WO2025036475A1 - A pharmaceutical combination and use thereof - Google Patents

A pharmaceutical combination and use thereof Download PDF

Info

Publication number
WO2025036475A1
WO2025036475A1 PCT/CN2024/112631 CN2024112631W WO2025036475A1 WO 2025036475 A1 WO2025036475 A1 WO 2025036475A1 CN 2024112631 W CN2024112631 W CN 2024112631W WO 2025036475 A1 WO2025036475 A1 WO 2025036475A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
crystal
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
salt
Prior art date
Application number
PCT/CN2024/112631
Other languages
French (fr)
Inventor
Yanping Wang
Peng Wang
Di KANG
Amin LI
Cunbo Ma
Wei LONG
Yuli DING
Yinxiang Wang
Original Assignee
Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. filed Critical Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd.
Publication of WO2025036475A1 publication Critical patent/WO2025036475A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings

Definitions

  • the disclosure relates to a pharmaceutical combination and use thereof, particularly relates to a pharmaceutical combination of Compound A and Compound B and use thereof.
  • KRAS G12C (glycine-12 is mutated to cysteine) mutant cancer prevailing in such as lung cancer, pancreatic cancer or colorectal cancer is still hard to treat due to the limited efficacy, resistance and/or adverse effects.
  • SHP2 The Src Homolgy-2 phosphatease
  • SHP2 is a non-receptor protein tyrosine phosphatase encoded by the PTPN11 gene that harbors a classical tyrosine phosphatase domain and two N-terminal Src homology 2 (SH2) domains and a C-terminal tail.
  • SH2 N-terminal Src homology 2
  • the two SH2 domains control the subcellular localization and functional regulation of SHP2.
  • the N-terminal SH2 domain blocks the PTP domain and this auto inhibition is relieved by binding of the SH2 domains to specific phosphotyrosine sites on receptors or receptor-associated adaptor proteins.
  • the stimulation for example, by cytokines or growth factors leads to exposure of the catalytic site resulting in enzymatic activation of SHP2.
  • composition comprising: (a) Compound A or Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof; in combination with (b) Compound B, Compound D or Compound E, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.
  • kits comprising the pharmaceutical composition in the present disclosure.
  • composition in the present disclosure for use as a medicament.
  • composition in the present disclosure for use in therapy.
  • compositions in the present disclosure in the manufacture of a medicament for the treatment of a cancer.
  • composition in the present disclosure for use in the treatment of a cancer.
  • composition in the present disclosure for use as anti-cancer agent.
  • a method for treating cancer in a subject in need thereof comprising administering to the subject a) a therapeutically effective amount of Compound A or Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof ; in combination with b) a therapeutically effective amount of Compound B, Compound D or Compound E, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.
  • a method for inhibiting KRAS G12C activity in a cancer cell comprising contacting the cancer cell with a) an effective amount of Compound A or Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof ; in combination with b) an effective amount of Compound B, Compound D or Compound E, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.
  • a method for increasing the sensitivity of a cancer cell to Compound A or Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof comprising administering an effective amount of Compound B, Compound D or Compound E, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.
  • Figure 1A shows the synergistic inhibitory activity of the combination of Compound A and Compound B against NCI-H1729 cell line.
  • Figure 1B shows the synergistic inhibitory activity of the combination of Compound A and Compound B against SW1463 cell line.
  • Figure 1C shows the synergistic inhibitory activity of the combination of Compound A and Compound B against MIA Paca-2 cell line.
  • Figure 1D shows the synergistic inhibitory activity of the combination of Compound A and Compound B against SW837 cell line.
  • Figure 2A shows the synergistic inhibitory activity of the combination of Compound A and Compound B against AMG510-R-xMIA-PaCa-2 (CP2) cell line.
  • Figure 2B shows the synergistic inhibitory activity of the combination of Compound A and Compound B against AMG510-R-NCI-H358 cell line.
  • Figure 3A illustrates the synergistic efficacy of the combination of Compound A and Compound B in NCI-H1373 (KRAS G12C mutant lung cancer cell line) xenograft model.
  • Figure 3B illustrates the synergistic efficacy of the combination of Compound A and Compound B in MIA PaCa-2 (KRAS G12C mutant pancreatic cancer cell line) xenograft model.
  • Figure 3C illustrates the synergistic efficacy in CR6243 (colorectal cancer, KRA S G12C mutation) patient-derived xenograft model.
  • Figure 3D illustrates the synergistic efficacy in SW837 (KRA S G12C mutant colorectal cancer cell line) xenograft model.
  • Figure 3E illustrates the synergistic efficacy in LU6405 (lung cancer, KRAS G12C mutation) patient-derived xenograft model.
  • Figure 3F illustrates the synergistic efficacy in KRAS G12C inhibitor-resistant xenograft models (AMG510 resistant MIA PaCa-2 model) .
  • Figure 3G illustrates the synergistic efficacy in KRAS G12C inhibitor-resistant mouse models (AMG510 resistant NCI-H1373 model) .
  • Figure 3H illustrates the synergistic efficacy in KRAS G12C inhibitor-resistant mouse models (Compound A resistant NCI-H1373 cell line) .
  • Figure 4 illustrates the study design of the dose escalation phase and dose expansion phase.
  • Figure 5 illustrates the best tumor change from baseline in frontline KRAS p. G12C mutated NSCLC.
  • Figure 6 illustrates the treatment duration in frontline KRAS p. G12C mutated NSCLC.
  • Figure 7 illustrates the shrinkage of the brain tumor of Case 1.
  • Figure 8 illustrates the shrinkage of the brain tumor of Case 2.
  • a pharmaceutical composition comprising: (a) Compound A or Compound C having the structure:
  • the Compound A or Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is formulated with one or more pharmaceutically acceptable excipients;
  • the Compound B, Compound D or Compound E, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof is formulated with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • composition of [1] wherein, the pharmaceutical composition comprises (a) the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, in combination with (b) the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.
  • the X-ray powder diffraction pattern further comprises one or more characteristic peaks at 2 ⁇ values selected from 8.84 ⁇ 0.2°, 11.94 ⁇ 0.2°, and 14.33 ⁇ 0.2°;
  • any one of (a) to (h) and further comprises one or more the characteristic peaks at 2 ⁇ values selected from 12.18 ⁇ 0.2°, 20.10 ⁇ 0.2°, and 21.77 ⁇ 0.2°;
  • (k) any one of (a) to (j) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2 ⁇ values selected from 21.14 ⁇ 0.2°, 23.61 ⁇ 0.2°, and 24.23 ⁇ 0.2°; or
  • a kit comprises: a) a pharmaceutical composition comprising Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients;
  • composition comprising Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients;
  • kits of [7] comprising (a) a pharmaceutical composition comprising the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients; in combination with (b) a pharmaceutical composition comprising the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the X-ray powder diffraction pattern further comprises one or more characteristic peaks at 2 ⁇ values selected from 8.84 ⁇ 0.2°, 11.94 ⁇ 0.2°, and 14.33 ⁇ 0.2°;
  • any one of (a) to (h) and further comprises one or more the characteristic peaks at 2 ⁇ values selected from 12.18 ⁇ 0.2°, 20.10 ⁇ 0.2°, and 21.77 ⁇ 0.2°;
  • (k) any one of (a) to (j) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2 ⁇ values selected from 21.14 ⁇ 0.2°, 23.61 ⁇ 0.2°, and 24.23 ⁇ 0.2°; or
  • kits of any one of [6] to [9] wherein, the kit comprises (a) a pharmaceutical composition comprising the co-crystal of the Compound A, and one or more pharmaceutically acceptable excipients; in combination with (b) a pharmaceutical composition comprising the Compound B, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • kit of any one of [6] to [10] , wherein, the kit further comprises an insert with instructions for administration of the pharmaceutical composition (s) .
  • the X-ray powder diffraction pattern further comprises one or more characteristic peaks at 2 ⁇ values selected from 8.84 ⁇ 0.2°, 11.94 ⁇ 0.2°, and 14.33 ⁇ 0.2°;
  • any one of (a) to (h) and further comprises one or more the characteristic peaks at 2 ⁇ values selected from 12.18 ⁇ 0.2°, 20.10 ⁇ 0.2°, and 21.77 ⁇ 0.2°;
  • (k) any one of (a) to (j) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2 ⁇ values selected from 21.14 ⁇ 0.2°, 23.61 ⁇ 0.2°, and 24.23 ⁇ 0.2°; or
  • a method for inhibiting KRAS G12C activity in a cancer cell comprising contacting the cancer cell with (a) an effective amount of Compound A or Compound C having the structure:
  • the X-ray powder diffraction pattern further comprises one or more characteristic peaks at 2 ⁇ values selected from 8.84 ⁇ 0.2°, 11.94 ⁇ 0.2°, and 14.33 ⁇ 0.2°;
  • any one of (a) to (h) and further comprises one or more the characteristic peaks at 2 ⁇ values selected from 12.18 ⁇ 0.2°, 20.10 ⁇ 0.2°, and 21.77 ⁇ 0.2°;
  • (k) any one of (a) to (j) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2 ⁇ values selected from 21.14 ⁇ 0.2°, 23.61 ⁇ 0.2°, and 24.23 ⁇ 0.2°; or
  • a method for increasing the sensitivity of a cancer cell to Compound A or Compound C or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, the Compound A or the Compound C has the structure:
  • the X-ray powder diffraction pattern further comprises one or more characteristic peaks at 2 ⁇ values selected from 8.84 ⁇ 0.2°, 11.94 ⁇ 0.2°, and 14.33 ⁇ 0.2°;
  • any one of (a) to (h) and further comprises one or more the characteristic peaks at 2 ⁇ values selected from 12.18 ⁇ 0.2°, 20.10 ⁇ 0.2°, and 21.77 ⁇ 0.2°;
  • (k) any one of (a) to (j) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2 ⁇ values selected from 21.14 ⁇ 0.2°, 23.61 ⁇ 0.2°, and 24.23 ⁇ 0.2°; or
  • the cancer is selected from lung cancer, colorectal cancer, or pancreatic cancer.
  • the cancer is selected from a KRAS G12C mutant lung cancer, a KRAS G12C mutant colorectal cancer, or a KRAS G12C mutant pancreatic cancer.
  • the cancer is non-small cell lung cancer (NSCLC) .
  • the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) .
  • the cancer is pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) . In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) . In some embodiments, the cancer is colorectal cancer (CRC) . In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer (CRC) .
  • [36] The use of [34] or the method of [34] , wherein, the cancer is pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) .
  • PDAC pancreatic ductal adenocarcinoma
  • the cancer is previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is previously treated with a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is previously untreated with a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant cancer and previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant lung cancer, a KRAS G12C mutant colorectal cancer, or a KRAS G12C mutant pancreatic cancer and previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant lung cancer, a KRAS G12C mutant colorectal cancer, or a KRAS G12C mutant pancreatic cancer and previously treated with a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant lung cancer, a KRAS G12C mutant colorectal cancer, or a KRAS G12C mutant pancreatic cancer and previously untreated with a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer and previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer and previously treated with a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer and previously untreated with a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer and previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer and previously treated with a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer and previously untreated with a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic cancer and previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic cancer and previously treated with a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic cancer and previously untreated with a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic cancer and previously untreated with a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is resistant to a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is with intrinsic and/or acquired resistance to a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is previously treated with a KRAS G12C inhibitor and resistant to a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is previously untreated with a KRAS G12C inhibitor but resistant to a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant cancer, previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor and resistant to a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant lung cancer, a KRAS G12C mutant colorectal cancer, or a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor and resistant to a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant lung cancer, a KRAS G12C mutant colorectal cancer, or a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously treated with a KRAS G12C inhibitor and resistant to a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant lung cancer, a KRAS G12C mutant colorectal cancer, or a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously untreated with a KRAS G12C inhibitor and resistant to a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer, previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor, and resistant to a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer, previously treated with a KRAS G12C inhibitor, and resistant to a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer, previously untreated with a KRAS G12C inhibitor, and resistant to a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer, previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor, and resistant to a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer, previously treated with a KRAS G12C inhibitor, and resistant to a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer, previously untreated with a KRAS G12C inhibitor, and resistant to a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor, and resistant to a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously treated with a KRAS G12C inhibitor, and resistant to a KRAS G12C inhibitor.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously untreated with a KRAS G12C inhibitor, and resistant to a KRAS G12C inhibitor.
  • the KRAS G12C inhibitor is selected from Sotorasib, D-1553, Opnurasib, BPI-421286, HJ891, JAB-21822, GH35, GEC255, GFH-925/IBI351, YL-15293, ZG19018, Adagrasib, JMKX1899, HS-10370, MK-1084, JS116, Divarasib, D3S-001, LF0001, BEBT-607, or SY-5933.
  • the KRAS G12C inhibitor is selected from sotorasib (AMG510) or Compound A.
  • the cancer is resistant to sotorasib or Compound A.
  • the cancer is with intrinsic and/or acquired resistance to sotorasib or Compound A.
  • the cancer is previously treated with sotorasib or Compound A and resistant to sotorasib or Compound A.
  • the cancer is previously untreated with sotorasib or Compound A but resistant to sotorasib or Compound A.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant cancer, previously treated or untreated with sotorasib or Compound A and resistant to sotorasib or Compound A.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant lung cancer, a KRAS G12C mutant colorectal cancer, or a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously treated or untreated with sotorasib or Compound A and resistant to sotorasib or Compound A.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant lung cancer, a KRAS G12C mutant colorectal cancer, or a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously treated with sotorasib or Compound A and resistant to sotorasib or Compound A.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant lung cancer, a KRAS G12C mutant colorectal cancer, or a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously untreated with sotorasib or Compound A and resistant to sotorasib or Compound A.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer, previously treated or untreated with sotorasib or Compound A, and resistant to sotorasib or Compound A. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer, previously treated with sotorasib or Compound A, and resistant to sotorasib or Compound A. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer, previously untreated with sotorasib or Compound A, and resistant to sotorasib or Compound A.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer, previously treated or untreated with sotorasib or Compound A, and resistant to sotorasib or Compound A. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer, previously treated with sotorasib or Compound A, and resistant to sotorasib or Compound A. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer, previously untreated with sotorasib or Compound A, and resistant to sotorasib or Compound A.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously treated or untreated with sotorasib or Compound A, and resistant to sotorasib or Compound A. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously treated with sotorasib or Compound A, and resistant to sotorasib or Compound A. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously untreated with sotorasib or Compound A, and resistant to sotorasib or Compound A.
  • the cancer is treated with no more than 4 prior lines of systemic treatment (inclusive of chemotherapy, immunotherapy, and targeted therapy regimens) .
  • the cancer is treated with no more than 3 prior lines of systemic treatment.
  • the cancer is treated with no more than 2 prior lines of systemic treatment.
  • the cancer is treated with no more than 1 prior lines of systemic treatment.
  • the cancer is treated without a prior line of systemic treatment (That is, the treatment of the present disclosure is first-line therapy) .
  • the cancer is a KRAS G12C mutant cancer, previously untreated with a SHP2 inhibitor, previously untreated with a KRAS G12C inhibitor, and treated with no more than 2 prior lines of systemic treatment.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant cancer, previously untreated with a SHP2 inhibitor, previously treated with a KRAS G12C inhibitor, and treated with no more than 3 prior lines of systemic treatment.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant non-small lung cancer, previously untreated with a SHP2 inhibitor, previously untreated with a KRAS G12C inhibitor, and treated with no more than 2 prior lines of systemic treatment.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant non-small lung cancer, previously untreated with a SHP2 inhibitor, previously treated with a KRAS G12C inhibitor, and treated with no more than 3 prior lines of systemic treatment.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer, previously untreated with a SHP2 inhibitor, previously untreated with a KRAS G12C inhibitor, and treated with no more than 2 prior lines of systemic treatment.
  • the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer, previously untreated with a SHP2 inhibitor, previously treated with a KRAS G12C inhibitor, and previously treated with no more than 3 prior lines of systemic treatment.
  • the systemic treatment comprises a chemotherapy (including a platinum-based chemotherapy) , an anti-PD-l/PD-Ll therapy, and/or a targeted therapy.
  • [54] The use of [53] or the method of [53] , wherein, the chemotherapy comprises the cancer is treated with vinorelbine, cisplatin, taxol, cisplatin, carboplatin, gemcitabine, docetaxel, and/or pemetrexed.
  • the targeted therapy comprises the cancer is treated with an EGFR inhibitor, an ALK inhibitor and/or a ROS1 inhibitor.
  • the anti-PD-1/PD-L1 therapy comprises the cancer is treated with pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, cemiplimab, dostarlimab, camrelizumab, sintilimab, tislelizumab, toripalimab, penpulimab, zimberelimab, envafolimab, geptanolimab, serplulimab, pucotenlimab, sugemalimab, and/or socazolimab.
  • the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof and the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof, are administered on different days.
  • the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at each dose of 200 mg to 2400 mg, 300 mg to 2400 mg, 400 mg to 2400 mg, 500 mg to 2400 mg, 600 mg to 2400 mg, 700 mg to 2400 mg, 800 mg to 2400 mg, 900 mg to 2400 mg, 1000 mg to 2400 mg, 1100 mg to 2400 mg, 1200 mg to 2400 mg, 1300 mg to 2400 mg, 1400 mg to 2400 mg, 1500 mg to 2400 mg, 1600 mg to 2400 mg, 1700 mg to 2400 mg, 1800 mg to 2400 mg, 1900 mg to 2400 mg, 2000 mg to 2400 mg, 2100 mg to 2400 mg, 2200 mg to 2400 mg, 2300 mg to 2400 mg, 100 mg to 2300 mg, 200 mg to 2300 mg, 300 mg to 2300 mg, 400 mg to 2300 mg, 500 mg to 2300 mg, 600 mg to 2300 mg, 700 mg to 2300 mg, 800 mg to 2400 mg, 1000
  • the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at each dose of 2400 mg, 2300 mg, 2200 mg, 2100 mg, 2000 mg, 1900 mg, 1800 mg, 1700 mg, 1600 mg, 1500 mg, 1400 mg, 1300 mg, 1200 mg, 1100 mg, 1000 mg, 900 mg, 800 mg, 700 mg, 600 mg, 500 mg, 400 mg, 300 mg, 200 mg or 100 mg on a salt-free basis.
  • the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at each dose of 800 mg or 400 mg, on a salt-free basis.
  • [62] The use of [61] or the method of [61] , wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at each dose of 2400 mg, 2300 mg, 2200 mg, 2100 mg, 2000 mg, 1900 mg, 1800 mg, 1700 mg, 1600 mg, 1500 mg, 1400 mg, 1300 mg, 1200 mg, 1100 mg, 1000 mg, 900 mg, 800 mg, 700 mg, 600 mg, 500 mg, 400 mg, 300 mg, 200 mg or 100 mg on a salt-free basis.
  • the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at 2400 mg QD (total daily dose: 2400 mg) , 2300 mg QD (total daily dose: 2300 mg) , 2200 mg QD (total daily dose: 2200 mg) , 2100 mg QD (total daily dose: 2100 mg) , 2000 mg QD (total daily dose: 2000 mg) , 1900 mg QD (total daily dose: 1900 mg) , 1800 mg QD (total daily dose: 1800 mg) , 1700 mg QD (total daily dose: 1700 mg) , 1600 mg QD (total daily dose: 1600 mg) , 1500 mg QD (total daily dose: 1500 mg) , 1400 mg QD (total daily dose: 1400 mg) , 1300 mg QD (total daily dose: 1300 mg) , 1200 mg QD (total daily dose: 1200 mg) , 1100 mg QD (total daily dose: 2
  • the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at 800 mg QD, or 400 mg QD on a salt-free basis.
  • the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at 800 mg BID (total daily dose: 1600 mg) , 700 mg BID (total daily dose: 1400 mg) , 600 mg BID (total daily dose: 1200 mg) , 500 mg BID (total daily dose: 1000 mg) , 400 mg BID (total daily dose: 800 mg) , 300 mg BID (total daily dose: 600 mg) , 200 mg BID (total daily dose: 400 mg) or 100 mg BID (total daily dose: 200 mg) on a salt-free basis.
  • the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at 200 mg
  • the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally at each dose of 0.25 mg to 9.75 mg, 0.25 mg to 9.5 mg, 0.25 mg to 9.25 mg, 0.25 mg to 9 mg, 0.25 mg to 8.75 mg, 0.25 mg to 8.5 mg, 0.25 mg to 8.25 mg, 0.25 mg to 8 mg, 0.25 mg to 7.75 mg, 0.25 mg to 7.5 mg, 0.25 mg to 7.25 mg, 0.25 mg to 7 mg, 0.25 mg to 6.75 mg, 0.25 mg to 6.5 mg, 0.25 mg to 6.25 mg, 0.25 mg to 6 mg, 0.25 mg to 5.75 mg, 0.25 mg to 5.5 mg, 0.25 mg to 5.25 mg, 0.25 mg to 5 mg, 0.25 mg to 4.75 mg, 0.25 mg to 4.5 mg, 0.25 mg to 4.25 mg, 0.25 mg to 4 mg, 0.25 mg to 3.75 mg, 0.25 mg to 3.5 mg, 0.25 mg to 3.25 mg, 0.25 mg to 3 mg,
  • the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally at each dose of 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.25 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3 mg, 3.25 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4 mg, 4.25 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, 5 mg, 5.25 mg, 5.5 mg, 5.75 mg, 6 mg, 6.25 mg, 6.5 mg, 6.75 mg, 7 mg, 7.25 mg, 7.5 mg, 7.75 mg, 8 mg, 8.25 mg, 8.5 mg, 8.75 mg, 9 mg, 9.25 mg, 9.5 mg, 9.75 mg or 10 mg on a salt-free basis.
  • the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally at each dose of 2 mg, 3 mg, or 4 mg on a salt-free basis.
  • the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally at 0.25 mg QD (total daily dose: 0.25 mg) , 0.5 mg QD (total daily dose: 0.5 mg) , 0.75 mg QD (total daily dose: 0.75 mg) , 1 mg QD (total daily dose: 1 mg) , 1.25 mg QD (total daily dose: 1.25 mg) , 1.5 mg QD (total daily dose: 1.5 mg) , 1.75 mg QD (total daily dose: 1.75 mg) , 2 mg QD (total daily dose: 2 mg) , 2.25 mg QD (total daily dose: 2.25 mg) , 2.5 mg QD (total daily dose: 2.5 mg) , 2.75 mg QD (total daily dose: 2.75 mg) , 3 mg QD (total daily dose: 3 mg) , 3.25 mg QD (total daily dose: 3.25 mg) , 3.5 mg QD (total daily daily dose: 0.
  • the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally at 2 mg QD, 3 mg QD, or 4 mg QD on a salt-free basis.
  • the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally at 0.25 mg BID (total daily dose: 0.5 mg) , 0.5 mg BID (total daily dose: 1 mg) , 0.75 mg BID (total daily dose: 1.5 mg) , 1 mg BID (total daily dose: 2 mg) , 1.25 mg BID (total daily dose: 2.5 mg) , 1.5 mg BID (total daily dose: 3 mg) , 1.75 mg BID (total daily dose: 3.5 mg) , 2 mg BID (total daily dose: 4 mg) , 2.25 mg BID (total daily dose: 4.5 mg) , 2.5 mg BID (total daily dose: 5 mg) , 2.75 mg
  • the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally at 1 mg BID, 1.5 mg BID, 2 mg BID, 2.5 mg BID, 3 mg BID, 3.5 mg BID, or 4 mg BID on a salt-free basis.
  • any one of [14] to [16] and [32] to [73] or the method of any one of [17] to [73] wherein, the use or method further comprises: (i) detecting whether the sample derived from a subject exists KRAS G12C mutation or not, (ii) then administering to the subject if the detecting results demonstrate that the subject has a KRAS G12C mutation.
  • “Pharmaceutical composition” refers to either a fixed dose composition in one unit dosage form (e.g., capsule or tablet) or non-fixed dose composition for the combined administration where different ingredients may be administered independently at the same time or separately within time intervals, especially where these time intervals allow that the combination partners show a synergistic effect.
  • the term “fixed dose composition” means that the active ingredients are both administered to a patient simultaneously in the form of a single entity or dosage.
  • non-fixed dose composition means that the active ingredients are both administered to a patient as separate entities either simultaneously or sequentially, with no specific time limits, wherein, such administration provides therapeutically synergistically effective levels of the two compounds in the body of the patient.
  • Compound A or “Compound C” refers to the compound having the above-mentioned structure, disclosed in the WO2021121367A1.
  • the content of WO2021121367A1 is incorporated into the present disclosure in its entirety by reference.
  • Compound B refers to the compound having the above-mentioned structure, disclosed in the WO2018172984A1.
  • the content of WO2018172984A1 is incorporated into the present disclosure in its entirety by reference.
  • the present disclosure includes within its scope the prodrugs of the Compounds of this disclosure.
  • such prodrugs will be functional derivatives of the compounds that are readily converted in vivo into the required compound.
  • the term “administering” shall encompass the treatment of the various disorders described with the compound specifically disclosed or with a compound which may not be specifically disclosed, but which converts to the specified compound in vivo after administration to the subject.
  • Conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in “Design of Prodrugs” , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
  • the present disclosure includes all stereoisomers of the compound and pharmaceutically acceptable salts thereof. Further, mixtures of stereoisomers as well as isolated specific stereoisomers are also included. During the course of the synthetic procedures used to prepare such compounds or in using racemization or epimerization procedures known to those skilled in the art, the products of such procedures can be a mixture of stereoisomers.
  • stereoisomer refers to an isomer in which atoms or groups of atoms in the molecule are connected to each other in the same order but differ in spatial arrangement, including configuration isomers and conformational isomers.
  • the configuration isomers include geometric isomers and optical isomers, and optical isomers mainly include enantiomers and diastereomers.
  • the disclosure includes all possible stereoisomers of the compounds.
  • Certain of the compounds provided herein may exist as atropisomers, which are conformational stereoisomers that occur when rotation about a single bond in the molecule is prevented, or greatly slowed, as a result of steric interactions with other parts of the molecule.
  • the compounds provided herein include all atropisomers, both as pure individual atropisomer preparations, enriched preparations of each, or a non-specific mixture of each. Where the rotational barrier about the single bond is high enough, and interconversion between conformations is slow enough, separation and isolation of the isomeric species may be permitted.
  • isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers.
  • isotopes of hydrogen include deuterium and tritium.
  • the isotopes of hydrogen can be denoted as 1 H (hydrogen) , 2 H (deuterium) and 3 H (tritium) . They are also commonly denoted as D for deuterium and T for tritium.
  • CD 3 denotes a methyl group wherein all of the hydrogen atoms are deuterium.
  • Isotopes of carbon include 13 C and 14 C.
  • Isotopically-labeled compounds of the disclosure can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described herein, using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent.
  • the present disclosure includes any possible tautomer and pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof, except where specifically stated otherwise.
  • “Pharmaceutically acceptable” refers to those compounds which are suitable for use in contact with the tissues of patients without undue toxicity, irritation, and allergic response, are commensurate with a reasonable benefit/risk ratio, and are effective for their intended use.
  • the compounds disclosed herein can exist as pharmaceutically acceptable salts, as defined and described herein.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to salt prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids.
  • the compound of the present disclosure is acidic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases.
  • the compound of the present disclosure is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids.
  • Compounds in the present disclosure are basic, so it can be converted conveniently to the corresponding salt with inorganic or organic acid.
  • Crystal refers to a solid whose constituents (such as atoms, molecules, or ions) are arranged in a highly ordered microscopic structure.
  • Co-crystal refers to a crystal consisting of two or more components that form a unique crystalline structure.
  • Combined refers to either a fixed dose combination in one unit dosage form (e.g., capsule or tablet) or non-fixed dose combination for the combined administration where different ingredients may be administered independently at the same time or separately within time intervals, especially where these time intervals allow that the combination partners show a synergistic effect.
  • fixed dose combination means that the active ingredients are both administered to a patient simultaneously in the form of a single entity or dosage.
  • non-fixed dose combination means that the active ingredients are both administered to a patient as separate entities either simultaneously or sequentially, with no specific time limits, especially, such administration provides therapeutically synergistically effective levels of the two compounds in the body of the patient.
  • “Pharmaceutically acceptable excipients” include, but not limited, a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent etc.
  • the XRPD pattern and data in the present disclosure were collected according to the following general protocol.
  • the XRPD was conducted for each sample using a Bruker D8 Advance Diffractometer (Instrument ID: LY-01-034, ⁇ -2 ⁇ goniometer, Nickel filtration, Lynxeye detector) .
  • the X-ray tube voltage and amperage were set to 40 kV and 40 mA respectively.
  • Data was collected using Collection Software (Diffrac Plus XRD Commander) at the Cu K ⁇ radiation with a wavelength of from 3.0 to 40 degrees (2 ⁇ ) or 3.0 to 30 degrees (2 ⁇ ) (Hot Stage XRPD) using a increment of 0.02 o (2 ⁇ ) degrees and a scan rate of 0.2 seconds.
  • Collection Software Diffrac Plus XRD Commander
  • Hot Stage XRPD Hot Stage XRPD
  • a typical error associated with measurement can occur as a result of a variety of factors . Therefore peaks are considered to have a typical associated error of ⁇ 0.2° 2 ⁇ .
  • the model of the zero background sample holder is 24.6mm diameter x1.0 mm thickness, manufactured by MTI corporation.
  • the manufacturer of the hot stage sample holder is Shanghai Wei Tu Instruments and the sample plate material of hot stage sample holder is Copper. Unless indicated otherwise, the sample hasn’t been ground before testing and the sample weight >2 mg.
  • the XRPD patterns collected were imported into MDI Jade.
  • the measured XRPD pattern was aligned to a pattern of a sample with an internal reference to determine the absolute peak positions of the sample.
  • the calibrated substance was Corundum (Al 2 O 3 ) .
  • the absolute peak position for corundum was calculated based on the corundum cell parameters. All peaks of the sample were extracted in a table with the accurate peak position together with the relative peak intensities. A typical error of ⁇ 0.2°2 ⁇ in peak positions applies to this data.
  • the minor error associated with this measurement can occur as a result of a variety of factors, including: (a) Sample preparation (e.g., sample height) ; (b) Instrument; (c) Calibration; (d) Operator (including those errors present when determining the peak locations) , and (e) The nature of the material (e.g. preferred orientation and transparency errors) . Therefore peaks are considered to have a typical associated error of ⁇ 0.2°2 ⁇ .No matter the 2 ⁇ difference value between two adjacent characteristic peaks is less or more than 0.2° 2 ⁇ , one or two of the two characteristic peaks should be optionally selected.
  • a higher intensive peak has a shoulder peak
  • the higher intensive peak has been preferably selected as the characteristic peak
  • the lower intensive shoulder peak has not been selected as the characteristic peak.
  • One or more refers to one or more than one, such as one to two, one to three, one to four, one to five, one, two, three, four or five.
  • Treating” , “treating” or “treatment” of any disease or disorder refers to ameliorating the disease or disorder (i.e., slowing or arresting or reducing the development of the disease or at least one of the clinical symptoms thereof) .
  • ‘treat’ , ‘treating’ or ‘treatment’ refers to alleviating or ameliorating at least one physical parameter including those which may not be discernible by the patient.
  • ‘treat’ , ‘treating’ or ‘treatment’ refers to modulating the disease or disorder, either physically, (e.g., stabilization of a discernible symptom) , physiologically, (e.g., stabilization of a physical parameter) , or both.
  • “Medicament” refers to a pharmaceutical composition, or a combination of several pharmaceutical compositions, which contains one or more active ingredients in the presence of one or more excipients.
  • KRAS G12C mutant cancer refers to a class of disease in which a group of cells displays uncontrolled growth bearing the KRAS G12C mutation. The KRAS G12C mutation can be detected according to the prior techniques in the art such as using the corresponding detecting kit approved by FDA to determine whether there is a KRAS G12C mutation in the samples derived from the subject (e.g. the patient) .
  • Solid tumor is a cancer comprising an abnormal mass of tissue, e.g., sarcomas, carcinomas, and lymphomas.
  • KRAS G12C inhibitor refers to a compound which targets, decreases, or inhibits the synthesis or biological activity of KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog) by selectively modifying mutant cysteine 12 in G12C mutated KRAS.
  • the KRAS G12C inhibitor may at least partially inhibit KRAS G12C.
  • the KRAS G12C inhibitor may be a selective KRAS G12C inhibitor (e.g., having greater selectivity for KRAS having a G12C mutation over KRAS having another mutation such as a G12D mutation) .
  • the selective KRAS G12C inhibitor may have high potency for KRAS G12C, along with low affinity for other KRAS mutations.
  • the KRAS G12C inhibitor may be a covalent inhibitor (e.g., capable of covalently modifying cysteine 12) .
  • the KRAS G12C inhibitor may be a non-covalent inhibitor.
  • the KRAS G12C inhibitor may bind to an inactive ( “GDP” ) form of KRAS.
  • the KRAS G12C inhibitor may bind to an active ( “GTP” ) form of KRAS.
  • the KRAS G12C inhibitor may bind to both inactive ( “GDP” ) and active ( “GTP” ) forms of KRAS.
  • Exemplary KRAS G12C inhibitors include, but not limited to, compounds disclosed in WO2023117681A1, WO2023086383A1, WO2023081840A1, WO2023072297A1, WO2023066371A1, WO2023064857A1, WO2023056421A1, WO2023045960A1, WO2023049697A1, WO2023040989A1, WO2023030517A1, WO2023034290A1, WO2023287896A1, WO2023283213A1, WO2022269508A1, WO2022266167A1, WO2022265974A1, WO2022251576A1, WO2022251296A1, WO2022232318A1, WO2022232320A1, WO2022222871A1, WO2022221528A3, WO2022192332A1, WO2022193982A1, WO2022171191A1, WO2022171135A1, WO2022170947
  • the KRAS G12C inhibitor is selected from Sotorasib (AMG510) , D-1553 (Developed by INVENTISBIO CO., LTD. /INVENTISBIO LLC) , Opnurasib (JDQ443) , BPI-421286 (Developed by BETTA PHARMACEUTICALS CO., LTD) , HJ891 (Developed by CHENGDU HUAJIAN FUTURE TECHNOLOGY CO., LTD. ) , Glecirasib (JAB-21822, Developed by JACOBIO PHARMACEUTICALS CO., LTD. ) , GH35 (Developed by SUZHOU GENHOUSE BIO CO., LTD.
  • Adagrasib (MRTX849) , JMKX1899 (Developed by SHANGHAI JEMINCARE PHARMACEUTICAL CO., LTD) , HS-10370 (Developed by SHANGHAI HANSOH BIOMEDICAL CO., LTD. /JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD. ) , MK-1084 (Developed by Merk) , JS116 (Developed by SHANGHAI JUNSHI BIOSCIENCES CO., LTD. ) , Divarasib (RO7435846/GDC-6036) , D3S-001 (Developed by D3 BIO (WUXI) CO., LTD.
  • the KRAS G12C inhibitor is selected from:
  • “Resistant to a KRAS G12C inhibitor” refer to a cancer or tumor that either fails to respond favorably to treatment with a prior KRAS G12C inhibitor, or alternatively, recurs or relapses after responding favorably to a KRAS G12C inhibitor.
  • SHP2 inhibitor refers to a compound which targets, decreases, or inhibits the synthesis or biological activity of SHP2.
  • Exemplary SHP2 inhibitors include, but not limited to, compounds disclosed in WO2023114954A1, WO2023072191A1, WO2023061263A1, WO2023011513A1, WO2023282702A1, WO2022237367A1, WO2022237178A1, WO2022237676A1, WO2022199611A1, CN111484491B, WO2022156765A1, WO2022089406A1, WO2022089389A1, WO2022042331A1, WO2022033430A1, WO2022017444A1, CN111704611A, WO2022007869A1, WO2021259077A1, WO2021249449A1, WO2021249057A1, WO2021218755A1, WO2021218752A1, WO2021147879A1, WO20211480
  • the SHP2 inhibitor is selected from JAB-3068 (Developed by JACOBIO PHARMACEUTICALS CO., LTD. ) , JAB-3312 (Developed by JACOBIO PHARMACEUTICALS CO., LTD. ) , TNO155 (Developed by Novartis) , SH3809 (Developed by NANJING SANHOME PHARMACEUTICAL CO., LTD. ) , BR790 (Developed by JIANGXI QINGFENG PHARMACEUTICAL CO., LTD. ) , BBP-398 (Developed by Navire Pharma, Inc. ) , ET0038 (Developed by ETERN BIOPHARMA (SHANGHAI) CO., LTD.
  • RG001 Developed by RUDONG RINGENE PHARMACEUTICALS, CO., LTD. /SHANGHAI RINGENE BIOPHARMA CO., LTD.
  • HS-10381 Developed by SHANGHAI HANSOH BIOMEDICAL CO., LTD. /JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.
  • ICP189 Developed by BEIJING INNOCARE PHARMA TECH CO., LTD.
  • GH21 HBI-2346, developed by SUZHOU GENHOUSE BIO CO., LTD.
  • the SHP2 inhibitor is selected from:
  • the range “0.25 mg to 10 mg” is intended to include 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.25 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3 mg, 3.25 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4 mg, 4.25 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, 5 mg, 5.25 mg, 5.5 mg, 5.75 mg, 6 mg, 6.25 mg, 6.5 mg, 6.75 mg, 7 mg, 7.25 mg, 7.5 mg, 7.75 mg, 8 mg, 8.25 mg, 8.5 mg, 8.75 mg, 9 mg, 9.25 mg, 9.5 mg, 9.75 mg, 10 mg, etc..
  • the number in the present disclosure not only include the number itself but also include the acceptable error range up and down the number by one skilled in the art. Generally, ⁇ 5%, ⁇ 4%, ⁇ 3%, ⁇ 2%, ⁇ 1%or ⁇ 0.5%of variation of the specific number is acceptable.
  • the number “800 mg” when the number “800 mg” are noted in the present disclosure, it not only include 800 mg itself, but also include the acceptable error range up and down 800 mg by one skilled in the art. Generally, 800 ⁇ 800*5%mg, 800 ⁇ 800*4%mg, 800 ⁇ 800*3%mg, 800 ⁇ 800*2%mg, 800 ⁇ 800*1%mg or 800 ⁇ 800*0.5%is acceptable by one skilled in the art.
  • Salt-free refers to the compound is not in salt form.
  • Subject refers to an animal. In some embodiments, the animal is a mammal. A subject also refers to for example, primates (e.g., humans) , cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds and the like. In certain embodiments, the subject is a human. A “patient” as used herein refers to a human subject. As used herein, a subject is “in need of” a treatment if such subject would benefit biologically, medically or in quality of life from such treatment.
  • administering refers to therapeutic provision of the compound or a form thereof to a subject, such as by oral administration.
  • “Combination therapy” means the administration of two or more therapeutic agents to treat a therapeutic condition or disorder described in the present disclosure. Such administration encompasses co-administration of these therapeutic agents in a substantially simultaneous manner, such as in a single capsule having a fixed ratio of active ingredients or in multiple, separate capsules for each active ingredient. In addition, such administration also encompasses use of each type of therapeutic agent in a sequential manner. In either case, the treatment regimen will provide beneficial effects of the drug combination in treating the conditions or disorders described herein.
  • “Therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound or of a pharmaceutical composition useful for treating or ameliorating an identified disease or condition, or for exhibiting a detectable therapeutic or inhibitory effect. The exact amounts will depend on the purpose of the treatment, and will be ascertainable by one skilled in the art using known techniques.
  • “Synergistically” “synergy” or “synergistic” refers that the therapeutic effect observed following administration of two or more agents is greater than the sum of the therapeutic effects observed following the administration of each single agent.
  • Compound B, Compound D or Compound E, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof synergistically increases the sensitivity of the cancer cells to Compound A or Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof.
  • Compound A or Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, in combination with Compound B, Compound D or Compound E, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof are provided in synergistically effective amounts (such as the weight ratio of Compound A to Compound B is 100-2000: 0.25-10, 400-800: 2-4, 400: 2, 400: 3, 400: 4, 800: 2, 800: 3 or 800: 4) .
  • “Synergistically effective” as used herein refers to an effect of at least two therapeutic agents as defined herein, which is greater than the simple addition of the effects of each drug administered by themselves.
  • the effect can be, for example, slowing the symptomatic progression of a proliferative disease, such as cancer, particularly lung cancer (e.g., non-small cell lung cancer) , an increased duration of overall survival, an increased duration of progression free survival, an increase in tumor growth regression, an increase in tumor growth inhibition or an increased duration of stable disease in the subjects compared to single agent.
  • a “synergistically effective amount” refers to the amount needed to obtain a synergistic effect.
  • the Compound A or Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is used at a dose lower than when it is used alone.
  • the Compound B, Compound D or Compound E, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof is used at a dose lower than when it is used alone.
  • This Example illustrates that the combination of Compound A and Compound B synergistically inhibits the growth of tumor cell lines that harbor KRAS G12C mutation.
  • Colorectal, pancreatic and lung cell lines harboring KRAS G12C mutations were assembled to determine whether combining Compound A with Compound B disclosed herein results in synergistic activity respectively.
  • These cell lines include: NCI-H1792 (non-small cell lung cancer, KRAS G12C mutation) , SW1463 (colorectal cancer, KRAS G12C mutation) , MIA PACA-2 (pancreatic cancer, KRAS G12C mutation) , and SW837 (colorectal cancer, KRAS G12C mutation) .
  • the cancer cell line was maintained according to the culture conditions shown in Table 1 at 37°C under a humidified atmosphere of 95%air and 5%CO 2 .
  • the tumor cells were routinely subcultured.
  • the cells growing in an exponential growth phase were harvested and counted for plating.
  • 5X concentration compound plate preparation add 198 ⁇ L of assay medium into each well of the V-bottom plate; then transfer 1 ⁇ L of the Compound A stock solution and Compound B stock solution of each concentration from the stock plate (1000X stock) . Add 2 ⁇ L of DMSO into the Blank and Control wells. Pipette up and down to mix well. This V-plate is designated as the 5X concentrate compound plate.
  • IC 50 and CI wt values were shown as below Table 4 and Figure 1A, Figure 1B, Figure 1C and Figure 1D.
  • CI wt values are major indexes of drug combinations.
  • the cancer cell line was maintained according to the culture conditions shown in Table 5 at 37°C under a humidified atmosphere of 95%air and 5%CO 2 .
  • the tumor cells were routinely subcultured.
  • the cells growing in an exponential growth phase were harvested and counted for plating.
  • Preparation of compound stock plate (400X stock plates): Serially dilute the stock solution from highest concentration down to lowest in DMSO.
  • the top concentration of Compound B, and Compound A stock solutions were 800 ⁇ M, and 3200 ⁇ M, respectively, all with 4-fold serial dilutions to achieve 8 dose levels.
  • the top concentration of Compound A stock solutions was 200 ⁇ M, with 4-fold serial dilutions to achieve 8 dose levels.
  • the top concentration of Compound A stock solutions wase800 ⁇ M, with 4-fold serial dilutions to achieve 8 dose levels.
  • 20X concentration compound plate preparation add 76 ⁇ L of assay medium into each well of the V-bottom plate; then transfer 4 ⁇ L of the stock compound solution of each concentration from the stock plate (400X stock) . Add 4 ⁇ L of DMSO into the Blank and Control wells. Pipette up and down to mix well. This V-plate is designated as the 20X concentrate compound plate.
  • Compound treatment Pick up the ULA plate from the incubator and add 7.5 ⁇ L of fresh culture media containing test compound at 20x desired final concentration for each compound in combination treatments. Add 7.5 ⁇ L compound contained medium and 7.5 ⁇ L DMSO medium to single drug treatment wells accordingly. Add 15 ⁇ L of the DMSO medium into the Blank and Control wells. The final DMSO concentration is 0.5%.
  • the combination index for 50%effect (CI 50 ) Conc. (Drug A-Combo) @50%Effect /IC 50 (Drug A-Mono) + Conc. (Drug B-Combo) @50%Effect /IC 50 (Drug B-Mono) .
  • the inhibition rates and combination index were calculated in an Excel file.
  • the inhibition parameters including bottom (%) , top (%) , IC 50 and CI 50 values were shown as below Table 7 and Figure 2A.
  • CI 50 the combination index for 50%effect.
  • Results demonstrate that the absolute IC 50 of Compound A as a single drug is 233.44 nM. Its combination with Compound B at 3 and 30 nM concentrations produced excellent anti-proliferation effect with IC 50 value at 44.20 nM and 6.80 nM, respectively, which are 5.3 folds and 34.3 folds lower than the IC 50 of Compound A single drug.
  • the CI 50 value of two combination treatments are 0.20 and 0.13 respectively, which indicating the significant synergistic effects were achieved.
  • the cancer cell line was maintained according to the culture conditions shown in Table 8 at 37°C under a humidified atmosphere of 95%air and 5%CO 2 .
  • the tumor cells were routinely subcultured.
  • the cells growing in an exponential growth phase were harvested and counted for plating.
  • Preparation of compound stock plate 1000X stock plates: Serially dilute the stock solution from highest concentration down to lowest in DMSO.
  • the top concentration of Compound A stock solutions was 4 ⁇ M, with 4-fold serial dilutions to achieve 5 dose levels.
  • the top concentration of Compound B stock solutions was 20 ⁇ M, with 4-fold serial dilutions to achieve 8 dose levels.
  • 5X concentration compound plate preparation add 198 ⁇ L of assay medium into each well of the V-bottom plate; then transfer 1 ⁇ L of the Compound A stock solution and Compound B stock solution of each concentration from the stock plate (1000X stock) . Add 2 ⁇ L of DMSO into the Blank and Control wells. Pipette up and down to mix well. This V-plate is designated as the 5X concentrate compound plate.
  • Results demonstrate that strong synergistic effect can be found when administering Compound A in combination with Compound B against KRAS G12C inhibitor-resistant cell line.
  • TGI% (1- (V t -V t0 ) / (V c- V c0 ) ) *100%
  • Compound A (3 mg/kg) inhibited the growth of subcutaneously transplanted tumors in mice with NCI-H1373, with a tumor inhibition rate of 64.1%.
  • Compound B (1 mg/kg) showed 66.5%of TGI.
  • the tumor inhibition rate of the combination of Compound A (3 mg/kg) and Compound B (0.5 mg/kg) was increased to 99.5 %despite the dosage of Compound B was reduced to half, significantly stronger than the efficacy of the single drug.
  • 3 out of 6 mice in the combinational group have achieved partial tumor regression, neither one of mice in any one of the single groups. It can be concluded that there are significant synergistic effects in the combinational group compared with the monotherapy.
  • TGI% (1- (V t -V t0 ) / (V c- V c0 ) ) *100%
  • Compound A (3 mg/kg, 10 mg/kg) inhibited the growth of subcutaneously transplanted tumors in nude mice with MIA PaCa-2, with a tumor inhibition rate of 58.1%and 103.1%respectively.
  • Compound B (0.5 mg/kg) showed 59.2%of TGI.
  • the tumor inhibition rate of the combination of Compound A (3 mg/kg) and Compound B (0.5 mg/kg) was increased to 106.6 %, significantly stronger than the efficacy of the single drug.
  • all of mice (6/6) in the combinational group have achieved partial tumor regression, neither one of mice in any one of the single groups.
  • the tumor inhibition rate of the combination of Compound A (10 mg/kg) and Compound B (0.5 mg/kg) was increased to 116.0 %, significantly stronger than the efficacy of the single drug. Notably, half of mice (3/6) in the combinational group have achieved complete tumor regression. Furthermore, it can be observed that the combination of Compound A and Compound B significantly slowed down the tumor regrowth upon cessation of treatment. It can be concluded that there are significant synergistic effects in the combinational group compared with the monotherapy.
  • TGI% (1- (V t -V t0 ) / (V c -V c0 ) ) *100%
  • Compound A (100 mg/kg) inhibited the growth of subcutaneously transplanted tumors in mice with CR6243, with a tumor inhibition rate of 95.8%.
  • Compound B (1 mg/kg) showed 73.1%of TGI.
  • the tumor inhibition rate of the combination of Compound A (100 mg/kg) and Compound B (0.5 mg/kg) was increased to 106.0 %, significantly stronger than the efficacy of the single drug despite the dosage of Compound B was reduced to half.
  • all of mice (6/6) in the combinational group have achieved partial tumor regression, only one of them in the Compound A group.
  • the combination of Compound A and Compound B significantly slowed down the tumor regrowth upon cessation of treatment. It can be concluded that there are significant synergistic effects in the combinational group compared with the monotherapy.
  • TGI% (1-(V t -V t0 ) / (V c- V c0 ) ) *100%
  • Compound A (10 mg/kg) inhibited the growth of subcutaneously transplanted tumors in mice with SW837, with a tumor inhibition rate of 61%.
  • Compound B (0.5 mg/kg) showed 55%of TGI.
  • the tumor inhibition rate of the combination of Compound A (10 mg/kg) and Compound B (0.5 mg/kg) was increased to 95 %, significantly stronger than the efficacy of the single drug.
  • one of mice (1/6) in the combinational group have achieved partial tumor regression, neither of them in any one of the single groups. It can be concluded that there are significant synergistic effects in the combinational group compared with the monotherapy.
  • TGI% (1- (V t -V t0 ) / (V c -V c0 ) ) *100%, wherein V c and V t are the mean tumor volume of control and treated groups at the end of the study respectively, and V c0 and V t0 are the mean tumor volume of control and treated groups at the start respectively.
  • Table 15 and Figure 3E The results are in the following Table 15 and Figure 3E:
  • Compound A (100 mg/kg) inhibited the growth of subcutaneously transplanted tumors in mice with LU6405, with a tumor inhibition rate of 63%.
  • Compound B (1 mg/kg) showed 44%of TGI.
  • the tumor inhibition rate of the combination of Compound A (100 mg/kg) and Compound B (0.5 mg/kg) was increased to 99.0 %, significantly stronger than the efficacy of the single drug despite the dosage of Compound B was reduced to half.
  • half of mice (3/6) in the combinational group have achieved partial tumor regression, only one of them in the Compound A group. It can be concluded that there are significant synergistic effects in the combinational group compared with the monotherapy.
  • TGI% (1- (V t -V t0 ) / (V c -V c0 ) ) *100%
  • Compound A (30 mg/kg) inhibited the growth of subcutaneously transplanted tumors in mice with AMG510-R-MIA PaCa-2, with a tumor inhibition rate of 37%.
  • Compound B (0.5 mg/kg) showed 61%of TGI.
  • the tumor inhibition rate of the combination of Compound A (30 mg/kg) and Compound B (0.5 mg/kg) was increased to 91 %, significantly stronger than the efficacy of the single drug. It can be concluded that there are significant synergistic effects in the combinational group compared with the monotherapy.
  • the NCI-H1373 cells were subcutaneously implanted to establish CDX model.
  • the tumor tissue from parental NCI-H1373 model was defined as passage 1 (P1) .
  • the tumor fragments were taken to implant in next passage defines as P2.
  • the animals constantly received 10-100 mg/kg AMG510 treatment, and the tumor fragments showing resistance to 30 mg/kg AMG510 were passaged.
  • the CP5 (C series Passage 5) tumor fragments were used in this study.
  • Each mouse was subcutaneously implanted at the right flank with the AMG510-R-NCI-H1373 (CP5) tumor slices ( ⁇ 30 mm 3 ) for tumor development. Mice were monitored daily and caliper measurements began when tumors became visible.
  • Tumor volume was calculated by measuring two perpendicular diameters using the formula: (L *W 2 ) /2 in which L and W refer to the length and width tumor diameter, respectively.
  • L and W refer to the length and width tumor diameter, respectively.
  • TGI% (1-(V t -V t0 ) / (V c- V c0 ) ) *100%, wherein V c and V t are the mean tumor volume of control and treated
  • Compound A (30 mg/kg) inhibited the growth of subcutaneously transplanted tumors in mice with AMG510-R-NCI-H1373 (CP5) , with a tumor inhibition rate of 31%.
  • Compound B (0.5 mg/kg) showed 35%of TGI.
  • the tumor inhibition rate of the combination of Compound A (30 mg/kg) and Compound B (0.5 mg/kg) was increased to 71 %, significantly stronger than the efficacy of the single drug. It can be concluded that there are significant synergistic effects in the combinational group compared with the monotherapy.
  • the NCI-H1373 cells were subcutaneously implanted to establish CDX model.
  • the tumor tissue from parental NCI-H1373 model was defined as passage 1 (P1) .
  • the tumor fragments were taken to implant in next passage defines as P2.
  • the animals constantly received 20-100 mg/kg Compound A treatment, and the tumor fragments showing resistance to 30 mg/kg Compound A were passaged.
  • the AP6 (A series Passage 6) tumor fragments were used in this study.
  • Each mouse was subcutaneously implanted at the right flank with the Compound A-R-NCI-H1373 (AP6) tumor slices ( ⁇ 30 mm 3 ) for tumor development. Mice were monitored daily and caliper measurements began when tumors became visible.
  • Tumor volume was calculated by measuring two perpendicular diameters using the formula: (L *W 2 ) /2 in which L and W refer to the length and width tumor diameter, respectively.
  • L and W refer to the length and width tumor diameter, respectively.
  • TGI% (1- (V t -V t0 ) / (V c- V c0 ) ) *100%, wherein V c and V t are the mean tumor volume of control and treated
  • Compound A (30 mg/kg) inhibited the growth of subcutaneously transplanted tumors in mice with Compound A-R-NCI-H1373 (AP6) , with a tumor inhibition rate of 45%.
  • Compound B (0.2 mg/kg) showed 39%of TGI.
  • the tumor inhibition rate of the combination of Compound A (30 mg/kg) and Compound B (0.2 mg/kg) was increased to 74 %, significantly stronger than the efficacy of the single drug. It can be concluded that there are significant synergistic effects in the combinational group compared with the monotherapy.
  • Example 4 A Multicenter, Open-label, Dose Escalation and Expansion Phase 1/2a Clinical Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Antitumor Activity of Compound A in Combination with Compound B in Patients with Advanced Solid Tumors Harboring KRAS p. G12C Mutation
  • a total of about 60-180 subjects will be enrolled in the dose expansion phase, including 40-150 subjects with non-small cell lung cancer harboring KRAS p. G12C mutation, wherein about 20-50 subjects previously treated with KRAS p. G12C inhibitors and 20-100 subjects previously untreated with KRAS p. G12C inhibitors. Approximately 20-30 subjects with other solid tumors harboring KRAS p. G12C mutations will be enrolled.
  • the objective of the dose escalation phase is to evaluate the safety, tolerability and pharmacokinetics of Compound A in combination with Compound B in patients with advanced solid tumors harboring KRAS p. G12C mutation and to determine the RP2D for the combination therapy.
  • the dose expansion phase preliminary efficacy and safety of the combination therapy will be further explored in patients with non-small cell lung cancer and other solid tumors harboring KRAS p. G12C mutation.
  • the dosage regimen of Compound B is preferably QD. Intermittent dosing of Compound B will be further explored for the purpose of optimizing the safety and tolerability of the combination.
  • Intermittent Regimen 1, called “2 weeks on /1 week off” Compound B once a day, continuous administration from Day 1 to Day 14, suspension from Day 15 to Day 21, and so on.
  • Intermittent Regimen 2 called “1 week on /1 week off” : Compound B once a day, continuous administration from Day 1 to Day 7, suspension from Day 8 to Day 14, continuous administration from Day 15 to Day 21, suspension from Day 22 (C2D1) to Day 28 (C2D7) , and so on.
  • Intermittent Regimen 3 called “1 week on/2 weeks off” : Compound B once a day, continuous administration from Day 1 to Day 7, suspension of administration from Day 8 to Day 21, and so on.
  • Dose escalation will be performed in a 3+3 design. Before proceeding to the next dose group, 3-6 evaluable subjects will be assessed for the occurrence of dose-limiting toxicity (DLT) . Firstly, 3-4 evaluable subjects are included into each dose group; if one of the 3 subjects experience DLT, the cohort will be expanded to no more than 6 evaluable subjects at such dose; if the safety is favorable in such dose group (i.e., absence of DLT in the first 3 subjects, or only 1 subject with DLT after expansion to 6 subjects) , the next dose group will start enroll subjects; if 2 of the first 3 subjects or a total of 2 subjects experience DLT after expansion to 6 subjects, such dose level will be considered intolerable, and dose escalation will be stopped. Each actual dose increment or decrement will be determined by the Safety Review Committee (SRC) upon discussion at the dose escalation meeting.
  • SRC Safety Review Committee
  • the dosage and the regimen of Compound A and Compound B in the expansion phase will be determined by the investigator, sponsor, clinical pharmacological experts, etc., based on the data in the dose escalation phase. Based on safety and efficacy in the escalation phase, after discussion between the sponsor and the investigator, it was decided to conduct dose expansion using Compound A (400mg QD) +Compound B (2mg, Intermittent Regimen 2) , Compound A (400mg QD) +Compound B (3mg, Intermittent Regimen 2) , Compound A (800mg QD) +Compound B (2mg Intermittent Regimen 2) and Compound A (800mg QD) + Compound B (2mg, Intermittent Regimen 3) . As research data accumulate, it is also possible to conduct expansion escalation under others doses and regimens.
  • the dose expansion phase will be conducted in patients with NSCLC and other tumors harboring KRAS p. G12C mutation to further evaluate the preliminary efficacy, safety and tolerability of Compound A in combination with Compound B.
  • G12C inhibitors will be enrolled.
  • G12C will be enrolled as well.
  • Compound A (in the form of co-crystalline with 1/2 citric acid, e.g. Compound A-1) is available as oral tablets in strengths of 100 mg/tablet and 200 mg/tablet.
  • Compound B is available as oral capsules in strengths of 1.0 mg/capsule and 4.0 mg/capsule.
  • the dosing regimen for Compound A is once daily.
  • Compound B continuous administration group Compound B was administered once a day.
  • Intermittent Regimen 1 [2/1] called “2 weeks on /1 week off” : Compound B once a day, continuous administration from Day 1 to Day 14, suspension from Day 15 to Day 21, and so on.
  • Intermittent Regimen 2 [1/1] , called “1 week on /1 week off” : Compound B once a day, continuous administration from Day 1 to Day 7, suspension from Day 8 to Day 14, continuous administration from Day 15 to Day 21, suspension from Day 22 (C2D1) to Day 28 (C2D7) , and so on.
  • Intermittent Regimen 3 [1/2] called “1 week on/2 weeks off” : Compound B once a day, continuous administration from Day 1 to Day 7, suspension of administration from Day 8 to Day 21, and so on.
  • a written informed consent should be signed by a subject or his/her legal representative before any study-related procedures are performed;
  • the subjects to be enrolled in each phase are defined as follows:
  • Dose Escalation Phase Subjects with histologically or cytologically confirmed locally advanced or metastatic advanced solid tumors harboring KRAS p. G12C mutation who have failed or lack standard-of-care (SOC) or are unwilling to undergo or intolerant to SOC;
  • the dose expansion phase will include the following two cohorts:
  • NSCLC cohort 1 Previously untreated with KRAS G12C inhibitor. Subjects had previously received no more than 2 lines of systemic therapy.
  • NSCLC cohort 2 Previously treated with KRAS G12C inhibitor. Subjects had previously received no more than 3 lines of systemic therapy.
  • Subjects must have at least one measurable lesion as defined by RECIST v1.1. If no measurable lesion untreated with radiation is selected as the target lesion, a lesion treated with radiation ⁇ 4 weeks before the first dose and with progression conformed by radiography may be selected as the target lesion;
  • Subjects must be able to swallow oral medications without gastrointestinal abnormalities that significantly affect drug absorption.
  • patients with previous ( ⁇ 3 years) or current tumors of other pathological types except for cured cervical carcinoma in situ, ductal carcinoma in situ of the breast, prostatic intraepithelial neoplasia, superficial non-invasive bladder cancer, stage I skin cancer (except melanoma) ; subjects without recurrence or metastasis for > 3 years after treatment, without current evidence of tumor, and without significant risk of recurrence of previous malignant diseases in the opinion of the study doctor may also be enrolled;
  • HIV hepatitis B virus (HBV)
  • HBV hepatitis C virus
  • ORR includes both confirmed and unconfirmed PRs, as the follow-up period was short that most patients were still receiving treatment at the time of data cut-off date.
  • ORR includes both confirmed and unconfirmed PRs, as the follow-up period was short that most patients were still receiving treatment at the time of data cut-off date.
  • Treatment duration in frontline KRAS p. G12C mutated NSCLC is illustrated in the Figure 6, which demonstrates that as of the data cut-off date, 90% (44/49) of patients in these three dosage groups were still on treatment. The median time-to-response across these three dosage groups was 1.4 (1.2-4.1) months.
  • Case 1 In Feb of 2023, a 77-year-old man was diagnosed with NSCLC with KRAS G12C mutation with metastases in both lungs, mediastinal lymph nodes, brain, and bone. He declined standard frontline treatment and requested to participate in this clinical trial. On Apr 4, 2023, Compound A (400mg QD) + Compound B (2mg [1/1] ) was initiated. Tumor assessment after 2 cycles showed PR (-42.7%) per RECIST, and his brain metastases also shrank significantly (Figure 7) . The patient has tolerated the treatment well while maintaining PR.The patient was in cycle 6 as of the cut-off date. No ⁇ Grade 3 TRAEs or dose modification were observed in this patient.
  • Case 2 A 65-year-old female with KRAS G12C-mutant adenocarcinoma. The patient underwent left inferior lobectomy on September 21, 2020. Postoperative pathology revealed lung adenocarcinoma, KRAS G12C 41.05%. The patient then received adjuvant chemotherapy treatment with pemetrexed/carboplatin for 4 cycles from October, 2020 to December, 2020. In September 2021, multiple metastases were found in both lungs.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Provided herein is a pharmaceutical combination and a use thereof, particularly relates to a pharmaceutical composition comprising: (a) Compound A or Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof; in combination with (b) Compound B, Compound D or Compound E, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.

