CN116615248A - 抗体-药物缀合物和cdk9抑制剂的组合 - Google Patents

抗体-药物缀合物和cdk9抑制剂的组合 Download PDF

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Abstract

提供了用于组合施用抗HER2抗体‑药物缀合物与CDK9抑制剂的药物产品。该抗HER2抗体‑药物缀合物为其中由下式(其中A表示与抗体的连接位置)表示的药物接头经由硫醚键与抗HER2抗体缀合的抗体‑药物缀合物。还提供了治疗用途和方法，其中该抗体‑药物缀合物和该CDK9抑制剂被组合施用于受试者：式(I)：

Description

抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂的组合
【技术领域】
本披露涉及用于将特异性抗体-药物缀合物与CDK9抑制剂组合施用的药物产品，该特异性抗体-药物缀合物具有经由接头结构与抗HER2抗体缀合的抗肿瘤药物，本披露还涉及治疗用途和方法，其中该特异性抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂被组合施用于受试者。
【背景技术】
细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)代表在结合至细胞周期蛋白调节配偶体上时变得有活性的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的家族。CDK/细胞周期蛋白复合物被首先鉴定为细胞周期进程的调节因子。CDK/细胞周期蛋白复合物也涉及转录和mRNA的处理。CDK9/PTEFb(正相转录延伸因子b)使RNA聚合酶II(RNAP II)的大亚基的羧基-端结构域(CTD)，主要是Ser-2磷酸化，调节转录伸长。CDK9的抑制和转录阻遏导致短寿命的mRNA转录物和相关蛋白(包括Mcl1和c-myc)的快速消耗，从而导致诱导高度依赖这些存活蛋白的肿瘤细胞的细胞凋亡。因此，靶向转录CDK(包括CDK9)代表治疗高度依赖于这些不稳定的促存活蛋白的肿瘤类型的治疗策略，该肿瘤类型包括但不限于血液恶性肿瘤，如急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、高危骨髓增生异常综合征、慢性粒单核细胞白血病、Richter综合征，B细胞非霍奇金淋巴瘤、T细胞非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，以及实体瘤，如乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食管癌、头颈癌、食管胃连接部腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、消化间质瘤、子宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫体癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤和结肠癌。CDK9抑制剂还可以具有在其他疾病适应症，包括心脏、病毒学、炎症和疼痛中的治疗效用。CDK9抑制剂披露在例如WO 2017/001354中。
由与抗体缀合的细胞毒性药物组成的抗体-药物缀合物(ADC)可以选择性地将药物递送至癌细胞，并且因此预期会引起药物在癌细胞内累积并杀死癌细胞(Ducry,L.等人,Bioconjugate Chem.[生物共轭化学](2010)21,5-13；Alley,S.C.等人,Current Opinionin Chemical Biology[当代化学生物学观点](2010)14,529-537；Damle N.K.ExpertOpin.Biol.Ther.[生物治疗专家观点](2004)4,1445-1452；Senter P.D.等人,NatureBiotechnology[自然-生物技术](2012)30,631-637；Burris HA.等人,J.Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志](2011)29(4):398-405)。
一种此类抗体-药物缀合物为德卢替康-曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan)，其由靶向HER2的抗体和依喜替康的衍生物组成(Ogitani Y.等人,Clinical CancerResearch[临床癌症研究](2016)22(20),5097-5108；Ogitani Y.等人,Cancer Science[癌症科学](2016)107,1039-1046)。
尽管抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂有治疗潜力，但尚未发表任何文献描述证明组合使用抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂的优异效果的测试结果，或任何表明这种测试结果的科学依据。此外，在没有测试结果的情况下，存在如下可能性：抗体-药物缀合物与如CDK9抑制剂等另一种癌症治疗剂组合施用可能导致负相互作用和/或次可加性治疗结果，并且因此无法预期通过这种组合治疗获得优异或优越的效果。
因此，仍然需要改进的治疗组合物和方法，其可以增强现有癌症治疗剂的功效、增加治疗响应的持久性和/或降低剂量依赖性毒性。
【发明内容】
本披露中使用的抗体-药物缀合物(包括拓扑异构酶I抑制剂依喜替康的衍生物的抗HER2抗体-药物缀合物)已被证实当单独施用时，在治疗某些癌症诸如乳腺癌和胃癌时表现出优异的抗肿瘤效果。此外，已经证实CDK9抑制剂在某些癌症的治疗中表现出抗肿瘤作用。然而，需要提供药物和治疗，其可以在癌症治疗中获得优异的抗肿瘤效果，例如增强的功效、增加的治疗响应持久性和/或降低的剂量依赖性毒性。
本披露提供了药物产品，其通过将抗HER2抗体-药物缀合物与CDK9抑制剂组合施用，在癌症治疗中表现出优异的抗肿瘤效果。本披露还提供了治疗用途和方法，其中抗HER2抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂组合施用于受试者。
具体地，本披露涉及以下[1]至[61]：
[1]一种药物产品，该药物产品包含用于组合施用的抗HER2抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂，其中该抗HER2抗体-药物缀合物为其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗HER2抗体缀合的抗体-药物缀合物，
其中A表示与抗体的连接位置；
[2]如[1]所述的药物产品，其中该CDK9抑制剂为由下式(I)表示的化合物：
其中：
A是C(R5)或N；
R5是H、C1-3烷基、CN或卤素；
R2是3-7元杂环烷基或3-7元环烷基；任选地被一个至三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：R10、OR10、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)H、NHC(O)R10、NR10C(O)H、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、N R10C(O)NH2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHS(O)2R10、C(O)NR10S(O)2R10、S(O)2NH2、S(O)2NHR10、S(O)2N(R10)2、S(O)2NHC(O)OR10、S(O)2NR10C(O)OR10、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中一个或多个环CH2基团可以任选地被相应数目的-C(O)基团替代，并且一个或多个环硫或环氮原子可以任选地被氧化以形成S-氧化物或N-氧化物；
R10，在每次出现时，独立地选自由以下组成的组：3至6元环烷基或杂环烷基基团、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中两个R10基团连同它们所附接的原子一起可以形成3至6元环烷基或杂环烷基基团；并且每个上述R10烷基、环烷基以及杂环烷基基团可以进一步被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：CN、OH、卤素、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、NH2、NH-C1-3烷基、以及NHC(O)-C1-3烷基；
R4是
其中X和Y连同它们所附接的原子一起形成5至7元杂环烷基环，该环除了桥氮之外可以包含一个或两个选自N、O、以及S的杂原子，该环可以是饱和的或部分饱和的；其中一个或两个环CH2基团可以任选地被相应数目的-C(O)基团替代，一个或多个环硫或环氮原子可以任选地被氧化以形成S-氧化物或N-氧化物并且其中该环可以在环碳上被一个或两个R10取代基取代或可以在环氮上被R12取代基取代；
J是N或CR11；
R11是H、C1-3烷基；并且
R12，在每次出现时，独立地选自由以下组成的组：3至6元环烷基或杂环烷基基团、C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C(O)NH2、C(O)H；其中每个R12烷基、环烷基和杂环烷基基团可以进一步被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：CN、OH、以及卤素、C1-3烷基、NH2、以及NH-C1-3烷基、NHC(O)-C1-3烷基，
或其药学上可接受的盐；
[3]如[2]所述的药物产品，其中，在式(I)中，A是C(R5)；
[4]如[3]所述的药物产品，其中R5是氯；
[5]如[3]所述的药物产品，其中R5是氟；
[6]如[2]所述的药物产品，其中，在式(I)中，R2是3-7元环烷基；
[7]如[2]所述的药物产品，其中，在式(I)中，R2是被NHCOR10或R10取代的3-7元环烷基；
[8]如[6]所述的药物产品，其中R2选自基团环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；
[9]如[8]所述的药物产品，其中R2选自环戊基以及环己基；
[10]如[7]所述的药物产品，其中R2是被NHCOR10取代的环己基；
[11]如[2]所述的药物产品，其中，在式(I)中，R2是3-7元杂环烷基；
[12]如[2]所述的药物产品，其中，在式(I)中，R2是被NHCOR10取代的3-7元杂环烷基；
[13]如[2]所述的药物产品，其中，在式(I)中，其中R4是
[14]如[13]所述的药物产品，其中J是C(R11)；
[15]如[14]所述的药物产品，其中R11是H；
[16]如[2]所述的药物产品，其中，在式(I)中，X和Y连同它们所附接的原子一起形成5元杂环烷基环；
[17]如[2]所述的药物产品，其中，在式(I)中，X和Y连同它们所附接的原子一起形成5元杂环烷基环，其中一个CH2被两个甲基基团取代；
[18]如[2]所述的药物产品，其中该CDK9抑制剂为由下式表示的AZD4573：
或其药学上可接受的盐；
[19]如[1]至[18]中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含：由SEQ ID NO:3[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基26至33]表示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO:4[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基51至58]表示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO:5[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基97至109]表示的氨基酸序列组成的CDRH3，该轻链包含：由SEQ ID NO:6[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基27至32]表示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO:7[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基50至52]的氨基酸残基1至3所组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO:8[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基89至97]表示的氨基酸序列组成的CDRL3；
[20]如[1]至[18]中任一项所述的药物产品，其中抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含由SEQ ID NO:9[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至120]表示的氨基酸序列组成的重链可变区，该轻链包含由SEQ ID NO:10[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基1至107]表示的氨基酸序列组成的轻链可变区；
[21]如[1]至[18]中任一项所述的药物产品，其中抗HER2抗体为包含重链和轻链的抗体，该重链由SEQ ID NO:1表示的氨基酸序列组成，该轻链由SEQ ID NO:2表示的氨基酸序列组成；
[22]如[1]至[18]中任一项所述的药物产品，其中抗HER2抗体为包含重链和轻链的抗体，该重链由SEQ ID NO:11[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至449]表示的氨基酸序列组成，该轻链由SEQ ID NO:2表示的氨基酸序列组成；
[23]如[1]至[22]中任一项所述的药物产品，其中抗HER2抗体-药物缀合物由下式表示：
其中‘抗体’指示经由硫醚键与药物-接头缀合的抗HER2抗体，并且n指示抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单元数，其中n在7至8的范围内；
[24]如[1]至[23]中任一项所述的药物产品，其中抗HER2抗体-药物缀合物为德卢替康-曲妥珠单抗(DS-8201)；
[25]如[1]至[24]中任一项所述的药物产品，其中该产品是包含抗HER2抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂的组合物，用于同时施用；
[26]如[1]至[24]中任一项所述的药物产品，其中该产品是组合制剂，该组合制剂包含抗HER2抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂，用于顺序或同时施用；
[27]如[1]至[26]中任一项所述的药物产品，其中该产品用于治疗癌症；
[28]如[27]所述的药物产品，其中该癌症为选自由以下组成的组中的至少一种：乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食管癌、头颈癌、食管胃连接部腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠间质瘤、消化道间质瘤、子宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫体癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、高危骨髓增生异常综合征、慢性粒单核细胞白血病、Richter综合征、B细胞非霍奇金淋巴瘤、T细胞非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤；
