DE202010001237U1 - Kombination aus Tramadol und Acetaminophen als Brausetablette - Google Patents

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Abstract

Brausetablette umfassend
– eine Tramadol-Komponente,
– eine Acetaminophen-Komponente,
– ggf. eine geschmacksverbessernde Komponente und
– einen oder mehrere Hilfsstoffe, welche dazu geeignet sind, bei Inkontaktbringen der Brausetablette mit einem wässrigen Medium eine Brause zu erzeugen,
wobei die Brausetablette bei Raumtemperatur in 200 ml reinem Wasser in weniger als 4 Minuten zerfällt.

Description

  • Die Erfindung betrifft die Kombination der Wirkstoffe Tramadol und Acetaminophen bzw. ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze oder pharmakologisch wirksamen Metaboliten.
  • Tramadol und Acetaminophen (Paracetamol) sind seit vielen Jahren als wirksame Schmerzmittel im Stand der Technik bekannt. Die Wirkstoffe sind im Europäischen Arzneibuch (5. Auflage 2007) in den Monographien Tramadoli hydrochloridum und Paracetamolum in ihrer Struktur, Identität, Reinheit und ihrem Gehalt definiert.
  • In der Literatur sind Kombinationspräparate der beiden Wirkstoffe beschrieben, welche sich u. a. durch eine synergistische analgetische Wirksamkeit und ein verbessertes Nebenwirkungsprofil auszeichnen (vgl. z. B. EP-A 566 709 ). In der Bundesrepublik Deutschland sind ausschließlich Filmtabletten, welche die Kombination beider Wirkstoffe enthalten, unter der Bezeichnung ZALDIAR® erhältlich.
  • Bei diesen Kombinationspräparaten handelt es sich jedoch um feste Applikationsformen, welche Patienten mit Schluckbeschwerden und insbesondere älteren Patienten aufgrund der Form und Größe bei der Einnahme mitunter erhebliche Schwierigkeiten bereiten.
  • Da Tramadol einen intensiv bitteren Geschmack aufweist, der schwierig zu maskieren ist, wird der Wirkstoff üblicherweise in festen Applikationsformen verabreicht. Flüssige Applikationsformen haben zwar gewisse Vorteile, z. B. bei Patienten mit Schluckbeschwerden, stoßen jedoch wegen des als unangenehm empfundenen Geschmacks von Tramadol auf wenig Akzeptanz bei den Patienten. Darüber hinaus wird auch der Geschmack von Acetaminophen von den meisten Patienten als unangenehm empfunden. Dies kann unter Umständen zu einer geringen Patientencompliance führen.
  • Um den Geschmack von flüssigen oder in der Mundhöhle zerfallenden Applikationsformen, welche Acetaminophen oder Tramadol enthalten, zu verbessern, können bestimmte Hilfsstoffe eingesetzt werden, die zu einer Geschmacksverbesserung der jeweiligen Applikationsform führen. In der Regel handelt es sich hierbei um maskierende Polymere, Süß- und/oder Aromastoffe. Maskierende Polymere sind jedoch häufig in Wasser nicht schnell oder vollständig genug löslich, weshalb sich deren Einsatz für die Entwicklung einer löslichen Tablette a priori verbietet.
  • Flüssige Zubereitungen zur Verabreichung unangenehm schmeckender, insbesondere bitterer Substanzen sind im Stand der Technik bekannt (vgl. z. B. EP-A 1 669 090 ). Gemäß WO 00/12067 kann der bittere Geschmack von Tramadol durch Bereitstellung als Saccharinat maskiert werden.
  • Unter den flüssigen Applikationsformen stellen Brausetabletten eine Alternative zu Saft- und Tropfenformulierungen dar. Die Brausetablette ist eine feste Arzneiform, welche unmittelbar vor der Einnahme in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder dispergiert und auf diese Weise in eine flüssige Applikationsform (Brause bzw. Lösung/Suspension) überführt wird. Der Begriff ”Brausetablette” ist im Europäischen Arzneibuch (5. Auflage 2007) als feste Arzneiform in der Monographie Tabletten-Compressi definiert.
  • Brausetabletten weisen gegenüber festen Applikationsformen gewisse Vorteile auf. So bereiten sie im Gegensatz zu größeren Tabletten oder Kapseln üblicherweise keine Schluckbeschwerden, was insbesondere bei älteren Patienten von Vorteil sein kann. Ferner weisen sie mitunter verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften auf, da der Wirkstoff bereits in der Applikationsform gelöst vorliegt und die Resorption und Bioverfügbarkeit verbessert sein kann. Ein schnelleres systemisches Anfluten von Schmerzmitteln führt im allgemeinen zu einer schnelleren Schmerzlinderung. Wirkstoffe, welche mit Hilfe von Brausetabletten verabreicht werden, weisen jedoch nicht notwendigerweise eine schnellere Resorption auf. So sind beispielsweise Zubereitungen von Ibuprofen bekannt, bei denen eine filmüberzogene Tablette der Brausetablette bezüglich der Resorptionsgeschwindigkeit überlegen ist (vgl. V. Saano et al., "Relative pharmacokinetics of three oral 400 mg ibuprofen dosage forms in healthy volunteers", Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol., 1991, 29(10), 381–5).
  • Da die Lagerstabilität der Wirkstoffe in flüssigen Formulierungen mitunter geringer als in festen Arzneiformen ist, haben Brausetabletten ferner den Vorteil, dass sie die Vorzüge der verbesserten Lagerstabilität einerseits und den Vorteil der verbesserten Patientencompliance und möglicherweise verbesserten Pharmakokinetik andererseits auf sich vereinen.
  • Damit ein Wirkstoff in Form einer Brausetablette bereitgestellt werden kann, ist es erforderlich, dass die Brausetablette eine ausreichende Löslichkeit aufweist, damit sie in kurzer Zeit vollständig zerfällt. Gemäß Europäischem Arzneibuch wird die Zerfallszeit bestimmt, indem eine Brausetablette in ein Becherglas mit 200 ml Wasser bei 15–25°C gegeben wird. Wenn die Bildung von Gasbläschen um die Tablette oder ihre Fragmente herum beendet ist, ist die Tablette vollständig zerfallen (gelöst oder dispergiert), so dass keine Partikelagglomerate mehr vorliegen. Wenn 6 Brausetabletten alle innerhalb von 5 Minuten zerfallen, genügen die Brausetabletten den Testanforderungen.
  • Brausetabletten können jedoch gegenüber anderen Applikationsformen auch Nachteile aufweisen. So sind Brausetabletten wegen der häufig auftretenden Klebetendenzen der Inhaltsstoffe auf Tablettierwerkzeugen schwierig herzustellen und zeigen mitunter Probleme bei der Lagerung. Ist die Oberfläche der (Hydrogen-)Carbonat-Kristalle mit einer Säure in engem Kontakt, wie es durch Verpressen zu Tabletten geschieht, beginnt die Brausereaktion mitunter auch bei trockener Lagerung in Abhängigkeit von der Temperatur. Kommen die Brausetabletten bei der Lagerung zusätzlich mit Feuchtigkeit – selbst in geringen Mengen – in Berührung, setzt die Brausereaktion auch bei niedrigen Temperaturen schnell ein. Die Reaktion ist dann kaum mehr aufzuhalten, da sie autokatalytisch verläuft: es entsteht weiteres Wasser, so dass die Brausetablette mehr oder weniger vollständig abreagiert.
  • Die Herstellung von Brausetabletten erfordert überdies weitreichende technische Voraussetzungen betreffend die Klimatisierung der Herstellungsräumlichkeiten.
  • Ein weiterer Nachteil von Brausetabletten kann sein, dass bei bestimmten pathologischen Zuständen eine Dauerbehandlung wegen der hohen Natrium- und/oder Kaliumgehalte kontraindiziert sein kann. Die kurzfristige Änderung des pH-Werts im Magen und möglicherweise Auswirkungen auf den pH-Wert des Urins sind ebenfalls zu bedenken.
  • Auch ist bekannt, dass Brausetabletten mitunter während des Zerfalls in einem geeigneten Gefäß, z. B. einem Trinkglas, ein unerwünschtes Aufschwimmverhalten zeigen. Die zerfallende Braustablette bzw. ihre zerfallenden Fragmente befinden sich dann nicht während des gesamten Zerfallsprozesses unterhalb der Flüssigkeitsoberfläche, sondern sie steigen an die Flüssigkeitsoberfläche auf, noch ehe sie vollständig zerfallen sind. Dies kann sich u. a. negativ auf die Zerfallsgeschwindigkeit auswirken und auch dazu führen, dass Flüssigkeitsspritzer so hoch geschleudert werden, dass sie die Oberfläche, auf welcher das Trinkglas abgestellt ist, rundherum besprenkeln, was nicht nur aus ästhetischen Gründen unerwünscht ist.
  • Brausetabletten, welche Acetaminophen enthalten, sind im Stand der Technik bekannt. In Deutschland sind beispielsweise folgende Produkte erhältlich: Grippex®, Grippal + C ratiopharm®, Paracetamol-ratiopharm®, PCM-Hemopharm und Thomapyrin® C.
  • Brausetabletten, welche Tramadol enthalten, sind ebenfalls im Stand der Technik bekannt. In Deutschland sind beispielsweise folgende verschreibungspflichtige Produkte erhältlich: Tramabet®, Tramadol AL, Tramadolor®, Tramadol-ratiopharm® und Tramadol Sandoz®.
  • Brausetabletten, welche eine Kombination aus Acetaminophen und Tramadol enthalten, sind bisher jedoch unbekannt.
  • Es ist bekannt, dass die Kombination zweier Wirkstoffe häufig andere Eigenschaften zeigt, als in Anbetracht der Eigenschaften von Formulierungen der einzelnen Wirkstoffe zu erwarten gewesen wäre. Für eine Brausetablette, welche die Wirkstoffkombination aus Acetaminophen und Tramadol enthält, ist dies insbesondere im Hinblick auf das Lösungs- bzw. Zerfallsverhalten und den geschmacklichen Gesamteindruck von Interesse.
  • Acetaminophen ist ein hydrophober Wirkstoff, der nur eine eingeschränkte Wasserlöslichkeit aufweist (1 g in 70 ml). Weitere Wirk- und Hilfsstoffe, die zusammen mit Acetaminophen in einer Arzneiform vorliegen, können die Wasserlöslichkeit des Acetaminophens zusätzlich negativ beeinflussen, was besondere Schwierigkeiten bereitet. So wirkt sich jede Verschlechterung der Wasserlöslichkeit des Acetaminophens infolge der Präsenz weiterer Wirk- bzw. Hilfsstoffe auf die Wassermenge aus, welche erforderlich ist, damit die Brausetablette vollständig und in angemessener Zeit zerfällt. So können Löslichkeit und in erster Linie Lösungsgeschwindigkeit des Acetaminophens in Wasser u. U. so weit herabgesetzt bzw. verlangsamt sein, dass eine Formulierung als Brausetablette, welche den Anforderungen an eine adäquate Formulierung genügt, kaum möglich erscheint.
  • Eine besondere Herausforderung stellen vergleichsweise kleine Brausetabletten mit gleichem Wirkstoffgehalt dar. So enthält eine Brausetablette mit einem Durchmesser von 20 mm nur etwa die Hälfte an Brausezusatz wie eine Brausetablette mit einem Durchmesser von 25 mm, muss aber dennoch den schnellen und vollständigen Zerfall sicherstellen.
  • Weitere Wirk- und Hilfsstoffe, die zusammen mit Tramadol in einer Arzneiform vorliegen, können seinen bitteren Geschmack verstärken bzw. mit einem weiteren, als unangenehm empfundenen Geschmack überlagern. Wegen der Komplexität des Geschmacksempfindens können die geschmacksverbessernden Wirkungen bestimmter Hilfsstoffe, welche für Monopräparate von Tramadol bzw. Acetaminophen bekannt sind, nicht ohne weiteres auf ein Kombinationspräparat beider Wirkstoffe übertragen werden. Deshalb ist es in der Regel nicht möglich, durch eine einfache Kombination dieser Hilfsstoffe einen angenehmen Geschmack eines Kombinationspräparats zu erzeugen. Die Komplexität der Geschmacksmaskierung ist besonders dann problematisch, wenn geeignete Hilfsstoffe gefunden werden sollen, die dazu geeignet sind, den unangenehmen Geschmack mehrerer Wirkstoffe in einem Kombinationspräparat zu maskieren.
  • Ferner ist es bekannt, dass sowohl Tramadol als auch Acetaminophen bei einer ggf. unbeabsichtigten Überdosierung Vergiftungserscheinungen hervorrufen, was bis zum Tod führen kann (vgl. z. B. M. Tjaderborn et al., "Fatal unintentional intoxications with tramadol during 1995–2005", Forensic Sci Int., 2007).
  • Es besteht ein Bedarf an Arzneiformen, welche die pharmakodynamischen Vorteile der Kombination von Acetaminophen mit Tramadol auf sich vereinen, das Risiko einer unbeabsichtigten Intoxikation vermindern, eine gute Lagerstabilität aufweisen und sich durch eine gute Patientencompliance auszeichnen.
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Arzneiform bereitzustellen, welche eine Tramadol-Komponente und Acetaminophen-Komponente enthält und welche Vorteile gegenüber den Arzneiformen des Standes der Technik aufweist. Die Arzneiform sollte lagerstabil sein und sich durch eine möglichst hohe Patientencompliance und gute Pharmakokinetik auszeichnen.
  • Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Schutzansprüche gelöst.
  • Die Erfindung betrifft eine Brausetablette, welche eine Tramadol-Komponente, eine Acetaminophen-Komponente, ggf. eine geschmacksverbessernde Komponente und einen oder mehrere Hilfsstoffe, welche dazu geeignet sind, bei Inkontaktbringen der Brausetablette mit einem wässrigen Medium eine Brause zu erzeugen, umfasst, wobei die Brausetablette bei Raumtemperatur in 200 ml reinem Wasser in weniger als 4 Minuten zerfällt.
  • Es wurde überraschend gefunden, dass Brausetabletten hergestellt werden können, die sowohl eine Tramadol-Komponente als auch eine Acetaminophen-Komponente enthalten, die sich durch eine vergleichsweise kurze Zerfallszeit auszeichnen und eine Brause ergeben, welche einen angenehmen Geschmack aufweist.
  • Die erfindungsgemäße Brausetablette vereint den Vorteil einer festen Arzneiform mit den Vorteilen einer flüssigen Applikationsform. Zum einen gewährleistet die feste Arzneiform eine gute Stabilität der Wirkstoffe, zum anderen führt die Verabreichung als Brause zu einer erhöhten Patientencompliance.
