es mayor que el meramente aditivo en lo que respecta los agentes individuales. Con esta combinación no se observa toxicidad, evaluada a partir de la pérdida de peso. La actividad antitumoral de 0.375 mg/kg (1/16 de la MTD) o 0.75 mg/kg (1/8 de la MTD) del compuesto de la fórmula (I-A) en combinación con 80 mg/kg del irinotecán es consistente con las del irinotecán solo en el día 32. La combinación de 3 mg/kg (1/2 de la MTD) del compuesto de la fórmula (I-A) y 80 mg/kg (2/3 de la MTD) irinotecán es tóxica. Por consiguiente, una modalidad preferida de la presente invención es la combinación de 1.5 mg/kg del compuesto de la fórmula (I-A) junto con 80 mg/kg del clorhidrato del irinotecán. Otra modalidad preferida más de la presente invención es el uso de la combinación recién definida para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas . Compuesto de la fórmula (I-A) con capecitabina (Xeloda™; modelo de xenotrasplante HT-29): Se estudia la actividad antitumoral del compuesto de la fórmula (I-A) en combinación con la capecitabina en modelo de xenotrasplante del adenocarcinoma colorectal humano HT-29. Se administra semanalmente el compuesto de la fórmula (I-A) durante 3 semanas consecutivas y se administra la capecitabina diariamente durante 14 días. Para la dosis de 3 mg/kg (1/2 de la dosis máxima tolerada, MTD) y 4 mg/kg (2/3 de la MTD), el compuesto de la fórmula (I-A) reduce el crecimiento tumoral en un 76% y un 101% respectivamente en el día 31. En una dosis de 359 mg/kg (2/3 de la MTD) y 539 mg/kg (MTD) , la capecitabina reduce el crecimiento tumoral en un 32% y un 50%, respectivamente, en el día 31. La combinación de 3 mg/kg (1/2 de la MTD) del compuesto de la fórmula (I-A) y 539 mg/kg (MTD) de la capecitabina reduce el crecimiento tumoral en un 111%. La combinación de 4 mg/kg (2/3 de la MTD) del compuesto de la fórmula (I-A) y 359 mg/kg (2/3 de la MTD) de la capecitabina reduce el crecimiento tumoral en un 115% en el día 31. Se observa una actividad antitumoral mayor con estas combinaciones que con la dosis correspondiente del compuesto de la fórmula (I-A) o de la capecitabina solos, sin toxicidad, a juzgar por la mínima pérdida de peso en el día 31. Por consiguiente, una modalidad preferida de la presente invención es la combinación de 3 mg/kg del compuesto de la fórmula (I-A) junto con 539 mg/kg de la capecitabina.
Otra modalidad preferida de la presente invención es la combinación de 4 mg/kg del compuesto de la fórmula (I-A) junto con 359 mg/kg de la capecitabina. Otra modalidad preferida más de la presente invención es el uso de una cualquiera de las dos combinaciones recién definidas para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de cáncer colorectal. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos y todas las abreviaturas empleadas en esta descripción tienen los significados que entienden habitualmente los expertos en el ámbito al que pertenece la presente invención. De igual manera, todas las publicaciones, solicitudes de patente, todas las patentes y demás referencias mencionadas se incorporan a la presente a título de referencias. Figuras : Fig. la: volumen tumoral medio (T.V. ; mm3) contra a los días después del tratamiento inicial de las células tumorales KPL-4 con el compuesto de la fórmula I-A (3.0 mg/kg) solo y con su combinación con el trastuzumab (Herceptina™; Her; 20 mg/kg) . Se presentan también los datos del tratamiento con el trastuzumab solo (20 mg/kg) así como con el vehículo. Fig. lb: volumen tumoral medio (T.V.; mm3) contra a los días después del tratamiento inicial de las células tumorales KPL-4 con el compuesto de la fórmula I-A (4.0 mg/kg) solo y con su combinación con el trastuzumab (Herceptina™; Her; 20 mg/kg) . Se presentan también los datos del tratamiento con el trastuzumab solo (20 mg/kg) así como con el vehículo. Fig. lc : volumen tumoral medio (mm3) contra a los días después del tratamiento inicial de las células tumorales KPL-4 con el compuesto de la fórmula I-A (.0 mg/kg) solo y con su combinación con el trastuzumab (Herceptina™; Her; 20 mg/kg) . Se presentan también los datos del tratamiento con el trastuzumab solo (20 mg/kg) así como con el vehículo. Fig. 2a: volumen tumoral medio (T.V., mm3) contra a los días después del tratamiento inicial de las células tumorales KPL-4 con el compuesto de la fórmula I-A (3.0 mg/kg) solo y con su combinación con el pertuzumab (Omnitarg™; 2C4; 30 mg/kg) . Se presentan también los datos del tratamiento con el trastuzumab solo (30 mg/kg) así como con el vehículo. Fig. 2b: volumen tumoral medio (T.V., mm3) contra a los días después del tratamiento inicial de las células tumorales KPL-4 con el compuesto de la fórmula I-A (4.0 mg/kg) solo y con su combinación con el pertuzumab (Omnitarg™; 2C4; 30 mg/kg). Se presentan también los datos del tratamiento con el trastuzumab solo (30 mg/kg) así como con el vehículo.