[29]如[27]所述的药物产品，其中该癌症为乳腺癌；
[30]如[29]所述的药物产品，其中该乳腺癌具有IHC 3+的HER2状态评分；
[31]如[29]所述的药物产品，其中该乳腺癌为HER2低表达乳腺癌；
[32]如[29]所述的药物产品，其中该乳腺癌具有IHC 2+的HER2状态评分；
[33]如[29]所述的药物产品，其中该乳腺癌具有IHC 1+的HER2状态评分；
[34]如[29]所述的药物产品，其中该乳腺癌具有IHC>0且<1+的HER2状态评分；
[35]如[29]所述的药物产品，其中该乳腺癌为三阴性乳腺癌；
[36]如[27]所述的药物产品，其中该癌症为胃癌；
[37]如[27]所述的药物产品，其中该癌症为结直肠癌；
[38]如[27]所述的药物产品，其中该癌症为肺癌；
[39]如[38]所述的药物产品，其中该肺癌为非小细胞肺癌；
[40]如[27]所述的药物产品，其中该癌症为胰腺癌；
[41]如[27]所述的药物产品，其中该癌症为卵巢癌；
[42]如[27]所述的药物产品，其中该癌症为前列腺癌；
[43]如[27]所述的药物产品，其中该癌症为肾癌；
[44]如[1]至[26]中任一项所定义的药物产品，该药物产品用于在治疗癌症中使用；
[45]用于如[44]所述使用的药物产品，其中该癌症如[28]至[43]中任一项所定义；
[46]抗HER2抗体-药物缀合物或CDK9抑制剂在制备药物中的用途，该药物用于组合施用该抗HER2抗体-药物缀合物和该CDK9抑制剂以治疗癌症，其中该抗HER2抗体-药物缀合物和该CDK9抑制剂如[1]至[24]中任一项所定义；
[47]如[46]所述的用途，其中该癌症如[28]至[43]中任一项所定义；
[48]如[46]或[47]所述的用途，其中该药物是包含抗HER2抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂的组合物，用于同时施用；
[49]如[46]或[47]所述的用途，其中该药物是组合制剂，该组合制剂包含抗HER2抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂，用于顺序或同时施用；
[50]一种与CDK9抑制剂组合用于治疗癌症的用途中的抗HER2抗体-药物缀合物，其中抗HER2抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂如[1]至[24]中任一项所定义；
[51]用于如[50]所述使用的抗HER2抗体-药物缀合物，其中该癌症如[28]至[43]中任一项所定义；
[52]用于如[50]或[51]所述使用的抗HER2抗体-药物缀合物，其中该用途包括按顺序施用抗HER2抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂；
[53]用于如[50]或[51]所述使用的抗HER2抗体-药物缀合物，其中该用途包括同时施用抗HER2抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂；
[54]一种与抗HER2抗体-药物缀合物组合用于癌症治疗的用途中的CDK9抑制剂，其中该抗HER2抗体-药物缀合物和该CDK9抑制剂如[1]至[24]中任一项所定义；
[55]用于如[54]所述使用的CDK9抑制剂，其中该癌症如[28]至[43]中任一项所定义；
[56]用于如[54]或[55]所述使用的CDK9抑制剂，其中该用途包括按顺序施用抗HER2抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂；
[57]用于如[54]或[55]所述使用的CDK9抑制剂，其中该用途包括同时施用抗HER2抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂；
[58]一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者组合施用如[1]至[24]中任一项所定义的抗HER2抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂；
[59]如[58]所述的方法，其中该癌症如[28]至[43]中任一项所定义；
[60]如[58]或[59]所述的方法，其中该方法包括按顺序施用抗HER2抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂；并且
[61]如[58]或[59]所述的方法，其中该方法包括同时施用抗HER2抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂。
[披露的有利效果]
本披露提供了药物产品，其中将抗HER2抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂组合施用，该抗HER2抗体-药物缀合物具有经由接头结构与抗HER2抗体缀合的抗肿瘤药物，并且本披露还提供了治疗用途和方法，其中将特异性抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂组合施用于受试者。因此，本披露可以提供在癌症治疗中可以获得优异抗肿瘤效果的药物和治疗。
【附图说明】
[图1]图1是显示抗HER2抗体的重链的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)的图。
[图2]图2是显示抗HER2抗体的轻链的氨基酸序列(SEQ ID NO:2)的图。
[图3]图3是显示重链CDRH1的氨基酸序列(SEQ ID NO:3[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基26至33])的图。
[图4]图4是显示重链CDRH2的氨基酸序列(SEQ ID NO:4[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基51至58])的图。
[图5]图5是显示重链CDRH3的氨基酸序列(SEQ ID NO:5[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基97至109])的图。
[图6]图6是显示轻链CDRL1的氨基酸序列(SEQ ID NO:6[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基27至32])的图。
[图7]图7是显示包含轻链CDRL2(SAS)的氨基酸序列的氨基酸序列(SEQ ID NO:7[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基50至56])的图。
[图8]图8是显示轻链CDRL3的氨基酸序列(SEQ ID NO:8[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基89至97])的图。
[图9]图9是显示重链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NO:9[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至120])的图。
[图10]图10是显示轻链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NO:10[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基1至107])的图。
[图11]图11是显示重链的氨基酸序列(SEQ ID NO:11[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至449])的图。
[图12]图12是显示在乳腺癌和胃癌细胞系中选择性CDK9抑制剂AZD4573与增加剂量的抗HER2抗体-药物缀合物DS-8201组合的剂量-响应曲线的图。
[图13]图13是显示皮下植入HCC12945乳腺癌细胞的CB17-SCID小鼠治疗组的肿瘤体积随时间变化的图，该小鼠单独用3mg/kg或10mg/kg DS-8201进行治疗和用与10mg/kgBID或5mg/kg TID AZD4573的组合进行治疗。
为了更容易地理解本披露，首先定义某些术语。另外的定义贯穿详细说明列出。
在详细描述本披露之前，应理解的是本披露不限于特定的组合物或方法步骤，因为这些组合物或方法步骤可以变化。如在本说明书和随附权利要求书中所使用，除非上下文另外明确说明，否则单数形式“一个/种(a/an)”和“该/所述(the)”包括复数参考对象。术语“一个”(或“一种”)以及术语“一个或多个”和“至少一个”在本文可以互换使用。
此外，“和/或”在本文使用时被认为是两个所指定的特征或组分中每一者与或不与另一者一起的具体披露。因此，术语“和/或”如在词组如“A和/或B”中使用时在此旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)、以及“B”(单独)。同样，如在诸如“A、B和/或C”等短语中所用的术语“和/或”意图涵盖以下方面中的每一个：A、B、和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有如本披露所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。例如，Concise Dictionary of Biomedicine andMolecular Biology[简明生物医学和分子生物学词典],Juo,Pei-Show,第2版,2002,CRCPress[CRC出版社]；Dictionary of Cell and Molecular Biology[细胞和分子生物学词典],第3版,1999,Academic Press[学术出版社]；以及Oxford Dictionary OfBiochemistry And Molecular Biology[生物化学和分子生物学牛津词典],修订版,2000,Oxford University Press[牛津大学出版社]为技术人员提供了在本披露中使用的许多术语的通用词典注释。
单位、前缀和符号是以它们的国际单位系统(Système International deUnites)(SI)接受的形式表示。数值范围包括限定该范围的数字。
应当理解，无论在什么情况下本文用语言“包含”描述各个方面时，也提供了用“由……组成”和/或“主要由……组成”描述的其他类似方面。
术语“抑制”、“阻止”、以及“阻遏”在此可互换地使用，并且指生物活性的任何统计学显著的降低，包括活性的完全阻止。例如，“抑制”可以指生物活性的约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的降低。
细胞增生可以使用本领域公认的技术测定，其测量的细胞分裂速率，和/或经历细胞分裂的细胞群中细胞的分数、和/或由于终末分化或细胞死亡(例如，胸苷掺入)自细胞群的细胞损失的速率。
术语“受试者”是指有待成为特定治疗的接受者的任何动物(例如，哺乳动物)，包括但不限于人类、非人类灵长动物、啮齿类等。典型地，术语“受试者”和“患者”在本文关于人类受试者可互换地使用。
术语“药物产品”是指此类制剂，其形式允许活性成分的生物活性，或者作为含有所有活性成分的组合物(用于同时施用)，或者作为各自含有至少一种但不是所有活性成分的单独组合物的组合(组合制剂)(用于顺序或同时施用)，并且其不含有对将施用该产品的受试者具有不可接受的毒性的额外组分。此类产品可以是无菌的。“同时施用”是指活性成分同时施用。“顺序施用”是指活性成分按任一顺序、以各次施用之间的时间间隔相继地施用。时间间隔可以是例如小于24小时，优选小于6小时，更优选小于2小时。
术语如“治疗(treating或treatment或to treat)”或“减轻(alleviating或toalleviate)”是指(1)使得诊断的病理性病症或障碍被治愈、减缓、减轻症状、和/或停止进展的治疗措施以及(2)防止和/或减缓所靶向的病理学病症或障碍的发展的预防性或防止性措施。因此，需要治疗的那些包括已患有障碍的那些；倾向于患有障碍的那些；以及在他们中需要预防障碍的那些。在某些方面中，如果患者示出例如，总的、部分的、或瞬时的某一类型癌症的缓解，则根据本披露的方法成功“治疗”了该受试者的癌症。
术语“癌症”、“肿瘤”、“癌性”、和“恶性”指或描述在哺乳动物中典型地是特征为不受控制的细胞生长的生理病症。癌症的实例包括但不限于乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食管癌、头颈癌、食管胃连接部腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠间质瘤、消化道间质瘤、子宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫体癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、高危骨髓增生异常综合征、慢性粒单核细胞白血病、Richter综合征、B细胞非霍奇金淋巴瘤、T细胞非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。癌症包括血液系统恶性肿瘤，如急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤以及实体瘤如乳腺癌、肺癌、成神经细胞瘤和结肠癌。
术语“细胞毒剂”如在此使用的是广泛定义的并且是指抑制或阻止细胞的功能和/或造成细胞破坏(细胞死亡)、和/或施加抗肿瘤/抗增生作用的一种物质。例如，细胞毒性试剂直接或间接阻止赘生性肿瘤细胞的发育、成熟、或扩散。该术语还包括仅引起抑制细胞生长效应并且不仅仅是细胞毒性效应的此类试剂。该术语包括如下指出的化疗剂，连同其他HER2拮抗剂、抗血管生成剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白激酶A抑制剂，细胞因子家族的成员、放射性同位素、以及毒素如细菌、真菌、植物或动物来源的酶促活性毒素。
术语“化疗剂”是包括天然或合成的化学化合物的术语“细胞毒剂”的子集。
根据本披露的方法或用途，本披露的化合物可以施用于患者，以促进对于癌症的积极治疗响应。术语对于癌症治疗的“积极治疗响应”是指与该疾病相关的症状的改进。例如，疾病的改进可以表征为完全响应。术语“完全响应”是指没有临床上可检测的疾病，并且任何先前的测试结果都正常。可替代地，疾病的改善可以被归类为部分响应。“积极治疗响应”涵盖从本披露的化合物的给予得到的癌症的进展和/或持续时间的减少或抑制，癌症的严重性的减少或改进、和/或其一种或多种症状的改进。在具体方面中，此类术语是指给予本披露的化合物之后以下一种、两种或三种或更多种结果：
(1)癌細胞群的穩定化、減少或消除；
(2)癌症生长的稳定或减少；
(3)癌症形成受损；
(4)原发性、区域性和/或转移性癌症的根除、去除，或控制；
(5)死亡率降低；
(6)无疾病、无复发、无进展、和/或总存活、持续时间或比率的增加；
(7)响应率、响应的持久性或响应或处于缓解的患者数量的增加；
(8)住院率的降低，
(9)住院时间的减少，
(10)癌症的尺寸维持并且不增加或增加少于10％、优选小于5％、优选小于4％、优选小于2％，以及
(11)处于缓解的患者数量的增加。
(12)否则治疗癌症要求的辅助治疗(如，化疗或激素治疗)的数目的减少。