  • Die erfindungsgemäße Brausetablette zerfällt bei Raumtemperatur in 200 ml reinem Wasser in weniger als 4,0 Minuten praktisch vollständig. Die Zerfallszeit beträgt bevorzugt höchstens 3,9 min, 3,8 min, 3,7 min, 3,6 min, 3,5 min oder 3,4 min, bevorzugter höchstens 3,3 min, 3,2 min, 3,1 min, 3,0 min, 2,9 min oder 2,8 min, noch bevorzugter höchstens 2,7 min, 2,6 min, 2,5 min, 2,4 min, 2,3 min oder 2,2 min, am bevorzugtesten höchstens 2,1 min, 2,0 min, 1,9 min, 1,8 min, 1,7 min oder 1,6 min und insbesondere höchstens 1,5 min, 1,4 min, 1,3 min, 1,2 min, 1,1 min, oder 1,0 min.
  • Die Prüfung auf Zerfallszeit erfolgt bevorzugt nach dem Prüfprotokoll des Europäischen Arzneibuchs (5. Auflage 2007), welches in der Monografie Tabletten-Compressi aufgeführt ist. Demnach endet der Zerfall, wenn keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Vorzugsweise wird die Zerfallszeit bei 15°C bis 25°C gemessen, bevorzugter bei 15°C, 20°C oder 25°C, noch bevorzugter bei 20 ± 2°C, am bevorzugtesten bei 20 ± 1°C und insbesondere bei 20,0°C. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt die Zerfallsgeschwindigkeit sowohl bei 15°C als auch bei 25°C im vorstehend genannten Bereich.
  • Es ist bekannt, dass die Zerfallsgeschwindigkeit von Brausetabletten mitunter erheblich von der Temperatur abhängt. Dies kann zu Problemen führen, da viele Patienten kaltes Leitungswasser oder Mineralwasser aus dem Kühlschrank verwenden, um die Brausetabletten darin zerfallen zu lassen. Dies hängt u. a. damit zusammen, dass ein als unangenehm empfundener Geschmack im allgemeinen in einer gekühlten Flüssigkeit weniger intensiv wahrgenommen wird. Es ist daher wünschenswert, dass die Zerfallsgeschwindigkeit auch bei geringeren Temperaturen, insbesondere noch bei 10°C, weniger als 4,0 Minuten beträgt, bevorzugter höchstens 3,9 min oder 3,8 min, noch bevorzugter höchstens 3,7 min oder 3,6 min, am bevorzugtesten höchstens 3,5 min oder 3,4 min und insbesondere höchstens 3,3 min oder 3,2 min beträgt.
  • Es wurde überraschend gefunden, dass unter den erfindungsgemäßen Bedingungen trotz der Anwesenheit der Tramadol-Komponente das Löslichkeitsverhalten der Acetaminophen-Komponente ausreicht, um Brausetabletten mit kurzer Zerfallszeit herzustellen. Dies gewährleistet, dass die Einnahme für den Patienten problemlos nach vergleichsweise kurzer Wartezeit erfolgt.
  • Es ist bekannt, dass sich Brausetabletten während des Zerfallsprozesses zunächst unterhalb der Flüssigkeitsoberfläche befinden, im Laufe des Zerfallsprozesses jedoch dazu neigen, zur Oberfläche aufzusteigen. Dies hängt zum einen mit einer Erhöhung der Dichte der Flüssigkeit und Abnahme der Masse der Tablette infolge der darin bereits gelösten Bestandteile der Brausetablette zusammen, insbesondere aber auch mit der Oberflächenzunahme und der Tendenz der gebildeten Gasbläschen, sich an der Oberfläche der Brausetablette anzulagern und ihr dadurch einen unerwünschten Auftrieb zu verleihen. Das Aufsteigen der Brausetablette an die Flüssigkeitsoberfläche ist grundsätzlich von Nachteil, da dort nur noch ein Teil ihrer äußeren Oberfläche von Flüssigkeit umgeben ist. Dies wirkt sich u. a. nachteilig auf die weitere Zerfallskinetik aus. Als Maß für die Aufschwimmneigung einer Brausetabletten während des Zerfalls kann die Zeit gemessen werden, in der sich die Brausetablette vollständig unterhalb der Wasseroberfläche befindet (Eintauchzeit). Je kleiner der Quotient aus Eintauchzeit und Gesamtzerfallszeit ist, desto ausgeprägter ist die Aufschwimmneigung.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Brausetablette beträgt der Quotient aus Eintauchzeit und Gesamtzerfallszeit in 200 ml reinem Wasser bei 15°C bis 25°C, bevorzugter 20 ± 2°C, noch bevorzugter 20 ± 1°C und insbesondere 20,0°C, wenigstens 0,50, 0,55, 0,60 oder 0,65, bevorzugter wenigstens 0,70, 0,72, 0,74 oder 0,76, noch bevorzugter wenigstens 0,78 oder 0,80, am bevorzugtesten wenigstens 0,82 oder 0,84 und insbesondere wenigstens 0,85, 0,86 oder 0,87. Dabei ist die Brausetablette vorzugsweise zu Beginn des Zerfalls vollständig eingetaucht und steigt – wenn überhaupt – erst im Verlauf des Zerfalls an die Flüssigkeitsoberfläche auf.
  • Es wurde gefunden, dass die Tendenz der Gasbläschen, sich an der Oberfläche der Brausetablette anzulagern, verringert werden kann, wenn der Brausetablette hydrophobe Stoffe wie z. B. Magnesiumstearat zugesetzt werden. Dies ist jedoch nicht als Bindung an eine eindeutig bewiesene, wissenschaftliche Theorie zu verstehen. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Gesamtgehalt solcher hydrophoben Stoffe, vorzugsweise von Magnesiumstearat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Brausetablette, im Bereich von 0,001 bis 1,0 Gew.-%, bevorzugter 0,005 bis 0,75 Gew.-%, noch bevorzugter 0,008 bis 0,5 Gew.-%, am bevorzugtesten 0,01 bis 0,25 Gew.-% und insbesondere 0,015 bis 0,1 Gew.-% liegt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Brausetablette ein oder mehrere Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe der Gleitmittel, Fließregulierungsmittel, Schmiermittel und Formentrennmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Talkum, silikonisiertem Talkum, stearinisiertem Talkum, Praffin, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Aluminiumstearat, Stearylalkohol, Myristylalkohol, Stearinsäure, Palmitinsäure, Myristinsäure, Behensäure, Caprinsäure, Laurylsäure, Glycerinmonostearat, Glycerylbehenat, Cetylalkohol, Calciumbehenat, Calciumarachinat, Polyethylenglycol (z. B. PEG 4000, PEG 6000), hydriertem Rizinusöl, hydriertem Baumwollsamenöl, hochdispersem Siliciumdioxid (Aerosil, kolloidale Kieselsäure), entfettetem Milchpulver, Lanette O, Carbowax, Gleitol, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumdodecylsulfat, L-Leucin, Stärke und Bolus alba. Der Gesamtgehalt liegt bezogen auf das Gesamtgewicht der Brausetablette vorzugsweise im Bereich von 0,001 bis 10 Gew.-%, bevorzugter 0,05 bis 7,5 Gew.-%, noch bevorzugter 0,1 bis 5,0 Gew.-%, am bevorzugtesten 0,25 bis 2,5 Gew.-% und insbesondere 0,5 bis 1,5 Gew.-%.
  • Zum Zwecke der Beschreibung ist als ”Brause” eine Lösung oder Dispersion zu verstehen, welche aus dem Lösen oder Dispergieren einer Brausetablette in einem geeigneten Lösungsmittel resultiert. Die Brausetablette stellt an sich eine feste Arzneiform dar, welche jedoch unmittelbar vor der Gabe an den Patienten in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder dispergiert wird, so dass es sich bei der eigentlichen Applikationsform um eine flüssige Applikationsform, die Brause, handelt.
  • Nach dem Zerfall der erfindungsgemäßen Brausetablette in 200 ml Wasser (Aqua purificata nach dem Europäischen Arzneibuch, 5. Auflage 2007) resultiert vorzugsweise eine Brause, die einen pH-Wert aufweist, der bevorzugt im Bereich von 3,9 bis 5,7, bevorzugter im Bereich von 4,0 bis 5,6, noch bevorzugter im Bereich von 4,1 bis 5,5, am bevorzugtesten im Bereich von 4,2 bis 5,4 und insbesondere im Bereich von 4,3 bis 5,3 liegt. Bevorzugt liegt der pH-Wert im Bereich von 4,8 ± 0,4, bevorzugter 4,8 ± 0,3, am bevorzugtesten 4,8 ± 0,2 und insbesondere 4,8 ± 0,1.
  • Zahlreiche herkömmliche Brausetabletten ergeben üblicherweise wässrige Lösungen mit einem pH-Wert von ca. 4,0. So wird bei Gemischen aus (Hydrogen-)Carbonaten und Säuren der Säureanteil üblicherweise etwas höher gewählt als stöchiometrisch erforderlich. Dadurch erhält man eine leicht saure Reaktion der Lösung, was menschlichem geschmacklichem Empfinden nach als wünschenswert angesehen wird.
  • Bei den Wirkstoffen Acetaminophen und Tramadol trifft dies jedoch nicht zu. So ergeben herkömmliche Brausetabletten, welche Tramadol als einzigen Wirkstoff enthalten, einen pH-Wert von ca. 5,3, und herkömmliche Brausetabletten, welche Acetaminophen als einzigen Wirkstoff enthalten, einen pH-Wert von ca. 5,9.
  • Es wurde nun jedoch überraschend gefunden, dass sich der als unangenehm empfundene Geschmack der Kombination von Acetaminophen und Tramadol am besten maskieren lässt, wenn der pH-Wert bei ca. 4,8 liegt.
  • Geht man davon aus, dass der resultierende pH-Wert der herkömmlichen Brausetabletten, welche jeweils nur einen der beiden Wirkstoffe enthalten, im Hinblick auf die Maskierung des Geschmacks optimiert sind, so ist dies ein Beleg dafür, dass sich die Kombination aus Acetaminophen und Tramadol geschmacklich anders verhält als die jeweiligen Einzelkomponenten (pH 5,3 bzw. pH 5,8 vs. pH 4,8).
  • Die erfindungsgemäße Brausetablette weist eine ausgezeichnete Lagerstabilität auf. Die Lagerstabilität zeigt sich beispielsweise an der Stabilität der Zerfallsgeschwindigkeit vor und nach Lagerung, ggf. unter Langzeitlagerbedingungen (z. B. 1 Monat oder 6 Monate bei 25°C, 60% rel. Feuchtigkeit).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform variieren Durchmesser, Dicke, Gesamtgewicht und/oder pH-Wert der Lösung bei Lagerung für mindestens 1 Monat, bevorzugt mindestens 2 Monate, noch bevorzugter mindestens 3 Monate, am bevorzugtesten mindestens 6 Monate, unter Langzeitlagerbedingungen um höchstens 10%, bevorzugter um höchstens 5%, noch bevorzugter um höchstens 2,5%, am bevorzugtesten um höchstens 1% und insbesondere um höchstens 0,5% in Bezug auf den gemessenen Wert vor der Lagerung, bevorzugt unmittelbar nach der Herstellung.
  • Die erfindungsgemäße Brausetablette weist ggf. eine geschmacksverbessernde Komponente auf. Unter ”geschmacksverbessernde Komponente” im Sinne der Beschreibung sind vorzugsweise solche Stoffe oder Stoffgemische zu verstehen, deren Geschmack von einer Mehrzahl an Personen als angenehm empfunden wird und die dazu geeignet sind, im Gemisch mit einer Substanz oder einer Mischung mehrerer Substanzen (insbesondere Tramadol- bzw. Acetaminophen-Komponente(n)), deren Geschmack von einer Mehrzahl an Personen als unangenehm empfunden wird, den unangenehmen Geschmack dieser Substanz(en) zu überdecken (maskieren). Zahlreiche geschmacksverbessernde Substanzen sind dem Fachmann bekannt. Typische Vertreter sind Aromastoffe und Süßstoffe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Brausetablette umfasst die geschmacksverbessernde Komponente wenigstens einen Süßstoff, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclamat (E 952), Saccharin (E 954) bzw. Saccharin Natrium, Aspartam (E 951), Sucralose (E 955), Neotam, Thaumatin (E 957), Neohesperidin (E 959), Acesulfam Kalium (Acesulfam-K, E 950) und Acesulfam-Aspartam-Salz (E 962). Acesulfam Kalium ist besonders bevorzugt. Eine weitere bevorzugte geschmacksverbessernde Komponente ist Sorbit (Sorbitol, E 420).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Brausetablette beträgt der Gewichtsanteil des Acesulfam Kaliums bevorzugt ≤ 20 Gew.-%, bevorzugter ≤ 15 Gew.-%, noch bevorzugter ≤ 10 Gew.-%, am bevorzugtesten ≤ 5,0 Gew.-% und insbesondere ≤ 1,0 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmasse der Brausetablette.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Brausetablette umfasst die geschmacksverbessernde Komponente wenigstens zwei verschiedene Süßstoffe jeweils ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclamat, Saccharin Natrium, Aspartam, Sucralose, Neotam, Thaumatin, Neohesperidin, Acesulfam Kalium, Sorbit und Acesulfam-Aspartam-Salz, wobei bevorzugt einer der beiden Süßstoffe Acesulfam Kalium ist. Besonders bevorzugt ist eine Kombination aus Acesulfam Kalium und Saccharin Natrium. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Brausetablette Aspartam.
  • Es wurde überraschend gefunden, dass Acesulfam Kalium alleine oder in Kombination mit einem anderen Süßstoff besonders gut geeignet ist, den Geschmack der Tramadol-Komponente bei gleichzeitiger Anwesenheit der Acetaminophen-Komponente zu maskieren und so einen angenehmen Geschmack der resultierenden Brause hervorzurufen. Es wurde überraschend gefunden, dass insbesondere die Kombination aus Acesulfam Kalium und Saccharin Natrium den unangenehmen Geschmack sowohl der Acetaminophen- als auch der Tramadol-Komponente besonders wirksam maskiert. Vorzugsweise in Kombination mit geeigneten Aromastoffen, wie zum Beispiel Orangenaroma, resultiert dies in einer wohlschmeckenden flüssigen Applikationsform (Brause bzw. Lösung/Suspension), die von Patienten mit Schluckbeschwerden und Empfindlichkeit gegenüber einem unangenehmen Geschmack ohne Einstellung ausgeprägter Aversionen eingenommen werden kann.