Description

A Pharmaceutical Combination and Use thereof Technical Field
The disclosure relates to a pharmaceutical combination and use thereof, particularly relates to a pharmaceutical combination of Compound A and Compound B and use thereof.
Background Art
KRAS G12C (glycine-12 is mutated to cysteine) mutant cancer prevailing in such as lung cancer, pancreatic cancer or colorectal cancer is still hard to treat due to the limited efficacy, resistance and/or adverse effects.
SHP2 (The Src Homolgy-2 phosphatease) is a non-receptor protein tyrosine phosphatase encoded by the PTPN11 gene that harbors a classical tyrosine phosphatase domain and two N-terminal Src homology 2 (SH2) domains and a C-terminal tail. The two SH2 domains control the subcellular localization and functional regulation of SHP2. In its inactive state, the N-terminal SH2 domain blocks the PTP domain and this auto inhibition is relieved by binding of the SH2 domains to specific phosphotyrosine sites on receptors or receptor-associated adaptor proteins. The stimulation, for example, by cytokines or growth factors leads to exposure of the catalytic site resulting in enzymatic activation of SHP2.
Thus, despite advances in this field, there remains a need in the art to provide new, safer and more effective regimen such as pharmaceutical combination for the treatment of cancer, so as to bring greater survival benefits to cancer patients. The present disclosure fulfills this need and provides other related advantages.
Summary of Invention
Provided herein is a pharmaceutical composition comprising: (a) Compound A or Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof; in combination with (b) Compound B, Compound D or Compound E, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.
Provided herein is a kit comprising the pharmaceutical composition in the present disclosure.
Provided herein is the pharmaceutical composition in the present disclosure for use as a medicament.
Provided herein is the pharmaceutical composition in the present disclosure for use in therapy.
Provided herein is use of the pharmaceutical composition in the present disclosure in the manufacture of a medicament for the treatment of a cancer.
Provided herein is the pharmaceutical composition in the present disclosure for use in the treatment of a cancer.
Provided herein is the pharmaceutical composition in the present disclosure for use as anti-cancer agent. Provided herein is a method for treating cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a) a therapeutically effective amount of Compound A or Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof ; in combination with b) a therapeutically effective amount of Compound B, Compound D or Compound E, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.
Provided herein is a method for inhibiting KRAS G12C activity in a cancer cell, comprising contacting the cancer cell with a) an effective amount of Compound A or Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof ; in combination with b) an effective amount of Compound B, Compound D or Compound E, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof. Provided herein is a method for increasing the sensitivity of a cancer cell to Compound A or Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, comprising administering an effective amount of Compound B, Compound D or Compound E, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.
Brief Description of The Drawing
Figure 1A shows the synergistic inhibitory activity of the combination of Compound A and Compound B against NCI-H1729 cell line.
Figure 1B shows the synergistic inhibitory activity of the combination of Compound A and Compound B against SW1463 cell line.
Figure 1C shows the synergistic inhibitory activity of the combination of Compound A and Compound B against MIA Paca-2 cell line.
Figure 1D shows the synergistic inhibitory activity of the combination of Compound A and Compound B against SW837 cell line.
Figure 2A shows the synergistic inhibitory activity of the combination of Compound A and Compound B against AMG510-R-xMIA-PaCa-2 (CP2) cell line.
Figure 2B shows the synergistic inhibitory activity of the combination of Compound A and Compound B against AMG510-R-NCI-H358 cell line.
Figure 3A illustrates the synergistic efficacy of the combination of Compound A and Compound B in NCI-H1373 (KRAS G12C mutant lung cancer cell line) xenograft model.
Figure 3B illustrates the synergistic efficacy of the combination of Compound A and Compound B in MIA PaCa-2 (KRAS G12C mutant pancreatic cancer cell line) xenograft model.
Figure 3C illustrates the synergistic efficacy in CR6243 (colorectal cancer, KRA S G12C mutation) patient-derived xenograft model.
Figure 3D illustrates the synergistic efficacy in SW837 (KRA S G12C mutant colorectal cancer cell line) xenograft model.
Figure 3E illustrates the synergistic efficacy in LU6405 (lung cancer, KRAS G12C mutation) patient-derived xenograft model.
Figure 3F illustrates the synergistic efficacy in KRAS G12C inhibitor-resistant xenograft models (AMG510 resistant MIA PaCa-2 model) .
Figure 3G illustrates the synergistic efficacy in KRAS G12C inhibitor-resistant mouse models (AMG510 resistant NCI-H1373 model) .
Figure 3H illustrates the synergistic efficacy in KRAS G12C inhibitor-resistant mouse models (Compound A resistant NCI-H1373 cell line) .
Figure 4 illustrates the study design of the dose escalation phase and dose expansion phase.
Figure 5 illustrates the best tumor change from baseline in frontline KRAS p. G12C mutated NSCLC.
Figure 6 illustrates the treatment duration in frontline KRAS p. G12C mutated NSCLC.
Figure 7 illustrates the shrinkage of the brain tumor of Case 1.
Figure 8 illustrates the shrinkage of the brain tumor of Case 2.
Detailed Description of The Invention
The results of the experiments in vitro and/or in vivo in the present disclosure have demonstrated that the combination of Compound A and Compound B exhibited very strong synergistic effects against KRAS G12C cell lines, even KRAS G12C inhibitors-resistant cell lines, significantly led to the regression of tumor, dramatically slowed down the tumor regrowth upon cessation of treatment. Based on these findings, provided herein are the following disclosures:
[1] . A pharmaceutical composition comprising: (a) Compound A or Compound C having the structure:
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof; in combination with: (b) Compound B, Compound D or Compound E having the structure:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof;
Optionally, the Compound A or Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is formulated with one or more pharmaceutically acceptable excipients;
Optionally, the Compound B, Compound D or Compound E, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof is formulated with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
[2] . The pharmaceutical composition of [1] , wherein, the pharmaceutical composition comprises (a) the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, in combination with (b) the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.
[3] . The pharmaceutical composition of [1] or [2] , wherein, the co-crystal of the Compound A has the following structure:
[4] . The pharmaceutical composition of [3] , wherein, the co-crystal of the Compound A is characterized by X-ray powder diffraction pattern comprising the 2θ values of:
(a) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2° and 17.66±0.2°; optionally, the X-ray powder diffraction pattern further comprises one or more characteristic peaks at 2θ values selected from 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
(b) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 8.84±0.2°;
(c) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 11.94±0.2°;
(d) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 14.33±0.2°;
(e) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 11.94±0.2°;
(f) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 14.33±0.2°;
(g) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
(h) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
(i) . any one of (a) to (h) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;
(j) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;
(k) . any one of (a) to (j) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°; or
(l) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, 21.77±0.2°, 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°.
[5] . The pharmaceutical composition of any one of [1] to [4] , wherein, the pharmaceutical composition comprises the co-crystal of the Compound A in combination with the Compound B.
[6] . A kit comprises: a) a pharmaceutical composition comprising Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, and one or more pharmaceutically  acceptable excipients;
In combination with:
b) a pharmaceutical composition comprising Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients;
[7] . The kit of [6] , wherein, the kit comprises (a) a pharmaceutical composition comprising the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients; in combination with (b) a pharmaceutical composition comprising the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
[8] . The kit of [6] or [7] , wherein, the co-crystal of the Compound A has the following structure:
[9] . The kit of [8] , wherein, the co-crystal of the Compound A is characterized by X-ray powder diffraction pattern comprising the 2θ values of:
(a) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2° and 17.66±0.2°; optionally, the X-ray powder diffraction pattern further comprises one or more characteristic peaks at 2θ values selected from 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
(b) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 8.84±0.2°;
(c) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 11.94±0.2°;
(d) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 14.33±0.2°;
(e) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 11.94±0.2°;
(f) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 14.33±0.2°;
(g) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
(h) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
(i) . any one of (a) to (h) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;
(j) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;
(k) . any one of (a) to (j) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°; or
(l) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, 21.77±0.2°, 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°.
[10] . The kit of any one of [6] to [9] , wherein, the kit comprises (a) a pharmaceutical composition comprising the co-crystal of the Compound A, and one or more pharmaceutically acceptable excipients; in combination with (b) a pharmaceutical composition comprising the Compound B, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
[11] . The kit of any one of [6] to [10] , wherein, the kit further comprises an insert with instructions for administration of the pharmaceutical composition (s) .
[12] . The pharmaceutical composition of any one of [1] to [5] or the kit of any one of [6] to [11] for use as a medicament.
[13] . The pharmaceutical composition of any one of [1] to [5] or the kit of any one of [6] to [11] for use in therapy.
[14] . Use of the pharmaceutical composition of any one of [1] to [5] or the kit of any one of [6] to [11] in the manufacture of a medicament for the treatment of a cancer.
[15] . The pharmaceutical composition of any one of [1] to [5] or the kit of any one of [6] to [11] for use in the treatment of a cancer.
[16] . The pharmaceutical composition of any one of [1] to [5] or the kit of any one of [6] to [11] for use as anti-cancer agent.
[17] . A method for treating cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject:
(a) a therapeutically effective amount of Compound A or Compound C having the structure:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof; in combination with:
(b) a therapeutically effective amount of Compound B, Compound D or Compound E having the structure:
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.
[18] . The method of [17] , wherein, the method comprises administering to the subject (a) the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, in combination with (b) the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.
[19] . The method of [17] or [18] , wherein, the co-crystal of the Compound A has the following structure:
[20] . The method of [19] , wherein, the co-crystal of the Compound A is characterized by X-ray powder diffraction pattern comprising the 2θ values of:
(a) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2° and 17.66±0.2°; optionally, the X-ray powder diffraction pattern further comprises one or more characteristic peaks at 2θ values selected from 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
(b) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 8.84±0.2°;
(c) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 11.94±0.2°;
(d) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 14.33±0.2°;
(e) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 11.94±0.2°;
(f) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 14.33±0.2°;
(g) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
(h) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
(i) . any one of (a) to (h) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected  from 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;
(j) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;
(k) . any one of (a) to (j) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°; or
(l) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, 21.77±0.2°, 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°.
[21] . The method of any one of [17] to [20] , wherein, the method comprises administering to the subject the co-crystal of the Compound A in combination with the Compound B.
[22] . A method for inhibiting KRAS G12C activity in a cancer cell, comprising contacting the cancer cell with (a) an effective amount of Compound A or Compound C having the structure:
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof ; in combination with:
(b) an effective amount of Compound B, Compound D or Compound E having the structure:
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.
[23] . The method of [22] , wherein, the method comprises contacting the cancer cell with (a) the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, in combination with (b) the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.
[24] . The method of [22] or [23] , wherein, the co-crystal of the Compound A has the following structure:
[25] . The method of [24] , wherein, the co-crystal of the Compound A is characterized by X-ray powder diffraction pattern comprising the 2θ values of:
(a) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2° and 17.66±0.2°; optionally, the X-ray powder diffraction pattern further comprises one or more characteristic peaks at 2θ values selected from 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
(b) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 8.84±0.2°;
(c) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 11.94±0.2°;
(d) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 14.33±0.2°;
(e) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 11.94±0.2°;
(f) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 14.33±0.2°;
(g) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
(h) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
(i) . any one of (a) to (h) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;
(j) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;
(k) . any one of (a) to (j) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°; or
(l) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, 21.77±0.2°, 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°.
[26] . The method of any one of [22] to [25] , wherein, the method comprises contacting the cancer cell with an effective amount of the co-crystal of Compound A in combination with an effective amount of the Compound B.
[27] . A method for increasing the sensitivity of a cancer cell to Compound A or Compound C or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, the Compound A or the Compound C has the structure:
Comprising administering to an effective amount of Compound B, Compound D or Compound E having  the structure:
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.
[28] . The method of [27] , wherein, the method is for increasing the sensitivity of a cancer cell to the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof;
Comprising administering an effective amount of the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.
[29] . The method of [27] or [28] , wherein, the co-crystal of the Compound A has the following structure:
[30] . The method of [29] , wherein, the co-crystal of the Compound A is characterized by X-ray powder diffraction pattern comprising the 2θ values of:
(a) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2° and 17.66±0.2°; optionally, the X-ray powder diffraction pattern further comprises one or more characteristic peaks at 2θ values selected from 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
(b) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 8.84±0.2°;
(c) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 11.94±0.2°;
(d) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 14.33±0.2°;
(e) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 11.94±0.2°;
(f) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 14.33±0.2°;
(g) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
(h) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
(i) . any one of (a) to (h) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;
(j) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;
(k) . any one of (a) to (j) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°; or
(l) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, 21.77±0.2°, 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°.
[31] . The method of any one of [27] to [30] , wherein, the method is for increasing the sensitivity of a cancer cell to the co-crystal of the Compound A, comprising administering an effective amount of Compound B.
[32] . The use of any one of [14] to [16] or the method of any one of [17] to [31] , wherein, the cancer is a KRAS G12C mutant cancer.
[33] . The use of any one of [14] to [16] and [32] or the method of any one of [17] to [32] , wherein, the cancer is a solid tumor.
[34] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [33] or the method of any one of [17] to [33] , wherein, the cancer is selected from lung cancer, colorectal cancer, or pancreatic cancer. In some embodiments, the cancer is selected from a KRAS G12C mutant lung cancer, a KRAS G12C mutant colorectal cancer, or a KRAS G12C mutant pancreatic cancer. In some embodiments, the cancer is non-small cell lung cancer (NSCLC) . In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) . In some embodiments, the cancer is pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) . In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) . In some embodiments, the cancer is colorectal cancer (CRC) . In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer (CRC) .
[35] . The use of [34] or the method of [34] , wherein, the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) .
[36] . The use of [34] or the method of [34] , wherein, the cancer is pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) .
[37] . The use of [34] or the method of [34] , wherein, the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer (CRC) .
[38] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [37] or the method of any one of [17] to [37] , wherein, the cancer is previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is previously treated with a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is previously untreated with a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant cancer and previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant lung cancer, a KRAS G12C mutant colorectal cancer, or a KRAS G12C mutant pancreatic cancer and previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant lung cancer, a KRAS G12C mutant colorectal cancer, or a KRAS G12C mutant pancreatic cancer and previously treated with a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant lung cancer, a KRAS G12C mutant colorectal cancer, or a KRAS G12C mutant pancreatic cancer and previously untreated with a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer and previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer and previously treated with a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer and previously untreated with a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer and previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer and previously treated with a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer and previously untreated with a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic cancer and previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic cancer and previously treated with a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic cancer and previously untreated with a KRAS G12C inhibitor.
[39] . The use of [38] or the method of [38] , wherein, the cancer is previously treated with a KRAS G12C inhibitor.
[40] . The use of [38] or the method of [38] , wherein, the cancer is previously untreated with a KRAS G12C inhibitor.
[41] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [40] or the method of any one of [17] to [40] , wherein, the cancer is resistant to a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is with intrinsic and/or acquired resistance to a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is previously treated with a KRAS G12C inhibitor and resistant to a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is previously untreated with a KRAS G12C inhibitor but resistant to a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant cancer, previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor and resistant to a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant lung cancer, a KRAS G12C mutant colorectal cancer, or a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor and resistant to a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant lung cancer, a KRAS G12C mutant  colorectal cancer, or a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously treated with a KRAS G12C inhibitor and resistant to a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant lung cancer, a KRAS G12C mutant colorectal cancer, or a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously untreated with a KRAS G12C inhibitor and resistant to a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer, previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor, and resistant to a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer, previously treated with a KRAS G12C inhibitor, and resistant to a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer, previously untreated with a KRAS G12C inhibitor, and resistant to a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer, previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor, and resistant to a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer, previously treated with a KRAS G12C inhibitor, and resistant to a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer, previously untreated with a KRAS G12C inhibitor, and resistant to a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor, and resistant to a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously treated with a KRAS G12C inhibitor, and resistant to a KRAS G12C inhibitor. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously untreated with a KRAS G12C inhibitor, and resistant to a KRAS G12C inhibitor.
[42] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [41] or the method of any one of [17] to [41] , wherein, the cancer is previously treated with a KRAS G12C inhibitor and resistant to a KRAS G12C inhibitor.
[43] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [41] or the method of any one of [17] to [41] , wherein, the cancer is previously untreated with a KRAS G12C inhibitor but resistant to a KRAS G12C inhibitor.
[44] . The use of any one of [38] to [43] or the method of any one of [38] to [43] , wherein, the KRAS G12C inhibitor is selected from Sotorasib, D-1553, Opnurasib, BPI-421286, HJ891, JAB-21822, GH35, GEC255, GFH-925/IBI351, YL-15293, ZG19018, Adagrasib, JMKX1899, HS-10370, MK-1084, JS116, Divarasib, D3S-001, LF0001, BEBT-607, or SY-5933.
[45] . The use of any one of [38] to [43] or the method of any one of [38] to [43] , wherein, the KRAS G12C inhibitor is selected from:

