TW201818921A - 乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液 - Google Patents
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Abstract
本發明之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液，以其重量為重量百分比100%，包括有重量百分比為1.447%至6.702%之乙醯胺酚；重量百分比為0.167%至0.773%之曲馬多；以及所佔重量百分比為90.828%至98.02%，含有甘油、純水與重量百分比17%至65%聚乙二醇之溶液系統；藉以解決因吞服困難而導致難以使用口服錠劑止痛劑之問題。
Description
本發明係關於一種乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液，尤關於一種呈現共溶態樣之乙醯胺酚及曲馬多複方止痛口服液。
對疼痛之處理向為醫學上之重要課題。就複方止痛藥而言，既有技術已知乙醯胺酚(acetaminophen、paracetamol、亦稱「對羥基乙醯苯胺」、「醋氨酚」或「撲熱息痛」)及曲馬多(tramadol)可形成複方口服錠劑，且其複方成分具有協同作用，優於一般搭配治療之效果，且具有較輕之副作用。
惟年齡因素以及不同急慢性病症之症狀可能造成患者吞嚥困難。例如：年齡老化、失智症、頭頸部手術、放射治療或化學治療之副作用、或胃腸道疾病，甚至口腔食道感染等因素，皆可能因吞服困難而導致使用口服錠劑止痛劑之不便與不可實施。
由於前述乙醯胺酚及曲馬多之複方口服錠劑，不適嚼碎或磨粉管灌給藥，臨床應用受到限制。因此，對於前述因年齡或症狀而不適於以口服方式嚼碎或磨粉管灌給藥來投予錠劑劑型止痛劑之患者而言，即難以受惠於乙醯胺酚及曲馬多之複方協同止痛效果。
雖然口服液劑型可適用於前述難以採用口服錠劑之患者，但目前既有技術中，乙醯胺酚及曲馬多之複方皆係口服錠劑，並不存在乙醯胺酚及曲馬多之複方口服液劑型。其原因在於：乙醯胺酚水溶解度極差，但在丙酮中有較佳溶解度；曲馬多則具有良好之水溶性，但在丙酮中溶解度差。因此，乙醯胺酚及曲馬多之複方難以共溶形成口服液劑型。
此外，乙醯胺酚每次劑量約需325毫克(mg)以上。但水溶解度極差之乙醯胺酚，在攝氏25度下每毫升(mL)僅能溶解14.00mg。因此，若依照既有技術，勉強製備乙醯胺酚及曲馬多之複方口服液劑型，將令每次服藥時需吞服或管灌給藥高達25至30mL之口服液。若加上搭配之飲用水，更將使得需服用或需管灌給藥之液體量達到100mL。
前述過高之液體量對於老年人、重症與吞嚥困難的患者將帶來極大的負擔，從而造成前述患者難以使用如此大量口服液劑型之乙醯胺酚及曲馬多複方口服液之困境。
由上述可知，如何製造並提供方便服用之乙醯胺酚及曲馬多之複方口服液劑型，實乃本領域亟待解決之問題。
此外，曲馬多具有苦味，乙醯胺酚更具有極度明顯之苦味。因此，在解決前述問題之同時，將乙醯胺酚及曲馬多之苦味予以遮蔽，亦係有待解決之問題。
針對於前述問題，本發明所採取之技術手段係令本發明之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液，以前述乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之重量為重量百分比100%，其包括有：所佔重量百分比為1.447%至6.702%之乙醯胺酚；所佔重量百分比為0.167%至0.773%之曲馬多；以及一溶液系統，其所佔重量百分比為90.828%至98.02%，且該溶液系統係：含有甘油、純水及聚乙二醇，其中聚乙二醇所佔該乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之重量百分比係17%至65%。
另就製造程序而言，口服錠劑需24至32小時之工時進行製造，而口服液劑型僅需8至16小時之工時即可製成。因此在製程之良率與品質管制以及製造成本方面，本發明之口服液劑型相對於既有之口服錠劑劑型亦具有較佳之效果。
此外，本發明之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液，即便配合採用聚合物(polymer)包覆與含有矯味劑之配方，仍可在遮蔽乙醯胺酚及曲馬多苦味之同時，使乙醯胺酚及曲馬多能夠確實保持共溶狀態而維持口服液劑型。
所述「曲馬多」用語，除非另行說明，其指涉對象包括「曲馬多」及「曲馬多鹽酸鹽(tramadol hydrochloride)」。
本實施例係關於針對乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑，判斷其是否已完成共溶，而呈現為「澄清透明溶液」。就是否呈現為「澄清透明溶液」之判定，係以目視鑑別。各配方於透明離心管配製完成並靜置24小時後，以目視方法觀察離心管底部。若於離心管底部無任何沉澱物或漂浮物，則判定為「澄清透明溶液」。
若於離心管底部觀察到有粉末狀沉澱形成或棉絮物產生，則判定為「無法完全溶解」。