Fig. 2c: volumen tumoral medio (T.V. , mm3) contra a los días después del tratamiento inicial de las células tumorales KPL-4 con el compuesto de la fórmula I-A (6.0 mg/kg) solo y con su combinación con el pertuzumab (Omnitarg™; 2C4; 30 mg/kg) . Se presentan también los datos del tratamiento con el trastuzumab solo (30 mg/kg) así como con el vehículo. Fig. 3a: volumen tumoral (mm3) de las células tumorales NCI-H460 contra a los días después de la inoculación con el compuesto de la fórmula I-A (2 mg/kg) solo y con su combinación con el cisplatino (Randa™; CDDP; 6.7 mg/kg) . Se recogen también los datos del tratamiento con el cisplatino solo (Randa™; CDDP; 6,7 mg/kg) y los del vehículo. Fig. 3b: volumen tumoral (mm3) de las células tumorales NCI-H460 contra a los días después de la inoculación con el compuesto de la fórmula I-A (3 mg/kg) solo y con su combinación con el cisplatino (Randa™; CDDP; 5 mg/kg) . Se recogen también los datos del tratamiento con el cisplatino solo (Randa™; CDDP; 5 mg/kg) y los del vehículo. Fig . 4 : volumen tumoral (mm3) de las células tumorales Calu-6 contra a los días después de la inoculación con el compuesto de la fórmula I-A (1.5 mg/kg) solo y con su combinación con el clorhidrato del irinotecán (Topotecina™; CPT-11; 80 mg/kg) . Se presentan también los datos del tratamiento con el clorhidrato del irinotecán solo (Topotecina™; CPT-11; 80 mg/kg) y también los del vehículo. Fig. 5a: volumen tumoral (mm3) de las células tumorales HT-29 contra a los días después de la inoculación con el compuesto de la fórmula I-A (3 mg/kg) solo y con su combinación con la capecitabina (Xeloda™; 539 mg/kg) . Se presentan los datos del tratamiento con la capecitabina sola (Xeloda™; 539 mg/kg) y también los del vehículo. Fig. 5b: volumen tumoral (mm3) de las células tumorales HT-29 contra a los días después de la inoculación con el compuesto de la fórmula I-A (4 mg/kg) solo y con su combinación con la capecitabina (Xeloda™; 359 mg/kg) . Se presentan los datos del tratamiento con la capecitabina sola (Xeloda™; 359 mg/kg) y también los del vehículo. El término "vehículo" utilizado en esta descripción significa la solución en la que se disuelve el compuesto de la fórmula I-A, solo o en combinación con el medicamento respectivo o el bien el medicamento respectivo solo para su aplicación posterior. Más detalles sobre tales soluciones así como su utilización y efectos según la presente invención se ilustran en los ejemplos siguientes, que en modo alguno deben considerarse como limitantes del alcance de la presente invención. En los siguientes ejemplos, se llevó a cabo la Determinación de la actividad antitumoral de los compuestos de la presente, especialmente del compuesto de la fórmula I- A, en una variedad de modelos de xenotrasplante de acuerdo con los métodos descritos por Plowman J, Dykes DJ, Hollingshead M, Simpson-Herren L y Alley MC, en Anticancer Drug Development Guide; Preclinical Screening, Clinical Trial and Approval , Teícher B (ed) , Humana Press Inc, Totowa (NJ) , 1997, pp 101-125 (Capítulo 6; Human Tumor Xenograft Models in NCl Drug Development) . Ejemplos Ejemplo 1 N- [1- ({l-sec-butil-4- [2- (2- { [2- ( 3 -hidroxi-fenil ) -etil] -metil-carbamoil} -1-metilsulfanil-propi1) -pirrolidin-1-il] -2-metoxi-4-oxo-butil} -metil-carbamoil) -2-metil-propil] -2-dimetilamino-3-metil-butiramida (compuesto de la fórmula (I-A) ) en combinación con el trastuzumab (Herceptina™) Linea celular de tumor humano La línea celular del carcinoma de mama humano KPL-4 ha sido donada amablemente por el catedrático Prof.