临床响应可以使用筛选技术评定，如PET、磁共振成像(MRI)扫描、x-射线照相成像、计算机断层成像(CT)扫描、流式细胞计量术或荧光活化细胞分选仪(FACS)分析、组织学、宏观病理学、和血液化学，包括但不限于可通过ELISA、RIA、层析、以及类似物检测的变化。除了这些积极治疗响应之外，正经受治疗的受试者可以经历与该疾病相关的症状的改进的有益效果。
在本说明书中，如在术语中所使用的前缀Cx-y如Cx-y烷基等(其中x和y是整数)表示在该基团中存在的碳原子的数值范围；例如，C1-4烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(丙基和异丙基)和C4烷基(丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、以及叔丁基)。
除非明确规定，基团的键合原子可以是该基团的任何适合的原子；例如，丙基包括丙-1-基和丙-2-基。
如在此所使用的，短语“任选取代的”是指取代是任选的并且因此可能对于该指定基团是被取代或未被取代的。在取代是所希望的情况下，在该指定基团上任何数目的氢可以被选自所指出的取代基替代，条件是不超过具体取代基上的原子的正常化合价，并且该取代导致一种稳定的化合物。在一个方面中，当具体基团被指定为可任选地被“一个或多个”取代基取代时，该具体基团可以是未取代的。在另一个方面中，该具体基团可以带有一个取代基。在另一个方面中，该具体取代基可以带有两个取代基。在又另一个方面中，该具体基团可以带有三个取代基。在又另一个方面中，该具体基团可以带有四个取代基。在另一个方面中，该具体基团可以带有一个或两个取代基。在又另一个方面，该具体基团可以为未取代的、或可以带有一个或两个取代基。
如本文所用，术语“烷基”是指具有指定碳原子数的直链和支链饱和烃基。提及单独的烷基基团如“丙基”仅针对直链形式并且提及单独的支链烷基基团如“异丙基”仅针对支链形式。在一个方面中，“烷基”可以为“C1-4烷基”。在另一个方面中，“烷基”和“C1-4烷基”可以为“C1-3烷基”。在另一个方面中，“烷基”、“C1-4烷基”、和“C1-3烷基”可以为甲基。一种类似惯例适用于其他上位术语，例如“烯基”和“炔基”。
“环烷基”为包含3个至7个碳原子的单环、饱和或部分不饱和的烷基环。环烷基的说明性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
“杂环烷基”为包含3个至7个环原子的饱和或部分饱和的单环，其中1个、2个、3个或4个环原子选自氮、硫或氧，该环可以为碳或氮连接的，其中-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代；其中环氮或环硫原子任选地氧化以形成一个或多个N-氧化物或S-氧化物(即亚砜和砜)；其中环–NH是任选地被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代的；并且其中环是任选地被一个或多个卤素取代的。“5元或6元杂环烷基”的说明性实例包括，咪唑啉基、吡唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、噁嗪基、吗啉基、六氢嘧啶基、以及硫代吗啉基。
对于任何R基团(R1至R12)或用于此类基团的任何部分或取代基适合的值包括：
对于C1-4烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-甲基丙基以及叔丁基；
对于C1-6烷基：C1-4烷基、戊基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基以及己基；
对于C3-7环烷基：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；
对于卤代或卤素：氟、氯、溴和碘；
对于杂环烷基：吡咯烷基、哌啶基、N-乙酰哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、单哌嗪基(homopiperazinyl)、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、吡喃基、二氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、2,5-二氧咪唑烷基、以及2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基。
应该指出，对于在说明书中使用的术语给出的实例不是限制性的。
如在此所使用的，短语“有效量”意指一种化合物或组合物的足以显著和积极改变有待治疗的症状和/或病症(例如，提供积极临床响应)的量。用于药物产品中的活性成分的有效量将随所治疗的特定病症、病症的严重程度、治疗的持续时间、同步治疗的性质、所采用的一种或多种特定活性成分、所利用的一种或多种特定药学上可接受的赋形剂/载剂、以及处于主治医生的知识和专业知识范围内的类似因素而变化。特别是，与抗体-药物缀合物组合用于治疗癌症的具有式(I)化合物的有效量是以下量，其使得该组合足以对症缓解温血动物如人的癌症症状，以减缓癌症进展，或降低具有癌症症状的患者恶化的风险。
如在此所使用的，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围，适合用于与人类和动物的组织接触而不产生过度毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症，同时具有相称的合理受益/风险比的那些化合物、材料、组合物、和/或剂型。
为了说明性目的，提及取代基“R”，以下取代基定义是指所指示的结构：
在本披露中应当理解的是具有式(I)化合物或其盐可以展现互变异构现象并且在本说明书内的化学式图可以仅代表可能的互变异构形式之一。应理解的是本披露涵盖具有CDK9抑制活性的任何互变异构形式，并且不应仅限于在该化学式图中所采用的任一互变异构形式。
应当理解，具有式(I)化合物可以涵盖具有一个或多个同位素取代的化合物。例如，H可以为任何同位素形式，包括1H、2H(D)、和3H(T)；C可以为任何同位素形式，包括12C、13C、和14C；O可以为任何同位素形式，包括16O和18O；等等。
还应理解的是某些具有式(I)的化合物及其盐能以溶剂化连同非溶剂化形式(例如，水合形式)存在。应当理解，本披露涵盖所有此类溶剂化形式。
该具有式(I)的化合物还可以作为可体内水解的酯类被提供。含有羧基或羟基基团的具有式(I)的化合物的体内可水解的酯为，例如在人类或动物体内分离以产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。这种酯可以通过例如静脉内给予测试动物该受测的化合物并且随后检查该测试动物的体液而鉴定。
用于羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯(如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰基氧基甲基酯(如新戊酰氧基甲基酯)、酞基酯、C3-8环烷基羰基氧基C1-6烷基酯(如1-环己基羰基氧基乙基酯)、(1,3-二氧杂环戊烯-2-酮)基甲基酯(如(5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮)基甲基)，以及C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯(如1-甲氧基羰基氧基乙基)；并且可以在本披露的化合物的任何羧基基团上形成。
用于羟基的适合的药学上可接受的酯包括无机酯如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)和α-酰氧基烷基醚以及酯体内水解的相关化合物，其断裂得到母体羟基。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对于羟基的体内可水解的酯的选择包括C1-10链烷酰基，例如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、被取代的苯甲酰基和苯乙酰基；C1-10烷氧基羰基(以给出烷基碳酸酯)，例如乙氧羰基；二-C1-4烷基氨甲酰基和N-(二-C1-4烷基氨基乙基)-N-C1-4烷基氨甲酰基(以得到氨基甲酸酯)；二-C1-4烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨甲基、C1-4烷基氨基甲基和二-(C1-4烷基)氨甲基、以及从环氮原子经由亚甲基连接基团连接到苯甲酰基环的3位或4位的吗啉基或哌嗪基。其他令人关注的体内可水解的酯包括，例如，RAC(O)OC1-6烷基-CO-，其中RA是例如，苄氧基-C1-4烷基、或苯基。此类酯中的苯基上的合适的取代基包括，例如4-C1-4烷基哌嗪-C1-4烷基、哌嗪-C1-4烷基和吗啉代-C1-4烷基。
具有式(I)的化合物可以形成稳定的药学上可接受的酸盐或碱盐，并且在此类情况下施用作为盐的化合物可能是合适的。酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二亚乙基二胺、乙磺酸盐、延胡索酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、2-羟乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、氨基苯磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、以及十一烷酸盐。碱盐的实例包括铵盐；碱金属的盐，如钠、锂以及钾的盐；碱土金属盐，如铝盐、钙盐以及镁盐；与有机碱的盐，如二环己胺盐和N-甲基-d-葡糖胺；和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。同样，碱性含氮基团可以用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，如甲基卤化物、乙基卤化物、丙基卤化物和丁基卤化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基硫酸酯；二戊基硫酸酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆寇基和硬脂基卤化物；芳烷基卤化物，如苄基溴化物以及其他。尽管其他的盐可以用于如分离或纯化产物中，但是无毒的生理学上可接受的盐是优选的。
这些盐可以通过常规手段来形成，例如通过在溶剂或介质中(这种盐在该溶剂或介质中不溶)或在一种溶剂(例如在真空中除去水的溶剂)中使该产物的游离碱形式与一种或多种适当的酸的等效物反应，或通过冷冻干燥，或在适合的离子交换树脂上通过将一种现存的盐的阴离子交换为另一种阴离子。
具有式(I)的化合物具有手性中心，并且因此作为立体异构体存在。应理解的是本披露涵盖了所有的此类立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体。就具有式(I)的化合物可以以光学活性形式或外消旋形式存在而言，本披露在其定义中包括具有上述活性的任何此类光学活性形式或外消旋形式。本披露涵盖了具有如在此所定义的活性的所有此类立体异构体。
光学活性形式的合成可以通过本领域熟知的有机化学的标准技术来进行，例如通过从光学活性起始材料的合成或通过拆分外消旋形式。外消旋体可以使用已知程序分成单独的对映异构体(参见，例如，Advanced Organic Chemistry[高级有机化学]:第3版:作者JMarch,第104-107页)。合适的方法涉及通过使外消旋物质与手性助剂反应形成非对映异构体衍生物，随后例如通过色谱法进行分离非对映异构体，并且然后裂解辅助物。类似地，可以使用标准实验室技术评估上文所提及的活性。
因此，贯穿本说明书，当提及具有式(I)的化合物时，应理解的是术语化合物包括在人类或动物中抑制CDK9活性的立体异构体、立体异构体的混合物、以及多晶型物。
可以使用常规技术，例如，色谱或分步结晶来分离立体异构体。可以通过分离外消旋体(例如通过分步结晶、拆分或HPLC)分离对映异构体。可以凭借非对映异构体的不同物理性质通过分离(例如通过分步结晶、HPLC或快速色谱法)来分离非对映异构体。可替代地，特定的立体异构体可以在不会引起外消旋作用或差向异构作用(epimerisation)的条件下，通过手性合成由手性起始材料制成，或通过衍生化作用用手性试剂制成。
当提供了特定的立体异构体(不论是通过分离、通过手性合成、或通过其他方法提供的)时，它是有利地提供为基本上从相同化合物的其他立体异构体分离的。在一个方面中，包含具有式(I)的化合物的具体立体异构体的混合物可以包含按重量计小于30％，特别是小于20％，并且更特别是小于10％的相同化合物的一种或多种其他立体异构体。在另一个方面中，包含具有式(I)的化合物的具体立体异构体的混合物可以包含按重量计小于6％，特别是小于3％，并且更特别是小于2％的该化合物的一种或多种其他立体异构体。在另一个方面中，包含具有式(I)的化合物的具体立体异构体的混合物可以包含按重量计小于1％，特别是小于0.5％，并且更特别是小于0.3％，并且仍更特别是小于0.1％的该化合物的一种或多种其他立体异构体。当该分离的立体异构体的绝对构型是未确定时，立体异构体可以通过制备或分离方法区分。例如，分离的立体异构体可以通过它们的洗脱时间区分并表示，例如，异构体1、异构体2等。
本披露的一些结构形式可以提供多个优点。例如，本披露的化合物的一些形式可以更容易处理和储存。本披露的化合物的其他形式可以是更容易表征的，因为它以明确定义的状态存在。此外，本披露的化合物可以更容易以可重现的方式合成，从而更容易在全规模生产中处理。
当提供特定的多形性形式时，它有利地实质上与该同一化合物的其他多晶型分离而提供。在一个方面中，包含具有式(I)的化合物的具体多形性形式的混合物可以包含按重量计小于30％，特别是小于20％，并且更特别是小于10％的相同化合物的一种或多种其他多形性形式。在另一个方面中，包含具有式(I)的化合物的具体多形性形式的混合物可以包含按重量计小于6％，特别是小于3％，并且更特别是小于2％的该化合物的一种或多种其他多形性形式。在另一个方面中，包含具有式(I)的化合物的具体多形性形式的混合物可以包含按重量计小于1％，特别是小于0.5％，并且更特别是小于0.3％，并且仍更特别是小于0.1％的该化合物的一种或多种其他多形性形式。
本文披露的CDK9抑制剂可以通过在X射线粉末衍射图中的主要峰的位置和强度进行表征，但也可以通过常规的FT-IR光谱法进行表征。这些可以用于将一种晶体形式与该化合物的其他晶体形式区分。本文披露的CDK9抑制剂的特征可以在于是高度结晶的，即具有比其他形式更高的结晶度。使用表述“任何其他形式”是指在现有技术中披露的其无水物、水合物、溶剂化物、以及其多晶型物或无定形形式。化合物的任何其他形式的实例包括，但不局限于，其无水物、一水合物、二-水合物、倍半水合物、三水合物、醇化物，例如甲醇化物和乙醇化物，以及多晶型物或无定形形式。
具有式(I)的化合物的特征还可以在于其晶胞。式(I)化合物可以通过XRPD进行分析，这是本身已知的技术。
在该化合物中水的量可以通过热重分析(本身已知的技术)确定。
【具体实施方式】
在下文中，描述了用于实施本披露的优选方式。给出下面描述的实施例仅仅是为了说明本披露的典型实施例的一个实例，而不是为了限制本披露的范围。
1.抗体-药物缀合物
本披露中使用的抗体-药物缀合物为其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗HER2抗体缀合的抗体-药物缀合物，
其中A表示与抗体的连接位置。
在本披露中，抗体-药物缀合物中由接头和药物组成的部分结构被称为“药物-接头”。药物-接头与抗体中链间二硫键位点(重链之间的两个位点，以及重链和轻链之间的两个位点)形成的巯基(换句话说，半胱氨酸残基的硫原子)相连。