若於配方於透明離心管配製完成時呈為澄清透明狀，但經靜置24小時於離心管底部觀察到具有晶型的沉澱物，則判定為「再結晶」。此外，為進一步確認是否確實形成具有晶型的沉澱物，可配合超音波震盪30分鐘使之完全溶解，再於靜置後確認是否再結晶。
具體而言，係於透明離心管配製完成各實施例之各配方後，將之靜置24小時。其後以目視方法觀察離心管底部。
以下各實施例是否呈現為「澄清透明溶液」之判定，亦同樣依本實施例所示方法為之。
本實施例係關於乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑之製造以及是否呈現為「澄清透明溶液」之判定。在本實施例中，以甘油與純水作為溶劑系統主要成分，搭配丙二醇與不同之聚乙二醇(Polyethylene glycol以下簡稱為PEG)作為助溶劑。本實施例所搭配採用之PEG係PEG400、 PEG1000及PEG3550(聚乙二醇400、聚乙二醇1000及聚乙二醇3550)。配製時係先將純水與甘油及/或丙二醇混合形成一均勻相混合之溶液後，徐徐加入乙醯胺酚、曲馬多及其他成分並使用超音波震盪使其溶解。本實施例以前述實施例2所示方法判定是否呈現為「澄清透明溶液」，並例示下列配方37、39至43：
依實施例1所示方法，可判定配方37、39至43皆可形成澄清透明溶液。
本實施例所例示配方37、39至43，可依PEG400、PEG1000及PEG3550比例，排序整理如下配方37、39至43比較表。其中判定呈現為「澄清透明溶液」者標示為「O」；判定呈現為非「澄清透明溶液」者標示為「X」：
本實施例之溶劑系統所佔比例約為重量百分比92%至93%。在實施例8所採用含有甘油、丙二醇、純水及聚乙二醇之溶液系統中，PEG所佔該共溶溶劑之重量百分比在於13.50%至23.40%之間，亦即約在13%至24%之間，就此主要係使用PEG400。在實施例8所採用含有甘油、純水及聚乙二醇之溶液系統中，PEG所佔該共溶溶劑之重量百分比在於17.06%至34.12%之間，亦即約在17%至35%之間。
於含有甘油、純水及聚乙二醇之溶液系統中，採用PEG400時，其所佔該共溶溶劑之重量百分比係34.12%，亦即約在34%至35%之間；採用PEG1000時，其所佔該共溶溶劑之重量百分比係25.49%，亦即約在25%至26%之間；採用PEG3550時，其所佔該共溶溶劑之重量百分比在於17.06%至25.59%之間，亦即約在17%至26%之間。
由此可知，在實施例8所採用含有甘油、丙二醇、純水及聚乙二醇之溶液系統中，諸如配方39至43所示，PEG所佔該共溶溶劑之重量百分比係17%至24%時， 能夠共溶乙醯胺酚及曲馬多。較佳的是，在實施例8所採用含有甘油、丙二醇、純水及聚乙二醇之溶液系統中，PEG所佔該共溶溶劑之重量百分比係23.40%時，能夠共溶乙醯胺酚及曲馬多。
於含有甘油、純水及聚乙二醇之溶液系統中，就PEG各分論之，若採用PEG400，其所佔該共溶溶劑之重量百分比約在17%至35%之間時，較佳的是，其所佔該共溶溶劑之重量百分比約在17.06%至34.12%之間時，可在該溶液系統中，共溶乙醯胺酚及曲馬多。若採用PEG1000，其所佔該共溶溶劑之重量百分比約在25%至26%之間時，較佳的是，其所佔該共溶溶劑之重量百分比約25.49%時，可在該溶液系統中，共溶乙醯胺酚及曲馬多。若採用PEG3550，其所佔該共溶溶劑之重量百分比約在17%至26%之間時，較佳的是，其所佔該共溶溶劑之重量百分比約在17.06%至25.59%之間時，可在該溶液系統中，共溶乙醯胺酚及曲馬多。
本實施例係關於乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑之製造以及是否呈現為「澄清透明溶液」之判定。在本實施例中，以甘油與純水作為溶劑系統主要成分，搭配PEG400作為助溶劑。配製時係先將純水與甘油混合形成一均勻相混合之溶液後，徐徐加入乙醯胺酚、曲馬多及其他成分並使用超音波震盪使其溶解。本實施例以前述實施例1所示方法判定是否呈現為「澄清透明溶液」，並例示下列配方46：
依實施例2所示方法，可判定配方46能夠形成澄清透明溶液。
就本實施例及前述實施例2可知，於含有甘油、純水及聚乙二醇之溶液系統中，採用PEG400時，其所佔該共溶溶劑之重量百分比係34.06%至34.12%，亦即約在34%至35%之間。
由此可知，在實施例2及3所採用含有甘油、純水及聚乙二醇之溶液系統中，若採用PEG400，其所佔該共溶溶劑之重量百分比約在17%至35%之間時，較佳的是，其所佔該共溶溶劑之重量百分比約在17.06%至34.12%之間時，可在該溶液系統中，共溶乙醯胺酚及曲馬多。
本實施例係關於乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑之製造，以及作為活性醫藥成分(active pharmaceutical ingredient，以下簡稱為「API」)之乙醯胺酚及曲馬多是否完全溶解而呈現為「澄清透明溶液」之判定。在本實施例中如配方38-1至38-4比較表(單位：公克(g))所列之各配方，係以前述實施例3之配方46為基礎，相對於API增減 所使用之溶劑量者：