Kurebayashi, Kawasaki Medical Center. Se cultivan las células en medio MEM de Dulbecco (Sigma Chemical Co . ) suplementado con un 5% (v/v) de suero fetal bovino (Roche Diagnostics) . Animal es Se adquieren ciento cuarenta (140) ratones desnudos, atímicos, hembras, de 5 semanas de edad (BALB/c nu/nu) de la empresa Charles River Japan, Inc. (Yokohama, Japón) . Se alojan los ratones en un cuarto con aire acondicionado (temperatura 22 ± 2 °C, humedad relativa 55 ± %) en ciclos de luz/oscuridad de 12 h. Los ratones tienen libre acceso a CE-2 esterilizado y agua del grifo con 25 µg/ml de gentamicina. Después de una cuarentena de 14 días en el centro de animales del Nippon Roche Research Center (actualmente: Kamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co . , Ltd.), se someten los ratones al ensayo. Fármacos Se sintetiza el compuesto del título (compuesto de la fórmula (I-A)) en los Kamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co . , Ltd. El trastuzumab (Herceptina) se adquiere de la empresa Chugai Pharmaceutical Co . , Ltd. Se disuelve el compuesto del título en sulfóxido de dimetilo (DMSO, Wako Puré Chemical Industries Ltd. ) y se diluye en DMSO al 2.5% con solución salina (para inyección, Ohtsuka Pharmaceutical Co . , Ltd.) antes de la administración. Se disuelve el trastuzumab y se diluye con solución salina antes de la administración. Se disuelve la IgG humana purificada (ICN Pharmaceuticals, Inc.) y se diluye con 20 mg/ml de solución salina para la solución patrón. Antes de la administración se diluye la solución concentrada con solución salina para una dosificación de 20 mg/kg. Determinación de la actividad anti tumoral Se implantó una suspensión de células individuales de KPL-4 (4xl04 células por ratón) , convencionalmente cultivadas en matraces, ortotópicamente a un volumen de 100 µl debajo el pezón de la segunda almohadilla mamaria grasa de la derecha de ratones desnudos atímicos . Se seleccionan los ratones que llevan tumores de volumen comprendido entre 225 y 485 mm3 en el día 43 después de la implantación del tumor y se dividen aleatoriamente en 8 grupos, cada uno de ellos está formado por 5 ratones . El volumen tumoral medio y el peso corporal de los ratones seleccionados es de 340 mm3 y 18.6 g, respectivamente. Se inicia la administración del fármaco después de haber dividido los ratones en grupos. Se administra el compuesto del título (3 mg/kg, 4 mg/kg o 6 mg/kg) o su vehículo (0.2 ml/ratón) por vía intravenosa una vez por semana durante 3 semanas consecutivas. Se administra el trastuzumab o la solución de la IgG (0.2 ml /ratón) por vía intraperitoneal dos veces por semana durante 3 semanas en los días 0, 4, 7, 11, 14 y 18. A los ratones del grupo de control se les administra el mismo volumen de vehículo que a los ratones de los grupos del tratamiento: 0.2 ml de DMSO al 2.5% en solución salina para el compuesto del título y 0.2 ml de 20 mg/kg de IgG humana para el trastuzumab. Cada semana se mide dos veces el volumen del tumor y el peso corporal de cada ratón. Se estima el volumen tumoral aplicando la ecuación ab2/2, en la que a y b significan la longitud y la anchura del tumor, respectivamente. Una semana después de la inyección final se calcula la inhibición del crecimiento tumoral (TGl) aplicando la fórmula (1-T/C) x 100 (%) , en la que T (grupo tratado) y C (grupo de control) significan el cambio registrado en el volumen tumoral medio. Los valores ED50 se calculan a partir de los valores de la inhibición del crecimiento tumoral en el día 21 utilizando el programa XL fit. Se define la dosis máxima tolerada (MTD) como la dosis que no provoca letalidad ni una pérdida de peso superior al 20%. Análisis estadísticos Se utiliza un paquete de software (SAS preclinical package, versión 5.0, SAS Institute Japan, Ltd.) para los análisis estadísticos. Para evaluar la potencia de los fármacos se comparan los valores de los tumores individuales después de los tratamientos con los volúmenes del control, aplicando un ensayo de Tukey. Se calculan los valores ED50 a partir de los valores del porcentaje de la inhibición del crecimiento tumoral utilizando el programa XL fit #509 (MS Excel Add Versión 3.0.5 Build -In: XLfit3 12, ID Business Solutions Ltd.). Ejemplo 2 : N- [1- ( {l-sec-butil-4- [2- (2-{ [2- (3-hidroxi-fenil) -etil] -metil-carbamoil}-l-metilsulfanil-propil) -pirrolidin-1-il] -2-metoxi-4-oxo-butil} -metil-carbamoil) -2-metil-propil] -2-dimetilamino-3-metil-butiramida (compuesto de la fórmula (I-A) ) en combinación con el pertuzumab (Omnitarg™) Línea celular de tumor humano La línea celular del carcinoma de mama humano KPL-4 ha sido donado gentilmente por el catedrático