DE69226624T3 - Zusammensetzung, die eine tramadol-verbindung und acetaminophen enthält, und ihre verwendung - Google Patents

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Description

  • I. Querverweis
  • Dieser Fall betrifft Anwaltsakte Nr. MCN-499.
  • II. Hintergrund der Erfindung
  • U.S. Patent Nr. 3,652,589 offenbart eine Klasse von analgesischen Cycloalkanol-substituierten Phenolestern mit einer basischen Amingruppe im Cycloalkylring. Die Verbindung (1RS, 2RS)-[(Dimethalamino)-methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol, gemeinhin bekannt als Tramadol, wird darin spezifisch offenbart. Man findet eine Reihe von Artikeln betreffend die Pharmakologie, Toxikologie und klinische Studien von Tramadol in Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(I), 114 (1978). Driessen et al., Arch. Pharmacol., 341, R 104 (1990) offenbart, daß Tramadol seine analgesische Wirkung durch einen Mechanismus hervorruft, der weder vollständig opioidähnlich noch nicht-opioidähnlich ist. Die Zusammenfassungen des VI. World Congress on Pain, 1. bis 6. April 1990, offenbaren, daß Tramadol-Hydrochlorid ein oral aktives reines Agonisten-Opioid-Analgetikum ist. Jedoch zeigt die klinische Erfahrung, daß es Tramadol an vielen der typischen Nebenwirkungen von Opioidagonisten mangelt, z. B. Atemdepression (W. Vogel et al., Arzneim. Forsch, (Drug Res.), 28(I), 183 (1978)), Konstipation (I. Arend et. al., Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(I), 183 (1978), Toleranz, (L. Flohe et al., Arzneim. Forsch. (Drug Res.) 28(I), 213 (1978)) und derjenigen, dem Mißbrauch zu unterliegen (T. Yanagita, Arzneim. Forsch. (Drug Res.) 28(I), 158 (1978)). Wenn in einer Dosis von 50 mg mittels schneller intravenöser Injektion verabreicht, kann Tramadol bestimmte Nebenwirkungen erzeugen, die einzigartig für Tramadol sind, einschließlich aufsteigender Hitze und Transpiration. Trotz dieser Nebenwirkungen macht die Kombination von nicht-opioider und opioider Wirkung von Tramadol dieses zu einem sehr einzigartigen Wirkstoff. Derzeit wird Tramadol durch Grunenthal GmbH als ein Analgetikum vermarktet.
  • Man hat Opioide seit vielen Jahren als Analgetika verwendet, um starke Schmerzen zu behandeln. Sie produzieren jedoch unerwünschte Nebenwirkungen und können folglich nicht wiederholt oder in hohen Dosen gegeben werden. Die Nebenwirkungsprobleme sind in der Literatur gut dokumentiert. Siehe hierzu, z. B., J. Jaffe und W. Martin in Kapitel 15, „The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Hrsg. L. Goodman und A. Gilman, 5. Auflage, 245 (1975), worin offenbart wird, daß Morphin und seine Kongeneren, z. B. Codein, Hydrocodon und Oxycodon, Opioid-Agonisten-Analgetika sind, die Nebenwirkungen, wie respiratorische Depression, Konstipation, Toleranz und Neigung zum Mißbrauch, aufweisen.
  • Als eine Alternative zur Verwendung von Opioiden werden Nicht-Opioide, wie Acetaminophen (APAP) und Aspirin, als Analgetika verwendet. APAP, ähnlich Aspirin, ist nicht anfällig für die Toleranz, Abhängigkeit und Toxizität der Opioid-Analgetika. APAP und Aspirin sind jedoch nur hilfreich beim Befreien von Schmerz mittlerer Intensität, wohingegen die Opioid-Analgetika hilfreich sind beim Befreien von stärkerem Schmerz. Siehe Woodbury, D. und Fingl, E. in „The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 5. Auflage; Goodman, L. und Gilman, A. Kapitel 15, Seiten 325 (1975).
