WO2006002836A1 - Brausezusammensetzungen von einschlafmitteln - Google Patents

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WO2006002836A1
WO2006002836A1 PCT/EP2005/006847 EP2005006847W WO2006002836A1 WO 2006002836 A1 WO2006002836 A1 WO 2006002836A1 EP 2005006847 W EP2005006847 W EP 2005006847W WO 2006002836 A1 WO2006002836 A1 WO 2006002836A1
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effervescent
formulation according
sodium
formulation
carbon dioxide
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PCT/EP2005/006847
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English (en)
French (fr)
Inventor
Peter Gruber
Original Assignee
Losan Pharma Gmbh
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent

Definitions

  • the invention relates to effervescent formulations of sleeping aids, i. for the short-term treatment of insomnia suitable sleep aids, which are relatively quickly eliminated from the body again.
  • Sleeping aids with short elimination half-lives have proven to be particularly suitable as sleep aids worldwide.
  • conventional sleeping pills which prolong the sleep time, have comparatively long elimination half-lives and can lead to after-effects (hang-over) the next day, the active substances mentioned are said to induce falling asleep as quickly and reliably as possible.
  • Sleep disorders have many causes. Especially in unfamiliar stress situations, in noise, in unfamiliar surroundings, during or on long-haul flights or very often in old people, falling asleep poses major problems.
  • the user of the sleep aid is not aware in advance whether or not he will have trouble falling asleep at the given time. As a rule, he will not take the sleeping aid in advance, but will only resort to sleeping aid if he has been in bed for a considerable amount of time. In such cases, it is particularly important that the process of falling asleep is supported quickly and reliably.
  • Medicaments with the known sleep aids are currently only in the form of film-coated tablets or capsules on the market. Especially old people prepare the swallowing of tablets and hard gelatin capsules but usually problems. Hard gelatin capsules are often stuck in the esophagus, because the patients are taking the drug form lying in the 'bed and using a form is usually not enough water for the Abschlucken Arznei ⁇ . This phenomenon also occurs relatively frequently with film-coated tablets, because they have a sticky coating.
  • the present invention has for its object to provide a dosage form that ensures a rapid and highly reproducible transport of the sleeping aid to the absorption site in the upper part of the intestine and, as a result, allows a rapid and reliable achievement maxi ⁇ painter blood levels.
  • the object is achieved by a solid, rapidly disintegrating effervescent formulation for oral administration, comprising a sleeping aid and an effervescent system.
  • the terms "sleep aid” and “sleep aid” designate sleep aids which are rapidly eliminated from the blood circulation, wherein the elimination half-life is expediently not more than about 15 hours, preferably not more than about 8 hours and more preferably not more than should be about 5 hours. They are particularly suitable for the short half lives
  • the formulations according to the invention give very rapidly, preferably within less than 3 h and particularly preferably within 2 h after administration, maximum blood levels and thus a rapid onset of action. It goes without saying that the formulations according to the invention should expediently not contain significant amounts of retardating material, in order not to diminish this advantage.
  • effervescent system (or “effervescent body” or “effervescent base”) in the context of the present invention comprises pharmaceutically acceptable components or combinations of components which on contact with water or an aqueous liquid form a gas, preferably carbon dioxide.
  • effervescent formulation or "effervescent composition” is to be understood as meaning any formulation which contains a bedding agent and an effervescent system and, upon contact with water or an aqueous liquid to form a solution or dispersion, a gas, preferably carbon dioxide, releases Examples suitable forms are effervescent tablets, effervescent powders, effervescent granules, soluble tablets, disperse tablets and the like, effervescent tablets, effervescent powders and effervescent granules generally being preferred.
  • the stomach is in nüch ⁇ tern state at bedtime.
  • the motility of the stomach is controlled by the so-called “Interdigestive Migrating Motor Complex", which comprises four different phases.
  • Phase 1 which lasts the longest in the fasting state, the stomach is completely at rest, and there are no solutions, nor others
  • the effervescent solution itself typically contains physically dissolved carbon dioxide and has a pH deviating from the physiological pH of the gastric fluid; In order to reestablish the physiological acidic conditions in the stomach, the stomach tries to expel the liquid more rapidly, and the escaping carbon dioxide also causes the motility of the stomach
  • the effervescent formulations according to the invention are usually dissolved or dispersed before ingestion in water or another suitable aqueous medium (eg fruit juice or fruit juice), whereby in general about 25-200 ml, preferably about 25-75 ml per dose suffice in order to speed up the formulation and to allow easy entry. Even without prior dissolution in water, the contact with saliva causes a rapid dissolution of the formulation.
  • suitable aqueous medium eg fruit juice or fruit juice
  • the aromatization is a great problem, in particular if only little is available to dissolve the formulation
  • the bitter taste can be easily masked by flavorings and / or sweeteners in combination with the brewing body and that good-tasting active substance solutions are formed when the formulation is dissolved in water, juices or even saliva .