Prof. Kurebayashi, Kawasaki Medical Center. Se cultivan las células en medio MEM de Dulbecco (Sigma Chemical Co.) suplementado con un 5% (v/v) de suero fetal bovino (Roche Diagnostics) . Animales Se adquieren cien (100) ratones desnudos, atímicos, hembras, de 5 semanas de edad (BALB/c nu/nu) de la empresa Charles River Japan, Inc. (Yokohama, Japón) . Se alojan los ratones en un cuarto con aire acondicionado (temperatura 22 ± 2 °C, humedad relativa 55 ± 10%) en ciclos de luz/oscuridad de 12 h. Los ratones tienen libre acceso a CE-2 esterilizado y agua del grifo con 25 µg/ml de gentamicina. Después de una cuarentena de 14 días en el centro de animales del Nippon Roche Research Center (actualmente: Kamakura Research Laboratories de la empresa Chugai Pharmaceutical Co . , Ltd.), se someten los ratones al ensayo. Fármacos Se sintetiza el compuesto del título (compuesto de la fórmula (I-A)) en los Kamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. El pertuzumab se facilita gentilmente por parte de la empresa Roche Diagnostics GmbH. Se disuelve el compuesto del título en sulfóxido de dimetilo (DMSO, Wako Puré Chemical Industries Ltd. ) y se diluye en DMSO al 2.5% con solución salina (para inyección, Ohtsuka Pharmaceutical Co . , Ltd.) antes de la administración. Se disuelve el pertuzumab y se diluye con solución salina antes de la administración. Se disuelve la IgG humana purificada (ICN Pharmaceuticals, Inc.) y se diluye con 20 mg/ml de solución salina para la solución patrón. Antes de la administración se diluye la solución patrón con solución salina para una dosificación de 30 mg/kg. Determinación de la actividad anti tumoral Se implanta ortotópicamente una sola suspensión celular de KPL-4 (4.5 x 106 células por ratón), cultivadas convencionalmente en frascos, en un volumen de 100 µl debajo del pezón de la segunda almohadilla mamaria grasa de la derecha de ratones desnudos atímicos. Se seleccionan los ratones que llevan tumores de volumen comprendido entre 190 y 356 mm3 en el día 18 después de la implantación del tumor y se dividen aleatoriamente en 9 grupos, cada uno de ellos está formado por 5 ratones. El volumen tumoral medio y el peso corporal de los ratones seleccionados es de 226 mm3 y 20 g, respectivamente. Se inicia la administración del fármaco después de haber dividido los ratones en grupos . Se administra el compuesto del título (3 mg/kg, 4 mg/kg o 6 mg/kg) o su vehículo (0.2 ml /ratón) por vía intravenosa una vez por semana durante 3 semanas consecutivas. Se administra el pertuzumab o la solución de la IgG (0.2 ml/ratón) por vía intraperitoneal dos veces por semana durante 3 semanas en los días 0, 7 y 14. A los ratones del grupo de control se les administra el mismo volumen de vehículo que a los ratones de los grupos del tratamiento: 0.2 ml de DMSO al 2.5% en solución salina para el compuesto del título y 0.2 ml de 20 mg/kg de IgG humana para el pertuzumab. Cada semana se mide dos veces el volumen del tumor y el peso corporal de cada ratón. Se estima el volumen tumoral aplicando la ecuación ab2/2, en la que a y b significan la longitud y la anchura del tumor, respectivamente. Una semana después de la inyección final se calcula la inhibición del crecimiento tumoral (TGl) aplicando la fórmula (1-T/C) x 100 (%), en la que T (grupo tratado) y C (grupo de control) significan el cambio registrado en el volumen tumoral medio. Los valores ED50 se calculan a partir de los valores de la inhibición del crecimiento tumoral en el día 21 utilizando el programa XL fit. Se define la dosis máxima tolerada (MTD) como la dosis que no provoca letalidad ni una pérdida de peso superior al 20%. Análisis estadísticos Se utiliza un paquete de software (SAS preclinical package, versión 5.0, SAS Institute Japan, Ltd.) para los análisis estadísticos. Para evaluar la potencia de los fármacos se comparan los valores de los tumores individuales después de los tratamientos con los volúmenes del control, aplicando un ensayo de Tukey. Se calculan los valores ED50 a partir de los valores del porcentaje de la inhibición del crecimiento tumoral utilizando el programa XL fit #509 (MS Excel Add Versión 3.0.5 Build -In: XLfit3 12, ID Business Solutions Ltd. ) . Ejemplo 3 N- [1- ( {l-sec-butil-4- [2- (2-{ [2- (3-hidroxi-fenil) -etil] -metil-carbamoil}-l-metilsulfanil-propil) -pirrolidin-1-il] -2-metoxi-4-oxo-butil} -metil-carbamoil) -2-metil-propil] -2-dimetilamino-3-metil-butiramida (compuesto de la fórmula (I-A) ) en combinación con la capecitabina (Xeloda™) Línea celular de tumor humano La línea celular del carcinoma de mama humano MAXF-401 ha sido obtenido del catedrático Prof. Fiebig (Universidad de