[46] . The use of any one of [38] to [43] or the method of any one of [38] to [43] , wherein, the KRAS G12C inhibitor is selected from sotorasib (AMG510) or Compound A. In some embodiments, the cancer is resistant to sotorasib or Compound A. In some embodiments, the cancer is with intrinsic and/or acquired resistance to sotorasib or Compound A. In some embodiments, the cancer is previously treated with sotorasib or Compound A and resistant to sotorasib or Compound A. In some embodiments, the cancer is previously untreated with sotorasib or Compound A but resistant to sotorasib or Compound A. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant cancer, previously treated or untreated with sotorasib or Compound A and resistant to sotorasib or Compound A. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant lung cancer, a KRAS G12C mutant colorectal cancer, or a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously treated or untreated with sotorasib or Compound A and resistant to sotorasib or Compound A. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant lung cancer, a KRAS G12C mutant colorectal cancer, or a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously treated with sotorasib or Compound A and resistant to sotorasib or Compound A. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant lung cancer, a KRAS G12C mutant colorectal cancer, or a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously untreated with sotorasib or Compound A and resistant to sotorasib or Compound A. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer, previously treated or untreated with sotorasib or Compound A, and resistant to sotorasib or Compound A. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer, previously treated with sotorasib or Compound A, and resistant to sotorasib or Compound A. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer, previously untreated with sotorasib or Compound A, and resistant to sotorasib or Compound A. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer, previously treated or untreated with sotorasib or Compound A, and resistant to sotorasib or Compound A. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer, previously treated with sotorasib or Compound A, and resistant to sotorasib or Compound A. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer, previously untreated with sotorasib or Compound A, and resistant to sotorasib or Compound A. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously treated or untreated with sotorasib or Compound A, and resistant to sotorasib or Compound A. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously treated with sotorasib or Compound A, and resistant to sotorasib or Compound A. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic cancer, previously untreated with sotorasib or Compound A, and resistant to sotorasib or Compound A.
[47] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [46] or the method of any one of [17] to [46] , wherein, the cancer is previously treated or untreated with a SHP2 inhibitor.
[48] . The use of [47] or the method of [47] , wherein, the cancer is previously treated with a SHP2 inhibitor.
[49] . The use of [47] or the method of [47] , wherein, the cancer is previously untreated with a SHP2 inhibitor.
[50] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [49] or the method of any one of [17] to [49] , wherein, the cancer is treated with no more than 4 prior lines of systemic treatment (inclusive of chemotherapy, immunotherapy, and targeted therapy regimens) . In some embodiments, the cancer is treated with no more than 3 prior lines of systemic treatment. In some embodiments, the cancer is treated with no more  than 2 prior lines of systemic treatment. In some embodiments, the cancer is treated with no more than 1 prior lines of systemic treatment. In some embodiments, the cancer is treated without a prior line of systemic treatment (That is, the treatment of the present disclosure is first-line therapy) . In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant cancer, previously untreated with a SHP2 inhibitor, previously untreated with a KRAS G12C inhibitor, and treated with no more than 2 prior lines of systemic treatment. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant cancer, previously untreated with a SHP2 inhibitor, previously treated with a KRAS G12C inhibitor, and treated with no more than 3 prior lines of systemic treatment. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant non-small lung cancer, previously untreated with a SHP2 inhibitor, previously untreated with a KRAS G12C inhibitor, and treated with no more than 2 prior lines of systemic treatment. In some embodiments, the cancer is a KRAS G12C mutant non-small lung cancer, previously untreated with a SHP2 inhibitor, previously treated with a KRAS G12C inhibitor, and treated with no more than 3 prior lines of systemic treatment.
[51] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [50] or the method of any one of [17] to [50] , wherein, the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer, previously untreated with a SHP2 inhibitor, previously untreated with a KRAS G12C inhibitor, and treated with no more than 2 prior lines of systemic treatment.
[52] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [50] or the method of any one of [17] to [50] , wherein, the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer, previously untreated with a SHP2 inhibitor, previously treated with a KRAS G12C inhibitor, and previously treated with no more than 3 prior lines of systemic treatment.
[53] . The use of any one of [50] to [52] or the method of any one of [50] to [52] , wherein, the systemic treatment comprises a chemotherapy (including a platinum-based chemotherapy) , an anti-PD-l/PD-Ll therapy, and/or a targeted therapy.
[54] . The use of [53] or the method of [53] , wherein, the chemotherapy comprises the cancer is treated with vinorelbine, cisplatin, taxol, cisplatin, carboplatin, gemcitabine, docetaxel, and/or pemetrexed.
[55] . The use of [53] or [54] or the method of [53] or [54] , wherein, the targeted therapy comprises the cancer is treated with an EGFR inhibitor, an ALK inhibitor and/or a ROS1 inhibitor.
[56] . The use of any one of [53] to [55] or the method of any one of [53] to [55] , wherein, the anti-PD-1/PD-L1 therapy comprises the cancer is treated with pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, cemiplimab, dostarlimab, camrelizumab, sintilimab, tislelizumab, toripalimab, penpulimab, zimberelimab, envafolimab, geptanolimab, serplulimab, pucotenlimab, sugemalimab, and/or socazolimab.
[57] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [56] or the method of any one of [17] to [56] , wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof and the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof, are administered simultaneously.
[58] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [56] or the method of any one of [17] to [56] , wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof and the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof, are administered sequentially. In some embodiments, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered prior to the administration of the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof. In some embodiments, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered after the administration of the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof.
[59] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [58] or the method of any one of [17] to [58] , wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, or the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof, are administered orally. In some embodiments, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally. In some embodiments, the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally.
[60] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [59] or the method of any one of [17] to [59] , wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof and the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof, are administered on the same day or on different days. In some embodiments, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof and the Compound B,  Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof, are administered on the same day. In some embodiments, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof and the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof, are administered on different days.
[61] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [60] or the method of any one of [17] to [60] , wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at each dose of 100 mg to 3600 mg on a salt-free basis. In some embodiments, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at each dose of 200 mg to 2400 mg, 300 mg to 2400 mg, 400 mg to 2400 mg, 500 mg to 2400 mg, 600 mg to 2400 mg, 700 mg to 2400 mg, 800 mg to 2400 mg, 900 mg to 2400 mg, 1000 mg to 2400 mg, 1100 mg to 2400 mg, 1200 mg to 2400 mg, 1300 mg to 2400 mg, 1400 mg to 2400 mg, 1500 mg to 2400 mg, 1600 mg to 2400 mg, 1700 mg to 2400 mg, 1800 mg to 2400 mg, 1900 mg to 2400 mg, 2000 mg to 2400 mg, 2100 mg to 2400 mg, 2200 mg to 2400 mg, 2300 mg to 2400 mg, 100 mg to 2300 mg, 200 mg to 2300 mg, 300 mg to 2300 mg, 400 mg to 2300 mg, 500 mg to 2300 mg, 600 mg to 2300 mg, 700 mg to 2300 mg, 800 mg to 2300 mg, 900 mg to 2300 mg, 1000 mg to 2300 mg, 1100 mg to 2300 mg, 1200 mg to 2300 mg, 1300 mg to 2300 mg, 1400 mg to 2300 mg, 1500 mg to 2300 mg, 1600 mg to 2300 mg, 1700 mg to 2300 mg, 1800 mg to 2300 mg, 1900 mg to 2300 mg, 2000 mg to 2300 mg, 2100 mg to 2300 mg, 2200 mg to 2300 mg, 100 mg to 2200 mg, 200 mg to 2200 mg, 300 mg to 2200 mg, 400 mg to 2200 mg, 500 mg to 2200 mg, 600 mg to 2200 mg, 700 mg to 2200 mg, 800 mg to 2200 mg, 900 mg to 2200 mg, 1000 mg to 2200 mg, 1100 mg to 2200 mg, 1200 mg to 2200 mg, 1300 mg to 2200 mg, 1400 mg to 2200 mg, 1500 mg to 2200 mg, 1600 mg to 2200 mg, 1700 mg to 2200 mg, 1800 mg to 2200 mg, 1900 mg to 2200 mg, 2000 mg to 2200 mg, 2100 mg to 2200 mg, 100 mg to 2100 mg, 200 mg to 2100 mg, 300 mg to 2100 mg, 400 mg to 2100 mg, 500 mg to 2100 mg, 600 mg to 2100 mg, 700 mg to 2100 mg, 800 mg to 2100 mg, 900 mg to 2100 mg, 1000 mg to 2100 mg, 1100 mg to 2100 mg, 1200 mg to 2100 mg, 1300 mg to 2100 mg, 1400 mg to 2100 mg, 1500 mg to 2100 mg, 1600 mg to 2100 mg, 1700 mg to 2100 mg, 1800 mg to 2100 mg, 1900 mg to 2100 mg, 2000 mg to 2100 mg, 100 mg to 2000 mg, 200 mg to 2000 mg, 300 mg to 2000 mg, 400 mg to 2000 mg, 500 mg to 2000 mg, 600 mg to 2000 mg, 700 mg to 2000 mg, 800 mg to 2000 mg, 900 mg to 2000 mg, 1000 mg to 2000 mg, 1100 mg to 2000 mg, 1200 mg to 2000 mg, 1300 mg to 2000 mg, 1400 mg to 2000 mg, 1500 mg to 2000 mg, 1600 mg to 2000 mg, 1700 mg to 2000 mg, 1800 mg to 2000 mg, 1900 mg to 2000 mg, 100 mg to 1900 mg, 200 mg to 1900 mg, 300 mg to 1900 mg, 400 mg to 1900 mg, 500 mg to 1900 mg, 600 mg to 1900 mg, 700 mg to 1900 mg, 800 mg to 1900 mg, 900 mg to 1900 mg, 1000 mg to 1900 mg, 1100 mg to 1900 mg, 1200 mg to 1900 mg, 1300 mg to 1900 mg, 1400 mg to 1900 mg, 1500 mg to 1900 mg, 1600 mg to 1900 mg, 1700 mg to 1900 mg, 1800 mg to 1900 mg, 100 mg to 1800 mg, 200 mg to 1800 mg, 300 mg to 1800 mg, 400 mg to 1800 mg, 500 mg to 1800 mg, 600 mg to 1800 mg, 700 mg to 1800 mg, 800 mg to 1800 mg, 900 mg to 1800 mg, 1000 mg to 1800 mg, 1100 mg to 1800 mg, 1200 mg to 1800 mg, 1300 mg to 1800 mg, 1400 mg to 1800 mg, 1500 mg to 1800 mg, 1600 mg to 1800 mg, 1700 mg to 1800 mg, 100 mg to 1700 mg, 200 mg to 1700 mg, 300 mg to 1700 mg, 400 mg to 1700 mg, 500 mg to 1700 mg, 600 mg to 1700 mg, 700 mg to 1700 mg, 800 mg to 1700 mg, 900 mg to 1700 mg, 1000 mg to 1700 mg, 1100 mg to 1700 mg, 1200 mg to 1700 mg, 1300 mg to 1700 mg, 1400 mg to 1700 mg, 1500 mg to 1700 mg, 1600 mg to 1700 mg, 100 mg to 1600 mg, 200 mg to 1600 mg, 300 mg to 1600 mg, 400 mg to 1600 mg, 500 mg to 1600 mg, 600 mg to 1600 mg, 700 mg to 1600 mg, 800 mg to 1600 mg, 900 mg to 1600 mg, 1000 mg to 1600 mg, 1100 mg to 1600 mg, 1200 mg to 1600 mg, 1300 mg to 1600 mg, 1400 mg to 1600 mg, 1500 mg to 1600 mg, 100 mg to 1500 mg, 200 mg to 1500 mg, 300 mg to 1500 mg, 400 mg to 1500 mg, 500 mg to 1500 mg, 600 mg to 1500 mg, 700 mg to 1500 mg, 800 mg to 1500 mg, 900 mg to 1500 mg, 1000 mg to 1500 mg, 1100 mg to 1500 mg, 1200 mg to 1500 mg, 1300 mg to 1500 mg, 1400 mg to 1500 mg, 100 mg to 1400 mg, 200 mg to 1400 mg, 300 mg to 1400 mg, 400 mg to 1400 mg, 500 mg to 1400 mg, 600 mg to 1400 mg, 700 mg to 1400 mg, 800 mg to 1400 mg, 900 mg to 1400 mg, 1000 mg to 1400 mg, 1100 mg to 1400 mg, 1200 mg to 1400 mg, 1300 mg to 1400 mg, 100 mg to 1300 mg, 200 mg to 1300 mg, 300 mg to 1300 mg, 400 mg to 1300 mg, 500 mg to 1300 mg, 600 mg to 1300 mg, 700 mg to 1300 mg, 800 mg to 1300 mg, 900 mg to 1300 mg, 1000 mg to 1300 mg, 1100 mg to 1300 mg, 1200 mg to 1300 mg, 100 mg to 1200 mg, 200 mg to 1200 mg, 300 mg to 1200 mg, 400 mg to 1200 mg, 500 mg to 1200 mg, 600 mg to 1200 mg, 700 mg to 1200 mg, 800 mg to 1200 mg, 900 mg to 1200 mg, 1000 mg to 1200 mg, 1100 mg to 1200 mg, 100 mg to 1100 mg, 200 mg to 1100 mg, 300 mg to 1100 mg, 400 mg to 1100 mg, 500 mg to 1100 mg, 600 mg to 1100 mg, 700 mg to 1100 mg, 800 mg to 1100 mg, 900 mg to 1100 mg, 1000 mg to 1100 mg, 100 mg to 1000 mg, 200 mg to 1000 mg, 300 mg to 1000 mg, 400 mg to  1000 mg, 500 mg to 1000 mg, 600 mg to 1000 mg, 700 mg to 1000 mg, 800 mg to 1000 mg, 900 mg to 1000 mg, 100 mg to 900 mg, 200 mg to 900 mg, 300 mg to 900 mg, 400 mg to 900 mg, 500 mg to 900 mg, 600 mg to 900 mg, 700 mg to 900 mg, 800 mg to 900 mg, 100 mg to 800 mg, 200 mg to 800 mg, 300 mg to 800 mg, 400 mg to 800 mg, 500 mg to 800 mg, 600 mg to 800 mg, 700 mg to 800 mg, 100 mg to 700 mg, 200 mg to 700 mg, 300 mg to 700 mg, 400 mg to 700 mg, 500 mg to 700 mg, 600 mg to 700 mg, 100 mg to 600 mg, 200 mg to 600 mg, 300 mg to 600 mg, 400 mg to 600 mg, 500 mg to 600 mg, 100 mg to 500 mg, 200 mg to 500 mg, 300 mg to 500 mg, 400 mg to 500 mg, 100 mg to 400 mg, 200 mg to 400 mg, 300 mg to 400 mg, 100 mg to 300 mg, 200 mg to 300 mg, or 100 mg to 200 mg on a salt-free basis. In some embodiments, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at each dose of 2400 mg, 2300 mg, 2200 mg, 2100 mg, 2000 mg, 1900 mg, 1800 mg, 1700 mg, 1600 mg, 1500 mg, 1400 mg, 1300 mg, 1200 mg, 1100 mg, 1000 mg, 900 mg, 800 mg, 700 mg, 600 mg, 500 mg, 400 mg, 300 mg, 200 mg or 100 mg on a salt-free basis. In some embodiments, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at each dose of 800 mg or 400 mg, on a salt-free basis.
[62] . The use of [61] or the method of [61] , wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at each dose of 2400 mg, 2300 mg, 2200 mg, 2100 mg, 2000 mg, 1900 mg, 1800 mg, 1700 mg, 1600 mg, 1500 mg, 1400 mg, 1300 mg, 1200 mg, 1100 mg, 1000 mg, 900 mg, 800 mg, 700 mg, 600 mg, 500 mg, 400 mg, 300 mg, 200 mg or 100 mg on a salt-free basis.
[63] . The use of [62] or the method of [62] , wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at each dose of 800 mg or 400 mg, on a salt-free basis.
[64] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [63] or the method of any one of [17] to [63] , wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered at once a day (QD) , twice a day (BID) , three times a day (TID) , or four times a day (QID) . In some embodiments, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at 2400 mg QD (total daily dose: 2400 mg) , 2300 mg QD (total daily dose: 2300 mg) , 2200 mg QD (total daily dose: 2200 mg) , 2100 mg QD (total daily dose: 2100 mg) , 2000 mg QD (total daily dose: 2000 mg) , 1900 mg QD (total daily dose: 1900 mg) , 1800 mg QD (total daily dose: 1800 mg) , 1700 mg QD (total daily dose: 1700 mg) , 1600 mg QD (total daily dose: 1600 mg) , 1500 mg QD (total daily dose: 1500 mg) , 1400 mg QD (total daily dose: 1400 mg) , 1300 mg QD (total daily dose: 1300 mg) , 1200 mg QD (total daily dose: 1200 mg) , 1100 mg QD (total daily dose: 1100 mg) , 1000 mg QD (total daily dose: 1000 mg) , 900 mg QD (total daily dose: 900 mg) , 800 mg QD (total daily dose: 800 mg) , 700 mg QD (total daily dose: 700 mg) , 600 mg QD (total daily dose: 600 mg) , 500 mg QD (total daily dose: 500 mg) , 400 mg QD (total daily dose: 400 mg) , 300 mg QD (total daily dose: 300 mg) , 200 mg QD (total daily dose: 200 mg) or 100 mg QD (total daily dose: 100 mg) on a salt-free basis. In some embodiments, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at 800 mg QD, or 400 mg QD on a salt-free basis. In some embodiments, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at 800 mg BID (total daily dose: 1600 mg) , 700 mg BID (total daily dose: 1400 mg) , 600 mg BID (total daily dose: 1200 mg) , 500 mg BID (total daily dose: 1000 mg) , 400 mg BID (total daily dose: 800 mg) , 300 mg BID (total daily dose: 600 mg) , 200 mg BID (total daily dose: 400 mg) or 100 mg BID (total daily dose: 200 mg) on a salt-free basis. In some embodiments, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at 200 mg BID, 400 mg BID, 600 mg BID or 800 mg BID on a salt-free basis.
[65] . The use of any one of [14 [to [16] and [32] to [64] or the method of any one of [17] to [64] , wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at 800 mg QD, or 400 mg QD on a salt-free basis.
[66] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [65] or the method of any one of [17] to [65] , wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered continuously every day.
[67] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [66] or the method of any one of [17] to [66] , wherein, the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally at each dose of 0.25 to 10 mg on a salt-free basis. In some embodiments, the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally at each dose of 0.25 mg to 9.75 mg, 0.25 mg to 9.5 mg, 0.25 mg to 9.25 mg, 0.25 mg to 9 mg, 0.25 mg to 8.75 mg, 0.25 mg to 8.5 mg, 0.25 mg to 8.25 mg, 0.25 mg to 8 mg, 0.25 mg  to 7.75 mg, 0.25 mg to 7.5 mg, 0.25 mg to 7.25 mg, 0.25 mg to 7 mg, 0.25 mg to 6.75 mg, 0.25 mg to 6.5 mg, 0.25 mg to 6.25 mg, 0.25 mg to 6 mg, 0.25 mg to 5.75 mg, 0.25 mg to 5.5 mg, 0.25 mg to 5.25 mg, 0.25 mg to 5 mg, 0.25 mg to 4.75 mg, 0.25 mg to 4.5 mg, 0.25 mg to 4.25 mg, 0.25 mg to 4 mg, 0.25 mg to 3.75 mg, 0.25 mg to 3.5 mg, 0.25 mg to 3.25 mg, 0.25 mg to 3 mg, 0.25 mg to 2.75 mg, 0.25 mg to 2.5 mg, 0.25 mg to 2.25 mg, 0.25 mg to 2 mg, 0.25 mg to 1.75 mg, 0.25 mg to 1.5 mg, 0.25 mg to 1.25 mg, 0.25 mg to 1 mg, 0.25 mg to 0.75 mg, 0.25 mg to 0.5 mg, 0.5 mg to 10 mg, 0.5 mg to 9.75 mg, 0.5 mg to 9.5 mg, 0.5 mg to 9.25 mg, 0.5 mg to 9 mg, 0.5 mg to 8.75 mg, 0.5 mg to 8.5 mg, 0.5 mg to 8.25 mg, 0.5 mg to 8 mg, 0.5 mg to 7.75 mg, 0.5 mg to 7.5 mg, 0.5 mg to 7.25 mg, 0.5 mg to 7 mg, 0.5 mg to 6.75 mg, 0.5 mg to 6.5 mg, 0.5 mg to 6.25 mg, 0.5 mg to 6 mg, 0.5 mg to 5.75 mg, 0.5 mg to 5.5 mg, 0.5 mg to 5.25 mg, 0.5 mg to 5 mg, 0.5 mg to 4.75 mg, 0.5 mg to 4.5 mg, 0.5 mg to 4.25 mg, 0.5 mg to 4 mg, 0.5 mg to 3.75 mg, 0.5 mg to 3.5 mg, 0.5 mg to 3.25 mg, 0.5 mg to 3 mg, 0.5 mg to 2.75 mg, 0.5 mg to 2.5 mg, 0.5 mg to 2.25 mg, 0.5 mg to 2 mg, 0.5 mg to 1.75 mg, 0.5 mg to 1.5 mg, 0.5 mg to 1.25 mg, 0.5 mg to 1 mg, 0.5 mg to 0.75 mg, 0.75 mg to 10 mg, 0.75 mg to 9.75 mg, 0.75 mg to 9.5 mg, 0.75 mg to 9.25 mg, 0.75 mg to 9 mg, 0.75 mg to 8.75 mg, 0.75 mg to 8.5 mg, 0.75 mg to 8.25 mg, 0.75 mg to 8 mg, 0.75 mg to 7.75 mg, 0.75 mg to 7.5 mg, 0.75 mg to 7.25 mg, 0.75 mg to 7 mg, 0.75 mg to 6.75 mg, 0.75 mg to 6.5 mg, 0.75 mg to 6.25 mg, 0.75 mg to 6 mg, 0.75 mg to 5.75 mg, 0.75 mg to 5.5 mg, 0.75 mg to 5.25 mg, 0.75 mg to 5 mg, 0.75 mg to 4.75 mg, 0.75 mg to 4.5 mg, 0.75 mg to 4.25 mg, 0.75 mg to 4 mg, 0.75 mg to 3.75 mg, 0.75 mg to 3.5 mg, 0.75 mg to 3.25 mg, 0.75 mg to 3 mg, 0.75 mg to 2.75 mg, 0.75 mg to 2.5 mg, 0.75 mg to 2.25 mg, 0.75 mg to 2 mg, 0.75 mg to 1.75 mg, 0.75 mg to 1.5 mg, 0.75 mg to 1.25 mg, 0.75 mg to 1 mg, 1 mg to 10 mg, 1 mg to 9.75 mg, 1 mg to 9.5 mg, 1 mg to 9.25 mg, 1 mg to 9 mg, 1 mg to 8.75 mg, 1 mg to 8.5 mg, 1 mg to 8.25 mg, 1 mg to 8 mg, 1 mg to 7.75 mg, 1 mg to 7.5 mg, 1 mg to 7.25 mg, 1 mg to 7 mg, 1 mg to 6.75 mg, 1 mg to 6.5 mg, 1 mg to 6.25 mg, 1 mg to 6 mg, 1 mg to 5.75 mg, 1 mg to 5.5 mg, 1 mg to 5.25 mg, 1 mg to 5 mg, 1 mg to 4.75 mg, 1 mg to 4.5 mg, 1 mg to 4.25 mg, 1 mg to 4 mg, 1 mg to 3.75 mg, 1 mg to 3.5 mg, 1 mg to 3.25 mg, 1 mg to 3 mg, 1 mg to 2.75 mg, 1 mg to 2.5 mg, 1 mg to 2.25 mg, 1 mg to 2 mg, 1 mg to 1.75 mg, 1 mg to 1.5 mg, 1 mg to 1.25 mg, 1.25 mg to 10 mg, 1.25 mg to 9.75 mg, 1.25 mg to 9.5 mg, 1.25 mg to 9.25 mg, 1.25 mg to 9 mg, 1.25 mg to 8.75 mg, 1.25 mg to 8.5 mg, 1.25 mg to 8.25 mg, 1.25 mg to 8 mg, 1.25 mg to 7.75 mg, 1.25 mg to 7.5 mg, 1.25 mg to 7.25 mg, 1.25 mg to 7 mg, 1.25 mg to 6.75 mg, 1.25 mg to 6.5 mg, 1.25 mg to 6.25 mg, 1.25 mg to 6 mg, 1.25 mg to 5.75 mg, 1.25 mg to 5.5 mg, 1.25 mg to 5.25 mg, 1.25 mg to 5 mg, 1.25 mg to 4.75 mg, 1.25 mg to 4.5 mg, 1.25 mg to 4.25 mg, 1.25 mg to 4 mg, 1.25 mg to 3.75 mg, 1.25 mg to 3.5 mg, 1.25 mg to 3.25 mg, 1.25 mg to 3 mg, 1.25 mg to 2.75 mg, 1.25 mg to 2.5 mg, 1.25 mg to 2.25 mg, 1.25 mg to 2 mg, 1.25 mg to 1.75 mg, 1.25 mg to 1.5 mg, 1.5 mg to 10 mg, 1.5 mg to 9.75 mg, 1.5 mg to 9.5 mg, 1.5 mg to 9.25 mg, 1.5 mg to 9 mg, 1.5 mg to 8.75 mg, 1.5 mg to 8.5 mg, 1.5 mg to 8.25 mg, 1.5 mg to 8 mg, 1.5 mg to 7.75 mg, 1.5 mg to 7.5 mg, 1.5 mg to 7.25 mg, 1.5 mg to 7 mg, 1.5 mg to 6.75 mg, 1.5 mg to 6.5 mg, 1.5 mg to 6.25 mg, 1.5 mg to 6 mg, 1.5 mg to 5.75 mg, 1.5 mg to 5.5 mg, 1.5 mg to 5.25 mg, 1.5 mg to 5 mg, 1.5 mg to 4.75 mg, 1.5 mg to 4.5 mg, 1.5 mg to 4.25 mg, 1.5 mg to 4 mg, 1.5 mg to 3.75 mg, 1.5 mg to 3.5 mg, 1.5 mg to 3.25 mg, 1.5 mg to 3 mg, 1.5 mg to 2.75 mg, 1.5 mg to 2.5 mg, 1.5 mg to 2.25 mg, 1.5 mg to 2 mg, 1.5 mg to 1.75 mg, 1.75 mg to 10 mg, 1.75 mg to 9.75 mg, 1.75 mg to 9.5 mg, 1.75 mg to 9.25 mg, 1.75 mg to 9 mg, 1.75 mg to 8.75 mg, 1.75 mg to 8.5 mg, 1.75 mg to 8.25 mg, 1.75 mg to 8 mg, 1.75 mg to 7.75 mg, 1.75 mg to 7.5 mg, 1.75 mg to 7.25 mg, 1.75 mg to 7 mg, 1.75 mg to 6.75 mg, 1.75 mg to 6.5 mg, 1.75 mg to 6.25 mg, 1.75 mg to 6 mg, 1.75 mg to 5.75 mg, 1.75 mg to 5.5 mg, 1.75 mg to 5.25 mg, 1.75 mg to 5 mg, 1.75 mg to 4.75 mg, 1.75 mg to 4.5 mg, 1.75 mg to 4.25 mg, 1.75 mg to 4 mg, 1.75 mg to 3.75 mg, 1.75 mg to 3.5 mg, 1.75 mg to 3.25 mg, 1.75 mg to 3 mg, 1.75 mg to 2.75 mg, 1.75 mg to 2.5 mg, 1.75 mg to 2.25 mg, 1.75 mg to 2 mg, 2 mg to 10 mg, 2 mg to 9.75 mg, 2 mg to 9.5 mg, 2 mg to 9.25 mg, 2 mg to 9 mg, 2 mg to 8.75 mg, 2 mg to 8.5 mg, 2 mg to 8.25 mg, 2 mg to 8 mg, 2 mg to 7.75 mg, 2 mg to 7.5 mg, 2 mg to 7.25 mg, 2 mg to 7 mg, 2 mg to 6.75 mg, 2 mg to 6.5 mg, 2 mg to 6.25 mg, 2 mg to 6 mg, 2 mg to 5.75 mg, 2 mg to 5.5 mg, 2 mg to 5.25 mg, 2 mg to 5 mg, 2 mg to 4.75 mg, 2 mg to 4.5 mg, 2 mg to 4.25 mg, 2 mg to 4 mg, 2 mg to 3.75 mg, 2 mg to 3.5 mg, 2 mg to 3.25 mg, 2 mg to 3 mg, 2 mg to 2.75 mg, 2 mg to 2.5 mg, 2 mg to 2.25 mg, 2.25 mg to 10 mg, 2.25 mg to 9.75 mg, 2.25 mg to 9.5 mg, 2.25 mg to 9.25 mg, 2.25 mg to 9 mg, 2.25 mg to 8.75 mg, 2.25 mg to 8.5 mg, 2.25 mg to 8.25 mg, 2.25 mg to 8 mg, 2.25 mg to 7.75 mg, 2.25 mg to 7.5 mg, 2.25 mg to 7.25 mg, 2.25 mg to 7 mg, 2.25 mg to 6.75 mg, 2.25 mg to 6.5 mg, 2.25 mg to 6.25 mg, 2.25 mg to 6 mg, 2.25 mg to 5.75 mg, 2.25 mg to 5.5 mg, 2.25 mg to 5.25 mg, 2.25 mg to 5 mg, 2.25 mg to 4.75 mg, 2.25 mg to 4.5 mg, 2.25 mg to 4.25 mg, 2.25 mg to 4 mg, 2.25 mg to 3.75 mg, 2.25 mg to 3.5 mg, 2.25 mg to 3.25 mg, 2.25 mg to 3 mg, 2.25 mg to 2.75 mg, 2.25 mg to 2.5 mg, 2.5 mg to 10 mg, 2.5 mg to 9.75 mg, 2.5 mg to 9.5 mg, 2.5 mg to 9.25 mg, 2.5 mg to 9 mg, 2.5 mg to 8.75 mg, 2.5 mg to 8.5 mg, 2.5 mg to 8.25 mg, 2.5 mg to 8 mg, 2.5 mg to 7.75 mg, 2.5 mg to 7.5 mg, 2.5 mg to 7.25 mg, 2.5 mg to 7 mg, 2.5 mg to 6.75 mg,  2.5 mg to 6.5 mg, 2.5 mg to 6.25 mg, 2.5 mg to 6 mg, 2.5 mg to 5.75 mg, 2.5 mg to 5.5 mg, 2.5 mg to 5.25 mg, 2.5 mg to 5 mg, 2.5 mg to 4.75 mg, 2.5 mg to 4.5 mg, 2.5 mg to 4.25 mg, 2.5 mg to 4 mg, 2.5 mg to 3.75 mg, 2.5 mg to 3.5 mg, 2.5 mg to 3.25 mg, 2.5 mg to 3 mg, 2.5 mg to 2.75 mg, 2.75 mg to 10 mg, 2.75 mg to 9.75 mg, 2.75 mg to 9.5 mg, 2.75 mg to 9.25 mg, 2.75 mg to 9 mg, 2.75 mg to 8.75 mg, 2.75 mg to 8.5 mg, 2.75 mg to 8.25 mg, 2.75 mg to 8 mg, 2.75 mg to 7.75 mg, 2.75 mg to 7.5 mg, 2.75 mg to 7.25 mg, 2.75 mg to 7 mg, 2.75 mg to 6.75 mg, 2.75 mg to 6.5 mg, 2.75 mg to 6.25 mg, 2.75 mg to 6 mg, 2.75 mg to 5.75 mg, 2.75 mg to 5.5 mg, 2.75 mg to 5.25 mg, 2.75 mg to 5 mg, 2.75 mg to 4.75 mg, 2.75 mg to 4.5 mg, 2.75 mg to 4.25 mg, 2.75 mg to 4 mg, 2.75 mg to 3.75 mg, 2.75 mg to 3.5 mg, 2.75 mg to 3.25 mg, 2.75 mg to 3 mg, 3 mg to 10 mg, 3 mg to 9.75 mg, 3 mg to 9.5 mg, 3 mg to 9.25 mg, 3 mg to 9 mg, 3 mg to 8.75 mg, 3 mg to 8.5 mg, 3 mg to 8.25 mg, 3 mg to 8 mg, 3 mg to 7.75 mg, 3 mg to 7.5 mg, 3 mg to 7.25 mg, 3 mg to 7 mg, 3 mg to 6.75 mg, 3 mg to 6.5 mg, 3 mg to 6.25 mg, 3 mg to 6 mg, 3 mg to 5.75 mg, 3 mg to 5.5 mg, 3 mg to 5.25 mg, 3 mg to 5 mg, 3 mg to 4.75 mg, 3 mg to 4.5 mg, 3 mg to 4.25 mg, 3 mg to 4 mg, 3 mg to 3.75 mg, 3 mg to 3.5 mg, 3 mg to 3.25 mg, 3.25 mg to 10 mg, 3.25 mg to 9.75 mg, 3.25 mg to 9.5 mg, 3.25 mg to 9.25 mg, 3.25 mg to 9 mg, 3.25 mg to 8.75 mg, 3.25 mg to 8.5 mg, 3.25 mg to 8.25 mg, 3.25 mg to 8 mg, 3.25 mg to 7.75 mg, 3.25 mg to 7.5 mg, 3.25 mg to 7.25 mg, 3.25 mg to 7 mg, 3.25 mg to 6.75 mg, 3.25 mg to 6.5 mg, 3.25 mg to 6.25 mg, 3.25 mg to 6 mg, 3.25 mg to 5.75 mg, 3.25 mg to 5.5 mg, 3.25 mg to 5.25 mg, 3.25 mg to 5 mg, 3.25 mg to 4.75 mg, 3.25 mg to 4.5 mg, 3.25 mg to 4.25 mg, 3.25 mg to 4 mg, 3.25 mg to 3.75 mg, 3.25 mg to 3.5 mg, 3.5 mg to 10 mg, 3.5 mg to 9.75 mg, 3.5 mg to 9.5 mg, 3.5 mg to 9.25 mg, 3.5 mg to 9 mg, 3.5 mg to 8.75 mg, 3.5 mg to 8.5 mg, 3.5 mg to 8.25 mg, 3.5 mg to 8 mg, 3.5 mg to 7.75 mg, 3.5 mg to 7.5 mg, 3.5 mg to 7.25 mg, 3.5 mg to 7 mg, 3.5 mg to 6.75 mg, 3.5 mg to 6.5 mg, 3.5 mg to 6.25 mg, 3.5 mg to 6 mg, 3.5 mg to 5.75 mg, 3.5 mg to 5.5 mg, 3.5 mg to 5.25 mg, 3.5 mg to 5 mg, 3.5 mg to 4.75 mg, 3.5 mg to 4.5 mg, 3.5 mg to 4.25 mg, 3.5 mg to 4 mg, 3.5 mg to 3.75 mg, 3.75 mg to 10 mg, 3.75 mg to 9.75 mg, 3.75 mg to 9.5 mg, 3.75 mg to 9.25 mg, 3.75 mg to 9 mg, 3.75 mg to 8.75 mg, 3.75 mg to 8.5 mg, 3.75 mg to 8.25 mg, 3.75 mg to 8 mg, 3.75 mg to 7.75 mg, 3.75 mg to 7.5 mg, 3.75 mg to 7.25 mg, 3.75 mg to 7 mg, 3.75 mg to 6.75 mg, 3.75 mg to 6.5 mg, 3.75 mg to 6.25 mg, 3.75 mg to 6 mg, 3.75 mg to 5.75 mg, 3.75 mg to 5.5 mg, 3.75 mg to 5.25 mg, 3.75 mg to 5 mg, 3.75 mg to 4.75 mg, 3.75 mg to 4.5 mg, 3.75 mg to 4.25 mg, 3.75 mg to 4 mg, 4 mg to 10 mg, 4 mg to 9.75 mg, 4 mg to 9.5 mg, 4 mg to 9.25 mg, 4 mg to 9 mg, 4 mg to 8.75 mg, 4 mg to 8.5 mg, 4 mg to 8.25 mg, 4 mg to 8 mg, 4 mg to 7.75 mg, 4 mg to 7.5 mg, 4 mg to 7.25 mg, 4 mg to 7 mg, 4 mg to 6.75 mg, 4 mg to 6.5 mg, 4 mg to 6.25 mg, 4 mg to 6 mg, 4 mg to 5.75 mg, 4 mg to 5.5 mg, 4 mg to 5.25 mg, 4 mg to 5 mg, 4 mg to 4.75 mg, 4 mg to 4.5 mg, 4 mg to 4.25 mg, 4.25 mg to 10 mg, 4.25 mg to 9.75 mg, 4.25 mg to 9.5 mg, 4.25 mg to 9.25 mg, 4.25 mg to 9 mg, 4.25 mg to 8.75 mg, 4.25 mg to 8.5 mg, 4.25 mg to 8.25 mg, 4.25 mg to 8 mg, 4.25 mg to 7.75 mg, 4.25 mg to 7.5 mg, 4.25 mg to 7.25 mg, 4.25 mg to 7 mg, 4.25 mg to 6.75 mg, 4.25 mg to 6.5 mg, 4.25 mg to 6.25 mg, 4.25 mg to 6 mg, 4.25 mg to 5.75 mg, 4.25 mg to 5.5 mg, 4.25 mg to 5.25 mg, 4.25 mg to 5 mg, 4.25 mg to 4.75 mg, 4.25 mg to 4.5 mg, 4.5 mg to 10 mg, 4.5 mg to 9.75 mg, 4.5 mg to 9.5 mg, 4.5 mg to 9.25 mg, 4.5 mg to 9 mg, 4.5 mg to 8.75 mg, 4.5 mg to 8.5 mg, 4.5 mg to 8.25 mg, 4.5 mg to 8 mg, 4.5 mg to 7.75 mg, 4.5 mg to 7.5 mg, 4.5 mg to 7.25 mg, 4.5 mg to 7 mg, 4.5 mg to 6.75 mg, 4.5 mg to 6.5 mg, 4.5 mg to 6.25 mg, 4.5 mg to 6 mg, 4.5 mg to 5.75 mg, 4.5 mg to 5.5 mg, 4.5 mg to 5.25 mg, 4.5 mg to 5 mg, 4.5 mg to 4.75 mg, 4.75 mg to 10 mg, 4.75 mg to 9.75 mg, 4.75 mg to 9.5 mg, 4.75 mg to 9.25 mg, 4.75 mg to 9 mg, 4.75 mg to 8.75 mg, 4.75 mg to 8.5 mg, 4.75 mg to 8.25 mg, 4.75 mg to 8 mg, 4.75 mg to 7.75 mg, 4.75 mg to 7.5 mg, 4.75 mg to 7.25 mg, 4.75 mg to 7 mg, 4.75 mg to 6.75 mg, 4.75 mg to 6.5 mg, 4.75 mg to 6.25 mg, 4.75 mg to 6 mg, 4.75 mg to 5.75 mg, 4.75 mg to 5.5 mg, 4.75 mg to 5.25 mg, 4.75 mg to 5 mg, 5 mg to 10 mg, 5 mg to 9.75 mg, 5 mg to 9.5 mg, 5 mg to 9.25 mg, 5 mg to 9 mg, 5 mg to 8.75 mg, 5 mg to 8.5 mg, 5 mg to 8.25 mg, 5 mg to 8 mg, 5 mg to 7.75 mg, 5 mg to 7.5 mg, 5 mg to 7.25 mg, 5 mg to 7 mg, 5 mg to 6.75 mg, 5 mg to 6.5 mg, 5 mg to 6.25 mg, 5 mg to 6 mg, 5 mg to 5.75 mg, 5 mg to 5.5 mg, 5 mg to 5.25 mg, 5.25 mg to 10 mg, 5.25 mg to 9.75 mg, 5.25 mg to 9.5 mg, 5.25 mg to 9.25 mg, 5.25 mg to 9 mg, 5.25 mg to 8.75 mg, 5.25 mg to 8.5 mg, 5.25 mg to 8.25 mg, 5.25 mg to 8 mg, 5.25 mg to 7.75 mg, 5.25 mg to 7.5 mg, 5.25 mg to 7.25 mg, 5.25 mg to 7 mg, 5.25 mg to 6.75 mg, 5.25 mg to 6.5 mg, 5.25 mg to 6.25 mg, 5.25 mg to 6 mg, 5.25 mg to 5.75 mg, 5.25 mg to 5.5 mg, 5.5 mg to 10 mg, 5.5 mg to 9.75 mg, 5.5 mg to 9.5 mg, 5.5 mg to 9.25 mg, 5.5 mg to 9 mg, 5.5 mg to 8.75 mg, 5.5 mg to 8.5 mg, 5.5 mg to 8.25 mg, 5.5 mg to 8 mg, 5.5 mg to 7.75 mg, 5.5 mg to 7.5 mg, 5.5 mg to 7.25 mg, 5.5 mg to 7 mg, 5.5 mg to 6.75 mg, 5.5 mg to 6.5 mg, 5.5 mg to 6.25 mg, 5.5 mg to 6 mg, 5.5 mg to 5.75 mg, 5.75 mg to 10 mg, 5.75 mg to 9.75 mg, 5.75 mg to 9.5 mg, 5.75 mg to 9.25 mg, 5.75 mg to 9 mg, 5.75 mg to 8.75 mg, 5.75 mg to 8.5 mg, 5.75 mg to 8.25 mg, 5.75 mg to 8 mg, 5.75 mg to 7.75 mg, 5.75 mg to 7.5 mg, 5.75 mg to 7.25 mg, 5.75 mg to 7 mg, 5.75 mg to 6.75 mg, 5.75 mg to 6.5 mg, 5.75 mg to 6.25 mg, 5.75 mg to 6 mg, 6 mg to 10 mg, 6 mg to 9.75 mg, 6 mg to 9.5 mg, 6 mg to 9.25 mg, 6 mg to 9 mg, 6 mg to 8.75 mg,  6 mg to 8.5 mg, 6 mg to 8.25 mg, 6 mg to 8 mg, 6 mg to 7.75 mg, 6 mg to 7.5 mg, 6 mg to 7.25 mg, 6 mg to 7 mg, 6 mg to 6.75 mg, 6 mg to 6.5 mg, 6 mg to 6.25 mg, 6.25 mg to 10 mg, 6.25 mg to 9.75 mg, 6.25 mg to 9.5 mg, 6.25 mg to 9.25 mg, 6.25 mg to 9 mg, 6.25 mg to 8.75 mg, 6.25 mg to 8.5 mg, 6.25 mg to 8.25 mg, 6.25 mg to 8 mg, 6.25 mg to 7.75 mg, 6.25 mg to 7.5 mg, 6.25 mg to 7.25 mg, 6.25 mg to 7 mg, 6.25 mg to 6.75 mg, 6.25 mg to 6.5 mg, 6.5 mg to 10 mg, 6.5 mg to 9.75 mg, 6.5 mg to 9.5 mg, 6.5 mg to 9.25 mg, 6.5 mg to 9 mg, 6.5 mg to 8.75 mg, 6.5 mg to 8.5 mg, 6.5 mg to 8.25 mg, 6.5 mg to 8 mg, 6.5 mg to 7.75 mg, 6.5 mg to 7.5 mg, 6.5 mg to 7.25 mg, 6.5 mg to 7 mg, 6.5 mg to 6.75 mg, 6.75 mg to 10 mg, 6.75 mg to 9.75 mg, 6.75 mg to 9.5 mg, 6.75 mg to 9.25 mg, 6.75 mg to 9 mg, 6.75 mg to 8.75 mg, 6.75 mg to 8.5 mg, 6.75 mg to 8.25 mg, 6.75 mg to 8 mg, 6.75 mg to 7.75 mg, 6.75 mg to 7.5 mg, 6.75 mg to 7.25 mg, 6.75 mg to 7 mg, 7 mg to 10 mg, 7 mg to 9.75 mg, 7 mg to 9.5 mg, 7 mg to 9.25 mg, 7 mg to 9 mg, 7 mg to 8.75 mg, 7 mg to 8.5 mg, 7 mg to 8.25 mg, 7 mg to 8 mg, 7 mg to 7.75 mg, 7 mg to 7.5 mg, 7 mg to 7.25 mg, 7.25 mg to 10 mg, 7.25 mg to 9.75 mg, 7.25 mg to 9.5 mg, 7.25 mg to 9.25 mg, 7.25 mg to 9 mg, 7.25 mg to 8.75 mg, 7.25 mg to 8.5 mg, 7.25 mg to 8.25 mg, 7.25 mg to 8 mg, 7.25 mg to 7.75 mg, 7.25 mg to 7.5 mg, 7.5 mg to 10 mg, 7.5 mg to 9.75 mg, 7.5 mg to 9.5 mg, 7.5 mg to 9.25 mg, 7.5 mg to 9 mg, 7.5 mg to 8.75 mg, 7.5 mg to 8.5 mg, 7.5 mg to 8.25 mg, 7.5 mg to 8 mg, 7.5 mg to 7.75 mg, 7.75 mg to 10 mg, 7.75 mg to 9.75 mg, 7.75 mg to 9.5 mg, 7.75 mg to 9.25 mg, 7.75 mg to 9 mg, 7.75 mg to 8.75 mg, 7.75 mg to 8.5 mg, 7.75 mg to 8.25 mg, 7.75 mg to 8 mg, 8 mg to 10 mg, 8 mg to 9.75 mg, 8 mg to 9.5 mg, 8 mg to 9.25 mg, 8 mg to 9 mg, 8 mg to 8.75 mg, 8 mg to 8.5 mg, 8 mg to 8.25 mg, 8.25 mg to 10 mg, 8.25 mg to 9.75 mg, 8.25 mg to 9.5 mg, 8.25 mg to 9.25 mg, 8.25 mg to 9 mg, 8.25 mg to 8.75 mg, 8.25 mg to 8.5 mg, 8.5 mg to 10 mg, 8.5 mg to 9.75 mg, 8.5 mg to 9.5 mg, 8.5 mg to 9.25 mg, 8.5 mg to 9 mg, 8.5 mg to 8.75 mg, 8.75 mg to 10 mg, 8.75 mg to 9.75 mg, 8.75 mg to 9.5 mg, 8.75 mg to 9.25 mg, 8.75 mg to 9 mg, 9 mg to 10 mg, 9 mg to 9.75 mg, 9 mg to 9.5 mg, 9 mg to 9.25 mg, 9.25 mg to 10 mg, 9.25 mg to 9.75 mg, 9.25 mg to 9.5 mg, 9.5 mg to 10 mg, 9.5 mg to 9.75 mg, or 9.75 mg to 10 mg on a salt-free basis. In some embodiments, the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally at each dose of 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.25 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3 mg, 3.25 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4 mg, 4.25 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, 5 mg, 5.25 mg, 5.5 mg, 5.75 mg, 6 mg, 6.25 mg, 6.5 mg, 6.75 mg, 7 mg, 7.25 mg, 7.5 mg, 7.75 mg, 8 mg, 8.25 mg, 8.5 mg, 8.75 mg, 9 mg, 9.25 mg, 9.5 mg, 9.75 mg or 10 mg on a salt-free basis. In some embodiments, the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally at each dose of 2 mg, 3 mg, or 4 mg on a salt-free basis.