  • the ions of the dissolved effervescent components give the liquid "body" which makes it easier to improve the bitter taste with said excipients
  • the present invention also allows the preparation of comparatively small effervescent tablets, which may preferably have a tablet weight of about 150 to 250 mg.
  • the present invention also allows the production of safely and reproducibly divisible forms, for example an effervescent tablet with a partial notch on both sides, which is a great advantage insofar as the dosage necessary for falling asleep can vary greatly individually.
  • active ingredients suitable as insufflating agents such as, for example, zolpidem, zopiclone, zaleplon, Brotizolam, midazolam, triazolam, oxazepam, temazepam and their pharmaceutically acceptable salts.
  • active compounds which have an elimination half-life of at most about 8 h, such as zolpidem, zopiclone, zaleplon, Brotizolam, midazolam, triazolam and their pharmaceutically acceptable salts.
  • active substances which are eliminated with a half-life of at most about 5 h, in particular zolpidem, zo-zopion, zaleplon and their pharmaceutically acceptable salts.
  • zolpidem and its pharmaceutically acceptable salts in particular the zolpidem hemitartrate commonly referred to as zolpidem tartrate, which may be present in optically inactive or in optically active form, for example as zolpidem L (+) hemitartrate
  • Zol pidem tartrate can preferably be used in the form of zolpidem tartrate hemihydrate.
  • sedative antihistamines such as doxylamine succinate and diphenylhydramine, which have comparatively long elimination half-lives and build up relatively low blood levels owing to their substance properties, are unsuitable.
  • the formulations according to the invention may contain the imbibing agent in a dose of about 0.1 to 50 mg, preferably about 0.125 to 20 mg.
  • the dose may preferably be about 2-15 mg, more preferably about 5-10 mg, and for zopiclone and its pharmaceutically acceptable salt, preferably about 2-10 mg, more preferably about 3.75 -7.5 mg.
  • the formulations according to the invention may also contain two or more imbibing agents.
  • At least about 75% of the active ingredient particles may have a particle size of less than about 180 microns, more preferably less than about 100 microns, to ensure rapid drug dissolution.
  • the effervescent system which can be used according to the invention preferably comprises an acid component and a carbon dioxide-releasing component which is suitable in the presence of the acid component upon contact with an aqueous medium to liberate carbon dioxide.
  • suitable components which can be used as carbon dioxide are in principle all pharmaceutically acceptable substances which are customarily used in effervescent systems for this purpose, for example alkali metal glycine carbonates such as sodium glycine carbonate and the carbonates and bicarbonates of alkali metals and alkaline earth metals.
  • alkali metal glycine carbonates such as sodium glycine carbonate
  • the carbonates and bicarbonates of alkali metal and alkaline earth metals in particular the carbonates and hydrogen carbonate of Na, K, Mg and Ca, such as sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate and calcium carbonate, are generally preferred
  • the formulation may contain two or more carbon dioxide-supplying substances.
  • Carbon dioxide-yielding components which contain sodium bicarbonate and / or potassium hydrogencarbonate, in particular sodium hydrogencarbonate, are particularly preferred; If desired, in addition to sodium hydrogen carbonate and / or potassium hydrogen carbonate, they may contain further carbon dioxide-yielding substances, in particular sodium carbonate and / or calcium carbonate.
  • the proportion of the carbon dioxide-yielding component in the formulations according to the invention is not critical and may be, for example, about 1 to 50% by weight, typically about 5 to 40% by weight and preferably about 10 to 30% by weight. , based on the Automatformu ⁇ lation amount.
  • Suitable acid components are in principle all edible organic or inorganic acids, including acidic salts (eg, acidic salts of polybasic acids and acid addition salts), which are commonly used in effervescent systems Generation of carbon dioxide can be used.
  • acidic salts eg, acidic salts of polybasic acids and acid addition salts
  • Preferred wise substances are used which have at 2O 0 C Wasser ⁇ a solubility of 1 wt .-% and at least thereby give a pH value of at most.
  • acids are citric acid, acid alkali metal citrates such as monosodium citrate and disodium citrate, tartaric acid, acid alkali metal tartrates such as monosodium tartrate, malic acid, lactic acid, ascorbic acid, adipic acid, fumaric acid, acid alkali metal fumarates such as monosodium fumarate, succinic acid, phosphoric acid, acidic alkali metal or alkaline earth metal phosphates or pyrophosphates such as sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate and calcium pyrophosphate, acidic alkali metal sulfates such as sodium hydrogen sulfate, acid addition salts of organic bases such as betaine hydrochloride, glutamic acid hydrochloride, aspartic acid hydrochloride and the like.
  • effervescent granules usually contain very readily water-soluble acids, such as citric acid and tartaric acid; If these are used together with sodium bicarbonate and / or potassium bicarbonate, they are particularly reactive and can lead to hygroscopic formulations which should be packed and stored in a suitable manner, for example as effervescent tablets in tubes provided with a dry stopper.