  • Um die Nebenwirkungsprobleme von Opioiden zu verringern, sind Opioide mit anderen Wirkstoffen kombiniert worden, einschließlich nicht-opioider analgetischer Mittel, was die Menge an benötigtem Opioid, um ein angemessenes Maß an Analgesie herzustellen, verringert. Es ist behauptet worden, daß einige dieser Kombinationsprodukte auch den Vorteil aufweisen, eine synergistische analgesische Wirkung zu produzieren. Zum Beispiel offenbart A. Takemori, Annals New York Acad. Sci., 281, 262 (1976), daß Zusammensetzungen, die Kombinationen von Opioid-Analgetika mit von Analgetika verschiedenen Wirkstoffen umfassen, eine Vielzahl von Wirkungen aufweisen, z. B. subadditive (inhibitorische), additive oder superadditive. R. Taber et al., J. Pharm. Expt. Thera. 169(1), 29 (1969) offenbart, daß die Kombination von Morphin und Methadon, ein weiteres Opioidanalgetikum, eine additive Wirkung aufweist. U.S. Patent Nr. 4,571,400 offenbart, daß die Kombination von Dihydrocodein, ein Opioid-Anagetikum, und Ibuprofen, ein Nicht-Opioid-Analgetikum superadditive Wirkungen bedingt, wenn die Komponenten innerhalb bestimmter Verhältnisse vorliegen. A. Pircio et al., Arch. Int. Pharma codyn., 235, 116 (1978) berichtet von superadditiver Analgesie mit einer Mischung von 1:125 von Butorphanol, einem weiteren Opioid-Analgetikum, und Acetaminophen (APAP), einem Nicht-Opioid-Analgetikum, wohingegen eine Mischung von 1:10 keine statistisch signifikante superadditive Analgesie zeigte.
  • Kombinationen aus Nicht-Opioid-Analgetika sind auch hergestellt worden, um Nebenwirkungen zu vermeiden, die mit Opioiden verbunden sind, und man hat festgestellt, daß die Kombinationen den Vorteil aufweisen, daß weniger von einem jeden Bestandteil erforderlich ist und superadditive Wirkungen bewirken. G. Stacher et al., J. Clin. Pharmacol. Biopharmacy 17, 250 (1979) berichtet, daß die Kombination aus Nicht-Opioid-Analgetika, d. h. Tolmetin und APAP, eine ausgeprägte Verringerung der Menge an Tolmetin erlaubt, die erforderlich ist, um Analgesie zu bewirken. Zusätzlich offenbart U.S. Patent Nr. 4,260,629 , daß eine oral verabreichte Zusammensetzung aus APAP und Zomepirac, ein Nicht-Opioid-Analgetikum, in einem besonderen Gewichtsverhältnisbereich bei Säugetieren eine superadditive Befreiung von Schmerz bewirkt. Weiterhin offenbart U.S. Patent Nr. 4,132,788 , daß 5-Aroyl-1-(niedere)alkylpryrrol-2-Essigsäurederivate, Nicht-Opioid-Analgetika, wenn mit APAP oder Aspirin kombiniert, superadditive antiathritische Aktivität aufweisen. Es gab jedoch Warnungen vor dem täglichen Gebrauch von Nicht-Opioid-Analgetika-Mischungen und dem Verbrauch eines einzelnen Nicht-Opioid-Analgetikums in großen Mengen oder über lange Zeiten hinweg (siehe D. Woodbury und E. Fingl auf Seite 349).
  • Der Stand der Technik offenbart jedoch nicht, daß Tramadol, ein „atypisches” Opioid-Analgetikum, mit einem weiteren Analgetikum kombiniert werden kann oder soll, um die Nebenwirkungen eines jeden einzelnen zu verringern oder eine Zusammensetzung, die Tramadol-Material und ein weiteres Analgetikum umfaßt, zu ergeben, die superadditive Analgesie aufweist.
  • III. Zusammenfassung der Erfindung
  • Man hat gefunden, daß ein Tramadol-Material, das verschiedene Formen von Tramadol, wie hierin im folgenden definiert, umfaßt, mit APAP kombiniert werden kann, um Anal gesie zu bewirken. Die Kombination verwendet geringere Mengen von sowohl dem Tramadol-Material als auch APAP, als notwendig wären, um den gleichen Umfang an Analgesie zu bewirken, wenn ein jedes allein verwendet werden würde. Indem geringere Mengen beider pharmazeutischer Wirkstoffe verwendet werden, werden die mit einem jeden verbundenen Nebenwirkungen hinsichtlich Anzahl und Umfang verringert. Überraschenderweise hat man gefunden, daß Zusammensetzungen, die das Tramadol-Material und APAP umfassen, wenn in bestimmten Verhältnissen kombiniert, synergistische analgetische Wirkungen aufweisen. Die Zusammensetzungen entsprechend dieser Erfindung können auch hilfreich sein bei der Behandlung von Hustenzuständen.
  • IV. Kurze Beschreibung der Zeichnung
  • Die Abbildung ist eine Isobologramm, das die analgesische Wirkung einer Zusammensetzung aus Tramadol-Hydrochlorid und Acetaminophen auf die Acetylcholin-induzierte abdominale Konstriktion bei Mäusen zeigt.