本披露的药物-接头包括依喜替康(IUPAC名称：(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氢-9-羟基-4-甲基-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮，(也表示为化学名：(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮))，其为拓扑异构酶I抑制剂，作为成分。依喜替康是具有抗肿瘤作用的喜树碱衍生物，由下式表示：
本披露中使用的抗HER2抗体-药物缀合物也可以由下式表示：
在此，药物-接头经由硫醚键与抗HER2抗体(“抗体-”)缀合。n的含义与所谓的缀合药物分子的平均数(DAR；药物与抗体比率)的含义相同，并指示每个抗体分子所缀合的药物-接头的平均单元数。
在迁移到癌细胞中后，本披露中使用的抗HER2抗体-药物缀合物在接头部分被切割，以释放由下式表示的化合物：
推测该化合物是本披露中使用的抗体-药物缀合物的抗肿瘤活性的原始来源，并且已经证实其具有拓扑异构酶I抑制作用(Ogitani Y.等人,Clinical Cancer Research[临床癌症研究],2016年10月,15；22(20):5097-5108,Epub 2016年3月29日)。
已知本披露中使用的抗HER2抗体-药物缀合物具有旁观者效应(Ogitani Y.等人,Cancer Science[癌症科学](2016)107,1039-1046)。旁观者效应通过以下过程发挥作用，即本发明中使用的抗体-药物缀合物在表达靶标的癌细胞中被内化，然后释放的化合物也对存在于其周围且不表达靶标的癌细胞发挥抗肿瘤作用。即使当抗HER2抗体-药物缀合物与根据本披露的CDK9抑制剂组合使用时，这种旁观者效应也表现出优异的抗肿瘤效果。
2.抗体-药物缀合物中的抗体
本披露中使用的抗体-药物缀合物中的抗HER2抗体可以来自任何物种，并且优选为来自人、大鼠、小鼠或兔的抗HER2抗体。在抗体为来自除人类物种以外的物种的情况下，优选使用众所周知的技术将其嵌合化或人源化。抗HER2抗体可以为多克隆抗体或单克隆抗体，并且优选为单克隆抗体。
本披露中使用的抗体-药物缀合物中的抗体是优选具有能够靶向癌细胞的特性的抗HER2抗体，并且优选是具有例如识别癌细胞的特性、与癌细胞结合的特性、在癌细胞中内化的特性和/或针对癌细胞的杀细胞活性的抗体。
抗HER2抗体对癌细胞的结合活性可以使用流式细胞术来证实。抗体到癌细胞中的内化可以使用以下来证实：(1)使用与治疗性抗体结合的二级抗体(荧光标记的)在荧光显微镜下观察掺入细胞中的抗体的测定(Cell Death and difference[细胞死亡与差异](2008)15，751-761)，(2)使用与治疗性抗体结合的二级抗体(荧光标记的)测量掺入细胞中的荧光强度的测定(Molecular Biology of the Cell[细胞分子生物学],第15卷,5268-5282,2004年12月)，或(3)使用与治疗性抗体结合的免疫毒素的Mab-ZAP测定，其中该毒素在掺入细胞后释放以抑制细胞生长(Bio technologies[生物技术]28:162-165,2000年1月)。作为免疫毒素，可以使用白喉毒素催化结构域和蛋白G的重组复合蛋白。
通过测定对抗细胞生长的抑制活性，可以在体外证实抗HER2抗体的抗肿瘤活性。例如，培养过表达作为抗体的靶蛋白的HER2的癌细胞系，并将抗体以不同浓度加入培养系统中，以测定对抗病灶形成、集落形成和球状体生长的抑制活性。可以在体内证实抗肿瘤活性，例如，通过将抗体施用于具有移植的高表达靶蛋白的癌细胞系的裸鼠，并测定癌细胞的变化。
由于在抗HER2抗体-药物缀合物中缀合的化合物发挥抗肿瘤作用，优选但非必须的是抗HER2抗体本身应该具有抗肿瘤作用。为了特异性和选择性地发挥抗肿瘤化合物对癌细胞的细胞毒活性，重要且也是优选的是，抗HER2抗体应该具有内化以迁移到癌细胞中的特性。
本披露中使用的抗体-药物缀合物中的抗HER2抗体可以通过本领域已知的方法获得。例如，可以使用本领域通常实施的方法获得本披露的抗体，该方法涉及用抗原多肽对动物进行免疫，并收集和纯化体内产生的抗体。抗原的来源不限于人类，并且动物可以用来源于非人类动物如小鼠、大鼠等的抗原进行免疫。在这种情况下，可以测试与获得的异源抗原结合的抗体与人类抗原的交叉反应性，以筛选适用于人类疾病的抗体。
或者，根据本领域已知的方法，将产生针对该抗原的抗体的抗体产生细胞与骨髓瘤细胞融合(例如，Kohler和Milstein,Nature[自然](1975)256,第495-497页；和Kennet,R.编辑,Monoclonal Antibodies[单克隆抗体],第365-367页,Plenum Press[普莱纽姆出版社],纽约(1980))以建立杂交瘤，从杂交瘤中可以继而获得单克隆抗体。
可以通过基因工程改造宿主细胞以产生编码抗原蛋白的基因来获得抗原。具体而言，制备允许抗原基因表达的载体，并将其转移至宿主细胞，从而表达该基因。如此表达的抗原可以被纯化。也可以通过用上述基因工程改造的抗原表达细胞或表达抗原的细胞系对动物进行免疫的方法来获得抗体。
本披露使用的抗体-药物缀合物中的抗HER2抗体优选为通过人工修饰以降低对人的异源抗原性而获得的重组抗体，例如嵌合抗体或人源化抗体，或者优选为仅具有来源于人的抗体的基因序列的抗体，即人抗体。这些抗体可以用已知的方法生产。
作为嵌合抗体，可以例举其中抗体可变区和恒定区来自不同物种的抗体，例如其中小鼠或大鼠来源的抗体可变区与人源性抗体恒定区连接的嵌合抗体(Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊],81,6851-6855,(1984))。
作为人源化抗体，可以例举通过仅将异源抗体的互补决定区(CDR)整合到人源性抗体中获得的抗体(Nature[自然](1986)321,第522-525页)，和通过CDR移植方法将异源抗体框架的一部分氨基酸残基以及异源抗体的CDR序列移植到人抗体中获得的抗体(WO 90/07861)，和使用基因转化诱变策略(美国专利号5821337)进行人源化的抗体。
作为人抗体，可以例举通过使用产生人抗体的小鼠产生的抗体，该小鼠具有包含人抗体的重链和轻链的基因的人染色体片段(参见Tomizuka,K.等人,Nature Genetics[自然遗传学](1997)16,第133-143页；Kuroiwa,Y.等人,Nucl.Acids Res.[核酸研究](1998)26,第3447-3448页；Yoshida,H.等人,Animal Cell Technology:Basic and AppliedAspects[动物细胞技术：基础和应用方面]第10卷,第69-73页(Kitagawa,Y.,Matsuda,T.和Iijima,S.编辑),Kluwer Academic Publishers[克吕韦尔学术出版社],1999；Tomizuka,K.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊](2000)97,第722-727页，等等)。作为替代，可以例举通过噬菌体展示获得的抗体，该抗体选自人抗体库(参见Wormstone，I.M.等人，Investigative Ophthalmology&Visual Science[调查性眼科与视觉科学](2002)43(7),第2301-2308页；Carmen,S.等人,Briefings in Functional Genomics andProteomics[功能基因组学和蛋白质组学简介](2002),1(2),第189-203页；Siriwardena,D.等人,Ophthalmology[眼科学](2002)109(3),第427-431页，等等)。
在本披露中，还包括在本披露中使用的抗体-药物缀合物中的抗HER2抗体的修饰变体。修饰变体是指通过对根据本披露的抗体进行化学或生物修饰而获得的变体。化学修饰变体的实例包括包含化学部分与氨基酸骨架连接的变体、包含化学部分与N连接或O连接的碳水化合物链连接的变体等。生物修饰变体的实例包括通过翻译后修饰(如N连接或O连接的糖基化、N或C末端加工、脱酰胺、天冬氨酸异构化或甲硫氨酸氧化)获得的变体，以及通过在原核宿主细胞中表达而在N末端添加甲硫氨酸残基的变体。此外，经标记以使得能够检测或分离根据本披露的抗体或抗原的抗体，例如酶标记的抗体、荧光标记的抗体和亲和标记的抗体也包括在修饰变体的含义中。根据本披露的抗体的这种修饰变体可用于提高抗体的稳定性和血液滞留性、降低其抗原性、检测或分离抗体或抗原，等等。
此外，通过调节与根据本披露的抗体连接的聚糖的修饰(糖基化、去糖基化等)，有可能增强抗体依赖性细胞毒活性。作为调节抗体的聚糖修饰的技术，在WO 99/54342、WO00/61739、WO 02/31140、WO 2007/133855、WO 2013/120066等中公开的技术是已知的。然而，该技术不限于此。在根据本披露的抗HER2抗体中，还包括其中聚糖的修饰受到调节的抗体。
已知在培养的哺乳动物细胞中产生的抗体的重链的羧基末端处的赖氨酸残基缺失(Journal of Chromatography A [色谱法杂志A辑],705:129-134(1995))，并且还已知在培养的哺乳动物细胞中产生的抗体的重链的羧基末端的处两个氨基酸残基(甘氨酸和赖氨酸)缺失，并且新位于羧基末端处的脯氨酸残基被酰胺化(Analytical Biochemistry[分析生物化学],360:75-83(2007))。然而，重链序列的这种缺失和修饰不影响抗体的抗原结合亲和力和效应子功能(补体的激活、抗体依赖性细胞毒性等)。因此，在根据本披露的抗HER2抗体中，也包括经过这种修饰的抗体和抗体的功能片段，并且还包括其中在重链的羧基末端处缺失了一个或两个氨基酸的缺失变体、通过缺失变体的酰胺化获得的变体(例如，其中羧基末端脯氨酸残基已经酰胺化的重链)等。根据本披露的在抗HER2抗体的重链的羧基末端处具有缺失的缺失变体的类型不限于上述变体，只要抗原结合亲和力和效应子功能是保全的。构成根据本披露的抗体的两条重链可以是选自由全长重链和上述缺失变体组成的组中的一种类型，或者可以是从中选择的两种类型的组合。每种缺失变体的量的比率可以受产生根据本披露的抗HER2抗体的培养的哺乳动物细胞的类型和培养条件影响；然而，作为优选可以例举其中在根据本披露的抗体的两条重链中，羧基末端处的一个氨基酸残基已经缺失的抗体。
作为根据本披露的抗HER2抗体的同种型，例如，可以例举IgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)，并且作为优选可以例举IgG1或IgG2。
在本披露中，术语“抗HER2抗体”是指与HER2(人表皮生长因子受体2型；ErbB-2)特异性结合的抗体，并且优选具有通过与HER2结合而在表达HER2的细胞中内化的活性。
抗HER2抗体的实例包括曲妥珠单抗(美国专利号5821337)和帕妥珠单抗(WO 01/00245)，并且作为优选可以例举曲妥珠单抗。
3.抗体-药物缀合物的生产
用于生产根据本披露的抗HER2抗体-药物缀合物的药物-接头中间体由下式表示：
药物-接头中间体可以表示为化学名称为N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]甘氨酰-甘氨酰-L-苯基丙氨酰基-N-[(2-{[(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基]氨基}-2-氧代乙氧基)甲基]甘氨酰胺，并且可以参照WO 2014/057687、WO 2015/098099、WO 2015/115091、WO 2015/155998、WO 2019/044947中的描述来生产。
本披露中使用的抗HER2抗体-药物缀合物可以通过使上述药物-接头中间体和具有巯基(也称为巯基)的抗HER2抗体反应来生产。
具有巯基的抗HER2抗体可以通过本领域公知的方法获得(Hermanson,G.T,Bioconjugate Techniques[生物缀合技术],第56-136页,第456-493页,Academic Press[学术出版社](1996))。例如，通过对抗体中的每个链间二硫化物使用0.3至3摩尔当量的还原剂如三(2-羧乙基)膦盐酸盐(TCEP)，并在含有螯合剂如乙二胺四乙酸(EDTA)的缓冲溶液中与抗体反应，可以获得抗体中链间二硫化物部分或完全还原的具有巯基的抗HER2抗体。
此外，通过对每个具有巯基的抗HER2抗体使用2至20摩尔当量的药物-接头中间体，可以生产其中每个抗体分子缀合2至8个药物分子的抗HER2抗体-药物缀合物。
生产的抗体-药物缀合物的每个抗HER2抗体分子的缀合药物分子平均数可例如通过以下测定：基于抗体-药物缀合物及其缀合前体在280nm和370nm两个波长下的UV吸光度测量的计算方法(UV方法)或基于通过用还原剂处理抗体-药物缀合物获得的片段的HPLC测量的定量的计算方法(HPLC方法)。
可以参考WO 2014/057687、WO 2015/098099、WO 2015/115091、WO 2015/155998、WO 2017/002776、WO 2018/212136等中的描述来进行抗HER2抗体和药物-接头中间体之间的缀合以及抗体-药物缀合物的每个抗体分子的缀合药物分子平均数的计算。
在本披露中，术语“抗HER2抗体-药物缀合物”是指以下抗体-药物缀合物，其使得根据本披露的抗体-药物缀合物中的抗体是抗HER2抗体。
抗HER2抗体优选为包含以下重链和轻链的抗体，该重链包含：由SEQ ID NO:1的氨基酸残基26至33所组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO:1的氨基酸残基51至58所组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO:1的氨基酸残基97至109所组成的氨基酸序列组成的CDRH3，该轻链包含：由SEQ ID NO:2的氨基酸残基27至32所组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO:2的氨基酸残基50至52所组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQID NO:2的氨基酸残基89至97所组成的氨基酸序列组成的CDRL3，并且更优选为包含以下重链和轻链的抗体，该重链包含：由SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至120所组成的氨基酸序列组成的重链可变区，该轻链包含由SEQ ID NO:2的氨基酸残基1至107所组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，并且甚至更优选为包含由SEQ ID NO:1表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:2表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体，或者为包含由SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至449组成的重链和由SEQ ID NO:2的所有氨基酸残基1至214组成的轻链的抗体。
在抗HER2抗体-药物缀合物中，每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单元数优选为2至8，更优选为3至8，甚至更优选为7至8，甚至更优选为7.5至8，并且甚至更优选为约8。
本披露中使用的抗HER2抗体-药物缀合物可以参考WO 2015/115091等中的描述来生产。
在优选的实施例中，抗HER2抗体-药物缀合物为德卢替康-曲妥珠单抗(DS-8201)。
4. CDK9抑制剂
