ES2866933T3 - Regímenes de dosificación de amisulprida para tratar náuseas y vómitos - Google Patents

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Abstract

Una formulación no inyectable IV de amisulprida, para uso en el tratamiento o prevención de náuseas y/o vómitos inducidos por quimioterapia o radioterapia (CINV/RINV) de fase retardada en un sujeto, en donde el sujeto está recibiendo o ha recibido un régimen de tratamiento de quimioterapia o radioterapia en el día 1, y en donde el régimen de dosificación comprende la administración de una dosis de 5-15 mg de la amisulprida no inyectable IV en cada uno de los días 2, 3 y 4, y además en donde el sujeto está recibiendo o ha recibido un antiemético de fase aguda en el día 1, en donde el antiemético de fase aguda es un antiemético que es adecuado para uso en la fase aguda de CINV o RINV.

Description

DESCRIPCIÓN
Regímenes de dosificación de amisulprida para tratar náuseas y vómitos
La presente invención se refiere a amisulprida para uso en terapia de náuseas, vómitos y arcadas asociados a quimioterapia y/o radioterapia de cáncer.
Antecedentes de la invención
El uso de amisulprida como antiemético se describe en el documento de Patente WO2011/11 0854.
El documento de Patente WO 2011/110854 describe intervalos de dosificación de amisulprida que son eficaces en el tratamiento de náuseas y/o vómitos en el hombre. Se proporcionaron datos preclínicos, que indican que la amisulprida fue menos eficaz con dosificaciones superiores en la inhibición de emesis inducida por cisplatino en hurones. De forma separada, se describieron diversas formulaciones, incluyendo formulaciones orales e intravenosas.
Una categoría de las náuseas y/o vómitos que puede tratarse eficazmente con amisulprida es la asociada a la quimioterapia y/o radioterapia. Están asociados tres tipos de emesis al uso de agentes quimioterapéuticos eméticos: emesis aguda (que se produce en las primeras 24 horas después del tratamiento con el agente quimioterapéutico emético), emesis retardada (que se produce durante 24-120 horas después del tratamiento con el agente quimioterapéutico emético) y emesis anticipatoria.
Sumario de la invención
La presente invención se basa, al menos en parte, en los resultados de un ensayo clínico de fase II que investiga el uso combinado de amisulprida administrada por vía intravenosa (IV) y administrada por vía oral, para la prevención y tratamiento de náuseas y/o vómitos inducidos por quimioterapia. De acuerdo con los datos del ensayo clínico que se informan en el presente documento, se descubrió sorprendentemente que una combinación de amisulprida IV y oral proporciona un régimen de dosificación óptimo para tratar o prevenir las fases tanto aguda como retardada de las náuseas y/o vómitos. Se cree, basándose en la comprensión de la fisiología, que estos resultados pueden extrapolarse a náuseas y/o vómitos inducidos por radioterapia.
Se cree que no es importante la naturaleza exacta del fármaco en la fase aguda de CINV o RINV, y que podría administrarse cualquier fármaco antiemético adecuado en la fase aguda. El aspecto clave de la presente invención es que existe un beneficio en la combinación de un antiemético de fase aguda con una formulación no inyectable IV de amisulprida en la fase retardada de CINV o RINV. Se pretende que el paciente se autoadministre la amisulprida en la fase retardada y, por lo tanto, debería estar en forma de una formulación no inyectable IV, preferentemente una formulación oral.
Los resultados del ensayo clínico informados en el presente documento también revelan un régimen de dosificación óptimo. Este puede permitir que se usen cantidades totales inferiores de amisulprida durante el período sintomático completo, lo que ofrece diversos beneficios al paciente, tales como menos complicaciones con fármacos, disminución de efectos secundarios y mejora del cumplimiento del paciente. Los kits y métodos de la invención permiten el tratamiento y la profilaxis tanto de la fase aguda como de la fase retardada de las náuseas y/o vómitos asociados a quimioterapia y/o radioterapia.
De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención es un kit que comprende al menos tres dosis de 5-15 mg no inyectables IV y al menos una dosis de un antiemético de fase aguda, para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de náuseas y/o vómitos inducidos por quimioterapia o radioterapia (CINV/RINV) en un sujeto, en donde el sujeto está recibiendo o ha recibido un régimen de tratamiento de quimioterapia o radioterapia, y en donde el régimen de dosificación comprende la administración del o cada antiemético de fase aguda en el día 1, siendo el día 1 el mismo día que se administra una quimioterapia o radioterapia, y la administración de las dosis de 5-15 mg no inyectables IV de amisulprida en los días 2, 3 y 4, en donde el antiemético de fase aguda es un antiemético que es adecuado para uso en la fase aguda de CINV o RINV. De acuerdo con un segundo aspecto, la presente invención es una formulación no inyectable IV de amisulprida, para uso en el tratamiento o prevención de náuseas y/o vómitos inducidos por quimioterapia o radioterapia de fase retardada en un sujeto, en donde el sujeto está recibiendo o ha recibido un régimen de tratamiento de quimioterapia o radioterapia en el día 1, y en donde el régimen de dosificación comprende la administración de una dosis de 5­ 15 mg de la amisulprida no inyectable IV en cada uno de los días 2, 3 y 4, y en donde además el sujeto está recibiendo o ha recibido un antiemético de fase aguda en el día 1, en donde el antiemético de fase aguda es un antiemético que es adecuado para uso en la fase aguda de CINV o RINV.