  • V. Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die ein Tramadol-Material und Acetaminophen umfassen, wie definiert in den angehängten Ansprüchen. Das Tramadol-Materialist ein beliebiges von (1R, 2R oder 1S,S)-(Dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol (Tramadol), seinem N-Oxid-Derivat („Tramadol-N-Oxid”) und seinem O-Desmethyl-Derivat („O-Desmethyl-Tramadol”) oder Mischungen davon. Es schließt auch die einzelnen Stereoisomeren, Mischungen aus Stereoisomeren, einschließlich Racemate, pharmazeutische akzeptable Salze der Amine, wie Hydrochlorid-Salz, Solvate und Polymorphe des Tramadol-Materials ein. Tramadol ist kommerziell erhältlich von Grunenthal oder kann hergestellt werden durch das in U.S. Patent Nr. 3,652,589 beschriebene Verfahren, auf das hierin Bezug genommen wird.
  • Tramadol-N-Oxid wird hergestellt durch Behandeln von Tramadol als eine freie Base mit einem Oxidationsmittel, z. B., Wasserstoffperoxid (30%), in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Isopropanol, mit und, bevorzugt, ohne Erhitzen. Siehe ”Rea gents For Organic Synthesis”, 1, 571, Fieser & Fieser Hrsg., Wiley N. Y; (1987), B. Kelentey et al. Arzneim. Forsch., 7, 594 (1957). Die Reaktion benötigt etwa eine Stunde mit Erhitzen, wohingegen die Reaktion ohne Erhitzen etwa 3 Tage benötigt. Nach der Oxidation wird die Mischung mit einem Mittel, z. B. PtO2 oder vorzugsweise Pt/C, für etwa einen Tag behandelt, um überschüssiges Wasserstoffperoxid zu zerstören. Die Mischung wird filtriert, gefolgt von der Verdampfung des Filtrats und dann wird der Rest aus der organischen Lösungsmittelmischung, z. B. Methylenchlorid/Ethylacetat, rekristallisiert.
  • O-Desmethyl-Tramadol wird hergestellt durch Behandeln von Tramadol als eine freie Base unter O-desmethylierenden Reaktionsbedingungen, z. B., indem es umgesetzt wird mit einer starken Base wie NaH- oder KH-Thiophenol und Diethylenglycol (DEG) unter Erhitzen unter Rückfluß. Siehe Wildes et al., J. Org. Chem., 36, 721 (1971). Die Reaktion benötigt etwa eine Stunde, gefolgt vom Abkühlen und dann Abschrecken der Reaktionsmischung in Wasser. Die abgeschreckte Mischung wird angesäuert, mit einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylether, extrahiert, basisch eingestellt und dann mit einem halogenierten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, extrahiert. Der Extrakt wird dann getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, um das O-Desmethyl-Produkt zu ergeben, das dann einer Kurzwegdestillation unterzogen wird, in sein korrespondierendes Salz umgewandelt wird, z. B. mit einer angesäuerten (HCl-Ethanol-)Lösung behandelt wird, und aus einer organischen Lösungsmittel-Mischung, z. B. Ethanol/Ethylether, rekristallisiert.
  • Die Pharmakologie von Acetaminophen ist besprochen von B. Ameer et al., Ann. Int. Med., 87, 202 (1977) und die Herstellung von Acetaminophen ist beschrieben in U.S. Patent Nr. 2,998,450 , auf das hierin Bezug genommen wird.
  • Das APAP und das Tramadol-Material sind im allgemeinen vorhanden in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:1 bis etwa 1:1600. Bestimmte Verhältnisse führen zu einer Zusammensetzung, die eine synergistische analgesische Wirkung aufweist. Zum Beispiel ist, in einer Zusammensetzung, die ein Tramadol-Material und APAP enthält, das Verhältnis des Tramadol-Materials: APAP bevorzugterweise von etwa 1:5 bis 1:1600; und starker bevorzugt von etwa 1:19 bis 1:800.