如配方38-1至38-4所示，配方比例等同乙醯胺酚325mg與曲馬多鹽酸鹽37.5mg分別溶解於4mL、10mL、15mL與20mL溶劑系統時，則可完全溶解。
由上述可知，在含有甘油、純水及聚乙二醇，特別是該聚乙二醇係PEG400之態樣，純水所佔該共溶溶劑之重量百分比係3%至40%時，可形成乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液。
本實施例係關於乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑之製造，以及API是否完全溶解而呈現為「澄清透明溶液」之判定。在本實施例中如配方38-6至38-9比較表(單位：公克(g))所列之各配方，係以前述實施例3之配方46為基礎，增減甘油與PEG400使用比例者：
如配方38-6至38-9所示，當甘油所佔比例為PEG400之2.4倍(亦即約2.5倍)以下時，則可完全溶解而 形成澄清透明溶液。由此可知，若使用相對於甘油比例較高之PEG400，則有助於完全溶解而形成澄清透明溶液。然而比例較高之PEG400將導致乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液，風味不佳，因此無法一味調高PEG400之用量。就本實施例各配方所呈現者，較佳的是當甘油所佔比例為PEG400之0.3倍至2.4倍時，可形成澄清透明溶液。其中，如配方38-9所示，PEG400之用量在達到64.732%，亦即約65%時，仍可形成澄清透明溶液。
由上述可知，在含有甘油、純水及聚乙二醇，特別是該聚乙二醇係PEG400之態樣，當甘油所佔比例為PEG400之約2.5倍以下時，較佳的是0.3倍至2.4倍時，可形成乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液。
本實施例係關於乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑之製造，以及API是否完全溶解而呈現為「澄清透明溶液」之判定。在本實施例中如配方38-10至38-14、38-16至38-22比較表(單位：公克(g))所列之各配方，係以前述實施例3之配方46為基礎，增減純水含量並等比例減少甘油與PEG400使用量者：
如配方38-14所示，當純水之重量百分比為0%，亦即不加入純水時，雖然API可迅速溶解，但在加入其他成分後，因蔗糖素需溶於水溶液中，故產生部分沉澱的情形，仍不能形成澄清透明溶液。
此外，如配方38-19至38-22所示，當純水之重量百分比在42.5%以上時，API發生沉澱析出的情形，且於加入其他成分後，縱然其他成分得以完全溶解，但作為API之乙醯胺酚及曲馬多鹽酸鹽仍發生部分再結晶的情形，以致不能形成澄清透明溶液。
惟如配方38-10至38-13及配方38-16至38-18所示，在純水佔乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之重量百分比在3.0%至40%時，則可完全溶解而形成澄清透明溶液。
由上述可知，在含有甘油、純水及聚乙二醇，特別是該聚乙二醇係PEG400之態樣，當純水之重量百分比在3.0%至40%時，可形成乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液。
另比較實施例10至12所述各配方，可知當API劑量不變，全處方體積為4~20mL，皆可完全溶解；當 處方體積小於4mL，則產生不溶解沉澱物。
當甘油使用量大於70%時，導致乙醯胺酚難以溶解而生沉澱；而使用PEG400的比例越高，乙醯胺酚越容易溶解，但比例太高容易導致風味不佳。
此外，就本實施例而言，純水比例在40%以下，處方皆可完全溶解。
本實施例係關於乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑之製造，及該乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑是否完全溶解而呈現為「澄清透明溶液」之判定。在本實施例中如配方39-1(5mL溶液之含量；單位：mg)所列配方，係以前述實施例3之配方46為基礎，配合運用不同種類溶劑或助溶劑進行製造者：
如配方39-1所示，當降低甘油與PEG400使用量，仍能全溶而形成澄清透明溶液。【0058】由上述可知，PEG400配合甘油再配合純水，能夠全溶而可形成乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液。
本實施例係關於相對於前述實施例3之配方46降低甘油及PEG400含量之方式進行乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑之製造，及該乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑是否完全溶解而呈現為「澄清透明溶液」之判定。