De acuerdo con un tercer aspecto, la invención es un kit que comprende tres dosis de 5 a 15 mg no inyectables IV de amisulprida y una dosis intravenosa individual de amisulprida.
En el presente documento se desvela un kit para uso en un método para el tratamiento o prevención de náuseas y/o vómitos inducidos por quimioterapia o radioterapia, que comprende:
etapa a) administrar al menos una dosis unitaria de un antiemético de fase aguda, a un paciente que lo necesita, en donde el paciente está recibiendo o ha recibido una quimioterapia o radioterapia; y
etapa b) administrar al menos una dosis unitaria no inyectable IV de amisulprida al paciente.
La al menos una dosis unitaria del antiemético de fase aguda se administra el mismo día que la quimioterapia o radioterapia (es decir, el día 1). La al menos una dosis unitaria no inyectable IV de amisulprida puede administrarse varios días después del día 1, tal como en el día 2, el día 3, y el día 4. En una realización, las etapas a) y b) se repiten cada vez que se administra una quimioterapia o radioterapia.
La presente invención proporciona kits para uso en un método para el tratamiento o prevención de náuseas y/o vómitos inducidos por quimioterapia o radioterapia de fase retardada, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de una formulación no inyectable IV de amisulprida al paciente, en donde la al menos una dosis unitaria no inyectable IV de amisulprida es para administrarse en el día 2, y en donde el paciente ha recibido quimioterapia o radioterapia en el día 1.
Descripción de la invención
La amisulprida tiene un único centro quiral y existen dos enantiómeros, es decir, (S-)-amisulprida y (R+J-amisulprida. Puede ser preferente usar el racemato o (S-)-amisulprida. Se ha informado que casi la totalidad de la actividad terapéutica se ha descubierto en el enantiómero (S-) y, por lo tanto, el uso de este enantiómero significa que cabe la posibilidad de reducir la dosis en un 50 % en comparación con el racemato.
"Náuseas y/o vómitos inducidos por quimioterapia" puede abreviarse en el presente documento como CINV y "náuseas y vómitos inducidos por radioterapia" puede abreviarse en el presente documento como RINV.
Como se usa en el presente documento, CINV de fase aguda significa náuseas y/o vómitos que se producen en las primeras 24 horas después de que se haya administrado una quimioterapia, es decir, después de un tratamiento con el agente quimioterapéutico emético.
Como se usa en el presente documento, CINV de fase retardada significa náuseas y/o vómitos que se producen de 24 a 120 horas después de que se haya administrado una quimioterapia, es decir, después de un tratamiento con el agente quimioterapéutico emético.
Como se usa en el presente documento, RINV de fase aguda significa náuseas y/o vómitos que se producen en las primeras 24 horas después de que se haya administrado una radioterapia, es decir, después de un tratamiento radioterapéutico.
Como se usa en el presente documento, RINV de fase retardada significa náuseas y/o vómitos que se producen de 24 a 120 horas después de que se haya administrado una radioterapia, es decir, después de un tratamiento radioterapéutico.
Como se usa en el presente documento, el "antiemético de fase aguda" es un agente antiemético que es adecuado para uso en la fase aguda de CINV o RINV. El antiemético de fase aguda se administra mediante cualquier vía adecuada, por ejemplo, intravenosa, oral, rectal o inhalada. Se administra preferentemente por vía intravenosa. Por lo general, el agente antiemético de fase aguda lo administra el profesional médico que administra la quimioterapia o la radioterapia.
El antiemético de fase aguda comprende preferentemente uno o más antagonistas de 5HT3, un corticosteroide y un inhibidor de NK1. Un corticosteroide preferente es dexametasona. Los antagonistas de 5 HT3 preferentes incluyen ondansetrón, granisetrón y palonosetrón, y los antagonistas de NK1 preferentes son aprepitant, netupitant o rolapitant. El antiemético de fase aguda está preferentemente en una formulación IV, formulado para administración por vía intravenosa.
En una realización preferente, el antiemético de fase aguda es amisulprida IV o amisulprida IV en combinación con ondansetrón, o amisulprida IV en combinación con ondansetrón y dexametasona. Lo más preferentemente, el antiemético de fase aguda es amisulprida IV.
Si el antiemético de fase aguda comprende más de un fármaco, se administran preferentemente espaciados 6, 4, 3, 2 horas o 1 hora entre sí. Lo más preferentemente, se administran preferentemente al mismo tiempo.
Una amisulprida no inyectable IV se refiere a una formulación de amisulprida que no se administra por vía intravenosa. Una dosificación no inyectable IV de amisulprida se refiere a una dosificación de amisulprida formulada para administración mediante cualquier vía adecuada distinta de la vía intravenosa, es decir, no destinada a administración IV.
Una dosis no inyectable IV de amisulprida en la fase retardada de CINV o RINV es importante, ya que este es un formato que el paciente puede autoadministrarse. Existen una diversidad de formulaciones no inyectables IV conocidas por el experto en la materia y adecuadas para su uso en la invención. En algunas realizaciones, la formulación no inyectable IV es para administrarse por vía subcutánea, por ejemplo, una pluma de inyección, sublingual, rectal, intranasal, tópica (a la piel), bucal o por vía inhalada pulmonar. En algunas realizaciones, la amisulprida de fase retardada es una formulación no inyectable. Preferentemente, la formulación no inyectable IV para uso en la fase retardada de CINV o RINV es una formulación oral, es decir, una formulación que es para administrarse por vía oral.