  • Die am meisten bevorzugten Verhältnisse sind von etwa 1:19 bis 1:50. Man hat gezeigt, daß Zusammensetzungen eines Tramadol-Materials und APAP innerhalb dieser Gewichtsverhältnisse synergistische analgesische Wirkungen aufweisen. Zusätzlich sind durch die vorliegende Erfindung die besonderen Zusammensetzungen umfaßt, worin das Verhältnis der Komponenten in etwa 1:1 und etwa 1:5 sind.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die das Tramadol-Material und Acetaminophen als die aktiven Bestandteile in einer engen Zusammenmischung mit einem pharmazeutischen Träger umfassen, können hergestellt werden entsprechend den herkömmlichen pharmazeutischen Mischungstechniken. Der Träger kann eine große Vielzahl von Formen einnehmen, abhängig von der Präparatform, die für die Verabreichung erwünscht ist, z. B. intravenös, oral oder parenteral. Die Zusammensetzung kann auch verabreicht werden mittels eines Aerosols. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in einer oralen Dosierungsform kann ein jegliches der herkömmlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden. Zum Beispiel können im Fall oraler Flüssigpräparate (wie Suspensionen, Elixiere und Lösung) Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Färbemittel und dergleichen verwendet werden. Im Falle oraler Festpräparate (wie, z. B., Pulver, Kapseln und Tabletten) können Träger wie Stärken, Zucker, Verschneidmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen verwendet werden. Wegen der Leichtigkeit ihrer Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Dosierungseinheitenformen dar, in welchem Fall feste pharmazeutische Träger offensichtlich verwendet werden. Sofern erwünscht, können Tabletten mit einer Zucker- oder Schutzhülle durch Standardtechniken versehen werden. Für Parenteralien wird der Träger herkömmlicherweise steriles Wasser umfassen, obwohl andere Bestandteile, z. B. um die Löslichkeit zu befördern oder zu Konservierungszwecken, eingeschlossen sein können. Es können auch injizierbare Suspensionen hergestellt werden, wobei dann geeignete flüssige Träger, Suspensionsmittel und dergleichen verwendet werden können. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden allgemein in der Form einer Dosierungseinheit, z. B., Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffelmenge und dergleichen vorliegen und von 0,1 bis etwa 800 mg/kg, und bevorzugterweise von etwa 0,3 bis 200 mg/kg der aktiven Bestandteile enthalten.
  • Die folgenden Versuchsbeispiele beschreiben die Erfindung in größerer Ausführlichkeit und sollen die Erfindung veranschaulichen, aber nicht beschränken.
  • Beispiel 1: Herstellen der kombinierten Dosen von Tramadol und APAP
  • Die Herstellung verschiedener Verhältnisse einer Tramadol/APAP-Kombination wird bewirkt, indem zuerst eine Stammlösung von Tramadol hergestellt wird mit einer Konzentration, die ausgedrückt ist in mgWirkstoffe pro 10 ml destilliertem Wasser. Zum Beispiel werden 8 mg Tramadol als die freie Base pro 10 ml Wasser gelöst, um die höchste Dosis der Tramadol-Stammlösung zu ergeben. Die Stammlösung des Tramadols wird dann mit einer ausreichenden Menge destillierten Wassers verdünnt, um die geringeren Dosen des Tramadols pro 10 ml destillierten Wassers herzustellen. Die Kombinationen werden dann hergestellt durch Hinzufügen von 10 ml einer jeden Verdünnung zu den geeigneten mg APAP, um das erwünschte Verhältnis Tramadol zu APAP zu erhalten. Für das 1:50 Beispiel: Es werden 400 mg APAP als die freie Base suspendiert mit 10 ml der 8 mg Tramadol-Lösung und 2 Tropfen TWEEN 80, ein pharmakologisches Dispersionsmittel, hergestellt von Fisher Scientific Company, um das Verhältnis 1:50 zu ergeben, d. h. (8 mg: 400 mg)-Kombination pro 10 ml Wasser. Jedes Verhältnis wurde in ähnlicher Weise hergestellt und in einem Volumen von 10 ml/kg pro Maus injiziert.
  • Beispiel 2: Herstellung der kombinierten Dosen von Tramadol-N-Oxid und APAP
  • Zuerst wurde Tramadol-N-Oxid hergestellt, wie hierin im folgenden angegeben. Tramadol-Hydrochlorid (0,5 Mol) wurde umgewandelt in seine freie Base in alkalisch gemachtem Wasser (pH > 9) und dann mit Ether extrahiert. Der Ether wurde verdampft, um das kristalline Hydrat von Tramadol zu ergeben. Der Feststoff wurde dann im Vakuum mit Dampf erhitzt, um so viel Wasser wie möglich zu entfernen, um 131,5 g Material zu ergeben. Das Material wurde in Methanol (500 ml) aufgelöst und es wurden 65 g 30% H2O2 zugesetzt. Die Lösung wurde für drei Stunden gerührt und dann zusätzlich 65 g des 30% H2O2 hinzugegeben. Die Reaktion wurde für 2,5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Etwa 10 mg PtO2 auf Kohle wurden zur Reaktionsmischung hinzugesetzt und es erfolgte ein sehr leichtes Schäumen. Weitere 10 mg PtO2 (Verwendung von Pt/C wird wegen der Leichtigkeit des Entfernens vorgeschlagen) wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dann durch eine Filterhilfe hindurchgefiltert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, während es auf eine Temperatur < 40°C erhitzt wurde. Der Rest wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Da die Methylenchloridlösung etwas kolloidales Platin enthielt, wurde die Lösung mit Ethylacetat auf einen Liter verdünnt und durch eine Nylonfiltermembran (Porendurchmesser 0,45 μ) gefiltert, um ein klares farbloses Filtrat zu ergeben. Das Filtrat wurde auf 600 ml konzentriert und dann wurde Ethylacetat kontinuierlich hinzugegeben, um ein Volumen von 800 ml beizubehalten, während die Lösung erhitzt wurde, bis eine Dampftemperatur von 74°C erreicht wurde. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 126,6 g Tramadol-N-Oxid (Smp. 159,5–160°C) zu ergeben.