在本實施例中如配方41-6及41-7比較表(5mL溶液之含量；單位：mg)所列之各配方，係以前述實施例3之配方46為基礎，配合運用黃色色素4號、蔗糖素及鳳梨香料進行製造者：
依前述配方41-6及41-7可知，若降低甘油和PEG400之含量，並搭配適量之PEG1450，亦能全溶而形成澄清透明溶液。
由上述可知，降低甘油和PEG400之含量，並搭配與PEG400同系列之PEG1450，能夠形成得以全溶且經過冷藏無任何固體析出之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液。
本實施例係相對於前述實施例8之配方41-6及41-7以丙二醇取代PEG400之方式進行乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑之製造，及該乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑是否 完全溶解而呈現為「澄清透明溶液」之判定。
在本實施例中如配方42-1至42-4比較表(5mL溶液之含量；單位：mg)所列之各配方，係以前述實施例8之配方41-6及41-7為基礎以丙二醇取代PEG400之方式進行製造者：
依前述配方42-1至42-4可知，在本實施例之配方架構下，若PEG1450之含量在20%左右，可將乙醯胺酚及曲馬多鹽酸鹽全溶而形成澄清透明溶液。
由上述可知，並用甘油、PEG1450及丙二醇，在特定比例下，能夠形成得以全溶且經過冷藏無任何固體析出之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液。
本實施例係基於前述實施例8之配方41-6及41-7在具備或不具備PEG400之條件下進行乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑之製造，及該乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑是否完全溶解而呈現為「澄清透明溶液」之判定。
在本實施例中如配方42-1至42-4比較表(5mL溶液之含量；單位：mg)所列之各配方，係以前述實施例8之配方41-6及41-7為基礎進行製造者：
依前述配方42-5至42-9可知，在本實施例之配方架構下，若PEG1450之含量在20%左右，配合甘油，無論有無進一步搭配PEG400，皆可將乙醯胺酚及曲馬多鹽酸鹽全溶而形成澄清透明溶液。惟如配方42-6至42-9相對於配方42-10所示，由於PEG1450本身在常溫時為固體，因此當配製完成的處方放置於冷藏環境時，PEG1450會凝固而使處方成為固體狀，復如配方42-9及42-11等所示，添加甘油至28.7%以上可以避免所述凝固情形。
此外，如配方42-6及42-7可知，水溶性之蔗糖素在水含量較低的處方中，於低溫下可能會析出結晶固體，並在回溫後逐漸溶解；添加水量為29.8%以上可避免蔗糖素再結晶情形。
由上述可知，並用甘油、PEG1450及PEG400，或僅並用甘油及PEG1450(例如：使用31.47% Glycerin、19.97%% PEG1450與40.97%純水之配方42-11)，在特定比例下，皆能夠形成得以全溶且經過冷藏無任何固體析出之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液。
本實施例係關於採用PEG1450搭配PEG400之條件下進行乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑之製造，及該乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑是否完全溶解而呈現為「澄清透明溶液」之判定。
在本實施例中如配方50-1至50-10比較表(5 mL溶液之含量)所列之各配方進行製造：
依本實施例所述各配方比較，特別依前述配方50-7、50-9、50-10可知，若PEG總量在25%左右，且以PEG1450搭配PEG400，再將甘油控制在約25%以下，可將乙醯胺酚及曲馬多鹽酸鹽全溶而形成澄清透明溶液。
由上述可知，並用純水、甘油、PEG1450及PEG400之溶液系統，在特定比例下，能夠形成得以全溶且於低溫無任何固體析出之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液。
本實施例係關於採用單一種類聚乙二醇之條件下進行乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑之製造，及該乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑是否完全溶解而呈現為「澄清透明溶液」之判定。
在本實施例中如配方GP300_1至GP300_24比較表、配方GP400_1至GP400_24比較表、配方GP1450_1至GP1450_24比較表與配方GP3350_1至GP3350_24比較 表(10mL溶液之含量)所列之各配方進行製造：