在本披露中，术语“CDK9抑制剂”是指抑制细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)的药剂。本披露中的CDK9抑制剂可以选择性地抑制激酶CDK9，或可以非选择性地抑制CDK9并且还抑制除CDK9外的一种或多种激酶。本披露中的CDK9抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂，并且其优选的实例可以包括WO 2017/001354中披露的那些。
根据本披露可以使用的CDK9抑制剂的实例是CDK9的选择性抑制剂，包括AZD4573、BAY-1251152和BAY-1143572，并且CDK9的非选择性抑制剂包括CYC065、alvocidib、AT7519、voruciclib、roniciclib和dinaciclib。
优选地，本披露中的CDK9抑制剂选择性地抑制CDK9。
根据本披露中使用的CDK9抑制剂的优选实施例，CDK9抑制剂为由下式(I)表示的化合物：
其中：
A是C(R5)或N；
R5是H、C1-3烷基、CN或卤素；
R2是3-7元杂环烷基或3-7元环烷基；任选地被一个至三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：R10、OR10、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)H、NHC(O)R10、NR10C(O)H、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NH2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHS(O)2R10、C(O)NR10S(O)2R10、S(O)2NH2、S(O)2NHR10、S(O)2N(R10)2、S(O)2NHC(O)OR10、S(O)2NR10C(O)OR10、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中一个或多个环CH2基团可以任选地被相应数目的-C(O)基团替代，一个或多个环硫或环氮原子可以任选地被氧化以形成S-氧化物或N-氧化物；
R10，在每次出现时，独立地选自由以下组成的组：3至6元环烷基或杂环烷基基团、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中两个R10基团连同它们所附接的原子一起可以形成3至6元环烷基或杂环烷基基团；并且每个前述R10烷基、环烷基和杂环烷基基团可以进一步被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：CN、OH、卤素、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、NH2、NH-C1-3烷基和NHC(O)-C1-3烷基；
R4是
其中X和Y连同它们所附接的原子一起形成5至7元杂环烷基环，该环除了桥氮之外可以包含一个或两个选自N、O、以及S的杂原子，该环可以是饱和或部分饱和的；其中一个或两个环CH2基团可以任选地被相应数目的-C(O)基团替代，一个或多个环硫或环氮原子可以任选地被氧化以形成S-氧化物或N-氧化物并且其中该环可以在环碳上被一个或两个R10取代基取代或可以在环氮上被R12取代基取代；
J是N或CR11；
R11是H、C1-3烷基；并且
R12，在每次出现时，独立地选自由以下组成的组：3至6元环烷基或杂环烷基基团、C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C(O)NH2、C(O)H；其中每个R12烷基、环烷基和杂环烷基基团可以进一步被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：CN、OH、以及卤素、C1-3烷基、NH2、以及NH-C1-3烷基、NHC(O)-C1-3烷基，或其药学上可接受的盐。
CDK9抑制剂的其他实施例为具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中取代基定义如下。在适当的情况下，这些特定的取代基可以与本文定义的任何定义、权利要求或实施例一起使用。
A
在一个实施例中，A是C(R5)。
R5
在一个实施例中，R5是卤素。
在另一个实施例中，R5是氯。
在另一个实施例中，R5是氟。
在另一个实施例中，R5是氰基。
R2
在一个实施例中，R2是3-7元环烷基。
在另一个实施例中，R2是被NHCOR10或R10取代的3-7元环烷基。
在另一个实施例中，R2是被NHCOR10取代的环己基。
在另一个实施例中，R2是被R10取代的环丙基。
在另一个实施例中，R2是3-7元杂环烷基。
在另一个实施例中，R2是被NHCOR10取代的3-7元杂环烷基。
在另一个实施例中，R2是哌啶基。
在另一个实施例中，R2是环丁基。
在另一个实施例中，R2是被R10取代的环丁基。
R4
在一个实施例中，R4是
在另一个实施例中，R4是
J
在一个实施例中，J是C(R11)并且R11是H。
X和Y
在一个实施例中，X和X连同它们所附接的原子一起形成6元杂环烷基环。
在另一个实施例中，X和Y连同它们所附接的原子一起形成包含另外的杂原子的6元杂环烷基环，该杂原子是氧。
在另一个实施例中，X和Y连同它们所附接的原子一起形成包含另外的杂原子的6元杂环烷基环，该杂原子是氮。
在另一个实施例中，X和Y连同它们所附接的原子形成6元杂环烷基环，其中一个CH2被两个甲基基团取代。
在另一个实施例中，X和Y连同它们所附接的原子一起形成5元杂环烷基环。
在另一个实施例中，X和Y连同它们所附接的原子形成5元杂环烷基环，其中一个CH2被两个甲基基团取代。
在另一个实施例中，X和Y连同它们所附接的原子一起形成7元杂环烷基环。
在另一个实施例中，X和Y连同它们所附接的原子形成7元杂环烷基环，其中一个CH2被两个甲基基团取代。
在一个实施例中
A是C(R5)；
R2是3-7元环烷基；
R4是并且
X和Y连同它们所附接的原子一起形成6元杂环烷基环。
在另一个实施例中
A是C(R5)；
R5是卤素；
R2是3-7元环烷基；
R4是并且
X和Y连同它们所附接的原子一起形成6元杂环烷基环。
在另一个实施例中
A是C(R5)；
R5是氯；
R2是3-7元环烷基；
R4是并且
X和Y连同它们所附接的原子一起形成6元杂环烷基环。
在另一个实施例中
A是C(R5)；
R5是氯；
R2是环己基；
R4是并且
X和Y连同它们所附接的原子一起形成6元杂环烷基环。
在另一个实施例中
A是C(R5)；
R5是氯；
R2是被NHC(O)R10取代的环己基；
R4是并且
X和Y连同它们所附接的原子一起形成6元杂环烷基环。
在另一个实施例中
A是C(R5)；
R5是氯；
R2是被NHC(O)R10取代的环己基；
R10是C1-6烷基；
R4是J是C(R11)并且R11是H；并且
X和Y连同它们所附接的原子一起形成6元杂环烷基环。
在另一个实施例中
A是C(R5)；
R2是3-7元环烷基；
R4是并且
X和Y连同它们所附接的原子一起形成5元杂环烷基环。
在另一个实施例中
A是C(R5)；
R5是卤素；
R2是环己基；
R4是并且
X和Y连同它们所附接的原子一起形成5元杂环烷基环。
在另一个实施例中
A是C(R5)；
R5是氯；
R2是环己基；
R4是并且
X和Y连同它们所附接的原子一起形成5元杂环烷基环。
在另一个实施例中
A是C(R5)；
R5是氯；
R2是被NHC(O)R10取代的环己基；
R4是并且
X和Y连同它们所附接的原子一起形成5元杂环烷基环。
在另一个实施例中
A是C(R5)；
R5是氯；
R2是被NHC(O)R10取代的环己基；
R10是C1-6烷基；
R4是J是C(R11)并且R11是H；并且
X和Y连同它们所附接的原子一起形成5元杂环烷基环。
在另一个实施例中
A是C(R5)；
R5是氯；
R2是被NHC(O)R10取代的环己基；
R10是C1-6烷基；
R4是
J是C(R11)并且R11是H；并且
X和Y连同它们所附接的原子一起形成吡啶基环。
在另一个实施例中
A是C(R5)；
R5是氯；
R2是被NHC(O)R10取代的环己基；
R10是C1-6烷基；
R4是
J是C(R11)并且R11是H；并且
X和Y连同它们所附接的原子一起形成哌啶基环，其中一个环碳可以被一个或两个R10取代基取代。
在另一个实施例中
A是C(R5)；
R5是氯；
R2是被NHC(O)R10取代的环己基；
R10是C1-6烷基；
R4是
J是C(R11)并且R11是H；并且
X和Y连同它们所附接的原子一起形成哌嗪基环。
在另一个实施例中
A是C(R5)；
R5是氯；
R2是被NHC(O)R10取代的环己基；
R10是C1-6烷基；
R4是
J是C(R11)并且R11是H；并且
X和Y连同它们所附接的原子一起形成吗啉基环。
在另一个实施例中
A是C(R5)；
R5是氯；
R2是被NHC(O)R10取代的环己基；
R10是C1-6烷基；
R4是
J是C(R11)并且R11是H；并且
X和Y连同它们所附接的原子一起形成吡咯烷基，其中一个CH2被两个甲基基团取代。
在另一个实施例中
A是C(R5)；
R2是3-7元环烷基；
R4是并且
X和Y连同它们所附接的原子一起形成7元杂环烷基环。
在一个实施例中
A是C(R5)；
R5是卤素；
R2是3-7元环烷基；
R4是并且
X和Y连同它们所附接的原子一起形成7元杂环烷基环。
在另一个实施例中
A是C(R5)；
R5是氯；
R2是3-7元环烷基；
R4是并且
X和Y连同它们所附接的原子一起形成7元杂环烷基环。
在另一个实施例中
A是C(R5)；
R5是氯；
R2是环己基；
R4是并且
X和Y连同它们所附接的原子一起形成7元杂环烷基环。
在另一个实施例中
A是C(R5)；
R5是氯；
R2是被NHC(O)R10取代的环己基；
R4是并且
X和Y连同它们所附接的原子一起形成7元杂环烷基环。
在另一个实施例中
A是C(R5)；
R5是氯；
R2是被NHC(O)R10取代的环己基；
R10是C1-6烷基；
R4是
J是C(R11)并且R11是H；并且
X和Y连同它们所附接的原子一起形成7元杂环烷基环。
在其他实施例中，本披露中使用的CDK9抑制剂为选自以下的化合物：
(R)-N-(5-氯-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
顺式-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-羟基环丁烷甲酰胺；
(R)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺；
顺式-3-羟基-N-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环丁烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；(1R,3S)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羟基环丙烷甲酰胺基)环己烷甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨甲酰基)环己基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨甲酰基)环己基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-((S)-2-羟基丙酰胺基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羟基环丙烷甲酰胺基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(R)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨甲酰基)环己基)四氢呋喃-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨甲酰基)环己基)四氢呋喃-3-甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
顺式-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-羟基环丁烷甲酰胺；
顺式-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-羟基环丁烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(6-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)环己烷甲酰胺；
反式-3-羟基-N-(6-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)环丁烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(6-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)嘧啶-4-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-氰基乙酰胺基)环己烷甲酰胺；
((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氨甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯；
(1S,3R)-3-氨基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羟基环丙烷甲酰胺基)环己烷甲酰胺；
(R)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氨甲酰基)环己基)四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氨甲酰基)环己基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氨甲酰基)环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(R)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氨甲酰基)环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(1S,3R)-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-((S)-2-羟基丙酰胺基)环己烷甲酰胺；
(S)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氨甲酰基)环己基)四氢呋喃-3-甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氰基-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺的异构体1；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺的异构体2；
(1R,3S)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(S)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨甲酰基)环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(R)-N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨甲酰基)环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)环戊烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(4-(6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-氨基-N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-羟基丙酰胺基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(顺式-3-羟基环丁烷甲酰胺基)环己烷甲酰胺