Una amisulprida intravenosa (o amisulprida IV) se refiere a una formulación de amisulprida para administración intravenosa. Una dosificación intravenosa de amisulprida se refiere a una dosificación de una formulación de amisulprida para administración intravenosa. El antiemético de fase aguda se administra preferentemente por vía IV. Como se usa en el presente documento, "terapia" significa tratamiento o prevención. En una realización preferente, terapia es tratamiento y prevención.
La presente invención proporciona un kit que comprende al menos una dosis unitaria de un antiemético de fase aguda y al menos una dosis unitaria no inyectable IV de amisulprida.
La presente invención proporciona un kit que comprende al menos una dosis unitaria de un antiemético de fase aguda y al menos una dosis unitaria no inyectable IV de amisulprida.
En una realización, la presente invención proporciona un kit que comprende al menos una dosis unitaria no inyectable IV de amisulprida y al menos una dosis unitaria intravenosa de amisulprida.
En una realización, el kit comprende uno, dos, tres, cuatro, cinco, o más dosis unitarias intravenosas del antiemético de fase aguda, por ejemplo, amisulprida. En una realización, el que comprende una dosis unitaria intravenosa del antiemético de fase aguda, por ejemplo, amisulprida.
En una realización, el kit comprende uno, dos, tres, cuatro, cinco, o más dosis unitarias intravenosas de amisulprida. En una realización, el kit comprende una dosis unitaria intravenosa de amisulprida.
En una realización, el kit comprende tres, cuatro, cinco, o más dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida. En una realización, el kit comprende tres, cuatro, o cinco dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida. En una realización, el kit comprende tres, o cuatro dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida. En una realización, el kit comprende tres dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida.
En una realización, el kit comprende una dosis unitaria intravenosa de amisulprida, y tres, cuatro, cinco, o más dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida. En una realización, el kit comprende una dosis unitaria intravenosa de amisulprida, y tres, cuatro, o cinco dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida. En una realización, el kit comprende una dosis unitaria intravenosa de amisulprida, y tres, o cuatro dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida. En una realización, el kit comprende una dosis unitaria intravenosa de amisulprida, y tres dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida.
En una realización, la dosis unitaria intravenosa de amisulprida comprende de 5 a 30 mg, de 5 a 25 mg, de 5 a 20 mg, de 5 a 15 mg, de 5 a 12,5 mg, o de 5 a 10 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica. En una realización, la dosis unitaria intravenosa de amisulprida comprende de 7,5 a 30 mg, de 7,5 a 15 mg, de 7,5 a 12,5 mg, o de 7,5 a 10 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica. En una realización, la dosis unitaria intravenosa de amisulprida comprende de 10 a 30 mg, de 10 a 25 mg, de 10 a 20 mg, de 10 a 15 mg, de 10 a 12,5 mg, o 10 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica. En una realización, la dosis unitaria intravenosa de amisulprida comprende 2,5 mg, 5 mg, aproximadamente 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, o 30 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica. En una realización, la dosis unitaria intravenosa de amisulprida comprende de 10 a 20 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica. En una realización, la dosis unitaria intravenosa de amisulprida comprende de 10 mg o 20 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica.
En una realización, la dosis unitaria intravenosa de amisulprida comprende de 2,5 a 15 mg, de 2,5 a 12,5 mg, de 2,5 a 10 mg, de 2,5 a 7,5 mg, de 2,5 a 6,25 mg, de 2,5 a 5 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida. En una realización, la dosis unitaria intravenosa de amisulprida comprende de 3,75 a 15 mg, de 3,75 a 12,5 mg, de 3,75 a 10 mg, de 3,75 a 7,5 mg, de 3,75 a 6,25 mg, de 3,75 a 5 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida. En una realización, la dosis unitaria intravenosa de amisulprida comprende de 5 a 15 mg, de 5 a 12,5 mg, de 5 a 10 mg, de 5 a 7,5 mg, de 5 a 6,25 mg, o 5 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida. En una realización, la dosis unitaria intravenosa de amisulprida comprende de 5 a 10 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida. En una realización, la dosis unitaria intravenosa de amisulprida comprende de 5 mg o 10 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida.
En una realización, la dosis unitaria no inyectable IV de amisulprida comprende de 5 a 15 mg, de 5 a 12,5 mg, o de 5 a 10 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica. En una realización, la dosis unitaria no inyectable IV de amisulprida comprende de 7,5 a 15 mg, de 7,5 a 12,5 mg, o de 7,5 a 10 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica. En una realización, la dosis unitaria no inyectable IV de amisulprida comprende de 10 a 15 mg, de 10 a 12,5 mg, o 10 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica. En una realización, la dosis unitaria no inyectable IV de amisulprida comprende de 5 a 15 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica. En una realización, la dosis unitaria no inyectable IV de amisulprida comprende de 7,5 a 12,5 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica. En una realización, la dosis unitaria no inyectable IV de amisulprida comprende 10 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica.
En una realización, la dosis unitaria no inyectable IV de amisulprida comprende de 5 a 15 mg, de 5 a 12,5 mg, de 5 a 10 mg, de 5 a 7,5 mg, de 5 a 6,75 mg, o 5 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida. En una realización, la dosis unitaria no inyectable IV de amisulprida comprende de 2,5 a 10 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida.
En una realización, la dosis unitaria no inyectable IV de amisulprida comprende 5 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida.