依本實施例所述各配方比較，純水含量約為 36.65%至54.97%時，採用特定單一種類聚乙二醇(PEG300、PEG400、PEG1450、或PEG3350)，再將甘油控制在約4.69%至28.17%，可將乙醯胺酚及曲馬多鹽酸鹽全溶而形成澄清透明溶液。
具體而言，純水總量約為54.97%，且PEG300與PEG3350含量達32%~33%以上，可使處方冷藏後未析出。
純水總量約為50.39%，PEG400、PEG1450與PEG3350含量達28%~29%以上，可使處方冷藏後未析出；PEG300含量達32%~33%以上，可使處方冷藏後未析出。
純水總量約為45.81%，PEG300、PEG400與PEG1450含量達28%~29%以上，可使處方冷藏後未析出；而PEG3350含量達23%~24%以上，可使處方冷藏後未析出。
純水總量約為41.23%，PEG400、PEG1450與PEG3350含量達28%~29%以上，可使處方冷藏後未析出；而PEG300含量達32%~33%以上，可使處方冷藏後未析出。
純水總量約為36.65%，PEG含量達28%~29%以上，可使處方冷藏後未析出。
由上述可知，並用純水、甘油、搭配單一種類聚乙二醇之溶液系統，在令該單一種類聚乙二醇含量達28%以上，能夠形成得以全溶且無析出之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液。
本實施例係關於採用單一種類聚乙二醇之條件下進行乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑之製造，及該乙醯胺酚 及曲馬多共溶溶劑是否完全溶解而呈現為「澄清透明溶液」之判定。
在本實施例中如配方GP300_25至GP300_39比較表22、配方GP400_25至GP400_39比較表、配方GP1450_25至GP1450_39比較表與配方GP3350_25至GP3350_39比較表(10mL溶液之含量)所列之各配方進行製造：
依本實施例所述各配方比較，純水含量約為39.03%至58.55%時，採用特定單一種類聚乙二醇(PEG300、PEG400、PEG1450、或PEG3350)，且將聚乙二醇含量控制在約28.5%至33.50%，可將乙醯胺酚及曲馬多鹽酸鹽全溶而形成澄清透明溶液。
具體而言，純水總量約為58.55%，PEG400 或PEG3350含量達30%以上，可使處方冷藏後未析出；PEG1450含量達35%以上，可使處方冷藏後未析出。
純水總量約為53.67%，PEG300、PEG400或PEG1450含量達35%以上，可使處方冷藏後未析出；PEG3350含量達30%以上，可使處方冷藏後未析出。
純水總量約為48.79%，PEG300、PEG1450或PEG3350含量達30%以上，可使處方冷藏後未析出；而PEG400含量達35%以上，可使處方冷藏後未析出。
純水總量約為43.91%，PEG300或PEG1450含量達28%~29%以上，可使處方冷藏後未析出；而PEG400或PEG3350含量達33%~34%以上，可使處方冷藏後未析出。
純水總量約為39.03%，PEG400、PEG1450或PEG3350含量達28%~29%以上，可使處方冷藏後未析出；而PEG300含量達33%~34%以上，可使處方冷藏後未析出。
由上述可知，並用純水、甘油、搭配單一種類聚乙二醇之溶液系統，在令該單一種類聚乙二醇含量控制在約28.5%至33.50%時，能夠形成得以全溶且無析出之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液。
本實施例係關於採用複數種類聚乙二醇之條件下進行乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑之製造，及該乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑是否完全溶解而呈現為「澄清透明溶液」之判定。
在本實施例中如配方GMP_1至GMP_45比較表及配方GMP_46至GMP_49比較表(10mL溶液之含量) 所列之各配方進行製造：
【續：配方GMP_46至GMP_49比較表】
依本實施例所述各配方比較，純水含量約為39.03%至48.79%，甘油含量在13.50%至24.45%，採用特定複數種類聚乙二醇(PEG300、PEG400、PEG1450、及PEG3350之搭配)，且將該複數種聚乙二醇總量控制在約30%時，可將乙醯胺酚及曲馬多鹽酸鹽全溶而形成澄清透明溶液。
具體而言，純水總量約為48.79%時：
PEG1450總量20%的處方，與PEG300、PEG400搭配，處方皆可以冷藏無析出。
PEG3350總量20%的處方，與PEG300、PEG400、PEG1450搭配，處方皆可以冷藏無析出。
PEG300總量25%的處方，與PEG300、PEG3350搭配，處方可以冷藏無析出。
此外，純水總量約為39.03%時：