Friburgo, Alemania) . Se mantiene la línea celular en los ratones; los fragmentos de tumor se implantan por vía subcutánea y pasajes en serie en los ratones antes del uso. Animales Se adquieren cien (100) ratones desnudos, atímicos, hembras, de 5 semanas de edad (BALB/c nu/nu) de la empresa Charles River Japan, Inc. (Yokohama, Japón). Se alojan los ratones en un cuarto con aire acondicionado (temperatura 22 ± 2°C, humedad relativa 55 ± 10%) en ciclos de luz/oscuridad de 12 h. Los ratones tienen libre acceso a CE-2 esterilizado y agua del grifo con 25 µg/ml de gentamicina. Después de una cuarentena de 14 días en el centro de animales del Nippon Roche Research Center (actualmente: Kamakura Research Laboratories de la empresa Chugai Pharmaceutical Co . , Ltd.), se someten los ratones al ensayo. Fármacos Se sintetiza el compuesto del título (compuesto de la fórmula (I-A)) en los Kamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co . , Ltd. El trastuzumab (Herceptina) se adquiere de la empresa Chugai Pharmaceutical Co . , Ltd. Se disuelve el compuesto del título en sulfóxido de dimetilo (DMSO, Wako Puré Chemical Industries Ltd.) y se diluye en DMSO al 2.5% con solución salina (para inyección, Ohtsuka Pharmaceutical Co . , Ltd.) antes de la administración. Se disuelve la capecitabina y se diluye en goma arábiga al 5% en reguladora de pH citrato 40 mM (pH 6) antes de la administración . Determinación de la actividad anti tumoral Se implanta por vía subcutánea de diez a veinte mg (aprox. 2x2x2 mm3) de fragmentos de tumor de MAXF401 en el flanco derecho de cada ratón. Se seleccionan los ratones que llevan tumores de volumen comprendido entre 245 y 588 mm3 en el día 35 después de la implantación del tumor y se dividen aleatoriamente en 11 grupos, cada uno de ellos está formado por 5 ratones . El volumen tumoral medio y el peso corporal de los ratones seleccionados es de 401 mm3 y 22 g, respectivamente. Se inicia la administración del fármaco después de haber dividido los ratones en grupos . Se administra el compuesto del título (3 mg/kg, 4 mg/kg o 6 mg/kg) o su vehículo (0.2 ml/ratón) por vía intravenosa una vez por semana durante 3 semanas consecutivas. Se administra la capecitabina o su vehículo (0.2 ml/ratón) por vía oral una vez al día durante 14 días consecutivos. A los ratones del grupo de control se les administra el mismo volumen de vehículo que a los ratones de los grupos del tratamiento: 0.2 ml de DMSO al 2.5% en solución salina para el compuesto del título y 0.5 ml de goma arábiga al 5% en reguladora de pH citrato 40 mM (pH 6) para la capecitabina. Cada semana se mide dos veces el volumen del tumor y el peso corporal de cada ratón. Se estima el volumen tumoral aplicando la ecuación ab 12 , en la que a y b significan la longitud y la anchura del tumor, respectivamente. Una semana después de la inyección final se calcula la inhibición del crecimiento tumoral (TGl) aplicando la fórmula (1-T/C) x 100 (%) , en la que T (grupo tratado) y C (grupo de control) significan el cambio registrado en el volumen tumoral medio. Los valores ED50 se calculan a partir de los valores de la inhibición del crecimiento tumoral en el día 21 utilizando el programa XL fit. Se define la dosis máxima tolerada (MTD) como la dosis que no provoca letalidad ni una pérdida de peso superior al 20%. Análisis estadísticos Se utiliza un paquete de software (SAS preclinical package, versión 5.0, SAS Institute Japan, Ltd.) para los análisis estadísticos. Para evaluar la potencia de los fármacos se comparan los valores de los tumores individuales después de los tratamientos con los volúmenes del control, aplicando un ensayo de Tukey. Se calculan los valores ED50 a partir de los valores del porcentaje de la inhibición del crecimiento tumoral utilizando el programa XL fit #509 (MS Excel Add Versión 3.0.5 Build-In: XLfit3 12, ID Business Solutions Ltd. ) . Ejemplo 4: N- [1- ({l-sec-butil-4- [2- ( 2- { [2- (3-hidroxi-fenil) -etil] -metil-carbamoil} -1-metilsulfanil-propil) -pirrolidin-1-il] -2-metoxi-4-oxo-butil} -metil-carbamoil) -2-metil-propil] -2-dimetilamino-3-metil-butiramida (compuesto de la fórmula (I-A) ) en combinación con el cisplatino (Randa™, CDDP) Línea celular de tumor humano Se adquiere la línea celular de carcinoma de pulmón humano de células grandes NCI-H460 a la American Type Culture Collection (Rockville, MD, EE.UU.). Se cultivan las células en medio RPMI-1640 (ns de cat. R8758, lote 12K2310, exp. 01/03; lote 82K2497, exp. 08/03; Sigma-Aldrich Corporation, MO, EE.UU.) suplementado con un 10% (v/v) de suero fetal bovino (n2 de cat. 047115, lote na 31300124; Roche Diagnostics KK, Tokyo, Japón) . Animales Se adquieren sesenta