Una cualquiera o más de las dosis unitarias intravenosas de amisulprida descritas en el presente documento puede combinarse con una cualquiera o más de las dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida descritas en el presente documento. En una realización, una cualquiera de las dosis unitarias intravenosas de amisulprida descritas en el presente documento puede combinarse con una cualquiera o más de las dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida descritas en el presente documento. En una realización, el kit de la invención comprende una dosis unitaria intravenosa de amisulprida que comprende de 10 a 20 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica, y tres, cuatro, cinco, o más dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida que comprenden de 5 a 15 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica. En una realización adicional, el kit comprende tres dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida que comprenden de 5 a 15 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica. En una realización adicional, el kit comprende tres dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida que comprenden de 7,5 a 12,5 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica. En una realización, el kit de la invención comprende una dosis unitaria intravenosa de amisulprida que comprende 10 mg o 20 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica, y tres dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida que comprenden 10 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica.
En una realización, el kit de la invención comprende una dosis unitaria intravenosa de amisulprida que comprende de 5 a 10 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida, y tres, cuatro, cinco, o más dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida que comprenden de 5 a 15 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica.
En una realización adicional, el kit comprende una, dos, o tres dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida que comprenden de 5 a 15 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica. En una realización adicional, el kit comprende tres dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida que comprenden de 7,5 a 12,5 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica. En una realización, el kit de la invención comprende una dosis unitaria intravenosa de amisulprida que comprende aproximadamente 5 mg o aproximadamente 10 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida, y una, dos, o tres dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida que comprenden 10 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica.
En una realización, el kit de la invención comprende una dosis unitaria intravenosa de amisulprida que comprende de 10 a 20 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica, y una, dos, tres, cuatro, cinco, o más dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida que comprenden de 2,5 a 10 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida. En una realización adicional, el kit comprende tres dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida que comprenden de 2,5 a 10 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida. En una realización adicional, el kit comprende tres dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida que comprenden de 2,5 a 7,5 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida. En una realización adicional, el kit comprende tres dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida que comprenden de 3,75 a 6,25 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida. En una realización, el kit de la invención comprende una dosis unitaria intravenosa de amisulprida que comprende 10 mg o 20 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica, y tres dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida que comprenden 5 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida.
En una realización, el kit de la invención comprende una dosis unitaria intravenosa de amisulprida que comprende de 5 a 10 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida, y tres, cuatro, cinco, o más dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida que comprenden de 2,5 a 10 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida. En una realización adicional, el kit comprende tres dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida que comprenden de 2,5 a 10 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida. En una realización adicional, el kit comprende tres dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida que comprenden de 2,5 a 7,5 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida. En una realización adicional, el kit comprende tres dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida que comprenden de 3,75 a 6,25 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida. En una realización, el kit de la invención comprende una dosis unitaria intravenosa de amisulprida que comprende 5 mg o 10 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida, y dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida que comprenden 5 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida. La presente invención proporciona kits para uso en un método para el tratamiento o prevención de náuseas y/o vómitos inducidos por quimioterapia o radioterapia, que comprende:
etapa a) administrar al menos una dosis unitaria de un antiemético de fase aguda, a un paciente que lo necesita, en donde el paciente está recibiendo o ha recibido una quimioterapia o radioterapia; y
etapa b) administrar al menos una dosis unitaria no inyectable IV de amisulprida al paciente.
En una realización, la al menos una dosis unitaria de un antiemético de fase aguda se administra el mismo día que se administra la quimioterapia o radioterapia. Alternativamente, cada dosis unitaria de un antiemético de fase aguda se administra el mismo día que el día que se administra la quimioterapia o radioterapia. En una realización, la al menos una dosis unitaria (por ejemplo, dosis unitaria IV) se administra antes (por ejemplo, aproximadamente 6, 5, 4, 3, 2 horas o 1 hora antes) o aproximadamente al mismo tiempo que se administra la quimioterapia o radioterapia o hasta 4 horas después de que se haya administrado la quimioterapia o radioterapia. En una realización, el antiemético de fase aguda es una amisulprida IV. En una realización, la amisulprida IV se administra de acuerdo con la dosis unitaria IV descrita en el presente documento.
Las diversas realizaciones del kit descrito anteriormente también son aplicables a todos los aspectos de la invención, es decir, el kit, y el kit para uso en el método.
En una realización, se ha de administrar una pluralidad de dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida. Basándose en que la quimioterapia o radioterapia y el antiemético de fase aguda (por ejemplo, amisulprida IV), si estuvieran presentes, se dan en el día 1, en una realización, se administra al menos una dosis unitaria inyectable no IV en el día 2. En una realización adicional, se administra al menos una dosis unitaria inyectable no IV en cada uno de los días 2 y 3. En una realización adicional, se administra al menos una dosis unitaria no inyectable IV en cada uno de los días 2, 3 y 4. Pueden administrarse dosis unitarias no inyectables IV adicionales en días consecutivos adicionales, por ejemplo los días 5, 6 y 7.
En una realización, las dosis unitarias de amisulprida son para administrarse espaciadas aproximadamente 24 horas en días consecutivos, es decir, las dosis unitarias de amisulprida son para administrarse aproximadamente en el mismo momento cada día. Alternativamente, es posible que la dosis diaria pueda dividirse para múltiples administraciones.
La presente invención proporciona un kit para uso en un método para el tratamiento o prevención de náuseas y/o vómitos inducidos por quimioterapia o radioterapia de fase retardada, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de una formulación no inyectable IV de amisulprida al paciente, en donde al menos una de las dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida es para administrarse en el día 2, y en donde el paciente ha recibido quimioterapia o radioterapia en el día 1.