10% PEG300+20% PEG400、20% PEG300+10% PEG1450、20% PEG300+10% PEG1450、20% PEG400+10% PEG1450、20% PEG300+10% PEG3350、20% PEG400+10% PEG3350、25% PEG300+5% PEG3350的組合處方可以冷藏無析出。
由上述可知，並用純水、甘油、搭配複數種類聚乙二醇之溶液系統，在令純水含量約為39.03%至48.79%，甘油含量在13.50%至24.45%，且令該複數種類聚乙二醇總量控制在約30%時，能夠形成得以全溶且無析出之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液。
本實施例係關於採用PEG400及PEG1450之條件下進行乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑之製造，及該乙醯胺酚及曲馬多共溶溶劑是否完全溶解而呈現為「澄清透明溶液」之判定。
在本實施例中依下列配方(5mL溶液之含量)所列成分比例進行製造：
依實施例1所示方法，可判定實施例15配方能夠形成澄清透明溶液。
本實施例所提供之配方，係例示並用純水、甘油、搭配PEG400及PEG1450之溶液系統，確實能夠形成得以全溶且無析出之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液。
如上各實施例所述，本發明確實可基於特定溶劑系統令乙醯胺酚及曲馬多形成共溶複方止痛口服液。本發明之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液確實可達到本發明之發明效果。
此外，本發明另可包括一含有諸如甜味劑及/或香料之矯味劑。前述各實施例之矯味劑係選用蔗糖素作為甜味劑，並選用鳳梨香料作為遮蔽苦味以發揮矯味效果之香料。惟亦可不使用甜味劑，或於前述蔗糖素之外，另行選用阿斯巴甜(aspartame)、安賽蜜鉀(acesulfame potassium)、甜蜜素(Sodium cyclamate)、山梨醇(Sorbitol)或木糖醇(Xylitol)等，作為用於本發明乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之甜味劑；且亦可不使用香料矯味，或於前述鳳梨香料之外，另行選用柳橙香料、檸檬香料、葡萄香料、柚子香料、芒果香料、香草香料、藍莓香料及綜合水果香料等，作為用於本發明乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之香料進行矯味。
再者，本發明另可包括一著色劑。於前述實施例選用黃色色素4號作為著色劑。惟其亦可不使用著色劑，或於該黃色色素4號之外，另行選用其他藥學上可接受之著色劑作為用於本發明乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之香料。
Claims (14)
- 一種乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液，以前述乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之重量為重量百分比100%，其包括有：一乙醯胺酚，其所佔重量百分比為1.447%至6.702%；一曲馬多，其所佔重量百分比為0.167%至0.773%；以及一溶液系統，其所佔重量百分比為90.828%至98.02%，且該溶液系統係：含有甘油、純水及聚乙二醇，其中聚乙二醇所佔該乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之重量百分比係17%至65%。
- 如請求項1所述之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液，其中聚乙二醇所佔該乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之重量百分比係17.06%至64.732%。
- 如請求項1所述之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液，該溶液系統係含有甘油、丙二醇、純水及聚乙二醇，其中聚乙二醇所佔該乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之重量百分比係13%至24%；其中該聚乙二醇係聚乙二醇400。
- 如請求項1所述之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液，該溶液系統係含有甘油、純水及聚乙二醇；其中該聚乙二醇係選自由下列：佔該乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之重量百分比係17%至65%之聚乙二醇400； 佔該乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之重量百分比係25%至26%之聚乙二醇1000；佔該乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之重量百分比係19.55%至21.16%之聚乙二醇1450；以及佔該乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之重量百分比係17%至26%之聚乙二醇3550；所組成之群組。