ratones desnudos atímicos, machos, de 5 semanas de edad (BALB/c nu/nu) a la empresa Charles River Japan, Inc. (Yokohama, Japón) . Todos los ratones se cuidan durante 8 días en la granja de animales de Kamakura Research Laboratories de la empresa Chugai Pharmaceutical Co . , Ltd. antes de someterse al ensayo. Fármacos El compuesto del título se sintetiza en Kamakura Research Laboratories de la empresa Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. El CDDP (Randa™, lote ns 924150) se obtiene de la empresa Nippon Kayaku Co . , Ltd. (Tokyo, Japón). Se disuelve el compuesto del título en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y se diluye con DMSO al 2.5% en solución salina (para inyección; Ohtsuka Pharmaceutical Industry Co . , Ltd., Tokushima, Japón) en la fecha de administración. El CDDP se diluye con solución salina en la fecha de administración. Determinación de la actividad anti tumoral Se inocula por vía subcutánea una sola suspensión de las células NCI-H460 (5.6 x 106 células por ratón) en el flanco derecho de cada ratón. Se estima el volumen tumoral aplicando la ecuación ab2/2, en la que a y b significan la longitud y la anchura del tumor, respectivamente. Se seleccionan los ratones que llevan tumores comprendidos entre 150 y 245 mm3 en el día 7 después de la inoculación del tumor y se dividen aleatoriamente en 8 grupos, cada grupo está formado por 5 ratones. El volumen tumoral y el peso corporal medios de los ratones seleccionados es de 187 mm y 24.3 g, respectivamente. Se inicia la administración del fármaco después de que los ratones se hayan dividido en grupos . El compuesto del título (2 mg/kg o 3 mg/kg) , el CDDP (5 mg/kg o 6.7 mg/kg) y cada vehículo se administran por vía intravenosa. Dos veces por semana se miden el volumen tumoral y el peso corporal de cada ratón. Esta dosis se define como tóxico cuando se observa por lo menos un ratón muerto durante el período de administración o cuando la mitad o más de los ratones presentan una pérdida continua de peso corporal superior al 20% si se compara con el día inicial del tratamiento durante el período de administración. Se calcula la inhibición del crecimiento tumoral aplicando la ecuación (1-?T/?C) x 100, en la que ?T significa la diferencia entre el volumen tumoral actual y el de la fecha del inicio del tratamiento en el grupo tratado y ?C significa la diferencia entre el volumen del tumor actual y el de la fecha de inicio del tratamiento en el grupo vehículo. Ejemplo 5: N- [1- ({l-sec-butil-4- [ 2 - (2-{ [2- (3-hidroxi-fenil) -etil] -metil-carbamoil}-l-metilsulfanil-propil) -pirrolidin-1-il] -2-metoxi-4-oxo-butil} -metil-carbamoil) -2-metil-propil] -2-dimetilamino-3-metil-butiramida (compuesto de la fórmula (I-A) ) en combinación con el irinotecán (Topotecina™) Línea celular de tumor humano Se adquiere la línea celular de carcinoma de pulmón humano Calu- 6 a la American Type Culture Collection (MD, EE.UU.). Se cultivan las células en medio MEM de Eagle (Sigma-Aldrich Corporation, MO, EE.UU.) suplementado con 0.1 milimoles/1 de aminoácidos no esenciales (Invitrogen Corporation, CA, EE.UU.), 1 milimol/1 de piruvato sódico (Invitrogen Corporation, CA, EE.UU.) y un 10% (v/v) de suero fetal bovino (Roche Diagnostics KK, Tokyo, Japón) . Animales Se adquieren 60 ratones desnudos atímicos, machos, de 5 semanas de edad (BALB/c nu/nu) a la empresa Charles River Japan, Inc. (Yokohama, Japón). Todos los ratones se cuidan durante 8 días en la granja de animales de Kamakura Research Laboratories de la empresa Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. antes de someterse al ensayo. Fármacos El compuesto del título se sintetiza en Kamakura Research Laboratories de la empresa Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. El irinotecán (Topotecina™, lote ns EQAZF13) se obtiene de la empresa Daiichi Pharmaceutical Co . , Ltd. (Tokyo, Japón) . Se disuelve el compuesto del título en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y se diluye con DMSO al 2.5% en solución salina (para inyección; Ohtsuka Pharmaceutical Industry Co . , Ltd., Tokushima, Japón) en la fecha de la administración. Se diluye el irinotecán con la solución salina en la fecha de la administración. Determinación de la actividad anti tumoral Se inocula por vía subcutánea una sola suspensión de las células Calu-6 (5.7 x 106 células por ratón) en el flanco derecho de cada ratón. Se estima el volumen tumoral aplicando la ecuación ab2/2, en la que a y b significan la longitud y la anchura del tumor, respectivamente. Se seleccionan los ratones que llevan tumores comprendidos entre 181 y 326 mm3 en el día 11 después de la inoculación del tumor y