(1S,3R)-3-氨基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,3R)-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-(1-羟基环丙烷甲酰胺基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羟基环丙烷甲酰胺基)环己烷甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)氨甲酰基)环己基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
顺式-N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-3-羟基环丁烷甲酰胺；
反式-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺的异构体1；
反式-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺的异构体2；
反式-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺的异构体1；
反式-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺的异构体2；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氟-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺的异构体1；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺的异构体2；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]氮杂卓-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氨甲酰基)环己基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺的异构体1；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺的异构体2；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺的异构体1；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺的异构体2；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺的异构体1；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺的异构体2；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氟-4-(5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]氮杂卓-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(2-羟基乙酰胺基)环己烷甲酰胺；
N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-基)氨甲酰基)环己基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-甲基-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(7-羟基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(5-(4-羟基丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(4-羟基-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺的异构体1；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(4-羟基-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺的异构体2；
(1R,3S)-3-乙酰胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(5-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(6-羟基-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺；
(1R,3R)-3-乙酰胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺；并且
(1S,3S)-3-乙酰胺基-N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺，
及其药学上可接受的盐。
在优选的实施例中，本披露中使用的CDK9抑制剂为由下式表示的化合物AZD4573：
或其药学上可接受的盐。
在进一步优选的实施例中，本披露中使用的CDK9抑制剂为由下式表示的化合物AZD4573：
以游离碱的形式。
CDK9抑制剂如具有式(I)的化合物，包括AZD4573，可以通过本领域已知的方法(如WO 2017/001354中所公开的)进行制备。
5.抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂的组合
在本披露的第一组合实施例中，与CDK9抑制剂组合的抗HER2抗体-药物缀合物为其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗HER2抗体缀合的抗体-药物缀合物，
其中A表示与抗体的连接位置。
在另一个组合实施例中，如上文针对第一组合实施例所定义的抗HER2抗体-药物缀合物与CDK9抑制剂组合，该CDK9抑制剂为由下式(I)表示的化合物：
其中：
A是C(R5)或N；
R5是H、C1-3烷基、CN或卤素；
R2是3-7元杂环烷基或3-7元环烷基；任选地被一个至三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：R10、OR10、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)H、NHC(O)R10 、NR10C(O)H、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、N R10C(O)NH2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHS(O)2R10、C(O)NR10S(O)2R10、S(O)2NH2、S(O)2NHR10、S(O)2N(R10)2、S(O)2NHC(O)OR10、S(O)2NR10C(O)OR10、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中一个或多个环CH2基团可以任选地被相应数目的-C(O)基团替代，并且一个或多个环硫或环氮原子可以任选地被氧化以形成S-氧化物或N-氧化物；
R10，在每次出现时，独立地选自由以下组成的组：3至6元环烷基或杂环烷基基团、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中两个R10基团连同它们所附接的原子一起可以形成3至6元环烷基或杂环烷基基团；并且每个上述R10烷基、环烷基以及杂环烷基基团可以进一步被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：CN、OH、卤素、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、NH2、NH-C1-3烷基、以及NHC(O)-C1-3烷基；
R4是
其中X和Y连同它们所附接的原子一起形成5至7元杂环烷基环，该环除了桥氮之外可以包含一个或两个选自N、O、以及S的杂原子，该环可以是饱和的或部分饱和的；其中一个或两个环CH2基团可以任选地被相应数目的-C(O)基团替代，一个或多个环硫或环氮原子可以任选地被氧化以形成S-氧化物或N-氧化物并且其中该环可以在环碳上被一个或两个R10取代基取代或可以在环氮上被R12取代基取代；
J是N或CR11；
R11是H、C1-3烷基；并且
R12，在每次出现时，独立地选自由以下组成的组：3至6元环烷基或杂环烷基基团、C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C(O)NH2、C(O)H；其中每个R12烷基、环烷基和杂环烷基基团可以进一步被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：CN、OH、以及卤素、C1-3烷基、NH2、以及NH-C1-3烷基、NHC(O)-C1-3烷基，
或其药学上可接受的盐。
在另一个组合实施例中，如上定义的抗HER2抗体-药物缀合物与CDK9抑制剂组合，该CDK9抑制剂为如上定义的由式(I)表示的化合物，其中，在式(I)中，A是C(R5)。
在另一个组合实施例中，如上定义的抗HER2抗体-药物缀合物与如上定义的CDK9抑制剂组合，其中在式(I)中，A是C(R5)并且R5是氯。
在另一个组合实施例中，如上定义的抗HER2抗体-药物缀合物与如上定义的CDK9抑制剂组合，其中在式(I)中，A是C(R5)并且R5是氟。
在另一个组合实施例中，如上定义的抗HER2抗体-药物缀合物与如上定义的CDK9抑制剂组合，其中在式(I)中，R2是3-7元环烷基。
在另一个组合实施例中，如上定义的抗HER2抗体-药物缀合物与如上定义的CDK9抑制剂组合，其中在式(I)中，R2是被NHCOR10或R10取代的3-7元环烷基；
在另一个组合实施例中，如上定义的抗HER2抗体-药物缀合物与如上定义的CDK9抑制剂组合，其中在式(I)中，R2选自基团环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在另一个组合实施例中，如上定义的抗HER2抗体-药物缀合物与如上定义的CDK9抑制剂组合，其中在式(I)中，R2选自环戊基和环己基。
在另一个组合实施例中，如上定义的抗HER2抗体-药物缀合物与如上定义的CDK9抑制剂组合，其中在式(I)中，R2是被NHCOR10取代的环己基。
在另一个组合实施例中，如上定义的抗HER2抗体-药物缀合物与如上定义的CDK9抑制剂组合，其中在式(I)中，R2是3-7元杂环烷基。
在另一个组合实施例中，如上定义的抗HER2抗体-药物缀合物与如上定义的CDK9抑制剂组合，其中在式(I)中，R2是被NHCOR10取代的3-7元杂环烷基。
在另一个组合实施例中，如上定义的抗HER2抗体-药物缀合物与如上定义的CDK9抑制剂组合，其中在式(I)中，其中R4是
在另一个组合实施例中，如上定义的抗HER2抗体-药物缀合物与如上定义的CDK9抑制剂组合，其中R4是并且J是C(R11)。
在另一个组合实施例中，如上定义的抗HER2抗体-药物缀合物与如上定义的CDK9抑制剂组合，其中R4是J是C(R11)、并且R11是H。
在另一个组合实施例中，如上定义的抗HER2抗体-药物缀合物与如上定义的CDK9抑制剂组合，其中在式(I)中，X和Y连同它们所附接的原子一起形成5元杂环烷基环。
在另一个组合实施例中，抗HER2抗体-药物缀合物如所定义的，其中在式(I)中，X和Y连同它们所附接的原子一起形成5元杂环烷基环，其中一个CH2被两个甲基基团取代。
在另一个组合实施例中，如上定义的抗HER2抗体-药物缀合物与如上定义的CDK9抑制剂组合，其中CDK9抑制剂为由下式表示的AZD4573：
或其药学上可接受的盐。
在上述每个组合实施例的实施例中，抗HER2抗体包含重链和轻链，该重链包含：由SEQ ID NO:3表示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO:4表示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO:5表示的氨基酸序列组成的CDRH3，该轻链包含：由SEQ ID NO:6表示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO:7的氨基酸残基1至3所组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO:8表示的氨基酸序列组成的CDRL3。在上述每个组合实施例的另一个实施例中，抗HER2抗体包含重链和轻链，该重链包含由SEQ ID NO:9表示的氨基酸序列组成的重链可变区，该轻链包含由SEQ ID NO:10表示的氨基酸序列组成的轻链可变区。在上述每个组合实施例的另一个实施例中，抗HER2抗体包含重链和轻链，该重链由SEQ ID NO:1表示的氨基酸序列组成，该轻链由SEQ ID NO:2表示的氨基酸序列组成。在上述每个组合实施例的另一个实施例中，抗HER2抗体包含重链和轻链，该重链由SEQ ID NO:11表示的氨基酸序列组成，该轻链由SEQ ID NO:2表示的氨基酸序列组成。
在本披露的特别优选的组合实施例中，抗HER2抗体-药物缀合物为德卢替康-曲妥珠单抗(DS-8201)，并且CDK9抑制剂为由下式表示的化合物：
也称为AZD4573。
6.治疗组合用途和方法
下文描述了药物产品和治疗用途及方法，其中组合施用根据本披露的抗HER2抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂。
本披露的药物产品和治疗用途和方法的特征在于抗HER2抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂作为活性成分分别包含在不同的配制剂中，并且同时或在不同的时间施用，或其特征在于抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂作为活性成分包含在单一配制剂中并进行施用。
在本披露的药物产品和治疗方法中，本披露中使用的单一CDK9抑制剂可以与抗HER2抗体-药物缀合物组合施用，或者两种或多种不同的CDK9抑制剂可以与抗体-药物缀合物组合施用。
本披露的药物产品和治疗方法可用于治疗癌症，并且可优选用于治疗至少一种选自由以下组成的组中的癌症：乳腺癌(包括三阴性乳腺癌和腔内乳腺癌)、胃癌(也称为胃腺癌)、结直肠癌(又称结直肠癌，并且包括结肠癌和直肠癌)、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、食管癌、头颈癌(包括唾液腺癌和咽喉癌)、食管胃连接部腺癌、胆道癌(包括胆管癌)、佩吉特病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠间质瘤、子宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫体癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、高危骨髓增生异常综合征、慢性粒单核细胞白血病、Richter综合征、B细胞非霍奇金淋巴瘤、T细胞非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤，并且可以更优选地用于治疗至少一种选自以下各项组成的组中的癌症：乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌(优选非小细胞肺癌)、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和肾癌。