[68] . The use of [67] or the method of [67] , wherein, the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally at each dose of 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.25 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3 mg, 3.25 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4 mg, 4.25 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, 5 mg, 5.25 mg, 5.5 mg, 5.75 mg, 6 mg, 6.25 mg, 6.5 mg, 6.75 mg, 7 mg, 7.25 mg, 7.5 mg, 7.75 mg, 8 mg, 8.25 mg, 8.5 mg, 8.75 mg, 9 mg, 9.25 mg, 9.5 mg, 9.75 mg or 10 mg on a salt-free basis.
[69] . The use of [68] or the method of [68] , wherein, the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally at each dose of 2 mg, 3 mg, or 4 mg on a salt-free basis.
[70] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [69] or the method of any one of [17] to [69] , wherein, the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered at once a day (QD) , twice a day (BID) , three times a day (TID) , or four times a day (QID) . In some embodiments, the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally at 0.25 mg QD (total daily dose: 0.25 mg) , 0.5 mg QD (total daily dose: 0.5 mg) , 0.75 mg QD (total daily dose: 0.75 mg) , 1 mg QD (total daily dose: 1 mg) , 1.25 mg QD (total daily dose: 1.25 mg) , 1.5 mg QD (total daily dose: 1.5 mg) , 1.75 mg QD (total daily dose: 1.75 mg) , 2 mg QD (total daily dose: 2 mg) , 2.25 mg QD (total daily dose: 2.25 mg) , 2.5 mg QD (total daily dose: 2.5 mg) , 2.75 mg QD (total daily dose: 2.75 mg) , 3 mg QD (total daily dose: 3 mg) , 3.25 mg QD (total daily dose: 3.25 mg) , 3.5 mg QD (total daily dose: 3.5 mg) , 3.75 mg QD (total daily dose: 3.75 mg) , 4 mg QD (total daily dose: 4 mg) , 4.25 mg QD (total daily dose: 4.25 mg) , 4.5 mg QD (total daily dose: 4.5 mg) , 4.75 mg QD (total daily dose: 4.75 mg) , 5 mg QD (total daily dose: 5 mg) , 5.25 mg QD (total daily dose: 5.25 mg) , 5.5 mg QD (total daily dose: 5.5 mg) , 5.75 mg QD (total daily dose: 5.75 mg) , 6 mg QD (total daily dose: 6 mg) , 6.25 mg QD (total daily dose: 6.25 mg) , 6.5 mg QD (total daily dose: 6.5 mg) , 6.75 mg QD (total daily dose: 6.75 mg) , 7 mg QD (total daily dose: 7 mg) , 7.25 mg QD (total daily dose: 7.25 mg) , 7.5 mg QD (total daily dose: 7.5 mg) , 7.75 mg QD (total daily dose: 7.75 mg) , 8 mg QD (total daily dose: 8 mg) , 8.25 mg QD (total daily dose: 8.25 mg) , 8.5 mg QD (total  daily dose: 8.5 mg) , 8.75 mg QD (total daily dose: 8.75 mg) , 9 mg QD (total daily dose: 9 mg) , 9.25 mg QD (total daily dose: 9.25 mg) , 9.5 mg QD (total daily dose: 9.5 mg) , 9.75 mg QD (total daily dose: 9.75 mg) or 10 mg QD (total daily dose: 10 mg) on a salt-free basis. In some embodiments, the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally at 2 mg QD, 3 mg QD, or 4 mg QD on a salt-free basis. In some embodiments, the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally at 0.25 mg BID (total daily dose: 0.5 mg) , 0.5 mg BID (total daily dose: 1 mg) , 0.75 mg BID (total daily dose: 1.5 mg) , 1 mg BID (total daily dose: 2 mg) , 1.25 mg BID (total daily dose: 2.5 mg) , 1.5 mg BID (total daily dose: 3 mg) , 1.75 mg BID (total daily dose: 3.5 mg) , 2 mg BID (total daily dose: 4 mg) , 2.25 mg BID (total daily dose: 4.5 mg) , 2.5 mg BID (total daily dose: 5 mg) , 2.75 mg BID (total daily dose: 5.5 mg) , 3 mg BID (total daily dose: 6 mg) , 3.25 mg BID (total daily dose: 6.5 mg) , 3.5 mg BID (total daily dose: 7 mg) , 3.75 mg BID (total daily dose: 7.5 mg) , 4 mg BID (total daily dose: 8 mg) , 4.25 mg BID (total daily dose: 8.5 mg) , 4.5 mg BID (total daily dose: 9 mg) , 4.75 mg BID (total daily dose: 9.5 mg) or 5 mg BID (total daily dose: 10 mg) on a salt-free basis. In some embodiments, the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally at 1 mg BID, 1.5 mg BID, 2 mg BID, 2.5 mg BID, 3 mg BID, 3.5 mg BID, or 4 mg BID on a salt-free basis.
[71] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [70] or the method of any one of [17] to [70] , wherein, the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered:
(1) . continuously every day;
(2) . 1 week on drug followed by 2 weeks off drug;
(3) . 1 week on drug followed by 1 week off drug; or
(4) . 2 weeks on drug followed by 1 week off drug.
[72] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [71] or the method of any one of [17] to [71] , wherein, the use or the method comprises any one of the following regimens:
Regimen 1:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 2 mg QD, on a salt-free basis; Regimen 2:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 3 mg QD, on a salt-free basis; Regimen 3:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 4 mg QD, on a salt-free basis; Regimen 4:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 2 weeks off drug, at 2 mg QD, on a salt-free basis;
Regimen 5:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 2 weeks off drug, at 3 mg QD, on a salt-free basis;
Regimen 6:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 2 weeks off drug, at 4 mg QD, on a salt-free basis;
Regimen 7:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 1 week off drug, at 2 mg QD, on a salt-free basis;
Regimen 8:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 1 week off drug, at 3 mg QD, on a salt-free basis;
Regimen 9:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 1 week off drug, at 4 mg QD, on a salt-free basis;
Regimen 10:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 2 weeks on drug followed by 1 week off drug, at 2 mg QD, on a salt-free basis;
Regimen 11:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 2 weeks on drug followed by 1 week off drug, at 3 mg QD, on a salt-free basis;
Regimen 12:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 2 weeks on drug followed by 1 week off drug, at 4 mg QD, on a salt-free basis;
Regimen 13:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 2 mg QD, on a salt-free basis; Regimen 14:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 3 mg QD, on a salt-free basis; Regimen 15:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 4 mg QD, on a salt-free basis; Regimen 16:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 2 weeks off drug, at 2 mg QD, on a salt-free basis;
Regimen 17:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 2 weeks off drug, at 3 mg QD, on a salt-free basis;
Regimen 18:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 2 weeks off drug, at 4 mg QD, on a salt-free basis;
Regimen 19:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 1 week off drug, at 2 mg QD, on a salt-free basis;
Regimen 20:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 1 week off drug, at 3 mg QD, on a salt-free basis;
Regimen 21:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 1 week off drug, at 4 mg QD, on a salt-free basis;
Regimen 22:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 2 weeks on drug followed by 1 week off drug, at 2 mg QD, on a salt-free basis;
Regimen 23:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 2 weeks on drug followed by 1 week off drug, at 3 mg QD, on a salt-free basis; or
Regimen 24:
(a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
(b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 2 weeks on drug followed by 1 week off drug, at 4 mg QD, on a salt-free basis.
[73] . The use of [72] or the method of [72] , wherein, the use or the method comprises the Regimen 4, Regimen 7, Regimen 19 or Regimen 20.
[74] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [73] or the method of any one of [17] to [73] , wherein, the use or method further comprises: (i) detecting whether the sample derived from a subject exists KRAS G12C mutation or not, (ii) then administering to the subject if the detecting results demonstrate that the subject has a KRAS G12C mutation.
[75] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [74] or the method of any one of [17] to [74] , wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a co-crystal thereof is administered to a subject with food.
[76] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [74] or the method of any one of [17] to [74] , wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a co-crystal thereof is administered to a subject in a fasting state.
[77] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [76] or the method of any one of [17] to [76] , wherein, the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered to a subject with food.
[78] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [76] or the method of any one of [17] to [76] , wherein, the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered to a subject in a fasting state.
[79] . The use of any one of [14] to [16] and [32] to [78] or the method of any one of [17] to [78] , wherein, the subject is a human, or the cancer is a human cancer.
Definition
“Pharmaceutical composition” refers to either a fixed dose composition in one unit dosage form (e.g., capsule or tablet) or non-fixed dose composition for the combined administration where different ingredients may be administered independently at the same time or separately within time intervals, especially where these time intervals allow that the combination partners show a synergistic effect. The term “fixed dose composition” means that the active ingredients are both administered to a patient simultaneously in the form of a single entity or dosage. The term “non-fixed dose composition” means that the active ingredients are both administered to a patient as separate entities either simultaneously or sequentially, with no specific time limits, wherein, such administration provides therapeutically synergistically effective levels of the two compounds in the body of the patient.
“Comprise” , “include” and “have” and the derivatives thereof are used herein interchangeably as comprehensive, open-ended terms. For example, use of “comprising” , “including” or “having” means that whatever element is comprised, had, or included, is not the only element encompassed by the subject of the clause that contains the verb.
“Compound A” or “Compound C” refers to the compound having the above-mentioned structure, disclosed in the WO2021121367A1. The content of WO2021121367A1 is incorporated into the present disclosure in its entirety by reference.
“Compound B” , “Compound D” , or “Compound E” refers to the compound having the above-mentioned structure, disclosed in the WO2018172984A1. The content of WO2018172984A1 is incorporated into the present disclosure in its entirety by reference.
The present disclosure includes within its scope the prodrugs of the Compounds of this disclosure. In general, such prodrugs will be functional derivatives of the compounds that are readily converted in vivo into the required compound. Thus, in the methods of treatment of the present disclosure, the term “administering” shall encompass the treatment of the various disorders described with the compound specifically disclosed or with a compound which may not be specifically disclosed, but which converts to the specified compound in vivo after administration to the subject. Conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in “Design of Prodrugs” , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
The present disclosure includes all stereoisomers of the compound and pharmaceutically acceptable salts thereof. Further, mixtures of stereoisomers as well as isolated specific stereoisomers are also included. During the course of the synthetic procedures used to prepare such compounds or in using racemization or epimerization procedures known to those skilled in the art, the products of such procedures can be a mixture of stereoisomers.
The term “stereoisomer” as used in the present disclosure refers to an isomer in which atoms or groups of atoms in the molecule are connected to each other in the same order but differ in spatial arrangement, including configuration isomers and conformational isomers. The configuration isomers include geometric isomers and optical isomers, and optical isomers mainly include enantiomers and diastereomers. The disclosure includes all possible stereoisomers of the compounds.
Certain of the compounds provided herein may exist as atropisomers, which are conformational stereoisomers that occur when rotation about a single bond in the molecule is prevented, or greatly slowed, as a result of steric interactions with other parts of the molecule. The compounds provided herein include all atropisomers, both as pure individual atropisomer preparations, enriched preparations of each, or a  non-specific mixture of each. Where the rotational barrier about the single bond is high enough, and interconversion between conformations is slow enough, separation and isolation of the isomeric species may be permitted.
The present disclosure is intended to include all isotopes of atoms occurring in the present compounds. Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. By way of general example and without limitation, isotopes of hydrogen include deuterium and tritium. The isotopes of hydrogen can be denoted as 1H (hydrogen) , 2H (deuterium) and 3H (tritium) . They are also commonly denoted as D for deuterium and T for tritium. In the disclosure, CD3 denotes a methyl group wherein all of the hydrogen atoms are deuterium. Isotopes of carbon include 13C and 14C. Isotopically-labeled compounds of the disclosure can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described herein, using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent.
When a tautomer of the compound exists, the present disclosure includes any possible tautomer and pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof, except where specifically stated otherwise.
“Pharmaceutically acceptable” refers to those compounds which are suitable for use in contact with the tissues of patients without undue toxicity, irritation, and allergic response, are commensurate with a reasonable benefit/risk ratio, and are effective for their intended use. The compounds disclosed herein can exist as pharmaceutically acceptable salts, as defined and described herein.
“Pharmaceutically acceptable salt” refers to salt prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids. When the compound of the present disclosure is acidic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases. When the compound of the present disclosure is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Compounds in the present disclosure are basic, so it can be converted conveniently to the corresponding salt with inorganic or organic acid.
“Crystal” refers to a solid whose constituents (such as atoms, molecules, or ions) are arranged in a highly ordered microscopic structure.
“Co-crystal” refers to a crystal consisting of two or more components that form a unique crystalline structure.
Some of pharmaceutically acceptable salts of the Compound A or the co-crystal of Compound A with acid, such as citric acid, was disclosed in the WO2022237815A1. The content of WO2022237815A1 is incorporated into the present disclosure in its entirety by reference.
“Combined” , “combination” and the like are used interchangeably which refers to either a fixed dose combination in one unit dosage form (e.g., capsule or tablet) or non-fixed dose combination for the combined administration where different ingredients may be administered independently at the same time or separately within time intervals, especially where these time intervals allow that the combination partners show a synergistic effect. The term “fixed dose combination” means that the active ingredients are both administered to a patient simultaneously in the form of a single entity or dosage. The term “non-fixed dose combination” means that the active ingredients are both administered to a patient as separate entities either simultaneously or sequentially, with no specific time limits, especially, such administration provides therapeutically synergistically effective levels of the two compounds in the body of the patient.
“Pharmaceutically acceptable excipients” include, but not limited, a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent etc.
X-ray Powder Diffraction (XRPD)
The XRPD pattern and data in the present disclosure were collected according to the following general protocol.
Instrument, parameters and method:
The XRPD was conducted for each sample using a Bruker D8 Advance Diffractometer (Instrument ID: LY-01-034, θ-2θ goniometer, Nickel filtration, Lynxeye detector) . The X-ray tube voltage and amperage were set to 40 kV and 40 mA respectively. Data was collected using Collection Software (Diffrac Plus XRD Commander) at the Cu Kα radiation with a wavelength offrom 3.0 to 40 degrees (2θ) or 3.0 to 30 degrees (2θ) (Hot Stage XRPD) using a increment of 0.02o (2θ) degrees and a scan rate of 0.2 seconds. A typical error associated with measurement can occur as a result of a variety of factors . Therefore peaks are considered to have a typical associated error of ± 0.2° 2θ.
The model of the zero background sample holder is 24.6mm diameter x1.0 mm thickness, manufactured by  MTI corporation. The manufacturer of the hot stage sample holder is Shanghai Wei Tu Instruments and the sample plate material of hot stage sample holder is Copper. Unless indicated otherwise, the sample hasn’t been ground before testing and the sample weight >2 mg.
Peak selection method:
The XRPD patterns collected were imported into MDI Jade. The measured XRPD pattern was aligned to a pattern of a sample with an internal reference to determine the absolute peak positions of the sample. The calibrated substance was Corundum (Al2O3) . The absolute peak position for corundum was calculated based on the corundum cell parameters. All peaks of the sample were extracted in a table with the accurate peak position together with the relative peak intensities. A typical error of ± 0.2°2θ in peak positions applies to this data. The minor error associated with this measurement can occur as a result of a variety of factors, including: (a) Sample preparation (e.g., sample height) ; (b) Instrument; (c) Calibration; (d) Operator (including those errors present when determining the peak locations) , and (e) The nature of the material (e.g. preferred orientation and transparency errors) . Therefore peaks are considered to have a typical associated error of ± 0.2°2θ.No matter the 2θ difference value between two adjacent characteristic peaks is less or more than 0.2° 2θ, one or two of the two characteristic peaks should be optionally selected. Preferably when a higher intensive peak has a shoulder peak, no matter the 2θ difference value between the higher intensive peak and the shoulder peak are less or more than 0.2° 2θ, the higher intensive peak has been preferably selected as the characteristic peak, and the lower intensive shoulder peak has not been selected as the characteristic peak.
“One or more” as used herein refers to one or more than one, such as one to two, one to three, one to four, one to five, one, two, three, four or five.
“Treat” , “treating” or “treatment” of any disease or disorder refers to ameliorating the disease or disorder (i.e., slowing or arresting or reducing the development of the disease or at least one of the clinical symptoms thereof) . In another embodiment, ‘treat’ , ‘treating’ or ‘treatment’ refers to alleviating or ameliorating at least one physical parameter including those which may not be discernible by the patient. In yet another embodiment, ‘treat’ , ‘treating’ or ‘treatment’ refers to modulating the disease or disorder, either physically, (e.g., stabilization of a discernible symptom) , physiologically, (e.g., stabilization of a physical parameter) , or both.
“Medicament” refers to a pharmaceutical composition, or a combination of several pharmaceutical compositions, which contains one or more active ingredients in the presence of one or more excipients. “KRAS G12C mutant cancer” refers to a class of disease in which a group of cells displays uncontrolled growth bearing the KRAS G12C mutation. The KRAS G12C mutation can be detected according to the prior techniques in the art such as using the corresponding detecting kit approved by FDA to determine whether there is a KRAS G12C mutation in the samples derived from the subject (e.g. the patient) . “Solid tumor” is a cancer comprising an abnormal mass of tissue, e.g., sarcomas, carcinomas, and lymphomas.
“KRAS G12C inhibitor” as used herein refers to a compound which targets, decreases, or inhibits the synthesis or biological activity of KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog) by selectively modifying mutant cysteine 12 in G12C mutated KRAS. The KRAS G12C inhibitor may at least partially inhibit KRAS G12C. The KRAS G12C inhibitor may be a selective KRAS G12C inhibitor (e.g., having greater selectivity for KRAS having a G12C mutation over KRAS having another mutation such as a G12D mutation) . In those cases, the selective KRAS G12C inhibitor may have high potency for KRAS G12C, along with low affinity for other KRAS mutations. The KRAS G12C inhibitor may be a covalent inhibitor (e.g., capable of covalently modifying cysteine 12) . The KRAS G12C inhibitor may be a non-covalent inhibitor. The KRAS G12C inhibitor may bind to an inactive ( “GDP” ) form of KRAS. The KRAS G12C inhibitor may bind to an active ( “GTP” ) form of KRAS. The KRAS G12C inhibitor may bind to both inactive ( “GDP” ) and active ( “GTP” ) forms of KRAS. Exemplary KRAS G12C inhibitors include, but not limited to, compounds disclosed in WO2023117681A1, WO2023086383A1, WO2023081840A1, WO2023072297A1, WO2023066371A1, WO2023064857A1, WO2023056421A1, WO2023045960A1, WO2023049697A1, WO2023040989A1, WO2023030517A1, WO2023034290A1, WO2023287896A1, WO2023283213A1, WO2022269508A1, WO2022266167A1, WO2022265974A1, WO2022251576A1, WO2022251296A1, WO2022232318A1, WO2022232320A1, WO2022222871A1, WO2022221528A3, WO2022192332A1, WO2022193982A1, WO2022171191A1, WO2022171135A1, WO2022170947A1, WO2022156761A1, WO2022152313A1, WO2022152233A1, WO2022143995A1, WO2022135546A1, WO2022127915A1, WO2022127847A1, WO2022127827A1, WO2022121839A1, WO2022111513A1, WO2022111527A1, WO2022119748A1, WO2022109487A1, WO2022109485A1, WO2022115439A1, WO2022095960A1, WO2022093856A1, WO2022087371A1, WO2022087375A1, WO2022087624A1, WO2022083616A9, WO2022083569A1, WO2022134773A1, WO2022072783A1, WO2022063297A1, WO2022047093A1, WO2022040469A1, WO2022037630A1, WO2022037631A1,  WO2022037560A1, WO2022028492A1, WO2022028346A1, WO2022002018A1, WO2021259331A1, WO2021252339A1, WO2021248090A1, WO2021248095A1, WO2021248083A1, WO2021248079A1, WO2021248082A1, WO2021244603A1, WO2021245051A1, WO2021239058A1, WO2021231526A1, WO2021228161A1, WO2021219090A1, WO2021219072A1, WO2021218939A1, WO2021216770A1, WO2021211864A1, WO2021197499A1, WO2021190467A1, WO2021185233A1, WO2021180181A1, WO2021175199A1, WO2021173923A1, WO2021169990A1, WO2021169963A1, WO2021168193A1, WO2021152149A1, WO2021147965A1, WO2021150613A1, WO2021143693A1, WO2021139748A1, WO2021142252A1, WO2021139678A1, WO2021129820A1, WO2021129824A1, WO2021121371A1, WO2021121367A1, WO2021127404A8, WO2021155716A1, CN113061132A, WO2021113595A1, WO2021118877A1, WO2021104431A1, WO2021098859A1, WO2021093758A1, WO2021218110A1, WO2021120890A1, WO2021083167A1, WO2021086833A8, WO2021109737A1, WO2021068898A1, WO2021043322A1, WO2021058018A1, WO2021063346A1, WO2021057832A1, WO2021052499A1, WO2021055728A8, WO2021037018A1, CN112442029A, WO2021088458A1, WO2021027911A1, WO2021027943A1, WO2021031952A1, WO2021023247A1, WO2021023154A1, WO2021000885A1, WO2020259573A1, WO2020259513A1, WO2020259432A1, WO2020239123A1, WO2020239077A1, WO2020238791A1, WO2020233592A1, WO2020236940A1, WO2020234103A1, WO2020221239A1, WO2020216190A1, WO2020178282A1, WO2020177629A1, WO2020173935A1, WO2020156285A1, WO2020146613A1, WO2021084765A1, WO2021106230A1, WO2020113071A1, WO2020106640A1, WO2020097537A3, WO2020085493A1, WO2020086739A1, WO2020081282A1, WO2020047192A1, WO2020035031A1, WO2020028706A1, WO2020050890A3, WO2019232419A1, WO2020101736A1, WO2019217691A1, WO2019215203A1, WO2019217307A1, WO2019213526A1, WO2019213516A1, WO2019204449A1, WO2019204442A1, WO2019204505A3, WO2019155399A1, WO2019150305A1, WO2019141250A1, WO2019110751A1, WO2019051291A1, WO2018218071A1, WO2018218069A1, WO2018218070A3, WO2018217651A1, WO2018206539A1, WO2018143315A1, WO2018140600A1, WO2018140599A1, WO2018140598A1, WO2018140514A1, WO2018140513A1, WO2018140512A1, WO2018119183A3, WO2018068017A1, WO2018064510A1, WO2017201161A1, WO2017172979A1, WO2017087528A1, WO2017058902A1, WO2017058915A1, WO2017058805A1, WO2017058807A1, WO2017058768A1, WO2017058792A1, WO2017058728A1, WO2017015562A1, WO2016168540A1, WO2016164675A8, US10017540B2, WO2016049565A1, WO2016049568A1, WO2016049524A1, WO2015054572A1, WO2014143659A1 or WO2014152588A1. In some embodiments, the KRAS G12C inhibitor is selected from Sotorasib (AMG510) , D-1553 (Developed by INVENTISBIO CO., LTD. /INVENTISBIO LLC) , Opnurasib (JDQ443) , BPI-421286 (Developed by BETTA PHARMACEUTICALS CO., LTD) , HJ891 (Developed by CHENGDU HUAJIAN FUTURE TECHNOLOGY CO., LTD. ) , Glecirasib (JAB-21822, Developed by JACOBIO PHARMACEUTICALS CO., LTD. ) , GH35 (Developed by SUZHOU GENHOUSE BIO CO., LTD. ) , GEC255 (Developed by GENEROS BIOPHARMA LTD. ) , GFH-925/IBI351 (Developed by GENFLEET THERAPEUTICS (SHANGHAI) INC. /ZHEJIANG GENFLEET THERAPEUTICS CO., LTD. /INNOVENT BIOLOGICS (SUZHOU) CO., LTD. ) , YL-15293 (SHANGHAI YINGLI PHARMACEUTICAL CO., LTD) , ZG19018 (Developed by SUZHOU ZELGEN BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD. /SHANGHAI ZELGEN PHARMA. TECH CO., LTD. ) , Adagrasib (MRTX849) , JMKX1899 (Developed by SHANGHAI JEMINCARE PHARMACEUTICAL CO., LTD) , HS-10370 (Developed by SHANGHAI HANSOH BIOMEDICAL CO., LTD. /JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD. ) , MK-1084 (Developed by Merk) , JS116 (Developed by SHANGHAI JUNSHI BIOSCIENCES CO., LTD. ) , Divarasib (RO7435846/GDC-6036) , D3S-001 (Developed by D3 BIO (WUXI) CO., LTD. ) , LF0001 (Developed by SHENZHEN LINGFANG BIOTECH CO., LTD) , BEBT-607 (Developed by GUANGZHOU BEBETTER MEDICINE TECH CO LTD) , or SY-5933 (Developed by SHOUYAO HOLDINGS (BEIJING) CO., LTD. ) . In some embodiments, the KRAS G12C inhibitor is selected from:

“Resistant to a KRAS G12C inhibitor” refer to a cancer or tumor that either fails to respond favorably to treatment with a prior KRAS G12C inhibitor, or alternatively, recurs or relapses after responding favorably to a KRAS G12C inhibitor.
“SHP2 inhibitor” as used herein refers to a compound which targets, decreases, or inhibits the synthesis or biological activity of SHP2. Exemplary SHP2 inhibitors include, but not limited to, compounds disclosed in WO2023114954A1, WO2023072191A1, WO2023061263A1, WO2023011513A1, WO2023282702A1, WO2022237367A1, WO2022237178A1, WO2022237676A1, WO2022199611A1, CN111484491B, WO2022156765A1, WO2022089406A1, WO2022089389A1, WO2022042331A1, WO2022033430A1, WO2022017444A1, CN111704611A, WO2022007869A1, WO2021259077A1, WO2021249449A1, WO2021249057A1, WO2021218755A1, WO2021218752A1, WO2021147879A1, WO2021148010A1, WO2021143701A1, WO2021143823A1, WO2021143680A1, WO2021121397A1, WO2021115286A1, WO2021088945A1, WO2021073439A1, WO2021043077A1, WO2021033153A1, WO2021018287A1, WO2020249079A1, WO2020210384A1, WO2020201991A1, WO2020181283A1, WO2020177653A1, WO2020156243A1, WO2020156242A1, WO2020108590A1, WO2020094104A1, WO2020081848A1, WO2020073949A1, WO2020073945A1, WO2020072656A1, WO2020063760A1, WO2020061101A1, WO2020033828A1, WO2020022323A1, WO2019213318A1, WO2019183364A1, WO2019182960A1, WO2019167000A1, WO2019165073A1, WO2019158019A1, WO2019118909A1, WO2019075265A1, WO2019067843A1, WO2019051469A1, WO2018136264A9, WO2018172984A1, WO2018136265A1, WO2018081091A1, WO2018013597A4, WO2018057884A1, WO2017216706A1, WO2017211303A1, WO2017210134A1, WO2017156397A1, WO2016203405A1, WO2016203406A1, WO2016203404A1, WO2015107494A1, WO2015107493A1 or WO2015107495A1. In some embodiments, the SHP2 inhibitor is selected from JAB-3068 (Developed by JACOBIO PHARMACEUTICALS CO., LTD. ) , JAB-3312 (Developed by JACOBIO PHARMACEUTICALS CO., LTD. ) , TNO155 (Developed by Novartis) , SH3809 (Developed by NANJING SANHOME PHARMACEUTICAL CO., LTD. ) , BR790 (Developed by JIANGXI QINGFENG PHARMACEUTICAL  CO., LTD. ) , BBP-398 (Developed by Navire Pharma, Inc. ) , ET0038 (Developed by ETERN BIOPHARMA (SHANGHAI) CO., LTD. ) , RG001 (Developed by RUDONG RINGENE PHARMACEUTICALS, CO., LTD. /SHANGHAI RINGENE BIOPHARMA CO., LTD. ) , HS-10381 (Developed by SHANGHAI HANSOH BIOMEDICAL CO., LTD. /JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD. ) , ICP189 (Developed by BEIJING INNOCARE PHARMA TECH CO., LTD. ) , GH21 (HBI-2346, developed by SUZHOU GENHOUSE BIO CO., LTD. ) , BPI-442096 (Developed by BETTA PHARMACEUTICALS CO., LTD) , HMPL-415 (Developed by HUTCHISON MEDIPHARMA LIMITED) , or HS336 (Developed by ZHE JIANG HISUN PHARMACEUTICAL CO., LTD. ) . In some embodiments, the SHP2 inhibitor is selected from:
When ranges of values are disclosed, and the notation “n1 to n2” , or “between n1 and n2” is used, where n1 and n2 are the numbers with a unit, then unless otherwise specified, this notation is intended to include the numbers themselves and the range between them. This range may be integral or continuous between and including the end values. By way of example, the range “0.25 mg to 10 mg” is intended to include 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.25 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3 mg, 3.25 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4 mg, 4.25 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, 5 mg, 5.25 mg, 5.5 mg, 5.75 mg, 6 mg, 6.25 mg, 6.5 mg, 6.75 mg, 7 mg, 7.25 mg, 7.5 mg, 7.75 mg, 8 mg, 8.25 mg, 8.5 mg, 8.75 mg, 9 mg, 9.25 mg, 9.5 mg, 9.75 mg, 10 mg, etc..
It should be understood that the number in the present disclosure not only include the number itself but also include the acceptable error range up and down the number by one skilled in the art. Generally, ±5%, ±4%, ±3%, ±2%, ±1%or ±0.5%of variation of the specific number is acceptable. By way of example, when the number “800 mg” are noted in the present disclosure, it not only include 800 mg itself, but also include the acceptable error range up and down 800 mg by one skilled in the art. Generally, 800 ±800*5%mg, 800 ± 800*4%mg, 800 ± 800*3%mg, 800 ± 800*2%mg, 800 ± 800*1%mg or 800 ± 800*0.5%is  acceptable by one skilled in the art.
“Salt-free” refers to the compound is not in salt form.
“Subject” refers to an animal. In some embodiments, the animal is a mammal. A subject also refers to for example, primates (e.g., humans) , cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds and the like. In certain embodiments, the subject is a human. A “patient” as used herein refers to a human subject. As used herein, a subject is “in need of” a treatment if such subject would benefit biologically, medically or in quality of life from such treatment.
“Administering” refers to therapeutic provision of the compound or a form thereof to a subject, such as by oral administration.
“Combination therapy” means the administration of two or more therapeutic agents to treat a therapeutic condition or disorder described in the present disclosure. Such administration encompasses co-administration of these therapeutic agents in a substantially simultaneous manner, such as in a single capsule having a fixed ratio of active ingredients or in multiple, separate capsules for each active ingredient. In addition, such administration also encompasses use of each type of therapeutic agent in a sequential manner. In either case, the treatment regimen will provide beneficial effects of the drug combination in treating the conditions or disorders described herein.
“Therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound or of a pharmaceutical composition useful for treating or ameliorating an identified disease or condition, or for exhibiting a detectable therapeutic or inhibitory effect. The exact amounts will depend on the purpose of the treatment, and will be ascertainable by one skilled in the art using known techniques.
“Synergistically” , “synergy” or “synergistic” refers that the therapeutic effect observed following administration of two or more agents is greater than the sum of the therapeutic effects observed following the administration of each single agent. In the present disclosure, Compound B, Compound D or Compound E, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof synergistically increases the sensitivity of the cancer cells to Compound A or Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof. In some embodiments, Compound A or Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, in combination with Compound B, Compound D or Compound E, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof, are provided in synergistically effective amounts (such as the weight ratio of Compound A to Compound B is 100-2000: 0.25-10, 400-800: 2-4, 400: 2, 400: 3, 400: 4, 800: 2, 800: 3 or 800: 4) . “Synergistically effective” as used herein refers to an effect of at least two therapeutic agents as defined herein, which is greater than the simple addition of the effects of each drug administered by themselves. The effect can be, for example, slowing the symptomatic progression of a proliferative disease, such as cancer, particularly lung cancer (e.g., non-small cell lung cancer) , an increased duration of overall survival, an increased duration of progression free survival, an increase in tumor growth regression, an increase in tumor growth inhibition or an increased duration of stable disease in the subjects compared to single agent. Analogously, a “synergistically effective amount” refers to the amount needed to obtain a synergistic effect. In some embodiments, the Compound A or Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, is used at a dose lower than when it is used alone. In some embodiments, the Compound B, Compound D or Compound E, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof, is used at a dose lower than when it is used alone.
Pharmacological Experiments
Example 1 Evaluation of the activity of the combination of Compound A and Compound B Against Cell Lines Harboring KRAS G12C Mutation
This Example illustrates that the combination of Compound A and Compound B synergistically inhibits the growth of tumor cell lines that harbor KRAS G12C mutation.
Colorectal, pancreatic and lung cell lines harboring KRAS G12C mutations were assembled to determine whether combining Compound A with Compound B disclosed herein results in synergistic activity respectively. These cell lines include: NCI-H1792 (non-small cell lung cancer, KRAS G12C mutation) , SW1463 (colorectal cancer, KRAS G12C mutation) , MIA PACA-2 (pancreatic cancer, KRAS G12C mutation) , and SW837 (colorectal cancer, KRAS G12C mutation) .
1.1 Evaluation of the anti-proliferation effect of the combination of Compound A and Compound B in NCI-H1792, SW1463, SW837, MIA PaCa-2 cells by 2D or 3D cell viability assay.
Cell Lines and Propagation:
Table 1 Cell Lines and Propagation