    C16H25NO3 Theoretisch: C, 68,78; H, 9,27; N, 5,01
    Gefunden: C, 68,65; H, 9,22; N, 4,99
  • Die Herstellung verschiedener Verhältnisse einer Tramadol-N-Oxid/APAP-Kombination wird bewirkt, indem zuerst eine Stammlösung aus Tramadol-N-Oxid hergestellt wird mit einer Konzentration, die in mgWirkstoffe pro 10 ml destilliertem Wasser ausgedrückt wird. Zum Beispiel werden 8 mg Tramadol-N-Oxid als die freie Base pro 10 ml Wasser gelöst, um die höchste Dosis an Tramodol-Stammlösung zu ergeben. Die Stammlösung des Tramadol-N-Oxids wird dann mit einer ausreichenden Menge destillierten Wassers verdünnt, um die niedrigeren Dosen des Tramadol-N-Oxids pro 10 ml destillierten Wassers herzustellen. Die Kombinationen werden dann hergestellt durch Hinzufügen von 10 ml einer jeden Verdünnung zu den geeigneten mg APAP, um das erwünschte Verhältnis von Tramadol-N-Oxid zu APAP zu erreichen. Für das 1:50 Beispiel: 400 mg APAP als die freie Base werden mit 10 ml der 8 mg Tramadol-N-Oxid-Lösung und zwei Tropfen TWEEN 80, ein pharmakologisches Dispersionsmittel, hergestellt von Fisher Scientific Company, suspendiert, um das Verhältnis von 1:50 zu erreichen, d. h. (8 mg: 400 mg)-Kombination pro 10 ml Wasser. Jedes Verhältnis wurde getrennt in ähnlicher Weise hergestellt und in einem Volumen von 10 ml/kg pro Maus injiziert.
  • Beispiel 3: (–)- und (+)-Enantiomere von O-Desmethyl-Tramadol: Ihre Synthese und die Herstellung von Dosen von O-Desmethyl-Tramadol mit APAP
  • Zuerst wurde O-Desmethyl-Tramadol hergestellt, wie hierin im folgenden angegeben: Diethylenglycol (125 ml) wurde zu Kaliumhydrid (9,5 g) unter Kühlen hinzugegeben, wobei die Temperatur bei < 50°C gehalten wurde. Zur Lösung wurde Thiophenol (10 ml), gelöst in Diethylenglycol (25 ml), und dann (–)-Tramadol als die freie Base (9,3 g) in Diethylenglycol (50 ml) hinzugegeben. Die letztendliche Reaktionsmischung wurde langsam unter Rückfluß für 45 Minuten erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und in Wasser abgeschreckt. Der pH wurde auf etwa 3 eingestellt und die Mischung wurde mit Ethylether extrahiert. Der pH wurde wieder auf etwa 8 eingestellt und die sich ergebende Mischung wurde fünfmal mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Methylenchlorid verdampft, um 4,6 g der Titelverbindung als ein Öl zu erhalten. Das Öl wurde destilliert (Kugelrohr), in Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Ethanol/HCl-Lösung behandelt, um 2,3 g des Salzes zu ergeben. Das Salz wurde aus einer Ethanol/Ethylether-Lösung rekristallisiert und getrocknet, um 1,80 g des Salzes des (–)-Enantiomers von O-Desmethyl-Tramadol zu ergeben (Smp. 242–3°C), [a]D 25 = –32,9 (C =, EtOH).