se dividen aleatoriamente en 10 grupos, cada grupo está formado por 5 ratones. El volumen tumoral y el peso corporal medios de los ratones seleccionados es de 251 mm3 y 24.7 g, respectivamente. Se inicia la administración del fármaco después de que los ratones se hayan dividido en grupos. El compuesto del título (0.375 mg/kg, 0.75 mg/kg, 1.5 mg/kg o 3 mg/kg) , el irinotecán (80 mg/kg) y cada vehículo se administran por vía intravenosa. Dos veces por semana se miden el volumen tumoral y el peso corporal de cada ratón. Esta dosis se define como tóxico cuando se observa por lo menos un ratón muerto durante el período de administración o cuando la mitad o más de los ratones presentan una pérdida continua de peso corporal superior al 20% si se compara con el día inicial del tratamiento durante el período de administración. Se calcula la inhibición del crecimiento tumoral aplicando la ecuación (1-?T/?C) x 100, en la que ?T significa la diferencia entre el volumen tumoral actual y el de la fecha del inicio del tratamiento en el grupo tratado y ?C significa la diferencia entre el volumen del tumor actual y el de la fecha de inicio del tratamiento en el grupo de vehículo. Ejemplo 6: N- [1- ( {l-sec-butil-4- [2- (2-{ [2- (3-hidroxi-f enil) -etil] -metil-carbamoil} -1-meti lsul f ani l-propi 1) -pirrolidin- 1-il] -2-metoxi-4-oxo-butil} -metil-carbamoil) -2 -metil-propil] -2-dimetilamino-3-metil-butiramida (compuesto de la fórmula (I-A) ) en combinación con la capecitabina (Xeloda™) Línea celular de tumor humano Se adquiere la línea celular del adenocarcinoma colorrectal humano HT-29 a la American Type Culture Collection (MD, EE.UU.) . Se cultivan las células en medio 5a de McCoy (Sigma-Aldrich Corporation, MO, EE.UU.) suplementado con un 10% (v/v) de suero fetal bovino (Roche Diagnostics KK, Tokyo, Japón) . Animal es Se adquieren sesenta ratones desnudos atímicos, machos, de 5 semanas de edad (BALB/c nu/nu) a la empresa Charles River Japan, Inc. (Yokohama, Japón) . Todos los ratones se cuidan durante 9 días en la granja de animales de Kamakura Research Laboratories de la empresa Chugai Pharmaceutical Co . , Ltd. antes de someterse al ensayo. Fármacos El compuesto del título (compuesto de la fórmula I-A) se sintetiza en los Kamakura Research Laboratories de la empresa Chugai Pharmaceutical Co . , Ltd. La capecitabina (lote n2 26954 - 19 OA-MIL ) se adquiere a la empresa F. Hoffmann-La Roche Ltd. (Basilea, Suiza) . Se disuelve compuesto de la fórmula I-A en sulfóxido de dimetilo (DMSO; Wako Puré Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japan) y se diluye en DMSO al 2.5% en solución salina (para inyección; Ohtsuka Pharmaceutical Industry Co . , Ltd., Tokushima, Japón) en la fecha de la administración. Se disuelve la capecitabina con una solución de goma arábiga al 5% en una solución reguladora de pH de citrato 40 milimolar/1 (pH 6,0; Chugai Pharmaceutical Co . , Ltd. ) . De terminaci ón de l a acti vi dad an ti tumoral Se inocula por vía subcutánea una sola suspensión de las células HT-29 (1.1 x 107 células por ratón) en el flanco derecho de cada ratón. Se estima el volumen tumoral aplicando la ecuación ab2/2, en la que a y b significan la longitud y la anchura del tumor, respectivamente. Se seleccionan los ratones que llevan tumores comprendidos entre 172 y 282 mm3 en el día 10 después de la inoculación del tumor y se dividen aleatoriamente en 7 grupos, cada grupo está formado por 6 ratones . El volumen tumoral y el peso corporal medios de los ratones seleccionados es de 217 mm3 y 25.0 g, respectivamente. Se inicia la administración del fármaco después de que los ratones se hayan dividido en grupos. El compuesto de la fórmula I-A (3 mg/kg o 4 mg/kg) y su vehículo se administran por vía intravenosa. La capecitabina (359 mg/kg o 539 mg/kg) y su vehículo se administran por vía oral . Dos veces por semana se miden el volumen tumoral y el peso corporal de cada ratón. Esta dosis se define como tóxico cuando se observa por lo menos un ratón muerto durante el período de administración o cuando la mitad o más de los ratones presentan una pérdida continua de peso corporal superior al 20% si se compara con el día inicial del tratamiento durante el período de administración. Se calcula la inhibición del crecimiento tumoral aplicando la ecuación (1-?T/?C) x 100, en la que ?T significa la diferencia entre el volumen tumoral actual y el de la fecha del inicio del tratamiento en el grupo tratado y ?C significa la diferencia entre el volumen del tumor actual y el de la fecha de inicio del tratamiento en el grupo de vehículo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1-- Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene por lo menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con la capecitabina; el trastuzumab; el pertuzumab; el irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el cisplatino para la administración simultánea, sucesiva o separada en el tratamiento del cáncer; en la que R1 y R2 son metilo; etilo; propilo; isopropilo o butilo; R es fenilalquil- o fenildialquilamino o fenilalquiloxi, que tienen un alquileno de C?