  • Enthält die erfindungsgemäße Brausetablette sowohl Saccharin Natrium als auch Acesulfam Kalium, so liegt das relative Gewichtsverhältnis des Saccharin Natriums zum Acesulfam Kalium bevorzugt im Bereich von 1:10 bis 10:1, bevorzugter im Bereich von 1:7 bis 7:1, noch bevorzugter im Bereich von 1:5 bis 5:1, am bevorzugtesten im Bereich von 1:2 bis 2:1 und insbesondere im Bereich von 1:1,2 bis 1,2:1. Der Gewichtsanteil des Saccharin Natriums an der Gesamtmasse der erfindungsgemäßen Brausetablette beträgt dann bevorzugt ≤ 20 Gew.-%, bevorzugter ≤ 15 Gew.-%, noch bevorzugter ≤ 10 Gew.-%, am bevorzugtesten ≤ 5,0 Gew.-% und insbesondere ≤ 1,0 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmasse der Brausetablette.
  • Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Brausetablette kein Aspartam. Dies ist von Vorteil, da die Brausetablette somit auch zur Behandlung von Patienten verwendet werden kann, die an Phenylketonurie leiden. Patienten mit dieser angeborenen Stoffwechselerkrankung können die Aminosäure Phenylalanin, welche ein Bestandteil von Aspartam ist, nicht abbauen. Ferner ist dies von Vorteil, da überraschend gefunden wurde, dass Aspartam die Lagerstabilität der Brausetablette deutlich herabsetzt. So können in Brausetabletten, welche Aspartam enthalten, bereits nach vergleichsweise kurzer Lagerung signifikante Mengen an Verunreinigungen bzw. Abbauprodukten nachgewiesen werden, welche in Brausetabletten nicht nachgewiesen werden können, die Acesulfam Kalium und/oder Saccharin Natrium enthalten.
  • Der Geschmack chemischer Zusammensetzungen kann mit Hilfe sog. ”elektronischer Zungen” objektiv potentiometrisch gemessen werden. Vorzugsweise erfolgt die Messung mit Hilfe einer elektronischen Zunge vom Typ SA402B der Fa. Insent Inc., Japan nach dem Zerfall der Brausetablette in 200 ml destilliertem Wasser. Für die einzelnen Geschmacksrichtungen werden vorzugsweise Sensoren der Fa. TecLabS eingesetzt. Die Auswertung der Messergebnisse erfolgt vorzugsweise wie im experimentellen Teil näher beschrieben. Dies gilt ebenso für die Messbedingungen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Brausetablette eine Bitterkeit auf, welche bei potentiometrischer Messung unter diesen Bedingungen höchstens 11,25 mV, höchstens 11,00 mV oder höchstens 10,75 mV beträgt, bevorzugter höchstens 10,50 mV, höchstens 10,25 mV oder höchstens 10,00 mV, noch bevorzugter höchstens 9,75 mV, höchstens 9,50 mV oder höchstens 9,25 mV, am bevorzugtesten höchstens 9,00 mV, höchstens 8,75 mV oder höchstens 8,50 mV und insbesondere höchstens 8,25 mV, höchstens 8,00 mV oder höchstens 7,75 mV.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Brausetablette umfasst die geschmacksverbessernde Komponente einen Aromastoff. Aromastoffe sind dem Fachmann bekannt. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise verwiesen werden auf Europäische Kommission: Entscheidung der Kommission über ein Verzeichnis der in oder auf Lebensmitteln verwendeten Aromastoffe, vom 23. Februar 1999; letzte konsolidierte Fassung vom 29.03.2006. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind natürliche oder naturidentische Aromastoffe von Obst, insbesondere von Zitrusfrüchten. Beispiele für geeignete Aromen sind Orangenaroma, Blutorangenaroma, Zitronenaroma, Limonenaroma, Grapefruitaroma, Erdbeeraroma, Himbeeraroma, Cassisaroma (schwarzes Johannisbeeraroma), rotes Johannisbeeraroma, Ananasaroma, Heidelbeeraroma, Kirscharoma, Waldmeisteraroma, Vanillearoma und deren Mischungen, wie beispielsweise Waldfruchtaroma oder Erdbeer-Vanille-Aroma. Orangenaroma sowie Mischungen verschiedener Orangenaromen sind besonders bevorzugt.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Brausetablette umfasst die geschmacksverbessernde Komponente wenigstens zwei Süßstoffe und wenigstens einen Aromastoff, bevorzugt Acesulfam Kalium in Kombination mit einem anderen Süßstoff, vorzugsweise Saccharin Natrium, und ein Zitrusfruchtaroma, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Orangenaroma, Zitronenaroma, Limonenaroma und Grapefruitaroma, insbesondere Orangenaroma.
  • Die erfindungsgemäße Brausetablette enthält eine Acetaminophen-Komponente. Im Sinne der Beschreibung umfasst der Begriff ”Acetaminophen-Komponente” bevorzugt eine oder mehrere Substanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetaminophen (Paracetamol), physiologisch verträglichen Salzen des Acetaminophens, Phase-I- oder Phase-II-Metaboliten des Acetaminophens, wie zum Beispiel Schwefelsäure- und Glucuronsäure-Konjugate, und/oder Prodrug-Formen des Acetaminophens.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Brausetablette Acetaminophen als besonders feines Pulver. Es wurde gefunden, dass dies einen begünstigenden Einfluss auf die Zerfallszeit der Brausetablette hat, insbesondere aber vollständige und schnelle Auflösung des Acetaminophens gewährleistet.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform genügt die Partikelgrößenverteilung des Acetaminophens folgenden Kriterien (kumulative Rückhaltemenge bei Siebung): 85 mesh: ≤ 5%, 150 mesh: ≤ 10%; bevorzugter 85 mesh: ≤ 3,5%, 150 mesh: ≤ 7,5%; und insbesondere 85 mesh: ≤ 2%, 150 mesh: ≤ 5%.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform weisen 0% der Partikel einen mittleren Durchmesser > 250 μm, höchstens 3% der Partikel einen mittleren Durchmesser > 100 μm und höchstens 9% einen mittleren Durchmesser > 63 μm auf.
  • Neben der Partikelgrößenverteilung der bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Brausetabletten eingesetzten Ausgangsstoffe ist auch die Partikelgrößenverteilung der hergestellten Granulate von Bedeutung. So kann die Partikelgrößenverteilung der Granulate Einfluss auf die Zerfallszeit der Brausetabletten nehmen. Es wurde gefunden, dass mit zunehmender Partikelgröße der Granulate auch die Zerfallszeit ansteigt. Brausetabletten aus feinen Granulaten zerfallen daher schneller. Ein zu feines Granulat kann jedoch Schwierigkeiten bei der Tablettierung verursachen, so dass ein Kompromiss gefunden werden muss zwischen möglichst kurzer Zerfallszeit einerseits und Verabreitbarkeit auf der Tablettierpresse andererseits.
  • Die erfindungsgemäße Brausetablette enthält neben der Acetaminophen-Komponente eine Tramadol-Komponente. Im Sinne der Beschreibung umfasst der Begriff ”Tramadol-Komponente” bevorzugt eine oder mehrere Substanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tramadol, Tramadolhydrochlorid, O-Demethyltramadol, N-Demethyltramadol, N,N-Didemethyltramadol, O,N,N-Tridemethyltramadol, O,N-Didemethyltramadol, 4-Hydroxycyclohexyltramadol, 4-Hydroxycyclohexyl-N-demethyltramadol, 4-Hydroxycyclohexyl-N,N,-dimethyltramadol, 4-Oxocyclohexyltramadol, dehydriertes Tramadol, 2-Formyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol, Tramadol-N-oxid, deren physiologisch verträglichen Salzen und/oder Stereoisomeren, d. h. Diastereomere und/oder Enantiomere, wie zum Beispiel (+) Tramadol, (–)-Tramadol, (+)-O-Demethyltramadol, (–)-O-Demethyltramadol, oder weiteren Metaboliten, wie beispielsweise Glucuronsäure-, Schwefelsäure- und/oder Essigsäure-Konjugate des Tramadols und seiner Metabolite, zum Beispiel Tramadolglucuronid, O-Demethyltramadolglucuronid, O,N,N-Tridemethyltramadolglucuronid, O,N-Didemethyltramadolglucuronid, 4-Hydroxycyclohexyltramadolglucuronid, 4-Hydroxycyclohexyl-N-demethyltramadolglucuronid, 4-Hydroxycyclohexyl-N,N,-dimethyltramadolglucuronid, Tramadolsulfat, O-Demethyltramadolsulfat, O,N,N-Tridemethyltramadolsulfat, O,N-Didemethyltramadolsulfat, 4-Hydroxycyclohexyltramadolsulfat, 4-Hydroxycyclohexyl-N-demethyltramadolsulfat und N-Demethyltramadolacetat. Diese Substanzen und geeignete Verfahren zu ihrer Herstellung, Aufreinigung und Enantiomerentrennung sind dem Fachmann bekannt (vgl. S. Grond et al., Clin Pharmacokinet. 2004, 43, 879–923; P. Lehtonen et al., J Chromatogr A. 2004, 1041, 227–34; W. N. Wu et al., Xenobiotica. 2002, 32, 411–25).
  • In einer bevorzugten Ausführung der erfindungsgemäßen Brausetablette liegt das relative Gewichtsverhältnis der Tramadol-Komponente zur Acetaminophen-Komponente im Bereich von 1:20 bis 1:1, bevorzugter im Bereich von 1:17 bis 1:3, noch bevorzugter im Bereich von 1:14 bis 1:5, am bevorzugtesten im Bereich von 1:11 bis 1:7 und insbesondere im Bereich von 1:9 bis 1:8.
  • Der Gewichtsanteil der Tramadol-Komponente beträgt bevorzugt ≤ 20 Gew.-%, bevorzugter ≤ 15 Gew.-%, noch bevorzugter ≤ 10 Gew.-%, am bevorzugtesten ≤ 5,0 Gew.-% und insbesondere ≤ 2,0 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmasse der Brausetablette.
  • Der Gewichtsanteil der Acetaminophen-Komponente beträgt bevorzugt ≤ 35 Gew.-%, bevorzugter ≤ 30 Gew.-%, noch bevorzugter ≤ 25 Gew.-%, am bevorzugtesten ≤ 20 Gew.-% und insbesondere ≤ 17 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmasse der Brausetablette.
  • Der Zerfall der erfindungsgemäßen Brausetablette beruht bevorzugt vornehmlich auf der Anwesenheit eines oder mehrerer Hilfsstoffe, welche dazu geeignet sind, bei Inkontaktbringen der Brausetablette mit einem wässrigen Medium eine Brause zu erzeugen (Brausezusatz). Vorzugsweise basiert die Erzeugung der Brause auf einer Säure-Base-Reaktion unter der Bildung von Kohlendioxid.
  • ”Brausezusatz” bedeutet im Sinne der Beschreibung bevorzugt die Kombination aus einer oder mehreren Säuren mit einer oder mehreren Basen, die beim Lösen oder Dispergieren der Formulierung miteinander reagieren und somit den physikalischen Zerfall der erfindungsgemäßen Brausetablette durch Gasbläschenbildung beschleunigen.
  • Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Brausetablette eine kristalline oder teilkristalline, wasserlösliche Säure und ein kristallines oder teilkristallines, wasserlösliches Salz der Kohlensäure (Hydrogencarbonat oder Carbonat), welche in einer trockenen Pulvermischung praktisch keine Reaktion miteinander eingehen. Zur Säure-Base-Reaktion kommt es erst, wenn sich die Brausetablette in einer wässrigen Flüssigkeit auflöst. Dabei bewirkt die Säure vorzugsweise eine Verschiebung zu einem pH Wert < 6,5, wodurch CO2 aus dem Salz der Kohlensäure unter Bildung von Gasbläschen ausgetrieben wird.
  • Als Säuren sind bevorzugt wasserlösliche, kristalline Mono- oder Dicarbonsäuren enthalten, wie zum Beispiel Citronensäure, Apfelsäure, Weinsäure, Adipinsäure, Fumarsäure, Glutarsäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure und/oder Maleinsäure, besonders bevorzugt Citronensäure. Auch saure Salze von Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren, wie zum Beispiel Mononatriumcitrat, Dinatriumcitrat, Natriumfumarat oder Kaliumtartrat können enthalten sein.
  • Als Basen sind bevorzugt basische (Erd-)Alkalihydrogencarbonate und/oder (Erd-)-Alkalicarbonate enthalten. Bevorzugt sind Natrium- und/oder Kaliumhydrogencarbonat und/oder Natrium-, Kalium-, Magnesium- und/oder Calciumcarbonat, besonders bevorzugt Natriumhydrogencarbonat und/oder Natriumcarbonat enthalten.
  • Zum Zwecke der Beschreibung bedeutet der Suffix ”(hydrogen)carbonat” ”hydrogencarbonat” oder ”carbonat”. Entsprechend bedeutet der Präfix ”(Erd-)Alkali” ”Erdalkali” oder ”Alkali”.
  • Bevorzugt umfassen die Hilfsstoffe, welche dazu geeignet sind, bei Inkontaktbringen der Brausetablette mit einem wässrigen Medium eine Brause zu erzeugen,
    • – ein Alkalihydrogencarbonat und/oder (Erd-)Alkalicarbonat und
    • – Citronensäure und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Dihydrogencitrat.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält der Brausezusatz eine Mischung umfassend Mononatriumcitrat, wasserfreie Citronensäure und Natrium(hydrogen)carbonat.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform enthält der Brausezusatz eine Mischung umfassend Mononatriumcitrat, wasserfreie Citronensäure und Natriumcarbonat. Es wurde überraschend gefunden, dass Natriumcarbonat im Vergleich zu Natriumhydrogencarbonat bei ansonsten gleichen Inhaltsstoffen eine deutlich geringere Neigung hat, bei der Lagerung in Streifenverpackungen CO2 abzugeben und so die Streifenverpackung aufzublähen.
  • Die Kombination umfassend Mononatriumcitrat und Citronensäure wird nachfolgend als ”Säure-Komponente” bezeichnet.
  • Der Anteil der Säure-Komponente an der Gesamtmasse der erfindungsgemäßen Brausetablette beträgt bevorzugt 1,0–99 Gew.-%, bevorzugter 10–90 Gew.-%, noch bevorzugter 20–80 Gew.-%, am bevorzugtesten 30–70 Gew.-% und insbesondere 40–60 Gew.-%. Dabei beträgt das relative Gewichtsverhältnis des eingesetzten Mononatriumcitrats zur eingesetzten Citronensäure bevorzugt zwischen 0,1 und 5,0, bevorzugter zwischen 0,3 und 4,0, noch bevorzugter zwischen 0,6 und 3,0, am bevorzugtesten zwischen 1,0 und 2,5 und insbesondere zwischen 1,5 und 2,1.