    C15H23NO2·HCl Theoretisch: C, 63,04; H, 8,46; N, 4,90
    Gefunden: C, 63,00; H, 8,51; N, 4,94
  • Um das (+)-Enantiomer der Titelverbindung herzustellen, wurde die Reaktion unter den gleichen Bedingungen durchgeführt, ausgenommen, daß (+)-Tramadol als die freie Base anstelle des (–)-Tramadols verwendet wurde, um 2,8 g des (+)-Enantiomers von O-Desmethyl-Tramadol zu ergeben (Smp. 242–3°C) [a]D 25 = +32,2 (C = 1, EtOH).
    C15H23NO2·HCl Theoretisch: C, 63,04; H, 8,46; N, 4,90
    Gefunden: C, 63,14; H, 8,49; N, 4,86
  • Die Herstellung verschiedener Verhältnisse einer O-Desmethyl/APAP-Kombination wird vorgenommen, indem zuerst eine Stammlösung von O-Desmethyl-Tramadol hergestellt wird mit einer Konzentration, die in mgWirkstoffe pro 10 ml destillierten Wassers ausgedrückt ist. Zum Beispiel werden 8 mg O-Desmethyl-Tramadol als die freie Base pro 10 ml Wasser gelöst, um die höchste Dosis an O-Desmethyl-Tramadol-Stammlösung zu ergeben. Die Stammlösung des O-Desmethyl-Tramadols wird dann mit einer ausreichenden Menge destillierten Wassers verdünnt, um die niedrigeren Dosen des O-Desmethyl-Tramadols pro 10 ml destillierten Wassers herzustellen. Die Kombinationen werden dann hergestellt durch Hinzufügen von 10 ml einer jeden Verdünnung zu den geeigneten mg APAP, um das erwünschte Verhältnis von Tramadol zu APAP zu erreichen. Für das 1:50 Beispiel: 400 mg APAP als die freie Base werden suspendiert mit 10 ml der 8 mg O-Desmethyl-Tramadol-Lösung und 2 Tropfen TWEEN 80, einem pharmakologischen Dispersionsmittel, hergestellt von Fisher Scientific Company, um das Verhältnis von 1:50 zu ergeben, d. h. (8 mg: 400 mg)-Kombination pro 10 ml Wasser. Jedes Verhältnis wurde in ähnlicher Weise getrennt hergestellt und in einem Volumen von 10 ml/kg pro Maus injiziert.
  • Beispiel 4: Analgesische Aktivität
  • Männliche CD1-Mäuse (mit einem Gewicht von 18–24 g) wurden beim Bestimmen der analgesischen Wirkungen verwendet, die mit den Zusammensetzungen der Erfindung verbunden sind. Die Mäuse wurden oral mit Tramadol-Hydrochlorid dosiert (berechnet als die Base), das vollständig in destilliertem Wasser gelöst war, und Acetaminophen (berechnet als die Base), das vollständig in destilliertem Wasser oder in destilliertem Wasser gelöst war, das 2 Vol-% Tween 80 enthaltend 100% Polysorbat 80, enthielt. Das Dosierungsvolumen betrug 10 ml/kg.
  • Die zum Nachweis und Vergleich der analgesischen Aktivität verschiedener Klassen von Analgesiewirkstoffen verwendete Verfahrensweise, für die eine gute Korrelation mit Wirksamkeit beim Menschen besteht, ist die Prävention Acetylcholin-induzierter abdominaler Konstriktion bei Mäusen (H. Collier et al., Br. J. Pharmacol., 32, 295 (1968)).
  • Man injizierte Mäusen, die intubiert waren mit verschiedenen Dosen von Tramadol-Hydrochlorid alleine, Acetaminophen alleine, kombinierten Dosen von Tramadol-Hydrochlorid und Acetaminophen, oder Vehikeln, wie destilliertem Wasser, das 2 Vol-% Tween 80 enthielt, intraperitoneal eine reizende Dosis von Acetylcholinbromid. Das Acetylcholin wurde vollständig in destilliertem Wasser mit einer Konzentration von 5,5 mg pro kg gelöst und mit einer Rate von 0,2 ml/20 g injiziert. Für Bewertungszwecke wurde „abdominale Konstriktion” definiert als eine Kontraktion der Abdominalmuskulatur, die von Bogenbildung des Rückens und Ausstrecken der Extremitäten begleitet war. Die Mäuse wurden 10 Minuten auf Anwesenheit oder Abwesenheit der Abdominalkonstriktionsantwort beobachtet, unmittelbar beginnend nach Erhalten der Acetylcholindose, was 30 Minuten nach Erhalten der oralen Verabreichung von Tramadol-Hydrochlorid, Acetaminophen, kombinierten Dosen von Tramadol-Hydrochlorid und Acetaminophen oder Vehikel war. Jede Maus wurde nur einmal verwendet.