CAS*: Cell Bank, Chinese Academy of Sciences (Shanghai) .
Culture Medium and Reagents:
Table 2 Culture Medium and Reagents
Assay Plates:
96-well Clear Round Bottom Ultra-Low Attachment Surface Spheroid Microplate (Corning-7007) .
96-Well White Flat Bottom Polystyrene TC-Treated Microplates (Corning-3917) .
Cell Viability Assay Regents and Instrument:
(1) Promega CellTiter-Glo 3D Luminescent Cell Viability Assay kit (Promega #G9683) .
(2) Promega CellTiter-Glo 2D Luminescent Cell Viability Assay kit (Promega #G7573) .
(3) Bio-Rad TC20 Automated Cell Counter.
(4) Thermo Scientific CO2 Incubator 371.
(5) ESCO Biological Safety Cabinet AC2-4S1.
(6) Olympus Inverted Microscope CKX41PHP.
(7) Tecan SPARK Plate Reader.
Experimental Methods and Procedures:
Cell Culture
The cancer cell line was maintained according to the culture conditions shown in Table 1 at 37℃ under a humidified atmosphere of 95%air and 5%CO2. The tumor cells were routinely subcultured. The cells growing in an exponential growth phase were harvested and counted for plating.
Cell Plating:
(1) . Count cells by Cell Counter with Trypan blue staining.
(2) . Adjust the cell (NCI-H1792, SW1463, SW837, MIA PaCa-2) concentration to proper cell density (2000, 2000, 3000, 1500 per 96-well, respectively) .
(3) . Plate 100 μL of cell suspension into the plate (NCI-H1792, SW1463, SW837) in Costar-3917 plate, while MIA PaCa-2 in Corning-7007 plate) . Add 100 μL of assay medium into the Blank wells.
(4) . Incubate the plates at 37℃, 5%CO2, 95%air and 100%relative humidity overnight.
Compound stock plate preparation
Preparation of compound stock plate (1000X stock plates) : Serially dilute the stock solution from highest concentration down to lowest in DMSO. Compound A stock solution was serial diluted to achieve 8 dose levels. Compound B stock solution was serial diluted to achieve 5 dose levels. The top concentration and dilution of Compounds are in the following Table 3.
Table 3 Top concentration and dilution of Compounds
Compound Plate (5X) Preparation and Compound Treatment:
(1) . 5X concentration compound plate preparation: add 198 μL of assay medium into each well of the V-bottom plate; then transfer 1 μL of the Compound A stock solution and Compound B stock solution of each concentration from the stock plate (1000X stock) . Add 2 μL of DMSO into the Blank and Control wells. Pipette up and down to mix well. This V-plate is designated as the 5X concentrate compound plate.
(2) . Compound treatment: Pick up the plate from the incubator and add 25 μL of fresh culture media containing test compound at 5x desired final concentration. Add 25 μL DMSO medium to the Blank and Control wells. The final DMSO concentration is 0.2%.
(3) . Return the assay plate into incubator and incubate for 5 days.
CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay:
Perform an ATP endpoint viability assay, following the manufacturer’s instructions:
(1) . Thawed the CellTiter-Glo buffer and equilibrate to room temperature prior to use.
(2) . Equilibrated the plate and its contents to room temperature for approximately 30 minutes.
(3) . Added 50 μL CellTiter-Glo Reagent in each well. Covered plates with aluminum foil to protect from light.
(4) . Mix the well contents for 2 minutes (2D) or 5 minutes (3D) on an orbital shaker to induce cell lysis.
(5) . Allow the cell plate to incubate at room temperature for 10 minutes (2D, NCI-H1792, SW1463, SW837) or 25 minutes (3D, MIA PaCa-2) to stabilize luminescent signal.
(6) . Measure luminescence on SPARK Plate Reader.
Data analysis:
Inhibition rate (IR) of the tested compounds was determined by the following formula: IR (%) = [1– (RLU compound –RLU blank) / (RLU control –RLU blank) ] *100%. The inhibition rates were calculated in an Excel file. The dose response curves were calculated by GraphPad 8.0. The weighted average combination index (CIwt) of compounds was calculated and plotted using Compusyn software.
Results
The IC50 and CIwt values were shown as below Table 4 and Figure 1A, Figure 1B, Figure 1C and Figure 1D.
Table 4 The experimental conditions and results of the combination of Compound A and Compound B
CIwt values are major indexes of drug combinations. CIwt > 1.3 indicates antagonism, CIwt = 1.1 to 1.3 moderate antagonism, CIwt = 0.9 to 1.1 additive effect, CIwt=0.8 to 0.9 slight synergism, CIwt=0.6 to 0.8 moderate synergism, CIwt=0.4 to 0.6 synergism, CIwt = 0.2 to 0.4 strong synergism, CIwt < 0.2, very strong synergism.
These results demonstrate that the combination of Compound A with Compound B exhibited a very strong synergistic effect against KRAS G12C cell lines at all concentration ratio.
Example 2 Evaluation of anti-proliferation effect of the combination of Compound A and Compound B against cells resistant to KRAS G12C inhibitors
2.1 Evaluation of the anti-proliferation effect of the combination of Compound A and Compound B in AMG510-R-xMIA-PaCa-2 cells by 3D cell viability assay.
Cell Lines and Propagation:
Table 5 Cell Lines and Propagation
*This cell line was isolated from AMG510-resistant MIA PaCa-2 tumor tissue which was obtained after long-time in vivo AMG510 treatment.
Culture Medium and Reagents:
Table 6 Culture Medium and Reagents