En algunas realizaciones, el paciente ha recibido un antiemético de fase aguda (preferentemente como se define en el presente documento) en el día 1.
Como se usa en el presente documento, "una quimioterapia" o "una radioterapia" significa una dosis de un agente quimioterapéutico, o una dosis de radioterapia. Por lo general, una dosis de un agente quimioterapéutico se administra en forma de una infusión intravenosa durante un período de tiempo. Una dosis de quimioterapia o radioterapia puede ser parte de un régimen global, en donde se administran múltiples dosis, por ejemplo, cada dos semanas.
En una realización, el régimen de tratamiento de quimioterapia o radioterapia puede comprender más de una administración del agente quimioterapéutico o radioterapéutico y, por consiguiente, las etapas a) y b) se repiten cada vez que se administra la quimioterapia o radioterapia.
Un kit o método de la invención es útil en la terapia de náuseas y/o vómitos inducidos por quimioterapia o náuseas y/o vómitos inducidos por radioterapia. Como se usa en el presente documento, la expresión "náuseas y/o vómitos" es preferentemente "náuseas y vómitos", es decir, un kit o método de la invención es eficaz para tratar o prevenir ambos síntomas. Un kit o método de la invención puede ser particularmente beneficioso en el tratamiento o prevención de indicaciones de náuseas.
En una realización preferente, un kit o método de la invención es útil en la terapia de náuseas y/o vómitos inducidos por quimioterapia.
Un kit de la invención puede usarse en terapia (tratamiento y/o prevención) tanto de CINV (o RINV) de fase aguda como de CINV (o RINV) de fase retardada. Es particularmente útil en terapia de CINV (o RINV) de fase retardada. Un kit de la invención comprende preferentemente al menos una dosis unitaria de amisulprida para inyección intravenosa que es estéril. Está envasado preferentemente con instrucciones que especifican la forma en que se debería administrar el agente activo.
Preferentemente, las instrucciones especifican el uso en la indicación terapéutica de náuseas y/o vómitos inducidos por quimioterapia o náuseas y/o vómitos inducidos por radioterapia.
Como se usa en el presente documento, el término "día" significa un día de calendario, es decir, en una fecha particular de un mes, de medianoche a medianoche. El régimen de dosificación y el método de la invención se administran en términos de un agente que se administra en el día 1, el día 2, el día 3, el día 4, etc. Se ha de entender que estos son días consecutivos en un período de dosificación particular. Por ejemplo, la quimioterapia o radioterapia comienza en el día 1 y, por lo tanto, se ha de entender que los días 2, 3, 4, etc., son días consecutivos después del comienzo de la quimioterapia o radioterapia.
Preferentemente, la dosis unitaria del antiemético de fase aguda (por ejemplo, amisulprida) se administra el mismo día que se administra la quimioterapia o radioterapia. Alternativamente, cada dosis unitaria del antiemético de fase aguda (por ejemplo, amisulprida) se administra el mismo día que el día que se administra la quimioterapia o radioterapia. Al menos una dosis unitaria de antiemético de fase aguda se administra preferentemente antes de que se administre la quimioterapia o radioterapia o hasta 4 horas después. Más preferentemente, en este contexto, "antes" significa aproximadamente 6, 5, 4, 3, 2 horas o 1 hora antes. Pueden administrarse al mismo tiempo que se administra la quimioterapia o radioterapia, por ejemplo, al comienzo de una infusión de un agente quimioterapéutico. En una realización, se administra una dosis unitaria de antiemético IV individual (por ejemplo, amisulprida IV), de acuerdo con la programación preferente detallada anteriormente.
En una realización preferente, hay una pluralidad de dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida en un régimen de dosificación/método de la invención. Basándose en que la quimioterapia o radioterapia y el antiemético de fase aguda (por ejemplo, amisulprida IV) se administran en el día 1, se administra al menos una dosis unitaria no inyectable IV en el día 2. Se administran dosis unitarias no inyectables IV en los días 2 y 3. Se administran dosis unitarias no inyectables IV en los días 2, 3 y 4. Pueden administrarse dosis unitarias no inyectables IV adicionales en días consecutivos adicionales, por ejemplo, los días 5, 6 y 7.
Es preferente que haya aproximadamente 24 horas entre dosis cuando la dosificación se lleva a cabo en días consecutivos, es decir, que el agente se administre aproximadamente en el mismo momento cada día. Sin embargo, es posible que la dosis diaria pueda dividirse en múltiples dosis, por ejemplo, una dosis por la mañana y una dosis por la noche.
Lo más preferentemente, la primera dosis unitaria no inyectable IV de amisulprida debería administrarse tan pronto como sea posible en la práctica después de que los pacientes despierten el día 2, es decir, el día siguiente al que se administra una quimioterapia o radioterapia, con dosis unitarias no inyectables IV posteriores administradas a intervalos de aproximadamente 24 horas después de ello.
Es posible que una dosis unitaria no inyectable IV de amisulprida pueda administrarse el mismo día que se administra una quimioterapia o radioterapia.
En una realización preferente, hay una pluralidad de dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida en un kit/método de la invención. Preferentemente, hay 3 o 4 dosis unitarias no inyectables IV y, lo más preferentemente, hay 3 dosificaciones unitarias de la formulación no inyectable IV de amisulprida, para administrarse en los días 2, 3 y 4.