  • Die Analyse möglicher Superadditivität für die Zusammensetzungen bei jedem festen Verhältnis wurde bestimmt, wie offenbart von R. J. Tallarida et al., Life Sci., 45. 947 (1989). Diese Verfahrensweise umfaßte die Bestimmung der Gesamtmenge in der Mischung, die erforderlich ist, um ein angegebenes Wirkungsniveau zu erzeugen, wie bspw. 50% (ED50mix), und die hierzu entsprechende Gesamtmenge, die man bei einfacher Additivität (ED50add) erwarten würde. Wenn festgestellt wurde, daß für ein spezifisches Festverhältnis ED50mix < ED50add ist, dann war diese Zusammensetzung superadditiv. Sowohl die Mengen ED50mix als auch ED50add waren zufällige Variablen; ED50mix wurde abgeschätzt aus der Dosis-Antwort-Kurve für ein spezifisches Festverhältnis. ED50add wurde erhalten durch Kombinieren der ED50-Bestimmungen für die zwei Wirkstoffe unter Additivität. ED50mix wurde dann verglichen mit ED50add mittels eines Student's t-Tests. Der ED50-Wert für Tramadol-Hydrochlorid alleine betrug 5,5 (4,8–6,4) mg/kg. Der ED50-Wert für Acetaminophen alleine betrug 164,3 (122,7–219,9) mg/kg.
  • Die Wechselwirkung zwischen Tramadol und Acetaminophen wurde bestimmt bei genauen Dosierungsverhältnissen von Tramadol-Hydrochlorid und Acetaminophen. Mehrfach kodierte Dosen (typischerweise 4–6) einer jeden ausgewählten Kombination wurden auf analgetische Wirksamkeit nach 30 Minuten unter Verwendung eines experimentellen Ansatzes untersucht, der die vollständige Randomisierung der getrennten, getesteten Dosisformen erlaubte.
  • Die Wechselwirkung von Tramadol-Hydrochlorid und Acetaminophen auf die Acetylcholin-induzierte Abdominalkonstriktion bei Mäusen wurde gezeigt durch die Daten in Tabelle 1 und ist in dem Loewe-Isobologramm, 1, dargestellt (siehe S. Loewe, Pharm. Rer., 9; 237 (1957) betreffend die Herstellung und Grundlage eines Isobologramms). In Diagramm 1 stellt die Diagonale, die ED50-Werte der getrennt verabreichten Wirkstoffe verbindet, die einfache Additivität von Wirkungen von verschiedenen Komponentenverhältnissen dar. Die gepunkteten Linien benachbart zu der Diagonalen definieren das 95% Vertrauensintervall. ED50-Werte, die unter die Kurve fallen (zwischen der Linie und dem Ursprung) zeigen Superadditivität an, d. h. unerwartete Verstärkung der Wirkungen. Die gestrichelten Diagonalen, die vom Ursprung ausstrahlen, stellen die Dosisverhältnisse von APAP zu Tramadol-Hydrochlorid dar, die bei Mäusen verwendet wurden, die kombinierte Wirkstoffdosierungen erhalten hatten. Die Balken durch die ED50-Punkte für die Tramadol- und APAP-Zusammensetzung stellen das 95% Vertrauensintervall der ED50-Werte dar. Die experimentellen Daten, wie dargestellt in Diagramm 1, belegen, daß Zusammensetzungen mit einem Verhältnis von Tramadol zu APAP von 1:1 bis 1:1600 (dargestellt durch die gekrümmte Linie) eine unerwartet verstärkte Aktivität ergeben, da ED50mix weniger als ED50add ist. Tabelle I TRAMADOL:APAP
    WIRKSTOFFKOMBINATION DOSIS (mg/kg, p. o.) ED50 bei 30 min (95% Vertrauensintervall)
    (Tramadol:APAP) Tramadol APAP Analgesie Tramadol APAP
    ausschließlich 2 0 3/15
    Tramadol 3 0 4/15
    4 0 14/45
    6 0 20/45 5.5
    8 0 40/60 (4.8–6.4)
    10 0 15/15
    16 0 14/15
    1000:1 3.75 0.00375 1/13
    7.5 0.0075 8/15 7.0 0.01
    15 0.015 15/15 (5.7–8.4) (0.1–0.1)
    100:1 1.875 0.01875 0/15
    3.75 0.0375 4/15 6.9 0.1
    7.5 0.075 5/15 (5.2–9.0) (0.1–0.1)
    15 0.15 15/15
    20:1 1.875 0.09375 0/15
    3.75 0.1875 4/15 6.5 0.3