-C y en los que el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno; alcoxicarbonilo; sulfamoilo; alquílcarboniloxi ; carbamoiloxi ; ciano; mono- o dialquil-amino; alquilo; alcoxi; fenilo; fenoxi; trifluorometilo; trifluorometoxi; alquiltio; hidroxi; alquilcarbonilamino; 1 , 3-dioxolilo; 1, 4-dioxolilo; amino y bencilo.
  2. 2.- Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene por lo menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con la capecitabina; el trastuzumab; o el pertuzumab para la administración simultánea, sucesiva o separada en el tratamiento del cáncer; en la que R1 y R2 son metilo; etilo; propilo; isopropilo o butilo; R3 es fenilalquil- o fenildialquilamino o fenilalquiloxi, que tienen un alquileno de C?-C y en los que el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno; alcoxicarbonilo; sulfamoilo; alquilcarboniloxi carbamoiloxi ; ciano; mono- o dialquil-amino; alquilo; alcoxi fenilo; fenoxi; trifluorometilo; trifluorometoxi; alquiltio hidroxi; alquilcarbonilamino; 1 , 3-dioxolilo; 1 , 4-dioxolilo amino y bencilo.
  3. 3. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque R1 y R2 son metilo; y R3 tiene el significado definido anteriormente.
  4. 4. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) es el compuesto de la fórmula (I-A) (I-A) .
  5. 5. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) se administra en combinación con el trastuzumab.
  6. 6. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) se administra en combinación con el pertuzumab.
  7. 7. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) se administra en combinación con la capecitabina.
  8. 8.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) se administra en combinación con el cisplatino.
  9. 9.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) se administra en combinación con el irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) se administra simultáneamente con la capecitabina, el trastuzumab, el pertuzumab, el cisplatino o el irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) se administra simultáneamente con la capecitabina, el trastuzumab o el pertuzumab.
  12. 12. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) se administra simultáneamente con el cisplatino o el irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
  13. 13.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) se administra sucesivamente con la capecitabina, el trastuzumab, el pertuzumab, el cisplatino o el irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) se administra sucesivamente con la capecitabina, el trastuzumab o el pertuzumab.
  15. 15.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) se administra separadamente de la capecitabina, el trastuzumab, el pertuzumab, el cisplatino o el irinotecán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) se administra separadamente de la capecitabina, el trastuzumab o el pertuzumab.
  17. 17. - El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 para el tratamiento del cáncer.
  18. 18.- El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 para el tratamiento de tumores sólidos.
  19. 19. - El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 para el tratamiento de cáncer colorectal, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de mama o cáncer de pulmón .
  20. 20.- El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 para el tratamiento de cáncer colorectal, cáncer de próstata, cáncer de páncreas o cáncer de mama .
  21. 21.- El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas .
  22. 22.- El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 para la producción de un medicamento destinado al tratamiento del cáncer.
  23. 23.- El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de tumores sólidos.
  24. 24.- El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de cáncer colorectal, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de mama o cáncer de pulmón.
  25. 25.- El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de cáncer colorectal, cáncer de próstata, cáncer de páncreas o cáncer de mama.
  26. 26.- El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas .
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