Preferentemente, la dosis unitaria de antiemético de fase aguda comprende de 5 a 30 mg de amisulprida, más preferentemente de 10 a 20 mg, y lo más preferentemente 20 mg o 10 mg, en donde, preferentemente, la amisulprida está en forma de una mezcla racémica.
Preferentemente, la dosis unitaria de un antiemético de fase aguda comprende de 2,5 a 15 mg de amisulprida, más preferentemente de 5 a 10 mg, y lo más preferentemente 5 mg, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida.
Puede ser ventajoso usar el kit de amisulprida de la invención en un método de la invención en combinación con otras clases de fármaco que puedan añadir beneficios adicionales de eficacia. Preferentemente, la otra clase de fármaco es un agente antiemético diferente (es decir, un antiemético que es diferente al del kit). Estos incluyen, pero no se limitan a, esteroides, lo más preferentemente dexametasona, antagonistas de 5HT3 que incluyen, pero no se limitan a, ondansetrón, granisetrón y palonosetrón, y antagonistas de NK1 tales como aprepitant, netupitant o rolapitant.
Como se usa en el presente documento, un "antiemético de fase retardada" es un antiemético que se administra en la fase retardada de CINV o RINV. Puede seleccionarse entre los antieméticos enumerados anteriormente. Preferentemente, está en una formulación no inyectable IV.
El experto en la materia conocerá las dosis habituales de los diferentes agentes antieméticos enumerados anteriormente. Por ejemplo, ondansetrón se encuentra, por lo general, en una dosis de 2 a 20 mg, o de 2 a 15 mg, o 10 mg. Para granisetrón, la dosis es, por lo general 1-3 mg. Para dexametasona, una dosis habitual es 4-20 mg. El antiemético de fase retardada o fase aguda (que puede seleccionarse entre la lista de "otras clases de fármacos" mencionada anteriormente), puede administrarse el mismo día que las, o al menos una de las, dosis unitarias no inyectables IV y/o las dosis unitarias IV de amisulprida. Si se administra con al menos una dosis unitaria no inyectable IV (un antiemético de fase retardada), es preferente que se administre con cada una de la al menos una dosis unitaria no inyectable IV. Preferentemente, cada dosis unitaria no inyectable IV de amisulprida comprende 10 mg, en donde, preferentemente, la amisulprida está en forma de una mezcla racémica.
Preferentemente, cada dosis unitaria no inyectable IV de amisulprida comprende de 2,5 a 10 mg, más preferentemente 2,5-7,5 mg y lo más preferentemente 5 mg, en donde la amisulprida está en forma de (S-)-amisulprida.
Preferentemente, la dosis unitaria no inyectable IV de amisulprida se administra una vez al día. Sin embargo, la dosis unitaria no inyectable IV puede dividirse en múltiples dosis, por ejemplo, una dosis por la mañana y una dosis por la noche, o múltiples dosis administradas a intervalos más regulares.
Para cualquier régimen de dosificación o método enumerado en el presente documento, las instrucciones para uso que acompañan un kit de la invención especifican preferentemente este régimen de dosificación o método.
Una formulación intravenosa para uso en la invención (por ejemplo, formulación intravenosa de amisulprida) puede estar en forma de sal, hidrato o solvato. Las sales incluyen sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición de ácido obtenidas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como clorhidratos, bromhidratos, ptoluenosulfonatos, fosfatos, sulfatos, percloratos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, citratos, malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartratos y benzoatos.
También se pueden formar sales con bases. Tales sales incluyen sales obtenidas a partir de bases inorgánicas u orgánicas, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y potasio y sales de metales alcalinotérreos tales como sales de magnesio y calcio, y sales de aminas orgánicas, tales como sales de morfolina, piperidina, dimetilamina y dietilamina.
Una formulación intravenosa para uso en la invención (por ejemplo, formulación intravenosa de amisulprida) puede estar en forma de una solución o suspensión acuosa o no acuosa (por ejemplo, oleaginosa) inyectable estéril. La preparación inyectable estéril puede estar en una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de tampón fosfato, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites estériles no volátiles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, también pueden usarse ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de la formulación intravenosa de la invención. Pueden formularse suspensiones de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados.
Las suspensiones acuosas contienen el ingrediente activo en una mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectación tales como un fosfolípido de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales obtenidos a partir de ácidos grasos y un hexitol tal como un polioxietileno con ásteres parciales obtenidos a partir de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las composiciones para inyección son por lo general acuosas, y comprenden un tampón, por ejemplo, tampón citrato. Puede no requerirse ningún otro ingrediente. El pH de tal composición puede ser, por ejemplo, de 4 a 7, por ejemplo, aproximadamente 5.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua proporcionan el ingrediente activo en una mezcla con un agente de dispersión o humectación, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Se conocen los agentes de dispersión o humectación y los agentes de suspensión adecuados.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estas. Los agentes de suspensión adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo, goma arábiga o goma de tragacanto, fosfolípidos de origen natural, por ejemplo lecitina de haba de soja, y ásteres o ásteres parciales obtenidos a partir de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán y productos de condensación de dichos ásteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitán.
Una dosis unitaria intravenosa de amisulprida para uso en la invención es preferentemente una inyección individual que contiene amisulprida. En una realización preferente, esta podría estar en forma de un vial del agente o agentes activos junto con una jeringa y aguja o una combinación de aguja/jeringa llenada previamente.