Assay Plates:
96-well Black/Clear Round Bottom Ultra-Low Attachment Surface Spheroid Microplate (Corning-4520) .
3D Cell Viability Assay Regents and Instrument:
(1) Promega CellTiter-Glo 3D Luminescent Cell Viability Assay kit (Promega #G9683) .
(2) Envision 2104 Plate Reader.
Experimental Methods and Procedures:
Cell Culture
The cancer cell line was maintained according to the culture conditions shown in Table 5 at 37℃ under a humidified atmosphere of 95%air and 5%CO2. The tumor cells were routinely subcultured. The cells growing in an exponential growth phase were harvested and counted for plating.
Cell Plating:
(1) . Count cells by haemocytometer with Trypan blue staining.
(2) . Adjust the cell (AMG510-R-xMIA-PaCa-2 (CP2) ) concentration to proper cell density (6000 (per 96-well) ) .
(3) . Plate 135 μL of cell suspension into the ULA plate. Add 135 μL of assay medium into the Blank wells.
(4) . Immediately after plating, centrifuge the ULA plate at 1000 rpm for 10 minutes in room temperature. Be careful not to disturb the plate after this centrifugation step.
(5) . Incubate the plates at 37℃, 5%CO2, 95%air and 100%relative humidity overnight.
Compound stock plate preparation
Preparation of compound stock plate (400X stock plates) : Serially dilute the stock solution from highest concentration down to lowest in DMSO. As monotherapy, the top concentration of Compound B, and Compound A stock solutions were 800 μM, and 3200 μM, respectively, all with 4-fold serial dilutions to achieve 8 dose levels. For combination treatments with 30 nM Compound B, the top concentration of Compound A stock solutions was 200 μM, with 4-fold serial dilutions to achieve 8 dose levels. For combination treatments with 3 nM Compound B, the top concentration of Compound A stock solutions wase800 μM, with 4-fold serial dilutions to achieve 8 dose levels.
Compound Plate (20X) Preparation and Compound Treatment:
(1) . 20X concentration compound plate preparation: add 76 μL of assay medium into each well of the V-bottom plate; then transfer 4 μL of the stock compound solution of each concentration from the stock plate (400X stock) . Add 4 μL of DMSO into the Blank and Control wells. Pipette up and down to mix well. This V-plate is designated as the 20X concentrate compound plate.
(2) . Compound treatment: Pick up the ULA plate from the incubator and add 7.5 μL of fresh culture media containing test compound at 20x desired final concentration for each compound in combination treatments. Add 7.5 μL compound contained medium and 7.5 μL DMSO medium to single drug treatment wells accordingly. Add 15 μL of the DMSO medium into the Blank and Control wells. The final DMSO concentration is 0.5%.
(3) . Return the assay plate into incubator and incubate for 5 days.
(4) . Continue to visually monitor spheroids daily until endpoint collection.
CellTiter-Glo 3D Luminescent Cell Viability Assay:
Perform an ATP endpoint viability assay (CellTiter-Glo 3D, Promega #G9683) , following the manufacturer’s instructions:
(1) . Thawed the CellTiter-Glo 3D buffer and equilibrate to room temperature prior to use.
(2) . Equilibrated the plate and its contents to room temperature for approximately 30 minutes
(3) . Added 75 μL (equal to the half volume of culture medium present in each well) CellTiter-Glo 3D Reagent in each well. Covered plates with aluminum foil to protect from light.
(4) . Mix the well contents by carefully pipetting up and down 10 times. Ensure the spheroids are fully dissociated before continuing and incubate for an additional 25 minutes at room temperature.
(5) . Measure luminescence on Multi-mode Plate Reader.
Data analysis:
Inhibition rate (IR) of the tested compounds was determined by the following formula: IR (%) = (1– (RLU compound –RLU blank) / (RLU control –RLU blank) ) *100%. The combination index for 50%effect (CI50) =Conc. (Drug A-Combo) @50%Effect /IC50 (Drug A-Mono) + Conc. (Drug B-Combo) @50%Effect /IC50  (Drug B-Mono) . The inhibition rates and combination index were calculated in an Excel file.
Results
The inhibition parameters, including bottom (%) , top (%) , IC50 and CI50 values were shown as below Table 7 and Figure 2A.
Table 7. The inhibition parameters in cell viability assay
CI50: the combination index for 50%effect. CI50<0.9: synergistic effect; 0.9≤CI50≤1.1: additive effect; CI50>1.1: antagonistic effect.
Results demonstrate that the absolute IC50 of Compound A as a single drug is 233.44 nM. Its combination with Compound B at 3 and 30 nM concentrations produced excellent anti-proliferation effect with IC50 value at 44.20 nM and 6.80 nM, respectively, which are 5.3 folds and 34.3 folds lower than the IC50 of Compound A single drug. The CI50 value of two combination treatments are 0.20 and 0.13 respectively, which indicating the significant synergistic effects were achieved.
2.2 Evaluation of the anti-proliferation effect of the combination of Compound A and Compound B in KRAS G12C inhibitor resistant to NCI-H358 cell line.
Cell Lines and Propagation:
Table 8 Cell Lines and Propagation
*This cell line was obtained by long-time in vitro AMG510 treatment.
Culture Medium and Reagents:
Table 9 Culture Medium and Reagents
Assay Plates:
96-Well White Flat Bottom Polystyrene TC-Treated Microplates (Corningr-3917) .
Cell Viability Assay Regents and Instrument:
(1) Promega CellTiter-Glo 2D Luminescent Cell Viability Assay kit (Promega #G7573) .
(2) Bio-Rad TC20 Automated Cell Counter.
(3) Thermo Scientific CO2 Incubator 371.
(4) ESCO Biological Safety Cabinet AC2-4S1.
(5) Olympus Inverted Microscope CKX41PHP.
(6) Tecan SPARK Plate Reader.
Experimental Methods and Procedures:
Cell Culture
The cancer cell line was maintained according to the culture conditions shown in Table 8 at 37℃ under a humidified atmosphere of 95%air and 5%CO2. The tumor cells were routinely subcultured. The cells growing in an exponential growth phase were harvested and counted for plating.
Cell Plating:
(1) . Count cells by Cell Counter with Trypan blue staining.
(2) . Adjust the cell concentration to proper cell density (4000 per 96-well) .
(3) . Plate 100 μL of cell suspension into the 96-well white flat bottom plate. Add 100 μL of assay medium into the Blank wells.
(4) . Incubate the plates at 37℃, 5%CO2, 95%air and 100%relative humidity overnight.
Compound stock plate preparation
Preparation of compound stock plate (1000X stock plates) : Serially dilute the stock solution from highest  concentration down to lowest in DMSO. The top concentration of Compound A stock solutions was 4 μM, with 4-fold serial dilutions to achieve 5 dose levels. The top concentration of Compound B stock solutions was 20 μM, with 4-fold serial dilutions to achieve 8 dose levels.
Compound Plate (5X) Preparation and Compound Treatment:
(1) . 5X concentration compound plate preparation: add 198 μL of assay medium into each well of the V-bottom plate; then transfer 1 μL of the Compound A stock solution and Compound B stock solution of each concentration from the stock plate (1000X stock) . Add 2 μL of DMSO into the Blank and Control wells. Pipette up and down to mix well. This V-plate is designated as the 5X concentrate compound plate.
(2) . Compound treatment: Pick up the plate from the incubator and add 25 μL of fresh culture media containing test compound at 5x desired final concentration. Add 25 μL DMSO medium to the Blank and Control wells. The final DMSO concentration is 0.2%.
(3) . Return the assay plate into incubator and incubate for 5 days.
CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay:
Perform an ATP endpoint viability assay, following the manufacturer’s instructions:
(6) . Thawed the CellTiter-Glo 2D buffer and equilibrate to room temperature prior to use.
(7) . Equilibrated the plate and its contents to room temperature for approximately 30 minutes.
(8) . Added 50 μL CellTiter-Glo Reagent in each well. Covered plates with aluminum foil to protect from light.
(9) . Mix the well contents for 2 minutes on an orbital shaker to induce cell lysis.
(10) . Allow the cell plate to incubate at room temperature for 10 minutes to stabilize luminescent signal.
(11) . Measure luminescence on SPARK Plate Reader.
Data analysis:
Inhibition rate (IR) of the tested compounds was determined by the following formula: IR (%) = [1– (RLU compound –RLU blank) / (RLU control –RLU blank) ] *100%. The inhibition rates were calculated in an Excel file. The dose response curves were calculated by GraphPad 8.0. The weighted average combination index (CIwt) of compounds was calculated and plotted using Compusyn software.
Results
The IC50 and CIwt values were shown as below Table 10 and Figure 2B.
Table 10 The experimental conditions and results of the combination of Compound A and Compound B
Results demonstrate that strong synergistic effect can be found when administering Compound A in combination with Compound B against KRAS G12C inhibitor-resistant cell line.
Example 3 In Vivo Models for examining the efficacy of the combination of Compound A and
Compound B
3.1 The efficacy in NCI-H1373 (KRAS G12C mutant lung cancer cell line) xenograft model
NCI-H1373 cells (5.0E+06 cells) were injected subcutaneously into the right flank of female BALB/c nude mice (6-8 weeks) in a mixture with PBS and Matrigel (Corning) (PBS/Matrigel=1: 1 (v/v) ) . Mice were monitored daily and caliper measurements began when tumors became visible. Tumor volume was calculated by measuring two perpendicular diameters using the formula: (L *W 2) /2 in which L and W refer to the length and width tumor diameter, respectively. When the average tumor volume reached 150-200 mm3, mice were grouped randomly (n=6/group) and treated with compounds. Tumor volume and mice weight was measured twice a week during treatment (～ 3 weeks) . Tumor growth inhibition rates were calculated by TGI%= (1- (Vt-Vt0) / (Vc-Vc0) ) *100%, wherein Vc and Vt are the mean tumor volume of control and treated groups at the end of the study respectively, and Vc0 and Vt0 are the mean tumor volume of control and treated groups at the start respectively. The results are in the following Table 11 and Figure 3A:
Table 11 The efficacy of the combination of Compound A and Compound B in NCI-H1373 xenograft model

Compound A (3 mg/kg) inhibited the growth of subcutaneously transplanted tumors in mice with NCI-H1373, with a tumor inhibition rate of 64.1%. Compound B (1 mg/kg) showed 66.5%of TGI. The tumor inhibition rate of the combination of Compound A (3 mg/kg) and Compound B (0.5 mg/kg) was increased to 99.5 %despite the dosage of Compound B was reduced to half, significantly stronger than the efficacy of the single drug. Notably, 3 out of 6 mice in the combinational group have achieved partial tumor regression, neither one of mice in any one of the single groups. It can be concluded that there are significant synergistic effects in the combinational group compared with the monotherapy.
3.2 The efficacy in MIA PaCa-2 (KRAS G12C mutant pancreatic cancer cell line) xenograft model
MIA PaCa-2 cells (1.0E+07 cells) were injected subcutaneously into the right flank of female BALB/c nude mice (6-8 weeks) in a mixture with PBS and Matrigel (Corning) (PBS/Matrigel=1: 1 (v/v) ) . Mice were monitored daily and caliper measurements began when tumors became visible. Tumor volume was calculated by measuring two perpendicular diameters using the formula: (L *W 2) /2 in which L and W refer to the length and width tumor diameter, respectively. When the average tumor volume reached about 200 mm3, mice were grouped randomly (n=6/group) and treated with compounds. Tumor volume and mice weight was measured twice a week during treatment (～ 3 weeks) . Tumor growth inhibition rates were calculated by TGI%= (1- (Vt-Vt0) / (Vc-Vc0) ) *100%, wherein Vc and Vt are the mean tumor volume of control and treated groups at the end of the study respectively, and Vc0 and Vt0 are the mean tumor volume of control and treated groups at the start respectively. The results are in the following Table 12 and Figure 3B:
Table 12 The efficacy of the combination of Compound A and Compound B in MIA PaCa-2 xenograft model
*Tumors in 3 mice were completely regression.
Compound A (3 mg/kg, 10 mg/kg) inhibited the growth of subcutaneously transplanted tumors in nude mice with MIA PaCa-2, with a tumor inhibition rate of 58.1%and 103.1%respectively. Compound B (0.5 mg/kg) showed 59.2%of TGI. The tumor inhibition rate of the combination of Compound A (3 mg/kg) and Compound B (0.5 mg/kg) was increased to 106.6 %, significantly stronger than the efficacy of the single drug. Notably, all of mice (6/6) in the combinational group have achieved partial tumor regression, neither one of mice in any one of the single groups. The tumor inhibition rate of the combination of Compound A (10 mg/kg) and Compound B (0.5 mg/kg) was increased to 116.0 %, significantly stronger than the efficacy of the single drug. Notably, half of mice (3/6) in the combinational group have achieved complete tumor regression. Furthermore, it can be observed that the combination of Compound A and Compound B significantly slowed down the tumor regrowth upon cessation of treatment. It can be concluded that there are significant synergistic effects in the combinational group compared with the monotherapy.
3.3 The efficacy in CR6243 (colorectal cancer, KRA S G12C mutation) patient-derived xenograft model This study was conducted by Crown Bioscience Inc. (Beijing) . Fresh CR6243 tumor tissues from tumor bearing mice were harvested and cut into small pieces (approximately 2-3 mm in diameter) . CR6243 tumor fragments were inoculated subcutaneously at the upper right flank region into BALB/c nude mice for tumor development. When the average tumor volume reached 255 mm3, mice were grouped randomly (n=6/group) and treated with compounds. Tumor volume and mice weight was measured twice a week during treatment (～6 weeks) . Tumor growth inhibition rates were calculated by TGI%= (1- (Vt-Vt0) / (Vc-Vc0) ) *100%, wherein Vc and Vt are the mean tumor volume of control and treated groups at the end of the study respectively, and Vc0 and Vt0 are the mean tumor volume of control and treated groups at the start respectively. The results are in the following Table 13 and Figure 3C:
Table 13 The efficacy of the combination of Compound A and Compound B in CR6243 xenograft model
Compound A (100 mg/kg) inhibited the growth of subcutaneously transplanted tumors in mice with CR6243, with a tumor inhibition rate of 95.8%. Compound B (1 mg/kg) showed 73.1%of TGI. The tumor inhibition rate of the combination of Compound A (100 mg/kg) and Compound B (0.5 mg/kg) was increased to 106.0 %, significantly stronger than the efficacy of the single drug despite the dosage of Compound B was reduced to half. Notably, all of mice (6/6) in the combinational group have achieved partial tumor regression, only one of them in the Compound A group. Furthermore, it can be observed that the combination of Compound A and Compound B significantly slowed down the tumor regrowth upon cessation of treatment. It can be concluded that there are significant synergistic effects in the combinational group compared with the monotherapy.
3.4 The efficacy in SW837 (KRA S G12C mutant colorectal cancer cell line) xenograft model
SW837 cells (1.0E+07 cells) were injected subcutaneously into the right flank of female NOD/SCID mice (6-8 weeks) in a mixture with PBS and Matrigel (Corning) (PBS/Matrigel=1: 1 (v/v) ) . Mice were monitored daily and caliper measurements began when tumors became visible. Tumor volume was calculated by measuring two perpendicular diameters using the formula: (L *W 2) /2 in which L and W refer to the length and width tumor diameter, respectively. When the average tumor volume reached about 150-200 mm3, mice were grouped randomly (n=6/group) and treated with compounds. Tumor volume and mice weight was measured twice a week during treatment (～ 7 weeks) . Tumor growth inhibition rates were calculated by TGI%= (1-(Vt-Vt0) / (Vc-Vc0) ) *100%, wherein Vc and Vt are the mean tumor volume of control and treated groups at the end of the study respectively, and Vc0 and Vt0 are the mean tumor volume of control and treated groups at the start respectively. The results are in the following Table 14 and Figure 3D:
Table 14 The efficacy of the combination of Compound A and Compound B in SW837 xenograft model

Compound A (10 mg/kg) inhibited the growth of subcutaneously transplanted tumors in mice with SW837, with a tumor inhibition rate of 61%. Compound B (0.5 mg/kg) showed 55%of TGI. The tumor inhibition rate of the combination of Compound A (10 mg/kg) and Compound B (0.5 mg/kg) was increased to 95 %, significantly stronger than the efficacy of the single drug. Notably, one of mice (1/6) in the combinational group have achieved partial tumor regression, neither of them in any one of the single groups. It can be concluded that there are significant synergistic effects in the combinational group compared with the monotherapy.
3.5 The efficacy in LU6405 (lung cancer, KRAS G12C mutation) patient-derived xenograft model
This study was conducted by Crown Bioscience Inc. (Beijing) . Fresh LU6405 tumor tissues from tumor bearing mice were harvested and cut into small pieces (approximately 2-3 mm in diameter) . LU6405 tumor fragments were inoculated subcutaneously at the upper right flank region into BALB/c nude mice for tumor development. When the average tumor volume reached 191 mm3, mice were grouped randomly (n=6/group) and treated with compounds. Tumor volume and mice weight was measured twice a week during treatment (～6 weeks) . Tumor growth inhibition rates were calculated by TGI%= (1- (Vt-Vt0) / (Vc-Vc0) ) *100%, wherein Vc and Vt are the mean tumor volume of control and treated groups at the end of the study respectively, and Vc0 and Vt0 are the mean tumor volume of control and treated groups at the start respectively. The results are in the following Table 15 and Figure 3E:
Table 15 The efficacy of the combination of Compound A and Compound B in LU6405 xenograft model
*Two mice were euthanized at day 37 due to severe tumor ulceration.
Compound A (100 mg/kg) inhibited the growth of subcutaneously transplanted tumors in mice with LU6405, with a tumor inhibition rate of 63%. Compound B (1 mg/kg) showed 44%of TGI. The tumor inhibition rate of the combination of Compound A (100 mg/kg) and Compound B (0.5 mg/kg) was increased to 99.0 %, significantly stronger than the efficacy of the single drug despite the dosage of Compound B was reduced to half. Notably, half of mice (3/6) in the combinational group have achieved partial tumor regression, only one of them in the Compound A group. It can be concluded that there are significant synergistic effects in the combinational group compared with the monotherapy.
3.6 The efficacy in KRAS G12C inhibitor-resistant xenograft models (AMG510 resistant MIA PaCa-2 model)
This study was conducted by WuXi AppTec (Shanghai) Co., Ltd. Each mouse was subcutaneously implanted at the right flank with the AMG510-R-MIA-PaCa-2 (FCP6) tumor slices (～30 mm3) for tumor development. When the average tumor volume reached 119 mm3, mice were grouped randomly (n=5/group) and treated with compounds. Tumor volume and mice weight was measured three times a week during treatment (～ 2 weeks) . Tumor growth inhibition rates were calculated by TGI%= (1- (Vt-Vt0) / (Vc-Vc0) ) *100%, wherein Vc and Vt are the mean tumor volume of control and treated groups at the end of the study respectively, and Vc0 and Vt0 are the mean tumor volume of control and treated groups at the start respectively. The results are in the following Table 16 and Figure 3F:
Table 16 The efficacy of the combination of Compound A and Compound B in AMG510-R-MIA PaCa-2 xenograft model
Compound A (30 mg/kg) inhibited the growth of subcutaneously transplanted tumors in mice with AMG510-R-MIA PaCa-2, with a tumor inhibition rate of 37%. Compound B (0.5 mg/kg) showed 61%of TGI. The tumor inhibition rate of the combination of Compound A (30 mg/kg) and Compound B (0.5 mg/kg) was increased to 91 %, significantly stronger than the efficacy of the single drug. It can be concluded that there are significant synergistic effects in the combinational group compared with the monotherapy.
3.7 The efficacy in KRAS G12C inhibitor-resistant mouse models (AMG510 resistant NCI-H1373 model)
The NCI-H1373 cells were subcutaneously implanted to establish CDX model. The tumor tissue from parental NCI-H1373 model was defined as passage 1 (P1) . The tumor fragments were taken to implant in next passage defines as P2. The animals constantly received 10-100 mg/kg AMG510 treatment, and the tumor fragments showing resistance to 30 mg/kg AMG510 were passaged. The CP5 (C series Passage 5) tumor fragments were used in this study. Each mouse was subcutaneously implanted at the right flank with the AMG510-R-NCI-H1373 (CP5) tumor slices (～30 mm3) for tumor development. Mice were monitored daily and caliper measurements began when tumors became visible. Tumor volume was calculated by measuring two perpendicular diameters using the formula: (L *W 2) /2 in which L and W refer to the length and width tumor diameter, respectively. When the average tumor volume reached about 150 mm3, mice were grouped randomly (n=6/group) and treated with compounds. Tumor volume and mice weight was measured twice a week during treatment (～3 weeks) . Tumor growth inhibition rates were calculated by TGI%= (1-(Vt-Vt0) / (Vc-Vc0) ) *100%, wherein Vc and Vt are the mean tumor volume of control and treated groups at the end of the study respectively, and Vc0 and Vt0 are the mean tumor volume of control and treated groups at the start respectively. The results are in the following Table 17 and Figure 3G:
Table 17 The efficacy of the combination of Compound A and Compound B in AMG510-R-NCI-H1373 xenograft model
Compound A (30 mg/kg) inhibited the growth of subcutaneously transplanted tumors in mice with AMG510-R-NCI-H1373 (CP5) , with a tumor inhibition rate of 31%. Compound B (0.5 mg/kg) showed 35%of TGI. The tumor inhibition rate of the combination of Compound A (30 mg/kg) and Compound B (0.5 mg/kg) was increased to 71 %, significantly stronger than the efficacy of the single drug. It can be concluded that there are significant synergistic effects in the combinational group compared with the monotherapy.
3.8 The efficacy in KRAS G12C inhibitor-resistant mouse models (Compound A resistant NCI-H1373 cell line)
The NCI-H1373 cells were subcutaneously implanted to establish CDX model. The tumor tissue from parental NCI-H1373 model was defined as passage 1 (P1) . The tumor fragments were taken to implant in next passage defines as P2. The animals constantly received 20-100 mg/kg Compound A treatment, and the tumor fragments showing resistance to 30 mg/kg Compound A were passaged. The AP6 (A series Passage 6) tumor fragments were used in this study. Each mouse was subcutaneously implanted at the right flank with the Compound A-R-NCI-H1373 (AP6) tumor slices (～30 mm3) for tumor development. Mice were monitored daily and caliper measurements began when tumors became visible. Tumor volume was calculated by measuring two perpendicular diameters using the formula: (L *W 2) /2 in which L and W refer to the length and width tumor diameter, respectively. When the average tumor volume reached about 160 mm3, mice were grouped randomly (n=6/group) and treated with compounds. Tumor volume and mice weight was measured twice a week during treatment (～23 days) . Tumor growth inhibition rates were calculated by TGI%= (1- (Vt-Vt0) / (Vc-Vc0) ) *100%, wherein Vc and Vt are the mean tumor volume of control and treated groups at the end of the study respectively, and Vc0 and Vt0 are the mean tumor volume of control and treated groups at the start respectively. The results are in the following Table 18 and Figure 3H:
Table 18 The efficacy of the combination of Compound A and Compound B in Compound A-R-NCI-H1373 xenograft model
Compound A (30 mg/kg) inhibited the growth of subcutaneously transplanted tumors in mice with Compound A-R-NCI-H1373 (AP6) , with a tumor inhibition rate of 45%. Compound B (0.2 mg/kg) showed 39%of TGI. The tumor inhibition rate of the combination of Compound A (30 mg/kg) and Compound B (0.2 mg/kg) was increased to 74 %, significantly stronger than the efficacy of the single drug. It can be concluded that there are significant synergistic effects in the combinational group compared with the monotherapy.
These results demonstrate that the combination therapy resulted in synergistic effects, greater amount of tumor growth inhibition and enhanced in vivo anti-tumor efficacy compared to either single agent alone. These data support the further clinical development of the combination of Compound A and Compound B.
Example 4 A Multicenter, Open-label, Dose Escalation and Expansion Phase 1/2a Clinical Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Antitumor Activity of Compound A in Combination with Compound B in Patients with Advanced Solid Tumors Harboring KRAS p. G12C Mutation
Planned Number of Enrolled Subjects
· Approximately 60 subjects are planned to be enrolled in the dose escalation phase.
· A total of about 60-180 subjects will be enrolled in the dose expansion phase, including 40-150 subjects with non-small cell lung cancer harboring KRAS p. G12C mutation, wherein about 20-50 subjects previously treated with KRAS p. G12C inhibitors and 20-100 subjects previously untreated with KRAS p. G12C inhibitors. Approximately 20-30 subjects with other solid tumors harboring KRAS p. G12C mutations will be enrolled.
Study Objectives
Dose Escalation Phase
Primary Objective
· To evaluate the safety and tolerability of Compound A in combination with Compound B in patients with advanced solid tumors harboring KRAS p. G12C mutation and to determine the recommended phase-2 dose (RP2D) .
Secondary Objectives
· To determine the pharmacokinetics (PK) of Compound A in combination with Compound B;
· To evaluate the preliminary efficacy of Compound A in combination with Compound B in  patients with advanced solid tumors harboring KRAS p. G12C mutation according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
Exploratory Objective
· To assess the relationship between relevant efficacy predictive biomarkers,
pharmacodynamic/reactive biomarkers and efficacy, mechanism of action, resistance, etc.
Dose Expansion Phase
Primary Objective
· To evaluate the preliminary efficacy of Compound A in combination with Compound B in patients with advanced non-small cell lung cancer and other solid tumors harboring KRAS p. G12C mutation according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
Secondary Objectives
· To evaluate safety and tolerability of Compound A in combination with Compound B in patients with advanced non-small cell lung cancer and other solid tumors harboring KRAS p. G12C mutation.
Exploratory Objective
· To assess the relationship between relevant efficacy predictive biomarkers,
pharmacodynamic/reactive biomarkers and efficacy, mechanism of action, resistance, etc.
Study Design
This is a multicenter, open-label phase I/IIa study consisting of two parts: dose escalation phase and dose expansion phase. The objective of the dose escalation phase is to evaluate the safety, tolerability and pharmacokinetics of Compound A in combination with Compound B in patients with advanced solid tumors harboring KRAS p. G12C mutation and to determine the RP2D for the combination therapy. In the dose expansion phase, preliminary efficacy and safety of the combination therapy will be further explored in patients with non-small cell lung cancer and other solid tumors harboring KRAS p. G12C mutation.
Dose Escalation Phase
In the dose escalation phase, based on the clinical data from Compound A monotherapy studies, 400 mg QD and 800 mg QD in the Compound A monotherapy studies are the safe and effective dose and will be selected as the dose for the combination therapy study. Based on clinical data from the Compound B monotherapy study, it has been confirmed that the RP2D of the Compound B monotherapy study is 4mg QD. Preclinical data support Compound B at dose of 2-4mg QD, showed good efficacy, as the dosage in combination studies. Taking into account of the potential toxicity of Compound A in combination with Compound B, 400 mg QD (Compound A) with 2mg QD (Compound B) are chosen as the starting dose for combination studies.
During the dose escalation, the dosage regimen of Compound B is preferably QD. Intermittent dosing of Compound B will be further explored for the purpose of optimizing the safety and tolerability of the combination.
Intermittent dosing regimens that may be explored include, but are not limited to:
Intermittent Regimen 1, called "2 weeks on /1 week off" : Compound B once a day, continuous administration from Day 1 to Day 14, suspension from Day 15 to Day 21, and so on.
Intermittent Regimen 2, called "1 week on /1 week off" : Compound B once a day, continuous administration from Day 1 to Day 7, suspension from Day 8 to Day 14, continuous administration from Day 15 to Day 21, suspension from Day 22 (C2D1) to Day 28 (C2D7) , and so on.
Intermittent Regimen 3, called "1 week on/2 weeks off" : Compound B once a day, continuous administration from Day 1 to Day 7, suspension of administration from Day 8 to Day 21, and so on.
Table 19 Dosage and regimen of the combination of Compound A and Compound B in clinical phase
Dose escalation will be performed in a 3+3 design. Before proceeding to the next dose group, 3-6 evaluable subjects will be assessed for the occurrence of dose-limiting toxicity (DLT) . Firstly, 3-4 evaluable subjects are included into each dose group; if one of the 3 subjects experience DLT, the cohort will be expanded to no more than 6 evaluable subjects at such dose; if the safety is favorable in such dose group (i.e., absence of DLT in the first 3 subjects, or only 1 subject with DLT after expansion to 6 subjects) , the next dose group will start enroll subjects; if 2 of the first 3 subjects or a total of 2 subjects experience DLT after  expansion to 6 subjects, such dose level will be considered intolerable, and dose escalation will be stopped. Each actual dose increment or decrement will be determined by the Safety Review Committee (SRC) upon discussion at the dose escalation meeting.
Dose Expansion Phase
The dosage and the regimen of Compound A and Compound B in the expansion phase will be determined by the investigator, sponsor, clinical pharmacological experts, etc., based on the data in the dose escalation phase. Based on safety and efficacy in the escalation phase, after discussion between the sponsor and the investigator, it was decided to conduct dose expansion using Compound A (400mg QD) +Compound B (2mg, Intermittent Regimen 2) , Compound A (400mg QD) +Compound B (3mg, Intermittent Regimen 2) , Compound A (800mg QD) +Compound B (2mg Intermittent Regimen 2) and Compound A (800mg QD) + Compound B (2mg, Intermittent Regimen 3) . As research data accumulate, it is also possible to conduct expansion escalation under others doses and regimens.
The dose expansion phase will be conducted in patients with NSCLC and other tumors harboring KRAS p. G12C mutation to further evaluate the preliminary efficacy, safety and tolerability of Compound A in combination with Compound B. About 20-50 subjects with NSCLC previously treated with KRAS p. G12C inhibitors and 20-100 subjects with NSCLC previously untreated with KRAS p. G12C inhibitors will be enrolled. 20-30 subjects with other tumors harboring KRAS p. G12C will be enrolled as well.
The study design of the dose escalation phase and dose expansion phase is shown in the Figure 4.
Investigational Drug Strength and Route of Administration
Compound A (in the form of co-crystalline with 1/2 citric acid, e.g. Compound A-1) is available as oral tablets in strengths of 100 mg/tablet and 200 mg/tablet. Compound B is available as oral capsules in strengths of 1.0 mg/capsule and 4.0 mg/capsule.
Every 21 days is a treatment cycle. The dosing regimen for Compound A is once daily.
Compound B continuous administration group: Compound B was administered once a day.
Compound B Intermittent administration group:
Intermittent Regimen 1 [2/1] , called "2 weeks on /1 week off" : Compound B once a day, continuous administration from Day 1 to Day 14, suspension from Day 15 to Day 21, and so on.
Intermittent Regimen 2 [1/1] , called "1 week on /1 week off" : Compound B once a day, continuous administration from Day 1 to Day 7, suspension from Day 8 to Day 14, continuous administration from Day 15 to Day 21, suspension from Day 22 (C2D1) to Day 28 (C2D7) , and so on.
Intermittent Regimen 3 [1/2] , called "1 week on/2 weeks off" : Compound B once a day, continuous administration from Day 1 to Day 7, suspension of administration from Day 8 to Day 21, and so on.
Inclusion Criteria
Subjects who meet all of the following criteria are eligible for the study:
1. A written informed consent should be signed by a subject or his/her legal representative before any study-related procedures are performed;
2. Aged ≥ 18 years;
3. The subjects to be enrolled in each phase are defined as follows:
· Dose Escalation Phase: Subjects with histologically or cytologically confirmed locally advanced or metastatic advanced solid tumors harboring KRAS p. G12C mutation who have failed or lack standard-of-care (SOC) or are unwilling to undergo or intolerant to SOC;
· Dose Expansion Phase:
Non-small cell lung cancer cohort
(1) NSCLC with KRAS p. G12C mutation.
(2) No previous use of SHP2 inhibitors.
(3) The dose expansion phase will include the following two cohorts:
NSCLC cohort 1: Previously untreated with KRAS G12C inhibitor. Subjects had previously received no more than 2 lines of systemic therapy.
NSCLC cohort 2: Previously treated with KRAS G12C inhibitor. Subjects had previously received no more than 3 lines of systemic therapy.
Other solid tumor cohorts
(1) Subjects with histologically or cytologically confirmed locally advanced or metastatic advanced other solid tumors harboring KRAS p. G12C mutation who have failed or lack standard-of-care (SOC) or are unwilling to undergo or intolerant to SOC.
(2) No previous use of KRAS G12C inhibitor.
4. Expected survival ≥ 3 months;
5. Subjects must have at least one measurable lesion as defined by RECIST v1.1. If no measurable lesion untreated with radiation is selected as the target lesion, a lesion treated with radiation ≥ 4 weeks before the first dose and with progression conformed by radiography may be selected as the target lesion;
6. ECOG score 0-1;
7. The organ functions of subjects meet the criteria at screening;
8. Subjects must be able to swallow oral medications without gastrointestinal abnormalities that significantly affect drug absorption.
Key Exclusion Criteria
1. Patients with previous (≤ 3 years) or current tumors of other pathological types, except for cured cervical carcinoma in situ, ductal carcinoma in situ of the breast, prostatic intraepithelial neoplasia, superficial non-invasive bladder cancer, stage I skin cancer (except melanoma) ; subjects without recurrence or metastasis for > 3 years after treatment, without current evidence of tumor, and without significant risk of recurrence of previous malignant diseases in the opinion of the study doctor may also be enrolled;
2. Serious allergy to the investigational drug or excipients (such as microcrystalline cellulose, etc. ) ;
3. Patients with previous (≤ 6 months before the initiation of treatment) or current severe autoimmune diseases (including adverse reactions caused by previous anti-tumor immunotherapies) , or autoimmune diseases requiring long-term systemic hormone therapy at immunosuppressive dose levels (prednisone > 10 mg/day or equivalent drugs) ;
4. HIV, hepatitis B virus (HBV) , or hepatitis C virus (HCV) positive;
5. Previous (≤ 6 months prior to the first dose) or current evidence of the following diseases: acute myocardial infarction, unstable angina and cerebrovascular accident;
6. Subjects who have impaired cardiac functions or clinically significant cardiac diseases;
7. Pregnant or lactating women.
Results
At a cut-off date of August 4, 2023, 144 patients (129 non-small cell lung cancer [NSCLC] , 14 colorectal cancer, and 1 pancreatic cancer) were enrolled in seven dose levels. Median follow-up was 3.3 months (range, 0.1-14.9) . 106 (73.6%) patients remained on treatment at the cut-off date. The patient baseline characteristics are listed in the following Table 20:
Table 20. Patient Baseline Characteristics
The data from the treatment-related adverse events shows that no new safety events were identified when compared to Compound A and Compound B used as monotherapy.
Out of 129 NSCLC patients, 107 had at least one assessment scan. ORR was 51.4% (55/107) and DCR was 91.6% (98/107) . Out of 20 evaluable NSCLC patients who received prior KRAS G12Ci, one PR and 10 SD were observed. In KRAS G12Ci NSCLC patients, ORR was 62.1% (54/87) and DCR was 100%. More details are described in the following Table 22:
Table 22: Efficacy in NSCLC