HER2肿瘤标记物的存在或不存在可以通过以下确定：例如，通过从癌症患者收集肿瘤组织以制备福尔马林固定的石蜡包埋的(FFPE)标本，并对该标本进行基因产物(蛋白质)测试，例如，用免疫组织化学(IHC)法、流式细胞仪或蛋白质印迹法，或进行基因转录测试，例如，用原位杂交(ISH)法、定量PCR法(q-PCR)或微阵列分析，或者通过从癌症患者收集无细胞循环肿瘤DNA(ctDNA)并用如下一代测序(NGS)的方法对ctDNA进行测试。
本披露的药物产品和治疗方法可用于表达HER2的癌症，其可以为过表达HER2的癌症(高或中度)或者可以为低表达HER2的癌症。
在本披露中，术语“过表达HER2的癌症”没有特别限制，只要它被本领域技术人员认为是过表达HER2的癌症。过表达HER2的癌症的优选实例可包括在IHC法中HER2表达评分为3+的癌症，和在IHC法中HER2表达评分为2+并在原位杂交法(ISH)中HER2表达被确定为阳性的癌症。本披露的原位杂交方法包括荧光原位杂交方法(FISH)和双色原位杂交方法(DISH)。
在本披露中，术语“低表达HER2的癌症”没有特别限制，只要它被本领域技术人员认为是低表达HER2的癌症。低表达HER2的癌症的优选实例可包括在IHC法中HER2表达评分为2+且在原位杂交法中HER2表达被确定为阴性的癌症，以及在IHC法中HER2表达评分为1+的癌症。
通过IHC法对HER2表达程度评分的方法，或通过原位杂交法确定HER2表达为阳性或阴性的方法没有特别限制，只要其是本领域技术人员所认可的。该方法的实例可以包括在第4版乳腺癌HER2检测指南(由日本病理学委员会(Japanese Pathology Board)开发，用于HER2在乳腺癌中的最佳应用)中描述的方法。
该癌症(特别是关于乳腺癌的治疗)可以为过表达HER2(高或中等)或低表达的乳腺癌，或三阴性乳腺癌，和/或可以具有IHC 3+、IHC 2+、IHC 1+或IHC>0且<1+的HER2状态评分。
本披露的药物产品和治疗方法可优选用于哺乳动物，但更优选用于人类。
本披露的药物产品和治疗方法的抗肿瘤效果可以通过以下来证实：将癌细胞移植到受试动物以制备模型并通过应用本披露的药物产品和治疗方法测量肿瘤体积的减小或生命延长效果。然后，通过比较本披露中使用的抗体-药物缀合物与CDK9抑制剂的单一施用的抗肿瘤效果，可以证实本披露中使用的抗体-药物缀合物与CDK9抑制剂组合使用的效果。
本披露的药物产品和治疗方法的抗肿瘤效果可以在临床试验中使用实体瘤反应评估标准(RECIST)、WHO评估方法、Macdonald评估方法、体重测量和其他方法中的任何一种评估方法来确认，并且可以基于完全响应(CR)、部分响应(PR)；疾病进展(PD)、客观响应率(ORR)、响应持续时间(DoR)、无进展存活(PFS)、总存活(OS)等的指数来确定。
通过使用上述方法，可以证实本披露的药物产品和治疗方法在抗肿瘤效果上优于现有的用于癌症治疗的药物产品和治疗方法。
本披露的药物产品和治疗方法可以延迟癌细胞的发展，抑制其生长，并进一步杀死癌细胞。这些作用可以使癌症患者摆脱由癌症引起的症状，或者改善癌症患者的生活质量(QOL),并通过维持癌症患者的生命而达到治疗效果。即使本披露的药物产品和治疗方法不能实现杀死癌细胞，它们也可以通过抑制或控制癌细胞的生长来实现癌症患者的更高QOL，同时实现更长期的存活。
可以预期本发明的药物产品通过作为全身疗法应用于患者以及另外通过局部应用于癌组织来发挥治疗效果。
本披露的药物产品可以含有至少一种药学上合适的成分来施用。根据本披露中使用的抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂的剂量、施用浓度等，可以从本领域通常使用的配制剂添加剂等中适当选择和应用药学上合适的成分。本披露中使用的抗HER2抗体-药物缀合物可以例如作为包含缓冲剂如组氨酸缓冲剂、媒介物如蔗糖和海藻糖以及表面活性剂如聚山梨醇酯80和20的药物产品进行施用。本披露中使用的包含抗体-药物缀合物的药物产品可以优选用作注射剂，可以更优选用作含水注射剂或冻干注射剂，并且可以甚至更优选用作冻干注射剂。
在本披露中使用的含有抗HER2抗体-药物缀合物的药物产品是含水注射剂的情况下，该含水注射剂可以优选用合适的稀释剂稀释，然后作为静脉输注施用。稀释剂的实例可以包括葡萄糖溶液和生理盐水，可以优选例举葡萄糖溶液，并且可以更优选例举5％的葡萄糖溶液。
在本披露的药物产品是冻干注射剂的情况下，预先溶解在注射用水中的所需量的冻干注射剂可以优选用合适的稀释剂稀释，然后作为静脉输注施用。稀释剂的实例可以包括葡萄糖溶液和生理盐水，可以优选例举葡萄糖溶液，并且可以更优选例举5％的葡萄糖溶液。
适用于施用本披露的药物产品的施用途径的实例可包括静脉内、皮内、皮下、肌内和腹膜内途径，并且优选静脉内途径。
本披露中使用的抗HER2抗体-药物缀合物可以以1天至180天的间隔施用于人，可以优选以一周、两周、三周或四周的间隔施用，并且可以更优选以三周的间隔施用。本披露中使用的抗HER2抗体-药物缀合物可以以每次施用约0.001mg/kg至100mg/kg的剂量施用，并且可以优选以每次施用0.8mg/kg至12.4mg/kg的剂量施用。例如，抗HER2抗体-药物缀合物可以以0.8mg/kg、1.6mg/kg、3.2mg/kg、5.4mg/kg、6.4mg/kg、7.4mg/kg或8mg/kg的剂量每三周施用一次，并且可以优选以5.4mg/kg或6.4mg/kg的剂量每三周施用一次。
本披露中使用的CDK9抑制剂可以以1天至180天的间隔以静脉滴注施用于人类，并且可以优选以一周、两周、三周或四周的间隔以静脉滴注施用。本披露中使用的CDK9抑制剂可以以每次施用0.1mg至3000mg的剂量以静脉滴注施用，并且可以优选以每次施用10mg至100mg或每次施用1mg至20mg的剂量以静脉滴注施用。
特定疾病状态的治疗性治疗所需的剂量大小将必然改变，这取决于所治疗的受试者、施用途径和正在治疗的疾病的严重性。可以采用在0.1mg/kg至50mg/kg范围内的周剂量的CDK9抑制剂。例如，在本披露中使用的CDK9抑制剂是化合物AZD4573或其药学上可接受的盐的情况下，CDK9抑制剂可以优选每周静脉内施用一次，每次施用的剂量为1mg至50mg，例如每次施用3mg、6mg、9mg、12mg、15mg或18mg。
本披露的药物产品和治疗方法可用作与外科手术结合的辅助化疗。本披露的药物产品可以在外科手术之前为了减小肿瘤大小的目的而施用(称为术前辅助化疗或新辅助治疗)，或者可以在外科手术之后为了防止肿瘤复发的目的而施用(称为术后辅助化疗或辅助治疗)。
[实例]
鉴于下面示出的实例具体描述本披露。然而，本披露不限于这些。此外，决不能以限制的方式对其进行解释。
实例1：抗体-药物缀合物的生产
根据WO 2015/115091中描述的生产方法，并使用抗HER2抗体(包含由SEQ ID NO:11表示的氨基酸序列(SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至449)组成的重链和由SEQ ID NO:2的所有氨基酸残基1至214所组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体)，生产其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗HER2抗体缀合的抗HER2抗体-药物缀合物(DS-8201：德卢替康-曲妥珠单抗)，
其中A表示与抗体的连接位置。抗体-药物缀合物的DAR为7.7或7.8。
实例2：CDK9抑制剂的生产
根据WO 2017/001354中描述的生产方法，制备具有式(I)的CDK9抑制剂。特别地，(1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺：
可以根据WO 2017/001354的实例14来制备。
实例3：抗肿瘤测试
抗体-药物缀合物DS-8201(德卢替康-曲妥珠单抗)与CDK9抑制剂AZD4573((1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺)
方法：
四种HER2细胞系——如表1所示的三种乳腺癌(SKBR3、MDA-MB-468和KPL4)和一种胃癌(NCI-N87)——用媒介物(DMSO)或三种对数倍数增加浓度的DS-8201(3、30和300ng/mL)处理66小时，在该点处，加入溶媒或10点1/2对数系列稀释的AZD4573，再处理6小时。
表1
细胞系 HER2表达 癌症类型
SKBR3 Amp/高 乳腺癌(HER2+)
MDA-MB-468 低 乳腺癌(TNB)
KPL4 高 乳腺癌(HER2+)
NCI-N87 高 胃癌
在与AZD4573孵育6小时后，通过去除培养基、加入和去除新鲜的磷酸盐缓冲盐水(PBS)2次并用新鲜的培养基代替最后一次洗涤，将两种药物洗出。然后，在使用CellTiter-Glo试剂评估细胞活力之前，将细胞再孵育18小时。GraphPad Prism用于生成剂量-响应曲线，如图12所示。
临床前乳腺癌和胃癌细胞系显示出对跨一系列剂量范围的DS-8201的不同活性，但是即使在为该筛选选择的四种细胞系中的最敏感的细胞系中也没有观察到活力的完全丧失。
在测试的四个细胞系中的两个(图12：顶行)中，在引入DS-8201 66小时后，用AZD4573处理6小时以剂量依赖性方式导致增强的细胞活力损失，从而显示出组合益处。
因此，通过DS-8201与使用AZD4573的急性CDK9抑制的组合，已经证明了临床前HER2癌细胞系的活力损失增强。
实例4：抗肿瘤测试
抗体-药物缀合物DS-8201(德卢替康-曲妥珠单抗)与CDK9抑制剂AZD4573((1S,3R)-3-乙酰胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺)
方法：
为了评估AZD4573(CDK9抑制剂)与DS-8201的组合功效，将69只CB17-SCID小鼠皮下植入HCC1954乳腺癌细胞(HER2+细胞系)。通过卡尺测量监测肿瘤体积，并基于平均肿瘤大小对小鼠进行随机分组。随机分组后，接受DS-8201治疗的组接受静脉给药。在DS-8201治疗后24小时给予AZD4573。所有AZD4573剂量均进行IP施用，间隔2小时。BID方案用于10mg/kg剂量，并且TID方案用于5mg/kg剂量。此后每周进行AZD4573给药，共3个周期。因此，DS-8201在第0天通过IV施用，并且在第1天、8天和15天给予AZD4573治疗，如图13中的垂直虚线所示。
结果：
图13显示了用DS-8201和/或AZD4573治疗的肿瘤体积。数据代表治疗组肿瘤体积随时间的变化。相对于媒介物对照计算肿瘤测量的肿瘤生长抑制(TGI)，如表2所示：
表2
肿瘤动力学生长曲线(图13)和TGI分析(表2)显示在HCC1954模型中，AZD4573作为单一疗法表现出最小的肿瘤生长控制。
3mg/kg的DS-8201单一疗法产生91.867％ TGI，并且10mg/kg产生96.441％ TGI。在DS-8201 10mg/kg治疗组与AZD4573 10mg/kg和5mg/kg组合中观察到最强的响应(分别为99.829％ TGI和99.776％ TGI)，其中用10mg/kg DS-8201+10mg/kg BID AZD4573观察到最佳活性(99.829％ TGI)。
前述书面说明书被认为是足以使得本领域的技术人员能够实践这些实施例。前述描述和实例详述了某些实施例并且描述了诸位发明人所期望的最佳方式。然而，将会了解的是无论前述内容可以如何详述出现在本文中，能以许多方式实践这些实施例并且权利要求书包括其任何等效物。
序列列表的自由文本
SEQ ID NO:1-抗HER2抗体的重链的氨基酸序列
SEQ ID NO:2-抗HER2抗体的轻链的氨基酸序列
SEQ ID NO:3-重链CDRH1的氨基酸序列[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基26至33]
SEQ ID NO:4-重链CDRH2的氨基酸序列[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基51至58]
SEQ ID NO:5-重链CDRH3的氨基酸序列[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基97至109]
SEQ ID NO:6-轻链CDRL1的氨基酸序列[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基27至32]
SEQ ID NO:7-包含轻链CDRL2(SAS)的氨基酸序列的氨基酸序列[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基50至56]
SEQ ID NO:8-轻链CDRL3的氨基酸序列[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基89至97]
SEQ ID NO:9-重链可变区的氨基酸序列[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至120]
SEQ ID NO:10-轻链可变区的氨基酸序列[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基1至107]
SEQ ID NO:11-重链的氨基酸序列[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基1至449]

Claims (98)

1.一种药物产品，该药物产品包含用于组合施用的抗HER2抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂，其中该抗HER2抗体-药物缀合物为其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗HER2抗体缀合的抗体-药物缀合物，
其中A表示与抗体的连接位置。
2.如权利要求1所述的药物产品，其中该CDK9抑制剂为由下式(I)表示的化合物：
其中：
A是C(R5)或N；
R5是H、C1-3烷基、CN或卤素；
R2是3-7元杂环烷基或3-7元环烷基；任选地被一个至三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：R10、OR10、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)H、NHC(O)R10 、NR10C(O)H、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、N R10C(O)NH2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHS(O)2R10、C(O)NR10S(O)2R10、S(O)2NH2、S(O)2NHR10、S(O)2N(R10)2、S(O)2NHC(O)OR10、S(O)2NR10C(O)OR10、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中一个或多个环CH2基团可以任选地被相应数目的-C(O)基团替代，并且一个或多个环硫或环氮原子可以任选地被氧化以形成S-氧化物或N-氧化物；