Una dosis unitaria no inyectable IV (por ejemplo, de amisulprida) para uso en la invención puede estar en forma de una formulación sólida o líquida, y puede formularse para administración oral. Las formulaciones sólidas pueden estar en forma de un comprimido cápsula, una cápsula fundida, o en forma de polvos o gránulos dispersables (que pueden necesitar la adición de agua). Las formulaciones líquidas pueden estar en forma de una suspensión acuosa o aceitosa o en forma de un jarabe, y pueden envasarse en un vial.
Una formulación no inyectable IV de amisulprida puede estar en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse por mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a las temperaturas habituales pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Para el suministro tópico, pueden emplearse parches transdármicos y transmucosa, cremas, pomadas, gelatinas, soluciones o suspensiones. Para el suministro sublingual, pueden usarse formulaciones de comprimido de disolución rápida, así como una diversidad de las presentaciones descritas anteriormente. Para la administración oral, es preferente que la amisulprida pueda administrarse en forma de comprimidos, cápsulas o líquidos.
En una realización preferente, una dosis unitaria oral de amisulprida está en forma de uno o más comprimidos, o una o más cápsulas. Las dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida pueden proporcionarse en un envase de blíster. Las formulaciones no inyectables IV pueden contener cualquier número de excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como edulcorantes y conservantes.
Las formulaciones no inyectables IV e intravenosas adecuadas de amisulprida que pueden usarse en el kit se describen en el documento de Patente WO2011/110854.
Cuando un kit y/o un método de la invención proporciona la administración de más de un fármaco, pueden administrarse simultánea, secuencial o separadamente. No es necesario que estén envasados conjuntamente (pero esta es una realización de la invención). Tampoco es necesario que se administren al mismo tiempo. Como se usa en el presente documento, administración "separada" significa que los fármacos se administran como parte del mismo régimen de dosificación global (que podría comprender una diversidad de días), pero preferentemente en el mismo día. Como se usa en el presente documento, "simultáneamente" significa que los fármacos son para tomarse conjuntamente o están formulados en forma de una composición individual. Como se usa en el presente documento, "secuencialmente" significa que los fármacos se administran aproximadamente al mismo tiempo y, preferentemente, espaciados aproximadamente 1 hora entre sí.
Los siguientes estudios ilustran la invención.
Estudio 1
Este estudio se diseñó para descubrir el intervalo de dosificación óptimo de amisulprida IV para el kit y método de la invención.
Esto se realizó mediante un estudio de fase II de dosis creciente y ensayo abierto para determinar la dosis eficaz mínima de amisulprida intravenosa en la prevención de náuseas y vómitos inducidos por cisplatino. El número de pacientes evaluado fue de 51. Las dosis de amisulprida (mezcla racémica) administradas fueron 2,5, 7,5 y 20 mg. También se administró una dosis de 20 mg de amisulprida con una dosis estándar de ondansetrón IV.
No se observó emesis (vómitos/arcadas) en 0/5 pacientes en el grupo de 2,5 mg, 0/5 pacientes en el grupo de 7.5 mg, 3/18 pacientes en el grupo de 20 mg y 19/23 pacientes en el grupo de combinación de 20 mg y ondansetrón. No se observaron náuseas significativas en 1/5 pacientes en el grupo de 2,5 mg, 1/5 pacientes en el grupo de 7.5 mg, 12/18 pacientes en el grupo de 20 mg y 19/23 pacientes en el grupo de combinación de 20 mg y ondansetrón.
La protección frente a las náuseas con amisulprida intravenosa mostró una relación positiva respecto a la dosis desde 2,5 mg hasta 20 mg. Una dosis IV de 20 mg de amisulprida en combinación con una dosis IV estándar de ondansetrón proporcionó una protección excelente frente a las náuseas y vómitos inducidos por cisplatino, con una tasa de respuesta completa de un 82,6 %, significativamente más de lo que se esperaría solo con ondansetrón. Estudio 2
Se realizó un estudio clínico de fase II, doble ciego, randomizado, para caracterizar la respuesta a la dosis de amisulprida oral para la prevención de náuseas y vómitos de fase aguda y fase retardada en pacientes hombres y mujeres. La población de pacientes consistió en pacientes de cáncer adultos que no habían recibido quimioterapia, que reciben una primera infusión de quimioterapia de cisplatino a una dosis de 70 mg/m2 o superior, o una combinación de ciclofosfamida (500-1500 mg/m2) y epirrubicina (60-100 mg/m2) o doxorrubicina (40-60 mg/m2) para cáncer de mama.
Todos los pacientes recibieron una inyección intravenosa de 20 mg de amisulprida (mezcla racémica) y una inyección intravenosa de 8-16 mg de ondansetrón en el día de la administración de la quimioterapia (es decir, el día 1). Las dosis orales de amisulprida (mezcla racémica) estudiadas, junto con el placebo, fueron de 10 mg, 20 mg o 40 mg, administradas cada una de las mismas una vez al día en los días 2-4 después de la quimioterapia. Específicamente, se tomó una cápsula de amisulprida o su placebo coincidente tan pronto como fue posible en la práctica después de que los pacientes despertaran cada mañana en los días 2, 3 y 4. A continuación, se muestran los datos de eficacia en la Tabla 1:
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Los datos muestran que la amisulprida oral de 10 mg en los días 2-4 ofrece una respuesta completa en fase retardada significativamente mayor que el placebo (46 % frente a un 20 %, p = 0,002). También hay una reducción significativa de emesis, nauseas y uso de medicación de rescate.
La tasa de respuesta completa fue superior con amisulprida oral de 10 mg, mientras que las dosis de 20 mg y 40 mg también fueron eficaces, pero no tan buenas como la de 10 mg, lo que sugiere que 10 mg es la dosis óptima.