  • Der Gewichtsanteil der Basen an der Gesamtmasse der erfindungsgemäßen Brausetablette beträgt bevorzugt 0,5–60 Gew.-%, bevorzugter 1,0–50 Gew.-%, noch bevorzugter 5,0–40 Gew.-%, am bevorzugtesten 10–30 Gew.-% und insbesondere 15–20 Gew.-%. Dabei beträgt der Anteil der Basen an der Gesamtmasse des Brausezusatzes bevorzugt 10–90 Gew.-%, bevorzugter 15–80 Gew.-%, noch bevorzugter 20–70 Gew.-%, am bevorzugtesten 25–60 Gew.-% und insbesondere 30–40 Gew.-%.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird als Brausezusatz eine Kombination umfassend Mononatriumcitrat, Citronensäure und Natriumhydrogencarbonat eingesetzt. In einer anderen, besonders bevorzugten Ausführungsform wird als Brausezusatz eine Kombination umfassend Mononatriumcitrat, Citronensäure und (Erd-)Alkalicarbonat, vorzugsweise Natriumcarbonat eingesetzt. Der Anteil des Brausezusatzes beträgt bevorzugt 30–99 Gew.-%, bevorzugter 40–95 Gew.-%, noch bevorzugter 50–90 Gew.-%, am bevorzugtesten 60–85 Gew.-% und insbesondere 70–80 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmasse der Brausetablette.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform setzt die erfindungsgemäße Brausetablette beim Auflösen in Wasser mindestens 100 mg, bevorzugter mindestens 120 mg, noch bevorzugter mindestens 140 mg, am bevorzugtesten mindestens 160 mg und insbesondere mindestens 180 mg CO2 frei, welches im Wasser gelöst und/oder gasförmig vorliegen kann.
  • Die erfindungsgemäße Brausetablette setzt bevorzugt nicht unerhebliche Mengen an (Erd-)Alkalimetallionen und (Hydrogen-)Carbonat frei. Dies hat einen emetischen Effekt zur Folge, welcher bei massiver Einnahme in Erscheinung tritt, so dass ein Patient im Falle einer (unbeabsichtigten) Überdosierung erbricht. Darüber hinaus bereitet es Schwierigkeiten, 6 bis 8 Brausetabletten gemeinsam in einem Volumen von 200 ml Wasser aufzulösen. Die erfindungsgemäße Brausetablette vermindert somit im Vergleich zu herkömmlichen Applikationsformen von Tramadol und Acetaminophen das Risiko einer unbeabsichtigten Intoxikation.
  • Die erfindungsgemäße Brausetablette kann neben der Tramadol-Komponenten, der Acetaminophen-Komponente, der geschmacksverbessernden Komponente und dem Brausezusatz ferner Füllstoffe, Bindemittel (Klebstoffe), Trockenbindemittel, Trockenmittel (Adsorptionsmittel) und/oder Gleitmittel (Fließregulierungsmittel, Schmiermittel, Formentrennmittel) enthalten. Des weiteren kann die Brausetablette Farbstoffe enthalten, um den optischen Eindruck der Brausetablette oder der daraus bereiteten Trinklösung zu verbessern. Zur Erhöhung der Lagerstabilität und Stabilität der eingesetzten Wirkstoffe können vorzugsweise auch Antioxidantien (Radikalfänger, leicht oxidierbare Stoffe), Konservierungsstoffe und/oder Synergisten (sekundäre Antioxidantien) enthalten sein.
  • Bevorzugte Farbstoffe (Lebensmittelfarbe) sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tartrazin (E 102), Chinolingelb (E 104), Sunsetgelb FCF (Gelborange S, E 110), Azorubin (Carmoisin, E 122), Amaranth (E 123), Cochenillerot A (Ponceau 4R, E 124), Erythrosin (E 127), Allurarot AC (E 129), Indigokarmine (Indigotin, E 132), Brilliantblau FCF (E 133) und besonders bevorzugt Sunsetgelb FCF (Gelborange S, E 110).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Brausetablette beträgt der Gewichtsanteil an Farbstoff(en) ≤ 5,0 Gew.-%, bevorzugter ≤ 3,0 Gew.-%, noch bevorzugter ≤ 1,0 Gew.-%, am bevorzugtesten ≤ 0,5 Gew.-% und insbesondere ≤ 0,1 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmasse der Brausetablette.
  • Als Stoffe zur Volumenauffüllung (Füllstoffe) können bevorzugt inerte und physiologisch gut verträgliche Stoffe wie Milchzucker, Saccharose, Mannit, Xylit, Sorbit, Erythritol, Maltitol, Maltodextrin, Calciumdiphosphat und/oder Stärke enthalten sein.
  • Die Brausetablette kann auch Bindemittel (Klebstoffe), bevorzugt Stärkekleister, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Celluloseether und/oder Zucker bzw. Zuckeralkohole, wie zum Beispiel Dextrose, Sorbitol, Xylitol und Lactose, besonders bevorzugt Sorbitol, insbesondere Povidon enthalten. Der Anteil an Povidon beträgt bevorzugt ≤ 15 Gew.-%, bevorzugter ≤ 10 Gew.-%, noch bevorzugter ≤ 5,0 Gew.-%, am bevorzugtesten ≤ 2,5 Gew.-% und insbesondere ≤ 1,6 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmasse der Brausetablette.
  • Als Trockenbindemittel, die zur Verbesserung der plastischen Verformbarkeit oder zur Ermöglichung formschlüssiger Verbindungen eingesetzt werden, können vorzugsweise Zuckeralkohole, enzymatisch abgebaute, sprühgetrocknete Stärke und/oder faserige Stoffe enthalten sein, welche allerdings wasserlöslich oder in Wasser dispergierbar sein sollten.
  • Die Brausetablette kann vorzugsweise auch Trockenmittel (Adsorptionsmittel) enthalten, die dem Einbinden von flüssigen Stoffen oder zur Vermeidung von Verflüssigungen dienen. Diese werden bei der Herstellung der Brausetablette in die zu verpressende Tablettiermischung eingebracht, wobei vorzugsweise hochdisperse Kieselsäure, Polysaccharide und wasserfreies Na2CO3 die bevorzugten Trockenmittel sind.
  • Darüber hinaus kann die Brausetablette vorzugsweise auch Gleitmittel (Fließregulierungsmittel, Schmiermittel, Formentrennmittel) enthalten, welche bei der Herstellung der Brausetablette der Verbesserung der Fließeigenschaften bzw. der Rieselfähigkeit der Tablettiermischung dienen. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Brausetablette als Fließregulierungsmittel hochdisperse Kieselsäure.
  • Der Anteil an hochdisperser Kieselsäure in der erfindungsgemäßen Brausetablette beträgt bevorzugt ≤ 2,0 Gew.-%, bevorzugter ≤ 1,5 Gew.-%, noch bevorzugter ≤ 1,0 Gew.-%, am bevorzugtesten ≤ 0,5 Gew.-% und insbesondere ≤ 0,35 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmasse einer Brausetablette.
  • Zur Reduzierung der Reibung zwischen der zu tablettierenden Mischung und dem Tablettierwerkzeug werden bevorzugt (Erd-)Alkalisalze der Stearinsäure, besonders bevorzugt Magnesiumstearat verwendet. Daneben können vorzugsweise auch wasserlösliche Gleitmittel, wie zum Beispiel Natriumbenzoat, Polyethylenglykol (Macrogol) und Adipinsäure enthalten sein. In einer besonders bevorzugten Variante der erfindungsgemäßen Brausetablette enthält sie Macrogol und/oder Magnesiumstearat als Gleitmittel.
  • Bevorzugt beträgt die durchschnittliche relative molare Masse des Macrogols 300 bis 35.000 g/mol, bevorzugter 1.000 bis 35.000 g/mol, noch bevorzugter 1.500 bis 20.000 g/mol, am bevorzugtesten 3.000 bis 20.000 g/mol und insbesondere 4.000 bis 8.000 g/mol. In einer besonders bevorzugten Variante enthält die erfindungsgemäße Brausetablette Macrogol 6.000 als Gleitmittel.
  • Der Gewichtsanteil an Macrogol in der erfindungsgemäßen Brausetablette beträgt bevorzugt ≤ 15 Gew.-%, bevorzugter ≤ 10 Gew.-%, noch bevorzugter ≤ 7,5 Gew.-%, am bevorzugtesten ≤ 5,0 Gew.-% und insbesondere ≤ 2,5 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmasse der Brausetablette.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Brausetablette beträgt der Anteil an Magnesiumstearat bevorzugt ≤ 1,0 Gew.-%, bevorzugter ≤ 0,75 Gew.-%, noch bevorzugter ≤ 0,5 Gew.-%, am bevorzugtesten ≤ 0,25 Gew.-% und insbesondere ≤ 0,1 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmasse der Brausetablette.
  • Ein oder mehrere Antioxidantien in Kombination mit Synergisten (sekundären Antioxidantien) können zur Erhöhung der Lagerstabilität der Brausetablette und Stabilität der eingesetzten Wirkstoffe enthalten sein, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tocopherol, Nordihydroguajaretsäure, Coniferylbenzoat, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Gallussäureester, Ascorbinsäure, Fettsäureester der Ascorbinsäure, Hydrogensulfiten und Sulfiten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Brausetablette im Mittel (vorzugsweise als Durchschnittswert über 10 Brausetabletten einer Charge)
    • – 25 bis 50 mg, bevorzugter 28 bis 47 mg, noch bevorzugter 31 bis 44 mg, am bevorzugtesten 34 bis 41 mg und insbesondere 35,5 bis 39,5 mg an Tramadol-Komponente,
    • – 250 bis 400 mg, bevorzugter 270 bis 380 mg, noch bevorzugter 290 bis 360 mg, am bevorzugtesten 305 bis 345 mg und insbesondere 310 bis 340 mg an Acetaminophen-Komponente,
    • – 60 bis 130 mg, bevorzugter 65 bis 120 mg, noch bevorzugter 70 bis 110 mg, am bevorzugtesten 75 bis 100 mg und insbesondere 85 bis 95 mg Orangenaroma,
    • – 1065 ± 500 mg, bevorzugter 1065 ± 300 mg, noch bevorzugter 1065 ± 200 mg, am bevorzugtesten 1065 ± 100 mg und insbesondere 1065 ± 50 mg Citronensäure und/oder eines pharmazeutisch verträglichen Citrats, insbesondere eines Gemisches aus Citronensäure und Mononatriumcitrat,
    • – 200 bis 550 mg, bevorzugter 250 bis 500 mg, noch bevorzugter 300 bis 450 mg, am bevorzugtesten 330 bis 420 mg und insbesondere 350 bis 400 mg Alkalihydrogencarbonat, bevorzugt Natriumhydrogencarbonat, und
    • – 5 bis 25 mg Acesulfam Kalium und 5 bis 25 mg Saccharin Natrium, bevorzugter 7 bis 23 mg Acesulfam Kalium und 7 bis 23 mg Saccharin Natrium, noch bevorzugter 9 bis 20 mg Acesulfam Kalium und 9 bis 20 mg Saccharin Natrium, am bevorzugtesten 11 bis 18 mg Acesulfam Kalium und 11 bis 18 mg Saccharin Natrium und insbesondere 14 bis 16 mg Acesulfam Kalium und 14 bis 16 mg Saccharin Natrium.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Brausetablette im Mittel (vorzugsweise als Durchschnittswert über 10 Brausetabletten einer Charge)
    • – 25 bis 50 mg, bevorzugter 28 bis 47 mg, noch bevorzugter 31 bis 44 mg, am bevorzugtesten 34 bis 41 mg und insbesondere 35,5 bis 39,5 mg an Tramadol-Komponente,
    • – 250 bis 400 mg, bevorzugter 270 bis 380 mg, noch bevorzugter 290 bis 360 mg, am bevorzugtesten 305 bis 345 mg und insbesondere 310 bis 340 mg an Acetaminophen-Komponente,
    • – 60 bis 130 mg, bevorzugter 65 bis 120 mg, noch bevorzugter 70 bis 110 mg, am bevorzugtesten 75 bis 100 mg und insbesondere 85 bis 95 mg Orangenaroma,
    • – 1180 ± 500 mg, bevorzugter 1180 ± 300 mg, noch bevorzugter 1180 ± 200 mg, am bevorzugtesten 1180 ± 100 mg und insbesondere 1180 ± 50 mg Citronensäure und/oder eines pharmazeutisch verträglichen Citrats, insbesondere eines Gemisches aus Citronensäure und Mononatriumcitrat,
    • – 50 bis 600 mg, bevorzugter 150 bis 500 mg, noch bevorzugter 200 bis 450 mg, am bevorzugtesten 250 bis 400 mg und insbesondere 300 bis 350 mg oder 250 bis 300 mg (Erd-)Alkalicarbonat, bevorzugt Natriumcarbonat, und
    • – 5 bis 25 mg Acesulfam Kalium und 5 bis 25 mg Saccharin Natrium, bevorzugter 7 bis 23 mg Acesulfam Kalium und 7 bis 23 mg Saccharin Natrium, noch bevorzugter 9 bis 20 mg Acesulfam Kalium und 9 bis 20 mg Saccharin Natrium, am bevorzugtesten 11 bis 18 mg Acesulfam Kalium und 11 bis 18 mg Saccharin Natrium und insbesondere 14 bis 16 mg Acesulfam Kalium und 14 bis 16 mg Saccharin Natrium.
  • Die erfindungsgemäße Brausetablette ist vorzugsweise zu einer herkömmlichen Filmtablette, beispielsweise zu ZALDIAR®, vorzugsweise zu der im Jahre 2007 in der Bundesrepublik Deutschland vermarkteten Form, bioäquivalent.
  • Die erfindungsgemäße Darreichungsform ist durch vorteilhafte pharmakokinetische Parameter gekennzeichnet.