[a] Assessed by investigator per RECIST v1.1; [b] Exact 95%CI is calculated using the Clopper Pearson method.
ORR includes both confirmed and unconfirmed PRs, as the follow-up period was short that most patients were still receiving treatment at the time of data cut-off date.
Efficacy in NSCLC in the frontline setting are described in the following Table 23.
Table 23 Efficacy in NSCLC in the Frontline Setting
[a] Assessed by investigator per RECIST v1.1; [b] Exact 95%CI is calculated using the Clopper Pearson method
ORR includes both confirmed and unconfirmed PRs, as the follow-up period was short that most patients were still receiving treatment at the time of data cut-off date.
Compound A (800mg QD) + Compound B (2mg [1/1] ) resulted in the ORR of 86.7%in the frontline setting. Median PFS and DOR have not been reached.
Best tumor change from baseline in frontline KRAS p. G12C mutated NSCLC is illustrated in the Figure 5, which demonstrates that tumor shrinkage was observed in 96% (47/49) of patients across these three dosage groups. ORR was 55.6%, 50%, and 86.7%for the 400mg QD + 2mg [1/1] , 400mg QD +3mg [1/1] , and 800mg QD +2mg [1/1] dose groups, respectively.
Treatment duration in frontline KRAS p. G12C mutated NSCLC is illustrated in the Figure 6, which demonstrates that as of the data cut-off date, 90% (44/49) of patients in these three dosage groups were still on treatment. The median time-to-response across these three dosage groups was 1.4 (1.2-4.1) months.
Two cases of patients are provided here to illustrate the clinical antitumor activity of Compound A in combination with Compound B against KRAS G12C cancer or KRAS G12C inhibitor-resistant cancer.
Case 1: In Feb of 2023, a 77-year-old man was diagnosed with NSCLC with KRAS G12C mutation with metastases in both lungs, mediastinal lymph nodes, brain, and bone. He declined standard frontline treatment and requested to participate in this clinical trial. On Apr 4, 2023, Compound A (400mg QD) + Compound B (2mg [1/1] ) was initiated. Tumor assessment after 2 cycles showed PR (-42.7%) per RECIST, and his brain metastases also shrank significantly (Figure 7) . The patient has tolerated the treatment well while maintaining PR.The patient was in cycle 6 as of the cut-off date. No ≥Grade 3 TRAEs or dose modification were observed in this patient.
Case 2: A 65-year-old female with KRAS G12C-mutant adenocarcinoma. The patient underwent left inferior lobectomy on September 21, 2020. Postoperative pathology revealed lung adenocarcinoma, KRAS G12C 41.05%. The patient then received adjuvant chemotherapy treatment with pemetrexed/carboplatin for 4 cycles from October, 2020 to December, 2020. In September 2021, multiple metastases were found in both lungs. Then the patient was treated with pembrolizumab, pembrolizumab/Taxol/cisplatin, pembrolizumab/pemetrexed from September, 2021 to April, 2022, with a best response of stable (SD) but progressive (PD) at the end of treatment. Subsequently the patient was treated with another KRAS G12C  inhibitor in a clinical trial from June, 2022 to November, with a best response of partial response (PR) but progressive (PD) at the end of treatment. Biopsy of the right lung lesion revealed KRAS G12C mutation. The patient was then enrolled in the study of Compound A + Compound B and received Compound A (800mg QD) + Compound B (2mg [1/1] ) . Scans after 2 cycles of treatment showed a partial response (PR) , with a -70.3%change in the sum of the longest diameters of the target lesions compared to baseline (Figure 8) . The change remained at -70.3%after 4 cycles. No ≥Grade 3 TRAEs were observed and the patient continued on treatment.
It is to be understood that, if any prior art publication is referred to herein; such reference does not constitute an admission that the publication forms a part of the common general knowledge in the art in any country. Although the foregoing invention has been described in some detail by way of illustration and example for purposes of clarity of understanding, it is apparent to those skilled in the art that certain minor changes and modifications will be practiced. Therefore, the description and Examples should not be construed as limiting the scope of the invention.

Claims (79)

  1. A pharmaceutical composition comprising: (a) Compound A or Compound C having the structure:
    or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof; in combination with: (b) Compound B, Compound D or Compound E having the structure:
    or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof;
    Optionally, the Compound A or Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is formulated with one or more pharmaceutically acceptable excipients;
    Optionally, the Compound B, Compound D or Compound E, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof is formulated with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  2. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein, the pharmaceutical composition comprises (a) the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, in combination with (b) the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.
  3. The pharmaceutical composition of claim 1 or 2, wherein, the co-crystal of the Compound A has the following structure:
  4. The pharmaceutical composition of claim 3, wherein, the co-crystal of the Compound A is characterized by X-ray powder diffraction pattern comprising the 2θ values of:
    (a) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2° and 17.66±0.2°; optionally, the X-ray powder diffraction pattern further comprises one or more characteristic peaks at 2θ values selected from 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (b) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 8.84±0.2°;
    (c) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 11.94±0.2°;
    (d) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (e) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 11.94±0.2°;
    (f) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (g) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (h) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (i) . any one of (a) to (h) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;
    (j) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;
    (k) . any one of (a) to (j) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°; or
    (l) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, 21.77±0.2°, 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°.
  5. The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 4, wherein, the pharmaceutical composition comprises the co-crystal of the Compound A in combination with the Compound B.
  6. A kit comprises: (a) a pharmaceutical composition comprising Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients:
    In combination with: (b) a pharmaceutical composition comprising Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients:
  7. The kit of claim 6, wherein, the kit comprises (a) a pharmaceutical composition comprising the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients; in combination with (b) a pharmaceutical composition comprising the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  8. The kit of claim 6 or 7, wherein, the co-crystal of the Compound A has the following structure:
  9. The kit of claim 8, wherein, the co-crystal of the Compound A is characterized by X-ray powder diffraction pattern comprising the 2θ values of:
    (a) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2° and 17.66±0.2°; optionally, the X-ray powder diffraction pattern further comprises one or more characteristic peaks at 2θ values selected from 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (b) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 8.84±0.2°;
    (c) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 11.94±0.2°;
    (d) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (e) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 11.94±0.2°;
    (f) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (g) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (h) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (i) . any one of (a) to (h) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;
    (j) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;
    (k) . any one of (a) to (j) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°; or
    (l) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, 21.77±0.2°, 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°.
  10. The kit of any one of claims 6 to 9, wherein, the kit comprises (a) a pharmaceutical composition comprising the co-crystal of Compound A, and one or more pharmaceutically acceptable excipients; in combination with (b) a pharmaceutical composition comprising the Compound B, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  11. The kit of any one of claims 6 to 10, wherein, the kit further comprises an insert with instructions for administration of the pharmaceutical composition (s) .
  12. The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 5 for use as a medicament or the kit of any one of claims 6 to 11 for use as a medicament.
  13. The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 5 for use in therapy or the kit of any one of claims 6 to 11 for use in therapy.
  14. Use of the pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 5 or the kit of any one of claims 6 to 11 in the manufacture of a medicament for the treatment of a cancer.
  15. The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 5 for use in the treatment of a cancer or the kit of any one of claims 6 to 11 for use in the treatment of a cancer.
  16. The pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 5 for use as anti-cancer agent or the kit of any one of claims 6 to 11 for use as anti-cancer agent.
  17. A method for treating cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject:
    (a) a therapeutically effective amount of Compound A or Compound C having the structure:
    or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof; in combination with
    (b) a therapeutically effective amount of Compound B, Compound D or Compound E having the structure:
    or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.
  18. The method of claim 17, wherein, the method comprises administering to the subject (a) the  Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, in combination with (b) the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.
  19. The method of claim 17 or 18, wherein, the co-crystal of the Compound A has the following structure:
  20. The method of claim 19, wherein, the co-crystal of the Compound A is characterized by X-ray powder diffraction pattern comprising the 2θ values of:
    (a) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2° and 17.66±0.2°; optionally, the X-ray powder diffraction pattern further comprises one or more characteristic peaks at 2θ values selected from 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (b) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 8.84±0.2°;
    (c) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 11.94±0.2°;
    (d) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (e) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 11.94±0.2°;
    (f) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (g) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (h) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (i) . any one of (a) to (h) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;
    (j) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;
    (k) . any one of (a) to (j) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°; or
    (l) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, 21.77±0.2°, 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°.
  21. The method of any one of claims 17 to 20, wherein, the method comprises administering to the subject the co-crystal of the Compound A in combination with the Compound B.
  22. A method for inhibiting KRAS G12C activity in a cancer cell, comprising contacting the cancer cell with (a) an effective amount of Compound A or Compound C having the structure:
    or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof ; in combination with:
    (b) an effective amount of Compound B, Compound D or Compound E having the structure:
    or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.
  23. The method of claim 22, wherein, the method comprises contacting the cancer cell with (a) the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, in combination with (b) the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.
  24. The method of claim 22 or 23, wherein, the co-crystal of the Compound A has the following structure:
  25. The method of claim 24, wherein, the co-crystal of the Compound A is characterized by X-ray powder diffraction pattern comprising the 2θ values of:
    (a) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2° and 17.66±0.2°; optionally, the X-ray powder diffraction pattern further comprises one or more characteristic peaks at 2θ values selected from 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (b) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 8.84±0.2°;
    (c) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 11.94±0.2°;
    (d) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (e) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 11.94±0.2°;
    (f) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (g) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (h) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (i) . any one of (a) to (h) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;
    (j) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;
    (k) . any one of (a) to (j) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°; or
    (l) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, 21.77±0.2°, 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°.
  26. The method of any one of claims 22 to 25, wherein, the method comprises contacting the cancer cell with an effective amount of the co-crystal of Compound A in combination with an effective amount of the Compound B.
  27. A method for increasing the sensitivity of a cancer cell to Compound A or Compound C or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, the Compound A or the Compound Chas the structure:
    Comprising administering to an effective amount of Compound B, Compound D or Compound E having the structure:
    or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.
  28. The method of claim 27, wherein, the method is for increasing the sensitivity of a cancer cell to the Compound A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof;
    Comprising administering an effective amount of the Compound B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal thereof.
  29. The method of claim 27 or 28, wherein, the co-crystal of the Compound A has the following structure:
  30. The method of claim 29, wherein, the co-crystal of the Compound A is characterized by X-ray powder  diffraction pattern comprising the 2θ values of:
    (a) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2° and 17.66±0.2°; optionally, the X-ray powder diffraction pattern further comprises one or more characteristic peaks at 2θ values selected from 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (b) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 8.84±0.2°;
    (c) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 11.94±0.2°;
    (d) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (e) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 11.94±0.2°;
    (f) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (g) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (h) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, and 14.33±0.2°;
    (i) . any one of (a) to (h) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;
    (j) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, and 21.77±0.2°;
    (k) . any one of (a) to (j) , and further comprises one or more the characteristic peaks at 2θ values selected from 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°; or
    (l) . 12.79±0.2°, 15.35±0.2°, 17.66±0.2°, 8.84±0.2°, 11.94±0.2°, 14.33±0.2°, 12.18±0.2°, 20.10±0.2°, 21.77±0.2°, 21.14±0.2°, 23.61±0.2°, and 24.23±0.2°.
  31. The method of any one of claims 27 to 30, wherein, the method is for increasing the sensitivity of a cancer cell to the co-crystal of Compound A, Comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of Compound B.
  32. The use of any one of claims 14 to 16 or the method of any one of claims 17 to 31, wherein, the cancer is a KRAS G12C mutant cancer.
  33. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 or the method of any one of claims 17 to 32, wherein, the cancer is a solid tumor.
  34. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 33 or the method of any one of claims 17 to 33, wherein, the cancer is selected from lung cancer, colorectal cancer, or pancreatic cancer.
  35. The use of claim 34 or the method of claim 34, wherein, the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) .
  36. The use of claim 34 or the method of claim 34, wherein, the cancer is a KRAS G12C mutant pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) .
  37. The use of claim 34 or the method of claim 34, wherein, the cancer is a KRAS G12C mutant colorectal cancer (CRC) .
  38. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 37 or the method of any one of claims 17 to 37, wherein, the cancer is previously treated or untreated with a KRAS G12C inhibitor.
  39. The use of claim 38 or the method of claim 38, wherein, the cancer is previously treated with a KRAS G12C inhibitor.
  40. The use of claim 38 or the method of claim 38, wherein, the cancer is previously untreated with a KRAS G12C inhibitor.
  41. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 40 or the method of any one of claims 17 to 40, wherein, the cancer is resistant to a KRAS G12C inhibitor.
  42. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 41 or the method of any one of claims 17 to 41, wherein, the cancer is previously treated with a KRAS G12C inhibitor and resistant to a KRAS G12C inhibitor.
  43. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 41 or the method of any one of claims 17 to 41, wherein, the cancer is previously untreated with a KRAS G12C inhibitor but resistant to a KRAS G12C inhibitor.
  44. The use of any one of claims 38 to 43 or the method of any one of claims 38 to 43, wherein, the KRAS G12C inhibitor is selected from Sotorasib, D-1553, Opnurasib, BPI-421286, HJ891, JAB-21822, GH35, GEC255, GFH-925/IBI351, YL-15293, ZG19018, Adagrasib, JMKX1899, HS-10370, MK-1084, JS116, Divarasib, D3S-001, LF0001, BEBT-607, or SY-5933.
  45. The use of any one of claims 38 to 43 or the method of any one of claims 38 to 43, wherein, the KRAS G12C inhibitor is selected from:
  46. The use of any one of claims 38 to 43 or the method of any one of claims 38 to 43, wherein, the KRAS G12C inhibitor is selected from sotorasib (AMG510) or Compound A.
  47. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 46 or the method of any one of claims 17 to 46, wherein, the cancer is previously treated or untreated with a SHP2 inhibitor.
  48. The use of claim 47 or the method of claim 47, wherein, the cancer is previously treated with a SHP2 inhibitor.
  49. The use of claim 47 or the method of claim 47, wherein, the cancer is previously untreated with a SHP2 inhibitor.
  50. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 49 or the method of any one of claims 17 to 49, wherein, the cancer is treated with no more than 4 prior lines of systemic treatment.
  51. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 50 or the method of any one of claims 17 to 50, wherein, the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer, previously untreated with a SHP2 inhibitor, previously untreated with a KRAS G12C inhibitor, and previously treated with no more than 2 prior lines of systemic treatment.
  52. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 50 or the method of any one of claims 17 to 50, wherein, the cancer is a KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer, previously untreated with a SHP2 inhibitor, previously treated with a KRAS G12C inhibitor, and previously treated with no more  than 3 prior lines of systemic treatment.
  53. The use of any one of claims 50 to 52 or the method of any one of claims 50 to 52, wherein, the systemic treatment comprises a chemotherapy (including a platinum-based chemotherapy) , an anti-PD-l/PD-Ll therapy and/or a targeted therapy.
  54. The use of claim 53 or the method of claim 53, wherein, the chemotherapy comprises the cancer is treated with vinorelbine, cisplatin, taxol, cisplatin, carboplatin, gemcitabine, docetaxel, and/or pemetrexed.
  55. The use of claim 53 or 54 or the method of claim 53 or 54, wherein, the targeted therapy comprises the cancer is treated with an EGFR inhibitor, an ALK inhibitor and/or a ROS1 inhibitor.
  56. The use of any one of claims 53 to 55 or the method of any one of claims 53 to 55, wherein, the anti-PD-1/PD-L1 therapy comprises the cancer is treated with pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, cemiplimab, dostarlimab, camrelizumab, sintilimab, tislelizumab, toripalimab, penpulimab, zimberelimab, envafolimab, geptanolimab, serplulimab, pucotenlimab, sugemalimab, and/or socazolimab.
  57. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 56 or the method of any one of claims 17 to 56, wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof and the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof, are administered simultaneously.
  58. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 56 or the method of any one of claims 17 to 56, wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof and the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof, are administered sequentially.
  59. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 58 or the method of any one of claims 17 to 58, wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, or the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof, are administered orally.
  60. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 59 or the method of any one of claims 17 to 59, wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof and the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof, are administered on the same day or on different days.
  61. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 60 or the method of any one of claims 17 to 60, wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at each dose of 100 mg to 3600 mg on a salt-free basis.
  62. The use of claim 61 or the method of claim 61, wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at each dose of 2400 mg, 2300 mg, 2200 mg, 2100 mg, 2000 mg, 1900 mg, 1800 mg, 1700 mg, 1600 mg, 1500 mg, 1400 mg, 1300 mg, 1200 mg, 1100 mg, 1000 mg, 900 mg, 800 mg, 700 mg, 600 mg, 500 mg, 400 mg, 300 mg, 200 mg or 100 mg on a salt-free basis.
  63. The use of claim 62 or the method of claim 62, wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at each dose of 800 mg or 400 mg, on a salt-free basis.
  64. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 63 or the method of any one of claims 17 to 63, wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered as once a day (QD) , twice a day (BID) , three times a day (TID) , or four times a day (QID) .
  65. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 64 or the method of any one of claims 17 to 64, wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally at 800 mg QD, or 400 mg QD on a salt-free base.
  66. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 65 or the method of any one of claims 17 to 65, wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered continuously every day.
  67. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 66 or the method of any one of claims 17 to 66, wherein, the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally at each dose of 0.25 to 10 mg on a salt-free basis.
  68. The use of claim 67 or the method of claim 67, wherein, the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally at each dose of 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.25 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3  mg, 3.25 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4 mg, 4.25 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, 5 mg, 5.25 mg, 5.5 mg, 5.75 mg, 6 mg, 6.25 mg, 6.5 mg, 6.75 mg, 7 mg, 7.25 mg, 7.5 mg, 7.75 mg, 8 mg, 8.25 mg, 8.5 mg, 8.75 mg, 9 mg, 9.25 mg, 9.5 mg, 9.75 mg or 10 mg on a salt-free basis.
  69. The use of claim 68 or the method of claim 68, wherein, the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally at each dose of 2 mg, 3 mg, or 4 mg on a salt-free basis.
  70. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 69 or the method of any one of claims 17 to 69, wherein, the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered as once a day (QD) , twice a day (BID) , three times a day (TID) , or four times a day (QID) .
  71. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 70 or the method of any one of claims 17 to 70, wherein, the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered:
    (1) . continuously every day;
    (2) . 1 week on drug followed by 2 weeks off drug;
    (3) . 1 week on drug followed by 1 week off drug; or
    (4) . 2 weeks on drug followed by 1 week off drug.
  72. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 71 or the method of any one of claims 17 to 71, wherein, the use or the method comprises any one of the following regimens:
    Regimen 1:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 2 mg QD, on a salt-free basis;
    Regimen 2:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 3 mg QD, on a salt-free basis;
    Regimen 3:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 4 mg QD, on a salt-free basis;
    Regimen 4:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 2 weeks off drug, at 2 mg QD, on a salt-free basis;
    Regimen 5:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 2 weeks off drug, at 3 mg QD, on a salt-free basis;
    Regimen 6:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 2 weeks off drug, at 4 mg QD, on a salt-free basis;
    Regimen 7:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 1 week off drug, at 2 mg QD, on a salt-free basis;
    Regimen 8:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 1 week off drug, at 3 mg QD, on a salt-free basis;
    Regimen 9:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 1 week off drug, at 4 mg QD, on a salt-free basis;
    Regimen 10:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 2 weeks on drug followed by 1 week off drug, at 2 mg QD, on a salt-free basis;
    Regimen 11:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 2 weeks on drug followed by 1 week off drug, at 3 mg QD, on a salt-free basis;
    Regimen 12:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 800 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 2 weeks on drug followed by 1 week off drug, at 4 mg QD, on a salt-free basis;
    Regimen 13:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 2 mg QD, on a salt-free basis;
    Regimen 14:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 3 mg QD, on a salt-free basis;
    Regimen 15:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 4 mg QD, on a salt-free basis;
    Regimen 16:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 2 weeks off drug, at 2 mg QD, on a salt-free basis;
    Regimen 17:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 2 weeks off drug, at 3 mg QD, on a salt-free basis;
    Regimen 18:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 2 weeks off drug, at 4 mg QD, on a salt-free basis;
    Regimen 19:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 1 week off drug, at 2 mg QD, on a salt-free basis;
    Regimen 20:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 1 week off drug, at 3 mg QD, on a salt-free basis;
    Regimen 21:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 1 week on drug followed by 1 week off drug, at 4 mg QD, on a salt-free basis;
    Regimen 22:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 2 weeks on drug followed by 1 week off drug, at 2 mg QD, on a salt-free basis;
    Regimen 23:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 2 weeks on drug followed by 1 week off drug, at 3 mg QD, on a salt-free basis; or
    Regimen 24:
    (a) the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof is administered orally and continuously every day, at 400 mg QD, on a salt-free basis; and
    (b) the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystal thereof is administered orally and in a way of 2 weeks on drug followed by 1 week off drug, at 4 mg QD, on a salt-free basis.
  73. The use of claim 72 or the method of claim 72, wherein, the use or the method comprises the Regimen 4, Regimen 7, Regimen 19 or Regimen 20.
  74. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 73 or the method of any one of claims 17 to 73, wherein, the use or method further comprises: (i) detecting whether the sample derived from a subject exists KRAS G12C mutation or not, (ii) then administering to the subject if the detecting results demonstrate that the subject has a KRAS G12C mutation.
  75. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 74 or the method of any one of claims 17 to 74, wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered to a subject with food.
  76. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 74 or the method of any one of claims 17 to 74, wherein, the Compound A or Compound C, a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof is administered to a subject in a fasting state.
  77. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 76 or the method of any one of claims 17 to 76, wherein, the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt or a crystal thereof is administered to a subject with food.
  78. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 76 or the method of any one of claims 17 to 76, wherein, the Compound B, Compound D or Compound E, a pharmaceutically acceptable salt or a crystal thereof is administered to a subject in a fasting state.
  79. The use of any one of claims 14 to 16 and 32 to 78 or the method of any one of claims 17 to 78, wherein, the subject is a human, or the cancer is a human cancer.
PCT/CN2024/112631 2023-08-17 2024-08-16 A pharmaceutical combination and use thereof WO2025036475A1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2023113477 2023-08-17
CNPCT/CN2023/113477 2023-08-17
CNPCT/CN2024/084629 2024-03-29
CN2024084629 2024-03-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2025036475A1 true WO2025036475A1 (en) 2025-02-20

Family

ID=94632221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2024/112631 WO2025036475A1 (en) 2023-08-17 2024-08-16 A pharmaceutical combination and use thereof

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2025036475A1 (en)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105899493A (en) * 2014-01-17 2016-08-24 诺华股份有限公司 1 -(triazin-3-yi_/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2
CN109311848A (en) * 2016-06-07 2019-02-05 北京加科思新药研发有限公司 Novel heterocyclic derivatives useful as SHP2 inhibitors
CN110143949A (en) * 2018-05-09 2019-08-20 北京加科思新药研发有限公司 It can be used as the new type heterocycle derivative of SHP2 inhibitor
US20190375749A1 (en) * 2018-06-11 2019-12-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CN112341457A (en) * 2019-08-07 2021-02-09 北京加科思新药研发有限公司 KRAS mutein inhibitors
CN113454083A (en) * 2019-12-19 2021-09-28 北京加科思新药研发有限公司 KRAS mutein inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105899493A (en) * 2014-01-17 2016-08-24 诺华股份有限公司 1 -(triazin-3-yi_/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2
CN109311848A (en) * 2016-06-07 2019-02-05 北京加科思新药研发有限公司 Novel heterocyclic derivatives useful as SHP2 inhibitors
CN110143949A (en) * 2018-05-09 2019-08-20 北京加科思新药研发有限公司 It can be used as the new type heterocycle derivative of SHP2 inhibitor
US20190375749A1 (en) * 2018-06-11 2019-12-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CN112341457A (en) * 2019-08-07 2021-02-09 北京加科思新药研发有限公司 KRAS mutein inhibitors
CN113454083A (en) * 2019-12-19 2021-09-28 北京加科思新药研发有限公司 KRAS mutein inhibitors

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2620644T3 (en) Combinations of AKT inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
JP6911019B2 (en) A therapeutic agent for lung cancer that has acquired EGFR-TKI resistance
AU2018258663B2 (en) Treatment of HER2 positive cancers
NZ788791A (en) Use of 1-[4-bromo-5-[1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl]-2-fluorophenyl]-3-phenylurea and analogs for the treatment of cancers associated with genetic abnormalities in platelet derived growth factor receptor alpha
EA034512B1 (en) Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
JP6147246B2 (en) Combinations of AKT and MEK inhibitor compounds and methods of use
JP6995058B2 (en) (1S, 4S) -4- (2-(((3S, 4R) -3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) -8-((2,4,6-trichlorophenyl) amino) -9H-Purin-9-yl) -1-Methylchlorohexane-1-Carboxamide solid form and its usage
WO2021108672A1 (en) Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds
JP2021505571A (en) Compositions and Methods for Treating Peripheral T-Cell Lymphoma and Cutaneous T-Cell Lymphoma
JP7703124B1 (en) Methods of Treating Cancer Using Combination SERD Dosing Regimens
KR20230027068A (en) Method of Treatment of HER2 Positive Cancer Using Tucatinib in Combination with Trastuzumab and Oxaliplatin-Based Chemotherapy
CN115429805A (en) An anti-FLT3-ITD drug-resistant mutant acute myeloid leukemia drug
CN119384277A (en) Combination therapy with substituted pyrimidin-4(3H)-ones and sotolacib
WO2025036475A1 (en) A pharmaceutical combination and use thereof
CN113382732A (en) Combination of an MCL-1 inhibitor and midostaurin, use thereof and pharmaceutical compositions
TW202521120A (en) A Pharmaceutical Combination and Use thereof
RU2818453C2 (en) Combination of mcl-1 inhibitor and midostaurin, its applications and pharmaceutical compositions
WO2025056741A1 (en) Azd1390, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with radiation for use in a method of treatment of a cns tumour
WO2025036470A1 (en) Use of compound a for treating a cancer
TW202404599A (en) Combination therapy using substituted pyrimidin-4(3h)-ones and nivolumab
WO2019088039A1 (en) Treatment of acute myeloid leukemia
HK40059071A (en) Combination of a mcl-1 inhibitor and midostaurin, uses and pharmaceutical compositions thereof
JP2024061699A (en) Therapeutic drug for ras gene mutant cancer
WO2023242302A1 (en) Combination therapy for treating cancer
CN119095599A (en) Dual selective PI3Kδ and γ inhibitors and/or salt-inducible kinase 3 inhibitors for the treatment of solid tumors

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 24853880

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1