Para los pacientes con respuesta en fase aguda, la dosis de 10 mg es significativamente mejor que el placebo (p = 0,04) y tan buena como el mejor régimen de tres fármacos disponible (un antagonista de 5 HT3 , un corticosteroide y un inhibidor de NK1) en términos de respuesta en fase retardada. "Respuesta en fase retardada" significa la respuesta completa (criterio de valoración compuesto definido como sin vómitos/arcadas y sin uso de medicación de rescate) en el período de 24-120 horas después de la quimioterapia. Existen otros beneficios del uso de un kit de la invención en comparación con el régimen de tres fármacos, tales como reducción de efectos secundarios y mejor cumplimiento del paciente.
Los resultados muestran que los beneficios en las náuseas son especialmente marcados para los pacientes con respuesta en fase aguda (p = 0,004 frente al placebo).

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación no inyectable IV de amisulprida, para uso en el tratamiento o prevención de náuseas y/o vómitos inducidos por quimioterapia o radioterapia (CINV/RINV) de fase retardada en un sujeto, en donde el sujeto está recibiendo o ha recibido un régimen de tratamiento de quimioterapia o radioterapia en el día 1, y en donde el régimen de dosificación comprende la administración de una dosis de 5-15 mg de la amisulprida no inyectable IV en cada uno de los días 2, 3 y 4, y además en donde el sujeto está recibiendo o ha recibido un antiemético de fase aguda en el día 1, en donde el antiemético de fase aguda es un antiemético que es adecuado para uso en la fase aguda de CINV o RINV.
2. Una formulación no inyectable IV de amisulprida, para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sujeto está recibiendo o ha recibido un antiemético de fase aguda en el día 1, en donde el antiemético de fase aguda es amisulprida IV.
3. Una formulación no inyectable IV de amisulprida, para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el régimen de dosificación comprende además la administración de al menos una dosis unitaria de otro antiemético de fase retardada en el día 2, preferentemente en los días 2 y 3, y más preferentemente en los días 2, 3 y 4, en donde el otro antiemético de fase retardada es un antiemético que se administra en la fase retardada de CINV o RINV, preferentemente en donde el otro antiemético de fase retardada es un antagonista de 5HT3, un antagonista de NK1 o un esteroide.
4. Una formulación no inyectable IV de amisulprida, para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la dosis de 5-15 mg de la amisulprida no inyectable IV comprende 10 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica, o 5 mg en donde la amisulprida está en forma de (S)-amisulprida.
5. Un kit que comprende al menos tres dosis de 5-15 mg no inyectables IV de amisulprida y al menos una dosis de un antiemético de fase aguda, para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de náuseas y/o vómitos inducidos por quimioterapia o radioterapia (CINV/RINV) en un sujeto, en donde el sujeto está recibiendo o ha recibido un régimen de tratamiento de quimioterapia o radioterapia, y en donde el régimen de dosificación comprende la administración del o cada antiemético de fase aguda en el día 1, siendo el día 1 el mismo día que se administra una quimioterapia o radioterapia, y la administración de las dosis de 5-15 mg no inyectables IV de amisulprida en los días 2, 3 y 4, en donde el antiemético de fase aguda es un antiemético que es adecuado para uso en la fase aguda de CINV o RINV.
6. Un kit, para el uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el antiemético de fase aguda comprende uno o más de amisulprida, ondansetrón, dexametasona y aprepitant.
7. Un kit, para el uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el antiemético de fase aguda comprende una formulación intravenosa de amisulprida.
8. Un kit, para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde una dosis unitaria del antiemético de fase aguda comprende de 5 a 30 mg de amisulprida, preferentemente, de 10 a 20 mg de amisulprida, más preferentemente 20 mg de amisulprida.
9. Un kit, para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-8, en donde el kit comprende además al menos una dosis unitaria de otro agente antiemético de fase retardada y en donde el régimen de dosificación comprende además la administración de al menos una dosis unitaria del otro agente antiemético de fase retardada el mismo día que al menos una de las, y preferentemente cada una de las, dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida, en donde el antiemético de fase retardada es un antiemético administrado en la fase retardada de CINV o RINV, preferentemente en donde el otro agente antiemético de fase retardada es un antagonista de 5HT3, un antagonista de NK1 o un esteroide.
10. Un kit, para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-9, en donde la amisulprida está en forma de un racemato.
11. Un kit, para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-10, en donde las dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida son para administrarse por vía subcutánea, sublingual, rectal, intranasal, tópica, bucal o por vía inhalada pulmonar, o en donde las dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida son para administrarse en una formulación no inyectable.
12. Un kit, para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-10, en donde las dosis unitarias no inyectables IV de amisulprida son para administrarse en una formulación oral.
13. Un kit, para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-12, en donde las dosis no inyectables IV de amisulprida comprenden 10 mg de amisulprida, en donde la amisulprida está en forma de una mezcla racémica o 5 mg en donde la amisulprida está en forma de (S)-amisulprida.
14. Un kit que comprende tres dosis de 5-15 mg no inyectables IV de amisulprida y al menos una dosis intravenosa individual de amisulprida para uso en el tratamiento o prevención de náuseas y/o vómitos inducidos por quimioterapia o radioterapia de fase retardada.
15. Un kit de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende además al menos una dosis unitaria de otro agente antiemético, preferentemente en donde el otro agente antiemético es un antagonista de 5HT3, un antagonista de NK1 o un esteroide.
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