  • Zum Zwecke der Beschreibung sind die pharmakokinetischen Parameter, welche sich aus den Konzentrationen von Tramadol, dem M1-Metaboliten von Tramadol und Acetaminoiphen im Blutplasma bestimmen lassen, wie folgt definiert:
    Cmax maximale, gemessene Plasmakonzentration des Wirkstoffs nach einmaliger Verabreichung (≡ mittlerer Peak-Plasma-Level)
    tmax Zeitspanne von der Verabreichung des Wirkstoffs bis zum Erreichen von Cmax
    AUC0-t Gesamtfläche der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von der Verabreichung bis zum letzten Messwert
    AUCt-∞ Teilfläche der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom letzten Messwert extrapoliert bis zur Ewigkeit
    AUC Gesamtfläche der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve einschließlich der Teilfläche vom letzten Messwert extrapoliert bis zur Ewigkeit
    AUCext [%] Teilfläche der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom letzten Messwert extrapoliert bis zur Ewigkeit in Prozent
    MRT mittlere Verweilzeit, definiert als Verhältnis von AUMC (Fläche unter der ersten Momentkurve ”first moment curve”) und AUC (vgl. M. Gibaldi, D. Perrier, J Pharm Sci. 1982, 71(4), 474–5)
  • Die vorstehenden Parameter werden jeweils als Durchschnittswerte über die Einzelwerte für alle untersuchten Patienten/Probanden angegeben.
  • Dem Fachmann ist bekannt, wie die pharmakokinetischen Parameter der Wirkstoffe aus den gemessenen Konzentrationen der Wirkstoffe im Blutplasma/Serum berechnet werden können. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise verwiesen werden auf Cawello Willi (Editor) Parameters for Compartment-free Pharmacokinetics, Shaker Verlag Aachen (1999).
  • Bevorzugt wird bei bestimmungsgemäßer Verabreichung der erfindungsgemäßen Brausetablette in vivo der mittlere Peak-Plasma-Level (Cmax) von Tramadol im Median nach tmax 1,00 ± 0,80 h, bevorzugter nach 1,00 ± 0,50 h, noch bevorzugter nach 1,00 ± 0,30 h, am bevorzugtesten nach 1,00 ± 0,20 h und insbesondere nach 1,00 ± 0,10 h erreicht. Bevorzugt wird bei bestimmungsgemäßer Verabreichung der erfindungsgemäßen Brausetablette in vivo der mittlere Peak-Plasma-Level (Cmax) vom Tramadol M1-Metaboliten im Median nach tmax 1,00 ± 0,80 h, bevorzugter nach 1,00 ± 0,50 h, noch bevorzugter nach 1,00 ± 0,30 h, am bevorzugtesten nach 1,00 ± 0,20 h und insbesondere nach 1,00 ± 0,10 h erreicht. Bevorzugt wird bei bestimmungsgemäßer Verabreichung der erfindungsgemäßen Brausetablette in vivo der mittlere Peak-Plasma-Level (Cmax) von Acetaminophen im Median nach tmax 0,50 ± 0,40 h, bevorzugter nach 0,50 ± 0,30 h, noch bevorzugter nach 0,50 ± 0,20 h, am bevorzugtesten nach 0,50 ± 0,10 h und insbesondere nach 0,50 ± 0,05 h erreicht.
  • Bevorzugt beträgt der geometrische Mittelwert für Cmax von Tramadol bei bestimmungsgemäßer Verabreichung der erfindungsgemäßen Brausetablette in vivo 92 ± 70 μg/l, bevorzugter 92 ± 50 μg/l, noch bevorzugter 92 ± 40 ug/l, am bevorzugtesten 92 ± 30 μg/l und insbesondere 92 ± 20 μg/l. Bevorzugt beträgt der geometrische Mittelwert für Cmax vom M1-Metaboliten von Tramadol bei bestimmungsgemäßer Verabreichung der erfindungsgemäßen Brausetablette in vivo 22 ± 15 μg/l, bevorzugter 22 ± 13 μg/l, noch bevorzugter 22 ± 10 μg/l, am bevorzugtesten 22 ± 7 μg/l und insbesondere 22 ± 5 μg/l. Bevorzugt beträgt der geometrische Mittelwert für Cmax von Acetaminophen bei bestimmungsgemäßer Verabreichung der erfindungsgemäßen Brausetablette in vivo 3,9 ± 3,0 μg/l, bevorzugter 3,9 ± 2,0 μg/l, noch bevorzugter 3,9 ± 1,5 μg/l, am bevorzugtesten 3,9 ± 1,0 μg/l und insbesondere 3,9 ± 0,5 μg/l.
  • Bevorzugt beträgt der geometrische Mittelwert für MRT von Tramadol bei bestimmungsgemäßer Verabreichung der erfindungsgemäßen Brausetablette in vivo 8,1 ± 6,0 h, bevorzugter 8,1 ± 4,0 h, noch bevorzugter 8,1 ± 3,0 h, am bevorzugtesten 8,1 ± 2,0 h und insbesondere 8,1 ± 1,0 h. Bevorzugt beträgt der geometrische Mittelwert für MRT vom M1- Metaboliten von Tramadol bei bestimmungsgemäßer Verabreichung der erfindungsgemäßen Brausetablette in vivo 10,2 ± 8,0 h, bevorzugter 10,2 ± 6,0 h, noch bevorzugter 10,2 ± 4,0 h, am bevorzugtesten 10,2 ± 2,0 h und insbesondere 10,2 ± 1,0 h. Bevorzugt beträgt der geometrische Mittelwert für MRT von Acetaminophen bei bestimmungsgemäßer Verabreichung der erfindungsgemäßen Brausetablette in vivo 3,9 ± 3,0 h, bevorzugter 3,9 ± 2,0 h, noch bevorzugter 3,9 ± 1,5 h, am bevorzugtesten 3,9 ± 1,0 h und insbesondere 3,9 ± 0,5 h.
  • Bevorzugt beträgt der geometrische Mittelwert für t1/2,z von Tramadol bei bestimmungsgemäßer Verabreichung der erfindungsgemäßen Brausetablette in vivo 5,6 ± 4,0 h, bevorzugter 5,6 ± 3,0 h, noch bevorzugter 5,6 ± 2,0 h, am bevorzugtesten 5,6 ± 1,0 h und insbesondere 5,6 ± 0,5 h. Bevorzugt beträgt der geometrische Mittelwert für t1/2 , z vom M1-Metaboliten von Tramadol bei bestimmungsgemäßer Verabreichung der erfindungsgemäßen Brausetablette in vivo 6,3 ± 5,0 h, bevorzugter 6,3 ± 4,0 h, noch bevorzugter 6,3 ± 2,5 h, am bevorzugtesten 6,3 ± 1,0 h und insbesondere 6,3 ± 0,5 h. Bevorzugt beträgt der geometrische Mittelwert für t1/2,z von Acetaminophen bei bestimmungsgemäßer Verabreichung der erfindungsgemäßen Brausetablette in vivo 2,7 ± 2,5 h, bevorzugter 2,7 ± 2,0 h, noch bevorzugter 2,7 ± 1,5 h, am bevorzugtesten 2,7 ± 1,0 h und insbesondere 2,7 ± 0,5 h.
  • Bevorzugt beträgt der geometrische Mittelwert für AUC von Tramadol bei bestimmungsgemäßer Verabreichung der erfindungsgemäßen Brausetablette in vivo 680 ± 500 μgh/l, bevorzugter 680 ± 400 μgh/l, noch bevorzugter 680 ± 300 μgh/l, am bevorzugtesten 680 ± 200 μgh/l und insbesondere 680 ± 100 μgh/l. Bevorzugt beträgt der geometrische Mittelwert für AUC vom M1-Metaboliten von Tramadol bei bestimmungsgemäßer Verabreichung der erfindungsgemäßen Brausetablette in vivo 250 ± 200 μgh/l, bevorzugter 250 ± 150 μgh/l, noch bevorzugter 250 ± 100 μgh/l, am bevorzugtesten 250 ± 75 μgh/l und insbesondere 250 ± 50 μgh/l. Bevorzugt beträgt der geometrische Mittelwert für AUC von Acetaminophen bei bestimmungsgemäßer Verabreichung der erfindungsgemäßen Brausetablette in vivo 12,4 ± 10,0 μgh/l, bevorzugter 12,4 ± 7,5 μgh/l, noch bevorzugter 12,4 ± 5,0 μgh/l, am bevorzugtesten 12,4 ± 2,5 μgh/l und insbesondere 12,4 ± 1,0 μgh/l.
  • Bevorzugt beträgt der geometrische Mittelwert für AUC0-t von Tramadol bei bestimmungsgemäßer Verabreichung der erfindungsgemäßen Brausetablette in vivo 670 ± 500 μgh/l, bevorzugter 670 ± 400 μgh/l, noch bevorzugter 670 ± 300 μgh/l, am bevorzugtesten 670 ± 200 μgh/l und insbesondere 670 ± 100 μgh/l. Bevorzugt beträgt der geometrische Mittelwert für AUC0-t vom M1-Metaboliten von Tramadol bei bestimmungsgemäßer Verabreichung der erfindungsgemäßen Brausetablette in vivo 240 ± 200 μgh/l, bevorzugter 240 ± 150 μgh/l, noch bevorzugter 240 ± 100 μgh/l, am bevorzugtesten 240 ± 75 μgh/l und insbesondere 240 ± 50 μgh/l. Bevorzugt beträgt der geometrische Mittelwert für AUC0-t von Acetaminophen bei bestimmungsgemäßer Verabreichung der erfindungsgemäßen Brausetablette in vivo 11,8 ± 10,0 μgh/l, bevorzugter 11,8 ± 7,5 μgh/l, noch bevorzugter 11,8 ± 5,0 μgh/l, am bevorzugtesten 11,8 ± 2,5 μgh/l und insbesondere 11,8 ± 1,0 μgh/l.
  • Bevorzugt beträgt der geometrische Mittelwert für AUCext von Tramadol bei bestimmungsgemäßer Verabreichung der erfindungsgemäßen Brausetablette in vivo 2,0 ± 1,5%, bevorzugter 2,0 ± 1,1%, noch bevorzugter 2,0 ± 0,7%, am bevorzugtesten 2,0 ± 0,5% und insbesondere 2,0 ± 0,2%. Bevorzugt beträgt der geometrische Mittelwert für AUCext vom M1-Metaboliten von Tramadol bei bestimmungsgemäßer Verabreichung der erfindungsgemäßen Brausetablette in vivo 3,2 ± 2,5%, bevorzugter 3,2 ± 1,5%, noch bevorzugter 3,2 ± 1,0%, am bevorzugtesten 3,2 ± 0,5% und insbesondere 3,2 ± 0,2%. Bevorzugt beträgt der geometrische Mittelwert für AUCext von Acetaminophen bei bestimmungsgemäßer Verabreichung der erfindungsgemäßen Brausetablette in vivo 4,4 ± 3,0%, bevorzugter 4,4 ± 2,0%, noch bevorzugter 4,4 ± 1,5%, am bevorzugtesten 4,4 ± 1,0% und insbesondere 4,4 ± 0,5%.
  • In bevorzugten Ausführungsformen A, B, C und D werden nach bestimmungsgemäßer oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Brausetablette, aufgelöst in 200 ml Wasser, zu folgenden Zeitpunkten folgende mittlere Plasmakonzentrationen von Tramadol (Trams.)(F von Tramadol und vom M1-Metaboliten von Tramadol) und von Acetaminophen (Acet.) erreicht:
    A B C D
    Trama. [μg/L] Acet. [mg/L] Trama. [μg/L] Acet. [mg/L] Trama. [μg/L] Acet. [mg/L] Trama. [μg/L] Acet. [mg/L]
    0,5 h 60,6 ± 75% 3,40 ± 75% 60,6 ± 50% 3,40 ± 50% 60,6 ± 25% 3,40 ± 25% 60,6 ± 10% 3,40 ± 10%
    1,0 h 87,4 ± 75% 2,76 ± 75% 87,4 ± 50% 2,76 ± 50% 87,4 ± 25% 2,76 ± 25% 87,4 ± 10% 2,76 ± 10%
    1,5 h 81,0 ± 75% 2,41 ± 75% 81,0 ± 50% 2,41 ± 50% 81,0 ± 25% 2,41 ± 25% 81,0 ± 10% 2,41 ± 10%
    2,0 h 75,0 ± 75% 1,98 ± 75% 75,0 ± 50% 1,98 ± 50% 75,0 ± 25% 1,98 ± 25% 75,0 ± 10% 1,98 ± 10%
    3,0 h 65,5 ± 75% 1,48 ± 75% 65,5 ± 50% 1,48 ± 50% 65,5 ± 25% 1,48 ± 25% 65,5 ± 10% 1,48 ± 10%
    4,0 h 56,3 ± 75% 1,08 ± 75% 56,3 ± 50% 1,08 ± 50% 56,3 ± 25% 1,08 ± 25% 56,3 ± 10% 1,08 ± 10%
    6,0 h 42,7 ± 75% 0,62 ± 75% 42,7 ± 50% 0,62 ± 50% 42,7 ± 25% 0,62 ± 25% 42,7 ± 10% 0,62 ± 10%
    8,0 h 32,6 ± 75% 0,46 ± 75% 32,6 ± 50% 0,46 ± 50% 32,6 ± 25% 0,46 ± 25% 32,6 ± 10% 0,46 ± 10%
    10,0 h 25,0 ± 75% 0,25 ± 75% 25,0 ± 50% 0,25 ± 50% 25,0 ± 25% 0,25 ± 25% 25,0 ± 10% 0,25 ± 10%
    12,0 h 18,7 ± 75% 0,16 ± 75% 18,7 ± 50% 0,16 ± 50% 18,7 ± 25% 0,16 ± 25% 18,7 ± 10% 0,16 ± 10%
  • Die erfindungsgemäße Brausetablette kann z. B. durch Direkttablettierung, d. h. ohne vorhergehende Granulierung der Tablettiermischung, oder durch Tablettierung nach vorangegangener Granulierung der Tablettiermischung oder eines Teils der Tablettiermischung hergestellt werden.
  • Im Sinne der Beschreibung wird unter dem Begriff ”Tablettiermischung” die Zusammensetzung, also die Summe aller oben genannten Komponenten der erfindungsgemäßen Brausetablette verstanden, welche bevorzugt als Pulver oder als Granulat vorliegt und aus welcher die erfindungsgemäße Brausetablette durch Tablettierung hergestellt werden kann.
  • Die Tablettiermischung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Brausetablette, welche bevorzugt als Pulver, noch bevorzugter als Granulat vorliegt, kann demnach neben den Wirkstoff-Komponenten Füllstoffe, Bindemittel (Klebstoffe), Trockenbindemittel, Trockenmittel (Adsorptionsmittel) und/oder Gleitmittel (Fließregulierungsmittel, Schmiermittel, Formentrennmittel), Süßstoffe, Aromastoffe, Farbstoffe, Antioxidationsmittel und Synergisten (sekundäre Antioxidantien) etc. enthalten.