    7.5 0.375 7/15 (5.1–8.3) (0.3–0.4)
    15 0.75 15/15
    3:1 3.75 1.25 3/30
    7.5 2.5 12/30 7.8 2.6
    15 5 28/30 (6.6–9.1) (2.2–3.0)
    1:1 0.94 0.94 3/15
    1.875 1.875 8/30
    3.75 3.75 14/30 3.8 3.8
    5 5 12/28 (3.0–4.8) (3.0–4.8)
    7.5 7.5 24/30
    15 15 15/15
    1:3 3.75 11.25 7/30
    5 15 7/15 4.7 14.2
    7.5 22.5 29/30 (4.3–5.2) (12.8–15.7)
    1:5 2.5 12.5 7/30
    5 25 8/30 4.0 19.8
    10 50 30/30 (3.3–4.7) (16.7–23.4)
    WIRKSTOFFKOMBINATION DOSIS (mg/kg, p. o.) ED50 bei 30 min (95% Vertrauensintervall)
    (Tramadol:APAP) Tramadol APAP Analgesie Tramadol APAP
    1:5.7 0.47 2.66 0/15
    0.94 5.313 4/15
    1.88 10.625 1/15 4.1 23.3
    3.75 21.25 5/15 (3.0–5.7) (16.8–32.3)
    7.5 42.5 11/15
    15 85 15/15
    1:19 0.94 17.813 4/30
    1.88 36.625 10/28
    3.75 71.25 21/30 2.5 47.3
    5 95 22/30 (2.0–3.0) (38.9–57.5)
    7.5 142.5 29/30
    15 285 15/15
    1:50 0.25 12.5 3/30
    0.5 25 7/30
    1 50 9/30 1.2 61.4
    2 100 19/30 (1.0–1.5) (49.0–77.1)
    4 200 27/30
    8 400 30/30
    1:100 0.25 25 3/60
    0.5 50 12/60
    1 100 19/60 1.1 111.3
    2 200 51/60 (1.0–1.3) (96.4–128.6)
    4 400 55/60
    8 800 30/30
    1:200 0.125 25 1/60
    0.25 50 9/60
    0.5 100 27/60 0.6 129.7
    1 200 44/60 (0.6–0.8) (110.4–152.4)
    2 400 48/60
    4 800 30/30
    1:400 0.0625 25 2/15
    0.125 50 4/30
    0.25 100 18/30 0.2 95.1
    0.5 200 12/15 (0.2–0.3) (75.4–119.8)
    1 400 28/30
    2 800 15/15
    WIRKSTOFFKOMBINATION DOSIS (mg/kg, p. o.) ED50 bei 30 min (95% Vertrauensintervall)
    (Tramadol:APAP) Tramadol APAP Analgesie Tramadol APAP
    1:800 0.03125 25 4/30
    0.0625 50 9/30
    0.125 100 15/30 0.1 77.4
    0.25 200 27/30 (0.1–0.1) (62.9–95.2)
    0.5 400 30/30
    1:1600 0.03125 50 2/30
    0.0625 100 14/30
    0.125 200 22/30 0.1 125.7
    0.25 400 27/30 (0.1–0.1) (102.7–153.8)
    0.5 800 30/30
    auschließlich 0 30 2/15
    APAP 0 40 12/43
    0 50 1/15
    0 60 8/30
    0 80 23/60
    0 100 13/30 --- 164.3
    0 120 13/30 (122.7–219.9)
    0 160 10/30
    0 200 13/25
    0 240 14/25
    0 400 12/15
    0 800 13/15

Claims (12)

  1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Tramadol-Verbindung und Acetaminophen als ihre einzigen aktiven Bestandteile umfasst, wobei das Verhältnis der Tramadol-Verbindung zu Acetaminophen ein Gewichtsverhältnis von etwa 1:1 bis etwa 1:1600 ist.
  2. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Tramadol-Verbindung Tramadol-Hydrochlorid ist.
  3. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Tramadol-Hydrochlorid razemisch ist.
  4. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis etwa 1:1 ist.
  5. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis von etwa 1:5 bis etwa 1:1600 ist.
  6. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis etwa 1:5 ist.
  7. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis von etwa 1:5 bis etwa 1:50 ist.
  8. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis von etwa 1:5 bis etwa 1:19 ist.
  9. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis von etwa 1:19 bis etwa 1:50 ist.
  10. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, die weiter einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  11. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Verwendung in der Therapie von Säugern.
  12. Die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Schmerzbehandlung bei Säugern.
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