- 如請求項1所述之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液，該溶液系統進一步含有丙二醇，其中聚乙二醇所佔該乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之重量百分比係17%至23.40%。
- 如請求項5所述之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液，其中該聚乙二醇係聚乙二醇400。
- 如請求項2所述之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液，該溶液系統係含有甘油、純水及聚乙二醇，其中聚乙二醇所佔該乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之重量百分比係17.06%至34.12%；其中該聚乙二醇係選自由下列：佔該乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之重量百分比係17.06%至34.12%之聚乙二醇400；以及佔該乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之重量百分比係17.06%至25.59%之聚乙二醇3350；所組成之群組。
- 如請求項2所述之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液，其中該聚乙二醇係聚乙二醇400； 其中甘油所佔比例為聚乙二醇400之2.5倍以下。
- 如請求項8所述之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液，其中該聚乙二醇係聚乙二醇400；其中純水所佔該乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之重量百分比係3%至40%。
- 如請求項8所述之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液，其中甘油所佔比例為聚乙二醇400之0.3至2.4倍。
- 如請求項2所述之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液，其中聚乙二醇所佔該乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之重量百分比係25%至26%；其中該聚乙二醇係由聚乙二醇400及聚乙二醇1450所組成，且聚乙二醇400所佔比例為聚乙二醇1450之0.4至0.5倍；其中甘油所佔該乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之重量百分比係24.91%至28%。
- 如請求項2所述之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液，其中聚乙二醇所佔該乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之重量百分比係28.5%至33.5%；純水含量約為39.03%至58.55%；前述聚乙二醇係選自由PEG300、PEG400、PEG1450、及PEG3350所構成之群組。
- 如請求項2所述之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液，其中聚乙二醇所佔該乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液之重量百分比係約26.2%至30%；甘油含量在13.50%至24.45%；純水含量約為39.03%至48.79%；前述聚乙二醇係選自由PEG300與PEG400、PEG300與 PEG1450、PEG300與PEG3350、PEG400與PEG1450、PEG400與PEG3350、及PEG1450與PEG3350所構成之群組。
- 如請求項1至13中任一項所述之乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液，其進一步包括有選自由下列：甜味劑，其係選自由蔗糖素、阿斯巴甜、安賽蜜鉀、甜蜜素、山梨醇及木糖醇所組成之群組；香料，其係選自由鳳梨香料、柳橙香料、檸檬香料、葡萄香料、柚子香料、芒果香料、香草香料、藍莓香料及綜合水果香料所組成之群組；著色劑；以及前述甜味劑、香料及著色劑之組合；所組成之群組。
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