  • In einer bevorzugten Variante erfolgt die Herstellung der Tablettiermischung durch Trockengranulierung, besonders bevorzugt durch Feuchtgranulierung.
  • Die Feuchtgranulierung erfolgt vorzugsweise durch Befeuchtung und Aggregierung der zu granulierenden Pulvermischungen mit reinem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemischen bzw. deren Lösungsmitteldämpfen (Krustengranulierung) und/oder durch Befeuchtung und Aggregierung mit Bindemittel- bzw. Klebstofflösungen (Klebstoffgranulierung).
  • Als Bindemittel- bzw. Klebstofflösung wird bevorzugt eine Lösung, umfassend eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stärkekleister, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Celluloseether, Dextrose, Sorbitol, Xylitol und Lactose, verwendet.
  • Als Lösungsmittel für die Krustengranulierung wird bevorzugt Wasser, bevorzugter ein Wasser-Ethanol-Gemisch, noch bevorzugter Ethanol, verwendet.
  • In einer bevorzugten Variante wird das Granulat, welches einen der aktiven Wirkstoffe, d. h. die Acetaminophen-Komponente, und die sauren Komponenten des Brausesatzes enthält, durch Klebstoffgranulierung mit einer wässrigen Binderlösung in der Wirbelschicht hergestellt. Bevorzugt enthält das Granulat auch Teile oder die Gesamtheit der Fliessreguliermittel und Anteile der geschmackskaschierenden Komponenten der Formulierung. In einer weiteren bevorzugten Ausführung enthält das Klebstoffgranulat Teile oder vollumfänglich alle Anteile der CO2-spendenden Einsatzstoffe, um ein sog.
  • Reaktionsgranulat zu erzeugen. Dieses Klebstoff- oder Reaktionsgranulat, wird im Sinne der Beschreibung als ”Granulat” bezeichnet.
  • Die Menge an eingesprühter Binderlösung zur Herstellung des Granulates durch Klebstoffgranulierung beträgt bevorzugt 30 bis 60 Gew.-% oder ≤ 30 Gew.-%, bevorzugter ≤ 20 Gew.-%, noch bevorzugter ≤ 10 Gew.-%, am bevorzugtesten ≤ 5,0 Gew.-% und insbesondere ≤ 1,0 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmasse der zu granulierenden Pulvermischung.
  • Die Granulierung erfolgt bevorzugt durch Klebstoffgranulierung unter Verwendung einer Sorbitollösung, noch bevorzugter durch das Befeuchten bzw. die Aggregierung mit einer Povidonlösung.
  • Die Feuchtgranulierung wird vorzugsweise in Mischern, zum Beispiel Schneckenmischer, V-Mischer, Doppelkonusmischer oder Intensivmischer, Knetern, Extrudern, Pelletiertellern oder Wirbelschichtgeräten durchgeführt. Besonders bevorzugt ist die Herstellung der Granulate im Wirbelschichtgerät, welches das gleichzeitige Mischen, Befeuchten und Trocknen in einem Arbeitsgang ermöglicht. Besonders bevorzugt erfolgt die Klebstoffgranulierung zur Herstellung des Granulats mittels eines Wirbelschichtgeräts.
  • Die Tramadol-Vormischung kann einen Teil oder die gesamte Menge des Fließregulierungsmittels, des Hydrogencarbonats bzw. des Carbonats enthalten.
  • In einer bevorzugten Variante wird zunächst eine Mischung aus einem der beiden Wirkstoffe, vorzugsweise die Acetaminophen-Komponete, der Säure-Komponente (z. B. Citronensäure + Mononatriumcitrat), und einem geschmacksverbessernden Hilfsstoff, vorzugsweise Saccharin Natrium hergestellt und gesiebt. Die gesiebte Mischung wird dann in einen Wirbelschichtgranulator überführt und unter Zusatz von Lösemittel, vorzugsweise Wasser, und ”Klebstoffzusatz”, vorzugsweise Povidon K30, zu einem Klebstoffgranulat granuliert. Nach dem Trocknen wird bevorzugt ein Aromastoff zugesetzt, vorzugsweise Orangenaroma, gekühlt und gesiebt. Die erhaltenen Granulate werden dann mit einer Vormischung gemischt und zu den Brausetabletten verpresst. Zur Herstellung der Vormischung werden der andere der beiden Wirkstoffe, vorzugsweise die Tramadol-Komponente, die Basen-Komponente (z. B. Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat), ein weiterer geschmacksverbessernder Hilfsstoff, vorzugsweise Acesulfam Kalium, ggf. ein Farbstoff, vorzugsweise Sunset Yellow E110, und weitere Inhaltsstoffe, wie z. B. Magnesiumstearat oder kolloidales SiO2 gemischt, danach gesiebt, mit weiterer, gesiebter Basen-Komponente und Bindemittel, vorzugsweise Macrogol 6000, versetzt und erneut gemischt. Granulate und Vormischung werden dann vereint, gemischt und die so erhaltene Tablettiermischung zu den Brausetabletten verpresst.
  • Die erfindungsgemäße Brausetablette wird vorzugsweise durch Verpressen der Tablettiermischung mittels einer Exzentertablettenpresse, Rundläufertablettenpresse oder Hochleistungsrundläufertablettenpresse, insbesondere mittels einer Hochleistungsrundlauftablettenpresse hergestellt.
  • Die Tablettiermischungen und Brausetabletten werden vorzugsweise unter kontrollierten Bedingungen hergestellt und abgepackt. Vorzugsweise erfolgen diese Prozesse bei sehr geringer Luftfeuchte, bevorzugt bei ≤ 35%, bevorzugter bei ≤ 25%, noch bevorzugter bei ≤ 20%, am bevorzugtesten bei ≤ 15% und insbesondere bei ≤ 12% relativer Luftfeuchte. Die Temperatur während der Herstellungs- und Verpackungsprozesse wird bevorzugt auf 10 bis 30°C und besonders bevorzugt auf 15 bis 25°C eingestellt.
  • Vorzugsweise erfolgt die Herstellung und das Verpacken der erfindungsgemäßen Brausetabletten hinter einer Dampfsperre, also hinter einer wasserdampfundurchlässigen Schicht, die an der Innenseite einer raumseitigen Wärmedämmung bzw. Innendämmung angebracht wird, um eine Durchfeuchtung der Dämmschicht durch Diffusion mit Wasserdampf zu verhindern. Die feuchteschutztechnischen Bemessungswerte einzelner Baustoffe sind in DIN 4108-4 definiert. Vorzugsweise werden Sperren verwendet, die aus Metall, vorzugsweise Aluminium und/oder Kupferfolien, und/oder Glas bestehen.
  • Das Verpressen der Tablettiermischung vorzugsweise mittels einer Hochleistungsrundlauftablettenpresse führt bevorzugt zu biplanen Brausetabletten mit Facettenrand.
  • Bevorzugt weisen die erfindungsgemäßen Brausetabletten eine Dicke zwischen 4,0 und 7,0 mm, bevorzugter zwischen 4,5 und 6,0 mm und noch bevorzugter zwischen 4,7 und 5,1 mm auf. Der Durchmesser in einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Brausetablette liegt bevorzugt im Bereich von 10 bis 30 mm, bevorzugter im Bereich von 15 bis 25 mm und noch bevorzugter im Bereich von 19 bis 21 mm.
  • Bevorzugt ist eine durchschnittliche Masse der Brausetablette von nicht mehr als 5.000 mg, bevorzugter von nicht mehr als 4.500 mg, noch bevorzugter von nicht mehr als 4.000 mg, am bevorzugtesten von nicht mehr als 3.500 mg und insbesondere von nicht mehr als 2.500 g.
  • Die erfindungsgemäße Brausetablette weist bevorzugt eine Bruchfestigkeit von wenigstens 20 N auf, bevorzugter im Bereich von 20 bis 160 N auf, noch bevorzugter von 30 bis 140 N, am bevorzugtesten 40 bis 120 N und insbesondere von 50 bis 80 N.
  • Die erfindungsgemäßen Brausetabletten werden nach dem Verpressen bevorzugt mit einem geeigneten Verpackungsmittel geringer Permeabilität für Feuchtigkeit und Sauerstoff verpackt. Dieser Verpackungsprozess verläuft wie die eigentliche Herstellung der Brausetabletten unter kontrollierten Bedingungen, bei der die Temperatur und Luftfeuchte auf eine optimale Stabilität der Brausetablette abgestimmt werden.
  • Vorzugsweise wird ein kindersicheres Verpackungsmittel verwendet.
  • Bevorzugt umfasst eine Verpackungseinheit eine Brausetablette und eine Mehrschichtfolie. Bevorzugt umfasst die Mehrschichtfolie eine äußere Siegelschicht, welche der Brausetablette zugewandt ist und auf einem Polyolefin basiert, eine Zwischenschicht aus Aluminium und eine äußere Trägerschicht, welche auf einem thermoplastischen Polyester basiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Brausetabletten in Aluminiumstrips versiegelt, wobei für das Primärpackmittel vorzugsweise eine PET/Al/PE-Folie (23 μm PET/20 μm Al/40 μm PE) gewählt wird.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die Brausetabletten in lose Röhrchen verpackt, welche vorzugsweise im Innern ein Trockenmittel aufweisen. Konventionelle Röhrchen mit Trockenmittel und Stopfen sind geeignet. Als Trockenmittel kommt beispielsweise Molekularsieb oder eine Mischung von Molekularsieb mit Silicagel in Betracht, welches bevorzugt als Beschichtung auf der inneren Mantelfläche eines zylindrischen Röhrchens aufgebracht ist. Geeignete Trockenmittel und Verpackungsröhrchen sind dem Fachmann bekannt. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise vollumfänglich erwiesen werden auf EP-A 892 673 .
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination umfassend eine Acetaminophen-Komponente und eine Tramadol-Komponente zur Herstellung einer vorstehend beschriebenen Brausetablette zur Bekämpfung von Schmerz.
  • Bevorzugt ist der Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz und chronischem Schmerz, nozizeptivem Schmerz, neuropathischem Schmerz, insbesondere Zahnschmerz, Traumaschmerz, postoperativem Schmerz, Muskelschmerz, skeletalem Schmerz, Osteoarthritisschmerz (Arthroseschmerz), Rückenschmerz, diabetischem Neuropathie-Schmerz, Fibromyalgieschmerz, Kopfschmerz und Migräne bzw. deren Mischformen, wobei der Schmerz schwach, mittelstark, stark oder stärkst sein kann. Bevorzugt ist der Schmerz mäßig bis stark.
  • Die Dosierung wird vorzugsweise individuell an die Stärke der Schmerzen und das Schmerzempfinden des Patienten angepasst. Eine Initialdosis von zwei Brausetabletten kann von Vorteil sein. Nach Bedarf können weitere Dosen eingenommen werden, wobei eine Gesamttagesdosis von ca. 300 mg Tramadol und ca. 2.600 mg Acetaminophen vorzugsweise nicht überschritten werden sollte. Bei einer Dosierung von 37,5 mg Tramadol HCl und 325 mg Acetaminophen pro Brausetablette entspricht dies maximal 8 Brausetabletten pro Tag. Vorzugsweise wird ein Dosierungsintervall von 6 Stunden nicht unterschritten.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, sind jedoch nicht einschränkend hinsichtlich ihres Umfangs auszulegen.
  • Beispiele:
  • Herstellung der Brausetabletten
  • Die erfindungsgemäßen Brausetabletten wurden hergestellt durch das Verpressen der Tablettiermischung in einer Hochleistungsrundläufertablettenpresse.
  • Herstellung der Tablettiermischung
  • Die Herstellung wird nachfolgend beispielhaft anhand der Rezeptur 5 erläutert. Die Herstellung der übrigen Brausetabletten anderer Rezepturen bzw. Chargen erfolgte analog.
  • Wasserfreie Citronensäure, wasserfreies Mononatriumcitrat, Acetaminophen und Saccharin Natrium wurden durch ein 3,0 mm Sieb in einem Wirbelschichtgranulierer gemischt und mit einer Lösung von Povidon K30 in gereinigtem Wasser granuliert. Die Granulate wurden getrocknet und auf ihren Restgehalt an Feuchtigkeit überprüft. Orangenaroma wurde zu den getrockneten Granulaten gegeben. Die Granulate wurden gekühlt, auf den Restgehalt an Feuchtigkeit überprüft und gesiebt. Farbstoff, Tramadol HCl, ein Teil des Natriumhydrogencarbonats, Acesulfam Kalium, Magnesiumstearat und kolloidals Siliciumdioxid wurden gemischt und anschließend gesiebt (1,0 mm). Nun wurde der Rest des Natriumhydrogencarbonats zugegeben und erneut gemischt. Anschließend wurde Macrogol 6000 zugegeben und abschließend für 30 Minuten gemischt. Die Granulate wurden mit der Mischung vereint und für 30 Minuten gemischt. Der Restgehalt an Feuchtigkeit wurde bestimmt. Brausetabletten wurden auf einer Rundläufertablettenpresse hergestellt.
  • Von einigen der hergestellten Brausetabletten wurden mitunter folgende Parameter bestimmt: Durchmesser der Tabletten, Dicke der Tabletten, Bruchkraft (Bruchfestigkeit) der Tabletten, durchschnittliche Masse und pH-Wert der resultierenden Brause.