R10，在每次出现时，独立地选自由以下组成的组：3至6元环烷基或杂环烷基基团、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、NH2、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br以及I；其中两个R10基团连同它们所附接的原子一起可以形成3至6元环烷基或杂环烷基基团；并且每个上述R10烷基、环烷基以及杂环烷基基团可以进一步被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：CN、OH、卤素、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、NH2、NH-C1-3烷基、以及NHC(O)-C1-3烷基；
R4是
其中X和Y连同它们所附接的原子一起形成5至7元杂环烷基环，该环除了桥氮之外可以包含一个或两个选自N、O、以及S的杂原子，该环可以是饱和的或部分饱和的；其中一个或两个环CH2基团可以任选地被相应数目的-C(O)基团替代，一个或多个环硫或环氮原子可以任选地被氧化以形成S-氧化物或N-氧化物并且其中该环可以在环碳上被一个或两个R10取代基取代或可以在环氮上被R12取代基取代；
J是N或CR11；
R11是H、C1-3烷基；并且
R12，在每次出现时，独立地选自由以下组成的组：3至6元环烷基或杂环烷基基团、C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C(O)NH2、C(O)H；其中每个R12烷基、环烷基和杂环烷基基团可以进一步被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：CN、OH、以及卤素、C1-3烷基、NH2、以及NH-C1-3烷基、NHC(O)-C1-3烷基，
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的药物产品，其中，在式(I)中，A是C(R5)。
4.如权利要求3所述的药物产品，其中R5是氯。
5.如权利要求3所述的药物产品，其中R5是氟。
6.如权利要求2所述的药物产品，其中，在式(I)中，R2是3-7元环烷基。
7.如权利要求2所述的药物产品，其中，在式(I)中，R2是被NHCOR10或R10取代的3-7元环烷基。
8.如权利要求6所述的药物产品，其中R2选自基团环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
9.如权利要求8所述的药物产品，其中R2选自环戊基和环己基。
10.如权利要求7所述的药物产品，其中R2是被NHCOR10取代的环己基。
11.如权利要求2所述的药物产品，其中，在式(I)中，R2是3-7元杂环烷基。
12.如权利要求2所述的药物产品，其中，在式(I)中，R2是被NHCOR10取代的3-7元杂环烷基。
13.如权利要求2所述的药物产品，其中，在式(I)中，其中R4是
14.如权利要求13所述的药物产品，其中J是C(R11)。
15.如权利要求14所述的药物产品，其中R11是H。
16.如权利要求2所述的药物产品，其中，在式(I)中，X和Y连同它们所附接的原子一起形成5元杂环烷基环。
17.如权利要求2所述的药物产品，其中，在式(I)中，X和Y连同它们所附接的原子一起形成5元杂环烷基环，其中一个CH2被两个甲基基团取代。
18.如权利要求2所述的药物产品，其中该CDK9抑制剂为由下式表示的AZD4573：
或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求1至18中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含：由SEQ ID NO:3表示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO:4表示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO:5表示的氨基酸序列组成的CDRH3，该轻链包含：由SEQ ID NO:6表示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO:7的氨基酸残基1至3所组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ IDNO:8表示的氨基酸序列组成的CDRL3。
20.如权利要求1至18中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含由SEQ ID NO:9表示的氨基酸序列组成的重链可变区，该轻链包含由SEQ ID NO:10表示的氨基酸序列组成的轻链可变区。
21.如权利要求1至18中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链由SEQ ID NO:1表示的氨基酸序列组成，该轻链由SEQ IDNO:2表示的氨基酸序列组成。
22.如权利要求1至18中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链由SEQ ID NO:11表示的氨基酸序列组成，该轻链由SEQ ID NO:2表示的氨基酸序列组成。
23.如权利要求1至22中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体-药物缀合物由下式表示：
其中‘抗体’指示经由硫醚键与药物-接头缀合的抗HER2抗体，并且n指示抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单元数，其中n在7至8的范围内。
24.如权利要求1至23中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体-药物缀合物为德卢替康-曲妥珠单抗。
25.如权利要求1至24中任一项所述的药物产品，其中该产品是包含该抗HER2抗体-药物缀合物和该CDK9抑制剂的组合物，用于同时施用。
26.如权利要求1至24中任一项所述的药物产品，其中该产品是组合制剂，该组合制剂包含该抗HER2抗体-药物缀合物和该CDK9抑制剂，用于顺序或同时施用。
27.如权利要求1至26中任一项所述的药物产品，其中该产品用于治疗癌症。
28.如权利要求27所述的药物产品，其中该癌症为选自由以下组成的组中的至少一种：乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食管癌、头颈癌、食管胃连接部腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠间质瘤、消化道间质瘤、子宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫体癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、高危骨髓增生异常综合征、慢性粒单核细胞白血病、Richter综合征、B细胞非霍奇金淋巴瘤、T细胞非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。
29.如权利要求27所述的药物产品，其中该癌症为乳腺癌。
30.如权利要求29所述的药物产品，其中该乳腺癌具有IHC 3+的HER2状态评分。
31.如权利要求29所述的药物产品，其中该乳腺癌为HER2低表达乳腺癌。
32.如权利要求29所述的药物产品，其中该乳腺癌具有IHC 2+的HER2状态评分。
33.如权利要求29所述的药物产品，其中该乳腺癌具有IHC 1+的HER2状态评分。
34.如权利要求29所述的药物产品，其中该乳腺癌具有IHC>0且<1+的HER2状态评分。
35.如权利要求29所述的药物产品，其中该乳腺癌为三阴性乳腺癌。
36.如权利要求27所述的药物产品，其中该癌症为胃癌。
37.如权利要求27所述的药物产品，其中该癌症为结直肠癌。
38.如权利要求27所述的药物产品，其中该癌症为肺癌。
39.如权利要求38所述的药物产品，其中该肺癌为非小细胞肺癌。
40.如权利要求27所述的药物产品，其中该癌症为胰腺癌。
41.如权利要求27所述的药物产品，其中该癌症为卵巢癌。
42.如权利要求27所述的药物产品，其中该癌症为前列腺癌。
43.如权利要求27所述的药物产品，其中该癌症为肾癌。
44.如权利要求1至26中任一项所定义的药物产品，该药物产品用于在治疗癌症中使用。
45.用于如权利要求44所述使用的药物产品，其中该癌症为选自由以下组成的组中的至少一种：乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食管癌、头颈癌、食管胃连接部腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠间质瘤、消化道间质瘤、子宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫体癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、高危骨髓增生异常综合征、慢性粒单核细胞白血病、Richter综合征、B细胞非霍奇金淋巴瘤、T细胞非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。
46.用于如权利要求44所述使用的药物产品，其中该癌症为乳腺癌。
47.用于如权利要求46所述使用的药物产品，其中该乳腺癌具有IHC 3+的HER2状态评分。
48.用于如权利要求46所述使用的药物产品，其中该乳腺癌为HER2低表达乳腺癌。
49.用于如权利要求46所述使用的药物产品，其中该乳腺癌具有IHC 2+的HER2状态评分。
50.用于如权利要求46所述使用的药物产品，其中该乳腺癌具有IHC 1+的HER2状态评分。
51.用于如权利要求46所述使用的药物产品，其中该乳腺癌具有IHC>0且<1+的HER2状态评分。
52.用于如权利要求46所述使用的药物产品，其中该乳腺癌为三阴性乳腺癌。
53.用于如权利要求44所述使用的药物产品，其中该癌症为胃癌。
54.用于如权利要求44所述使用的药物产品，其中该癌症为结直肠癌。
55.用于如权利要求44所述使用的药物产品，其中该癌症为肺癌。
56.用于如权利要求55所述使用的药物产品，其中该肺癌为非小细胞肺癌。
57.用于如权利要求44所述使用的药物产品，其中该癌症为胰腺癌。
58.用于如权利要求44所述使用的药物产品，其中该癌症为卵巢癌。
59.用于如权利要求44所述使用的药物产品，其中该癌症为前列腺癌。
60.用于如权利要求44所述使用的药物产品，其中该癌症为肾癌。
61.抗HER2抗体-药物缀合物或CDK9抑制剂在制备药物中的用途，该药物用于组合施用该抗HER2抗体-药物缀合物和该CDK9抑制剂以治疗癌症，其中该抗HER2抗体-药物缀合物和该CDK9抑制剂如权利要求1至24中任一项所定义。
62.如权利要求61所述的用途，其中该癌症为选自由以下组成的组中的至少一种：乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食管癌、头颈癌、食管胃连接部腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠间质瘤、消化道间质瘤、子宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫体癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、高危骨髓增生异常综合征、慢性粒单核细胞白血病、Richter综合征、B细胞非霍奇金淋巴瘤、T细胞非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。
63.如权利要求61所述的用途，其中该癌症为乳腺癌。
64.根据权利要求63所述的用途，其中该乳腺癌具有IHC 3+的HER2状态评分。
65.根据权利要求63所述的用途，其中该乳腺癌为HER2低表达乳腺癌。
66.根据权利要求63所述的用途，其中该乳腺癌具有IHC 2+的HER2状态评分。
67.根据权利要求63所述的用途，其中该乳腺癌具有IHC 1+的HER2状态评分。
68.根据权利要求63所述的用途，其中该乳腺癌具有IHC>0且<1+的HER2状态评分。
69.根据权利要求63所述的用途，其中该乳腺癌为三阴性乳腺癌。
70.如权利要求61所述的用途，其中该癌症为胃癌。
71.如权利要求61所述的用途，其中该癌症为结直肠癌。
72.如权利要求61所述的用途，其中该癌症为肺癌。
73.如权利要求72所述的用途，其中该肺癌为非小细胞肺癌。
74.如权利要求61所述的用途，其中该癌症为胰腺癌。
75.如权利要求61所述的用途，其中该癌症为卵巢癌。
76.如权利要求61所述的用途，其中该癌症为前列腺癌。
77.如权利要求61所述的用途，其中该癌症为肾癌。
78.如权利要求60至76中任一项所述的用途，其中该药物是包含该抗HER2抗体-药物缀合物和该CDK9抑制剂的组合物，用于同时施用。
79.如权利要求60至76中任一项所述的用途，其中该药物是组合制剂，该组合制剂包含该抗HER2抗体-药物缀合物和该CDK9抑制剂，用于顺序或同时施用。
80.一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者组合施用如权利要求1至24中任一项所定义的抗HER2抗体-药物缀合物和CDK9抑制剂。
81.如权利要求80所述的方法，其中该癌症为选自由以下组成的组中的至少一种：乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食管癌、头颈癌、食管胃连接部腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠间质瘤、消化道间质瘤、子宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫体癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、高危骨髓增生异常综合征、慢性粒单核细胞白血病、Richter综合征、B细胞非霍奇金淋巴瘤、T细胞非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。
82.如权利要求80所述的方法，其中该癌症为乳腺癌。
83.如权利要求82所述的方法，其中该乳腺癌具有IHC 3+的HER2状态评分。
84.如权利要求82所述的方法，其中该乳腺癌为HER2低表达乳腺癌。
85.如权利要求82所述的方法，其中该乳腺癌具有IHC 2+的HER2状态评分。
86.如权利要求82所述的方法，其中该乳腺癌具有IHC 1+的HER2状态评分。
87.如权利要求82所述的方法，其中该乳腺癌具有IHC>0且<1+的HER2状态评分。
88.如权利要求82所述的方法，其中该乳腺癌为三阴性乳腺癌。
89.如权利要求80所述的方法，其中该癌症为胃癌。
90.如权利要求80所述的方法，其中该癌症为结直肠癌。
91.如权利要求80所述的方法，其中该癌症为肺癌。
92.如权利要求91所述的方法，其中该肺癌为非小细胞肺癌。
93.如权利要求80所述的方法，其中该癌症为胰腺癌。
94.如权利要求80所述的方法，其中该癌症为卵巢癌。
95.如权利要求80所述的方法，其中该癌症为前列腺癌。
96.如权利要求80所述的方法，其中该癌症为肾癌。
97.如权利要求80至99中任一项所述的方法，其中其中该方法包括按顺序施用该抗HER2抗体-药物缀合物和该CDK9抑制剂。
98.如权利要求80至96中任一项所述的方法，其中其中该方法包括同时施用该抗HER2抗体-药物缀合物和该CDK9抑制剂。
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