  • Die Zusammensetzung der Rezepturen 1 bis 11 und die gemessenen Werte sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:
    Figure 00300001
    Rezepturen auf Basis von Natriumcarbonat:
    Inhaltsstoff [mg] Rezeptur 10 Rezeptur 11
    Acetaminophen 325,00 325,00
    Acetaminophen, DC grade, 4% PVP -
    Tramadolhydrochlorid 37,50 37,50
    Mononatriumcitrat (wasserfrei) 775,00 500,00
    Citronensäure (wasserfrei) 404,00 620,00
    Povidon K30 30,00 30,00
    Natriumcarbonat 261,00 320,00
    Macrogol 6000 20,60 20,60
    Kolloidale Kieselsäure (wasserfrei) 6,00 6,00
    Magnesiumstearat 0,50 0,50
    Aspartam -
    Acesulfam Kalium 15,00 15,00
    Saccharin Natrium 15,00 15,00
    Aromastoff Orange 90,00 90,00
    Sunsetgelb (E 110, Gelborange S) 0,40 0,40
    pH Wert der Brause n. b. 4,7
  • Lagerstabilität:
  • Es wurden verschiedene Brausetabletten im Hinblick auf ihre Lagerstabilität bei unterschiedlichen Bedingungen untersucht. Die Ergebnisse sind in nachfolgenden Tabellen zusammengefasst:
    Rezeptur 5, 25°C/60% rel. Feuchtigkeit vor Lagerung 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate
    Durchmesser 20,1 mm 20,1 mm 20,1 mm 20,1 mm 20,2 mm
    Dicke 4,9 mm 4,8 mm 4,8 mm 4,8 mm 4,9 mm
    mittlere Masse 1979 mg 1975 mg 1971 mg 1977 mg 1972 mg
    Härte 80 N 102 N 116 N 125 N 132 N
    Zerfallszeit 2:20 min 2:05 min 2:20 min 2:10 min 2:05 min
    pH-Wert der Lösung 4,8 4,7 4,7 4,8 4,8
    APAP 97,8% 96,6% 97,7% 97,8% 101,0%
    Tramadol HCl 95,7% 94,9% 96,7% 95,5% 99,2%
    – cis-Isomer < 0,05% < 0,05% < 0,05% < 0,05% < 0,05%
    – O-Desmethyl < 0,05% < 0,05% < 0,05% < 0,05% < 0,05%
    – 1,6-Olefin < 0,05% < 0,05% < 0,05% < 0,05% < 0,05%
    – unbekannte Verunreinigungen < 0,05% < 0,05% < 0,05% < 0,05% < 0,05%
    Rezeptur 5, 30°C/70% rel. Feuchtigkeit vor Lagerung 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate
    Durchmesser 20,1 mm 20,2 mm 20,2 mm 20,1 mm 20,2 mm
    Dicke 4,9 mm 4,8 mm 4,8 mm 4,8 mm 4,9 mm
    mittlere Masse 1979 mg 1967 mg 1966 mg 1972 mg 1972 mg
    Härte 80 N 123 N 131 N 152 N 178 N
    Zerfallszeit 2:20 min 2:00 min 2:10 min 2:00 min 2:15 min
    pH-Wert der Lösung 4,8 4,7 4,8 4,8 4,7
    APAP 97,8% 98,2% 98,1% 99,0% 100,5%
    Tramadol HCl 95,7% 95,3% 96,8% 97,1% 99,1%
    – cis-Isomer < 0,05% < 0,05% < 0,05% < 0,05% < 0,05%
    – O-Desmethyl < 0,05% < 0,05% < 0,05% < 0,05% < 0,05%
    – 1,6-Olefin < 0,05% < 0,05% < 0,05% < 0,05% < 0,05%
    – unbekannte Verunreinigungen < 0,05% < 0,05% < 0,05% < 0,05% < 0,05%
    Rezeptur 11, #1, 25°C/60% rel. Feuchtigkeit vor Lagerung 1 Monat 3 Monate 6 Monate 9 Monate
    Assehen der Brausetablette leicht rosa leicht rosa leicht rosa leicht rosa leicht rosa
    Aussehen der Verpackung nicht gebläht nicht gebläht nicht gebläht nicht gebläht nicht gebläht
    Form der Brausetablette rund, flach, Facette rund, flach, Facette rund, flach, Facette rund, flach, Facette rund, flach, Facette
    Durchmesser 20,2 mm 20,2 mm 20,2 mm 20,2 mm 20,2 mm
    Dicke 5,1 mm 5,2 mm 5,2 mm 5,2 mm 5,2 mm
    mittlere Masse (n = 10) 1981 mg 1985 mg 1978 mg 1982 mg 1981 mg
    Härte 85 N 83 N 87 N 98 N 101 N
    Zerfallszeit (n = 5) 1:50 (19,5°C) 1:55 (21,0°C) 1:55 (20,2°C) 1:55 (20,0°C) 2:05 (20,6°C)
    pH-Wert der Lösung (n = 5) 4,65 4,71 4,72 4,64 4,70
    Rezeptur 11, #1, 30°C/70% rel. Feuchtigkeit vor Lagerung 1 Monat 3 Monate 6 Monate 9 Monate
    Assehen der Brausetablette leicht rosa leicht rosa leicht rosa leicht rosa leicht rosa
    Aussehen der Verpackung nicht gebläht nicht gebläht nicht gebläht nicht gebläht nicht gebläht
    Form der Brausetablette rund, flach, Facette rund, flach, Facette rund, flach, Facette rund, flach, Facette rund, flach, Facette
    Durchmesser 20,2 mm 20,2 mm 20,2 mm 20,2 mm 20,2 mm
    Dicke 5,1 mm 5,2 mm 5,2 mm 5,2 mm 5,2 mm
    mittlere Masse (n = 10) 1981 mg 1977 mg 1973 mg 1988 mg 1985 mg
    Härte 85 N 91 N 97 N 109 N 111 N
    Zerfallszeit (n = 5) 1:50 (19,5°C) 1:50 (20,0°C) 2:00 (19,8°C) 2:05 (20,0°C) 2:05 (20,6°C)
    pH-Wert der Lösung (n = 5) 4,65 4,72 4,73 4,62 4,66
    Rezeptur 11, #1, 40°C/75% rel. Feuchtigkeit vor Lagerung 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate
    Assehen der Brausetablette leicht rosa leicht rosa weiß/orange gesprenkelt weiß/orange gesprenkelt weiß/orange gesprenkelt
    Aussehen der Verpackung nicht gebläht nicht gebläht nicht gebläht nicht gebläht nicht gebläht
    Form der Brausetablette rund, flach, Facette rund, flach, Facette rund, flach, Facette rund, flach, Facette rund, flach, Facette
    Durchmesser 20,2 mm 20,2 mm 20,2 mm 20,2 mm 20,2 mm
    Dicke 5,1 mm 5,2 mm 5,2 mm 5,2 mm 5,1 mm
    mittlere Masse (n = 10) 1981 mg 1982 mg 1975 mg 1987 mg 1982 mg
    Härte 85 N 126 N 143 N 147 N 165 N
    Zerfallszeit (n = 5) 1:50 (19,5°C) 2:25 (20,7°C) 2:45 (21,5°C) 2:30 (20,0°C) 2:55 (20,2°C)
    pH-Wert der Lösung (n = 5) 4,65 4,71 4,65 4,70 4,71
    Rezeptur 11, #1, 50°C Trockenschrank vor Lagerung 1 Woche 2 Wochen 4 Wochen
    Assehen der Brausetablette leicht rosa orange gesprenkelt orange gesprenkelt orange gesprenkelt
    Aussehen der Verpackung nicht gebläht nicht gebläht nicht gebläht nicht gebläht
    Form der Brausetablette rund, flach, Facette rund, flach, Facette rund, flach, Facette rund, flach, Facette
    Durchmesser 20,2 mm 20,2 mm 20,2 mm 20,2 mm
    Dicke 5,1 mm 5,2 mm 5,2 mm 5,2 mm
    mittlere Masse (n = 10) 1981 mg 1980 mg 1982 mg 1990 mg
    Härte 85 N 147 N 162 N 177 N
    Zerfallszeit (n = 5) 1:50 (19,5°C) 2:35 (19,8°C) 2:50 (20,0°C) 3:15 (21,0°C)
    pH-Wert der Lösung (n = 5) 4,65 4,57 4,71 4,72
    Rezeptur 11, #2, 25°C/60% rel. Feuchtigkeit vor Lagerung 1 Monat 3 Monate 6 Monate 9 Monate
    Assehen der Brausetablette leicht rosa leicht rosa leicht rosa leicht rosa leicht rosa
    Aussehen der Verpackung nicht gebläht nicht gebläht nicht gebläht nicht gebläht nicht gebläht
    Form der Brausetablette rund, flach, Facette rund, flach, Facette rund, flach, Facette rund, flach, Facette rund, flach, Facette
    Durchmesser 20,2 mm 20,2 mm 20,2 mm 20,2 mm 20,2 mm
    Dicke 5,0 mm 5,1 mm 5,0 mm 5,1 mm 5,1 mm
    mittlere Masse (n = 10) 1976 mg 1979 mg 1980 mg 1975 mg 1978 mg
    Härte 85 N 100 N 109 N 110 N 117 N
    Zerfallszeit (n = 5) 2:15 (19,6°C) 2:10 (21,0°C) 2:20 (20,1°C) 2:35 (19,5°C) 2:35 (20,6°C)
    pH-Wert der Lösung (n = 5) 4,62 4,66 4,68 4,61 4,64
    Rezeptur 11, #2, 30°C/70% rel. Feuchtigkeit vor Lagerung 1 Monat 3 Monate 6 Monate 9 Monate
    Assehen der Brausetablette leicht rosa leicht rosa leicht rosa leicht rosa leicht rosa
    Aussehen der Verpackung nicht gebläht nicht gebläht nicht gebläht nicht gebläht nicht gebläht
    Form der Brausetablette rund, flach, Facette rund, flach, Facette rund, flach, Facette rund, flach, Facette rund, flach, Facette
    Durchmesser 20,2 mm 20,2 mm 20,2 mm 20,2 mm 20,2 mm
    Dicke 5,0 mm 5,1 mm 5,1 mm 5,1 mm 5,1 mm
    mittlere Masse (n = 10) 1976 mg 1978 mg 1980 mg 1977 mg 1981 mg
    Härte 85 N 106 N 123 N 128 N 138 N
    Zerfallszeit (n = 5) 2:15 (19,6°C) 2:10 (21,0°C) 2:15 (20,1°C) 2:30 (19,5°C) 2:35 (20,6°C)
    pH-Wert der Lösung (n = 5) 4,62 4,63 4,67 4,63 4,66
    Rezeptur 11, #2, 40°C/75% rel. Feuchtigkeit vor Lagerung 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate
    Assehen der Brausetablette leicht rosa leicht rosa orange gesprenkelt orange gesprenkelt orange gesprenkelt
    Aussehen der Verpackung nicht gebläht nicht gebläht nicht gebläht nicht gebläht nicht gebläht
    Form der Brausetablette rund, flach, Facette rund, flach, Facette rund, flach, Facette rund, flach, Facette rund, flach, Facette
    Durchmesser 20,2 mm 20,2 mm 20,1 mm 20,2 mm 20,2 mm
    Dicke 5,0 mm 5,1 mm 5,0 mm 5,0 mm 5,1 mm
    mittlere Masse (n = 10) 1976 mg 1981 mg 1980 mg 1980 mg 1986 mg
    Härte 85 N 154 N 171 N 179 N 200 N
    Zerfallszeit (n = 5) 2:15 (19,6°C) 2:45 (20,5°C) 2:50 (19,9°C) 2:55 (20,0°C) 3:15 (19,2°C)
    pH-Wert der Lösung (n = 5) 4,62 4,66 4,62 4,67 4,63
    Rezeptur 11, #2, 50°C Trockenschrank vor Lagerung 1 Woche 2 Wochen 4 Wochen
    Assehen der Brausetablette leicht rosa orange gesprenkelt orange gesprenkelt orange gesprenkelt
    Aussehen der Verpackung nicht gebläht nicht gebläht nicht gebläht nicht gebläht
    Form der Brausetablette rund, flach, Facette rund, flach, Facette rund, flach, Facette rund, flach, Facette
    Durchmesser 20,2 mm 20,2 mm 20,2 mm 20,2 mm
    Dicke 5,0 mm 5,1 mm 5,1 mm 5,1 mm
    mittlere Masse (n = 10) 1976 mg 1974 mg 1979 mg 1976 mg
    Härte 85 N 158 N 177 N 182 N
    Zerfallszeit (n = 5) 2:15 (19,6°C) 3:15 (19,0°C) 3:40 (19,7°C) 3:35 (21,0°C)
    pH-Wert der Lösung (n = 5) 4,62 4,5 4,62 4,67
  • Wie die Daten in vorstehenden Tabellen belegen, weisen die erfindungsgemäßen Brausetabletten eine ausgezeichnete Lagerstabilität auf.
  • Blähneigung
  • Die Brausetabletten wurden in Streifenverpackungen verpackt und bei verschiedenen Bedingungen (Temperatur, relative Feuchtigkeit) gelagert. Die Blähneigung der Zusammensetzungen nach der Lagerung wurde untersucht (semi-quantitative Bewertung). Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:
    Formulierung
    Rezeptur 1 Rezeptur 8 Rezeptur 5 Rezeptur 5 Rezeptur 10
    Lagerzeit 12 Monate 12 Monate 6 Monate 7 Wochen 7 Wochen
    Lagerbedingungen
    30°C/70% rF 0 0 0 n. b. n. b.
    40°C/75% rF ++ ++ ++ ++ --
    • sehr starke Blähung: ++
    • stake Blähung: +
    • mittlere Blähung: 0
    • schwache Blähung: -
    • keine Blähung: --
  • Die Daten belegen, dass Natriumcarbonat im Vergleich zu Natriumhydrogencarbonat eine deutlich geringere Neigung hat, bei der Lagerung in Streifenverpackungen CO2 abzugeben und so die Streifenverpackung aufzublähen.
  • Abhängigkeit der Zerfallszeit von der Temperatur
  • Von drei unterschiedlichen Chargen #1, #2 und #3 der Rezeptur 5 wurde die Zerfallszeit in Abhängigkeit von der Temperatur untersucht. Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:
    Gesamtzerfalllszeit [mm:ss]
    Chargen-Nr. 10°C 15°C 20°C 25°C 30°C
    Rezeptur 5 MW 3 Messungen 03:02 01:59 01:36 01:15 00:58
    #1 STABW 00:04 00:01 00:03 00:02 00:01
    rel. STABW [%] 2,22 0,97 3,52 2,67 2,00
    Rezeptur 5 MW 3 Messungen 03:02 02:08 01:39 01:17 00:57
    #2 STABW 00:03 00:04 00:02 00:01 00:02
    rel. STABW [%] 1,38 2,75 2,27 0,75 3,63
    Rezeptur 5 MW 3 Messungen 03:18 02:30 01:49 01:29 01:07
    #3 STABW 00:03 00:05 00:04 00:04 00:03
    rel. STABW [%] 1,63 3,28 3,99 4,52 3,74
  • Analoge Messungen wurden für Chargen #1 und #2 der Rezeptur 11 durchgeführt. Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tebelle zusammengefasst:
    Gesamtzerfalllszeit [mm:ss]
    Chargen-Nr. 10°C 15°C 20°C 25°C 30°C
    Rezeptur 11 MW 3 Messungen 04:03 03:12 02:19 01:50 01:18
    #1 STABW 00:15 00:10 00:07 00:05 00:03
    rel. STABW [%] 6,28 5,43 4,78 4,55 3,69
    Gesamtzerfalllszeit [mm:ss]
    10°C 15°C 20°C 25°C 30°C
    Rezeptur 11 MW 3 Messungen 04:28 03:33 02:37 02:08 01:35
    #2 STABW 00:08 00:06 00:03 00:08 00:05
    rel. STABW [%] 2,85 2,71 1,74 5,95 5,26
  • Aufschwimmverhalten während des Zerfalls
  • Das Aufschwimmverhalten der Brausetabletten während des Zerfalls wurde untersucht, d. h. es wurde die Dauer gemessen, in der sich die Brausetablette vollständig unterhalb der Wasseroberfläche befindet (Eintauchzeit).
  • Der Quotient aus Eintauchzeit und Gesamtzerfallszeit ist ein Maß für die Aufschwimmneigung der Brausetablette. Je kleiner der Quotient, desto ausgeprägter die Aufschwimmneigung, was einhergeht mit einem verlangsamten Zerfall, da bei einer aufgeschwommenen Tablette nur noch eine Seite der Reaktion mit Wasser zugänglich ist.
  • Es wurden drei unterschiedliche Chargen #1, #2 und #3 der Rezeptur 5 untersucht. Die experimentellen Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:
    Acetaminophen + Tramadol Eintauchzeit [mm:ss](1) Gesamtzerfallszeit [mm:ss](2) Quotient (1)/(2)
    Rezeptur 5 MW 6 Messungen 01:25 01:36 0,88
    #1 STABW 00:03 00:03 0,02
    rel. STABW (%] 2,97 3,52 2,29
    Rezeptur 5 MW 6 Messungen 01:27 01:39 0,87
    #2 STABW 00:02 00:02 0,00
    rel. STABW (%) 2,30 2,27 0,52
    Rezeptur 5 MW 6 Messungen 01:36 01:49 0,88
    #3 STABW 00:04 00:04 0,02
    rel. STABW (%) 4,42 3,99 2,02
  • Analoge Messungen wurden für Rezeptur 11 durchgeführt. Die experimentellen Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:
    Acetaminophen + Tramadol Eintauchzeit [mm:ss] (1) Gesamtzerfallszeit [mm:ss] (2) Quotient (1)/(2)
    Rezeptur 11 MW 6 Messungen 01:59 02:37 0,76
    STABW 00:04 00:03 0,02
    rel. STABW (%] 3,16 1,74 3,19
  • Zum Vergleich wurden unter identischen Bedingungen die entsprechenden Zeiten für zwei herkömmliche, kommerziell verfügbare Brausetabletten von Acetaminophen untersucht. Die Quotienten (1)/(2) lagen jedoch unterhalb von 0,70.
  • Geschmacksinformation – elektronische Zunge
  • Der Geschmack der Rezepturen 8 und 9 wurde mit Hilfe einer elektronischen Zunge gemessen. Die Messung erfolgte mit Hilfe einer elektronischen Zunge vom Typ SA402B der Fa. Insent Inc., Japan in 200 ml destilliertem Wasser. Für die einzelnen Geschmacksrichtungen wurden die folgenden Sensoren (Fa. TecLabS) eingesetzt und die Geschmacksmessungen gemäß folgender Gleichungen erfasst [mV]:
    Sauerkeit = 0,332 × Sensor SB2CA0 + 12,0;
    Bitterkeit = –0,140 × Sensor SB2C00 + 0,084 × Sensor CT0;
    Strenge = –0,1575 × Sensor AE1 + 0,1575 × Sensor CT0;
    Umami = –0,1575 × Sensor SB2AAE;
    Salzigkeit = –0,252 × Sensor SB2CT0;
    Nachgeschmack von Bitterkeit = –0,210 × CPA-Wert (SB2C00);
    Nachgeschmack von Strenge = –0,252 × CPA-Wet (SB2AE1);
    Substanz (bitterer Nachgeschmack) = –0,420 × CPA-Wert (SB2AAE).
  • Die Messdauer betrug jeweils 30 s. Es wurden jeweils vier Messungen durchgeführt, wobei der erste Messwert verworfen und der Mittelwert über die übrigen drei Messungen gebildet wurde. Zum Vergleich wurden Verdünnungsreihen der beiden reinen Wirkstoffe jeweils einzeln und von deren Mischung (ohne jegliche Hilfsstoffe) vermessen.
  • Die Messergebnisse im Hinblick auf den bitteren Geschmack sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:
    Süßstoff 1 Süßstoff 2 Aromastoff Bitterkeit [mV]
    Rezeptur 9 Acesulfam Kalium 15,00 mg Saccharin Natrium 15 mg Orange 7,68
    Rezeptur 8 Acesulfam Kalium 15,00 mg Aspartam 20 mg Orange 8,35
    Vergleich - - - 11,77
  • 1 zeigt die Ergebnisse in einer Grafik.
  • Die Messungen belegen, dass auch bei objektiver Geschmacksmessung bei den erfindungsgemäßen Brausetabletten der Rezepturen 8 und 9 gegenüber der Wirkstoffmischung eine deutliche Verringerung der Bitterkeit erreicht werden kann. Der bittere Geschmack ist bei Rezeptur 9 noch geringer als bei Rezeptur 8.
  • Pharmakokinetische Eigenschaften
  • In einer Bioäquivalenzstudie wurden die erfindungsgemäßen Brausetabletten der Rezeptur 9 mit den herkömmlichen Filmtabletten verglichen. Für Tramadol wurde Bioäquivalenz im Hinblick auf Cmax und AUC untersucht, für Acetaminophen im Hinblick auf AUC. Cmax von Acetaminophen wurde beschreibend bewertet.
  • In einer zweifachen Cross-Ouer Studie wurden 32 gesunde, männliche Patienten untersucht und die Messergebnisse von 29 Patienten wurde statistisch ausgewertet. Die Ergebnisse der Bioäquivalenzstudie sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst: ANOVA Verhältnisse und 90% Konfidenzintervalle (Cl) der pharmakokinetischen Parameter (N = 29):
    Verhältnis (90% Cl)
    Parameter T/R (Tramadol) T/R (M1-O-demethyl-tramadol) T/R (Paracetamol)
    Cmax 1,01 (0,95, 1,08) 1,02 (0,98, 1,07) 0,96 (0,86, 1,08)
    AUC(0–∞) 1,02 (0,98, 1,06) 1,04 (1,00, 1,07) 0,93 (0,83, 1,04)
    AUC(0–t) 1,02 (0,98, 1,07) 1,03 (1,00, 1,07) 0,95 (0,86, 1,04)
  • Die berechneten Verhältnisse und 90% Konfidenzintervalle von Cmax und AUC für alle drei analysierten Substanzen (Tramadol, M1-Metabolit und Acetaminophen) liegen innerhalb der Akzeptanzgrenzen, so dass Bioäquivalenz gegeben ist. Sogar Cmax von Acetaminophen erfüllte das Kriterium für Bioäquivalenz.
  • Es zeigte sich jedoch, dass die erfindungsgemäßen Braustabletten im Vergleich zu herkömmlichen Filmtabletten gleicher Dosierung der beiden Wirkstoffe nach der oralen Einnahme ein schnelleres Anfluten der Wirkstoffe im Plasma bewirken, was Vorteilhafterweise mit einer schnelleren Schmerzlinderung einhergeht.
  • In nachfolgender Tabelle sind die gemessenen mittleren Plasmakonzentrationen für die erste Stunde nach der Verabreichung gegenübergestellt:
    Tramadol [μg/L] Acetaminophen [mg/L]
    0,33 h Brausetablette 27,915 3,323
    Filmtablette 17,431 2,918
    0,50 h Brausetablette 60,560 3,402
    Filmtablette 44,846 3,411
    0,75 h Brausetablette 78,873 3,238
    Filmtablette 74,706 3,060
    1,00 h Brausetablette 87,410 2,756
    Filmtablette 82,859 2,864
  • Die auf Grundlage der gemessenen Serumkonzentrationen berechneten pharmakokinetischen Parameter der untersuchten Brausetabletten sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:
    geometrisches Mittel (Standardabweichung), Median, Bereich TRAMADOL M1-METABOLIT ACETAMINOPHEN
    Cmax [μg/L] 92,18 (1,24) 97,49 56,74–127,65 22,06 (1,50) 23,45 8,20–46,01 3,88 (1,22) 3,79 2,86–5,65
    AUC [μg·h/L] 683,03 (1,30) 720,92 341,25–1103,45 248,90 (1,33) 249,53 91,89–427,07 12,37 (1,25) 12,80 7,61–18,72
    AUC0-t [μg·h/L] 667,78 (1,30) 709,62 332,33–1055,21 239,31 (1,35) 244,20 83,10–419,48 11,79 (1,26) 12,14 7,09–18,05
    AUCext [%] 2,02 (1,54) 1,81 1,12–5,17 3,17 (1,79) 2,97 1,06–14,24 4,39 (1,51) 4,47 0,97–7,62
    tmax [h] 1,00 0,50–2,00 1,00 0,75–4,00 0,50 0,17–1,50
    t1/2,z [h] 5,57 (1,19) 5,47 4,31–7,98 6,29 (1,27) 5,88 4,64–11,62 2,66 (1,38) 2,73 0,87–4,48
    MRT [h] 8,07 (1,20) 7,63 6,06–12,18 10,23 (1,24) 9,50 7,56–17,63 3,86 (1,19) 3,72 2,80–5,46
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - EP 566709 A [0003]
    • - EP 1669090 A [0007]
    • - WO 00/12067 [0007]
    • - EP 892673 A [0135]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - V. Saano et al., ”Relative pharmacokinetics of three oral 400 mg ibuprofen dosage forms in healthy volunteers”, Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol., 1991, 29(10), 381–5 [0009]
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    • - Entscheidung der Kommission über ein Verzeichnis der in oder auf Lebensmitteln verwendeten Aromastoffe, vom 23. Februar 1999 [0055]
    • - S. Grond et al., Clin Pharmacokinet. 2004, 43, 879–923 [0062]
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    • - W. N. Wu et al., Xenobiotica. 2002, 32, 411–25 [0062]
    • - M. Gibaldi, D. Perrier, J Pharm Sci. 1982, 71(4), 474–5 [0099]
    • - Cawello Willi (Editor) Parameters for Compartment-free Pharmacokinetics, Shaker Verlag Aachen (1999) [0101]
    • - DIN 4108-4 [0126]

Claims (20)

  1. Brausetablette umfassend – eine Tramadol-Komponente, – eine Acetaminophen-Komponente, – ggf. eine geschmacksverbessernde Komponente und – einen oder mehrere Hilfsstoffe, welche dazu geeignet sind, bei Inkontaktbringen der Brausetablette mit einem wässrigen Medium eine Brause zu erzeugen, wobei die Brausetablette bei Raumtemperatur in 200 ml reinem Wasser in weniger als 4 Minuten zerfällt.
  2. Brausetablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Quotient aus Eintauchzeit und Gesamtzerfallszeit der Brausetablette in 200 ml reinem Wasser wenigstens 0,50 beträgt, wobei die Eintauchzeit die Dauer ist, während der sich die Brausetablette vollständig unterhalb der Wasseroberfläche befindet.
  3. Brausetablette nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass bei bestimmungsgemäßer Verabreichung der Median von tmax – von Tramadol im Bereich von 1,0 ± 0,8 h und/oder – vom M1-Metaboliten von Tramadol im Bereich von 1,0 ± 0,8 h und/oder – von Acetaminophen im Bereich von 0,5 ± 0,4 h liegt.
  4. Brausetablette nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die geschmacksverbessernde Komponente wenigstens einen Süßstoff umfasst.
  5. Brausetablette nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die geschmacksverbessernde Komponente Acesulfam Kalium umfasst.
  6. Brausetablette nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die geschmacksverbessernde Komponente wenigstens zwei verschiedene Süßstoffe umfasst jeweils ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclamat, Saccharin Natrium, Aspartam, Sucralose, Neotam, Thaumatin, Neohesperidin, Acesulfam Kalium und Acesulfam-Aspartam-Salz.
  7. Brausetablette nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das relative Gewichtsverhältnis der Tramadol-Komponente zur Acetaminophen-Komponente im Bereich von 1:3 bis 1:13 liegt.
  8. Brausetablette nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die geschmacksverbessernde Komponente einen Aromastoff umfasst ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Orangenaroma, Zitronenaroma, Limonenaroma und Grapefruitaroma.
  9. Brausetablette nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hilfsstoffe, welche dazu geeignet sind, bei Inkontaktbringen der Brausetablette mit einem wässrigen Medium eine Brause zu erzeugen, – ein Alkalihydrogencarbonat und/oder (Erd-)Alkalicarbonat und – Citronensäure und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Dihydrogencitrat umfassen.
  10. Brausetablette nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung, welche bei Auflösen der Brausetablette in 200 ml reinem Wasser entsteht, einen pH Wert im Bereich von 4,3 bis 5,3 aufweist.
  11. Brausetablette nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Tramadol-Komponente Tramadol Hydrochlorid und/oder die Acetaminophen-Komponente Acetaminophen ist.
  12. Brausetablette nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ihre Haupterstreckungsebene rund ist und einen Durchmesser im Bereich von 10 bis 30 mm aufweist.
  13. Brausetablette nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass ihre Dicke senkrecht zur Haupterstreckungsebene im Bereich von 3,0 bis 7,0 mm liegt.
  14. Brausetablette nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ihr Gesamtgewicht weniger als 2.500 mg beträgt.
  15. Verpackung enthaltend eine Brausetablette nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und eine Mehrschichtfolie.
  16. Verpackung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Mehrschichtfolie eine äußere Siegelschicht, welche der Brausetablette zugewandt ist und auf einem Polyolefin basiert, eine Zwischenschicht aus Aluminium und eine äußere Trägerschicht, welche auf einem thermoplastischen Polyester basiert, umfasst.
  17. Verwendung einer Kombination aus einer Tramadol-Komponente und einer Acetaminophen-Komponente zur Herstellung einer Brausetablette nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Bekämpfung von Schmerz.
  18. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Schmerz mittelstarker bis starker Schmerz ist.
  19. Verwendung nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass der Schmerz chronischer Schmerz oder akuter Schmerz ist.
  20. Verwendung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass der Schmerz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Zahnschmerz, Traumaschmerz, postoperativem Schmerz, Muskelschmerz, skeletalem Schmerz, Osteoarthritisschmerz (Arthroseschmerz), Rückenschmerz, diabetischem Neuropathie-Schmerz, Fibromyalgieschmerz, Kopfschmerz und Migräne bzw. deren Mischformen.
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