  • the formulations according to the invention preferably contain monosodium citrate, disodium citrate, monosodium tartrate, sodium hydrogen sulfate, sodium dihydrogenphosphate, potassium dihydrogenphosphate, disodium hydrogenphosphate and / or dipotassium hydrogenphosphate, which despite lower reactivity with the carbon dioxide.
  • fernden component allow a sufficiently rapid disintegration of Form ⁇ and are considerably more stable to temperature influences. Rapid disintegration is achieved, in particular, when the acid component has small particle sizes.
  • at least 90% of the particles of the acid component have a particle size of at most 75 ⁇ m, more preferably of at most 50 ⁇ m.
  • the proportion of the acid component in the formulations according to the invention is likewise not critical and can be, for example, about 1 to 70% by weight, typically about 10 to 60% by weight and preferably about 20 to 55% by weight, based on the total formulation.
  • formulations which contain sodium bicarbonate and monosodium citrate alone or, if desired, in combination with further carbon dioxide-yielding substances and / or other acids as the brewing system.
  • the weight ratio between the carbon dioxide-supplying component and the acid component in the formulations according to the invention may preferably be about 1: 1 to 1: 4, more preferably about 1: 1.5 to 1: 2.5.
  • the weight ratio should preferably be selected such that, after dissolution in the recommended amount of liquid (for example 25-200 ml), a pH of 3 to 9, preferably 4-7, is achieved.
  • the formulations according to the invention preferably contain flavoring agents as one or more flavoring agents and / or Sweeteners. Particularly preferred are formulations containing at least one flavoring agent and at least one sweetener.
  • customary flavorings such as, in particular, lime, grapefruit, lemon, orange, apple,
  • Sour cherry or bitter lemon flavor and conventional sweeteners, for example mono- and disaccharides, sugar alcohols such as sorbitol and mannitol, and artificial sweeteners such as saccharin, saccharin sodium, cyclamate, sodium cyclamate, aspartame and acesulfame K.
  • inventive Formulations at least one sugar alcohol, in particular sorbitol and / or mannitol, and / or at least one artificial sweetener, in particular saccharin sodium, sodium cyclamate and / or aspartame.
  • Particularly suitable is aspartame, which due to its lipophilic character in the mouth creates a longer-lasting sweetness that perfectly covers the bitter taste of the active ingredient.
  • Citrus fruit flavors have proven particularly useful as flavorings.
  • the level of flavoring, if present, may typically be about 1 to 6 weight percent, based on the total formulation.
  • the proportion of sweeteners, if present, in the case of artificial sweeteners typically about 1 to 6 wt .-%, and in the case of natural sweeteners, such as mono- and disaccharides and sugar alcohols, typically about 4 to 60 wt .-%, based on the overall formulation.
  • the formulations according to the invention may likewise contain a filler, for example lactose, maltodextrin, maltitol, sodium sulfate or potassium acetate. If present, the proportion of, based on the total formulation, for example about 1 to 40% by weight or be more.
  • a filler for example lactose, maltodextrin, maltitol, sodium sulfate or potassium acetate.
  • the formulation according to the invention may further comprise a lubricant, for example a polyethylene glycol such as PEG 6000, magnesium stearate, sodium benzoate, adipic acid or the like, the proportion, if present, being generally relatively small and for example in the range of about 0, 1 to 6 wt .-%, based on the total formulation may be.
  • a lubricant for example a polyethylene glycol such as PEG 6000, magnesium stearate, sodium benzoate, adipic acid or the like, the proportion, if present, being generally relatively small and for example in the range of about 0, 1 to 6 wt .-%, based on the total formulation may be.
  • a binder in order to improve the compressibility of the granules.
  • a preferably usable binder is uncrosslinked polyvinylpyrrolidone.
  • the proportion of binder, if present, can also be generally relatively low and, based on the total formulation, preferably in the range from about 0.1 to about 3% by weight.
  • the formulation according to the invention is a granulate or powder which, if desired, is to be applied directly to the tongue
  • the formulation may preferably contain a hydrocolloid or swelling agent, such as sodium carboxymethylcellulose, for example in an amount of about 1 to 10% by weight, based on the total formulation to increase the Viskosi ⁇ ity of the resulting solution.
  • formulations which contain or are also a bedding agent, an effervescent system comprising an acid component and a carbon dioxide-supplying component, an aromatic substance, a sweetener, a binder, a lubricant, if desired a filler and, if desired, a hydrocolloid essentially of these Components can exist.
  • the individual components can be selected from the substances mentioned above as being preferred.
  • the use of a hydrocolloid may be advantageous in the case of effervescent granules and effervescent powders, whereas in the case of effervescent tablets it can generally be dispensed with.
  • formulations according to the invention may contain further customary additives such as dyes, disintegrating agents, surface-active substances such as sodium lauryl sulfate, antioxidants and the like.
  • the preparation of the effervescent formulations according to the invention can be carried out in a manner known per se. founded ⁇ meadow, the active ingredient, the acid component and the carbon dioxide supplying component (or a part of these excipients) optionally together with other excipients such as binders, fillers and sweeteners in a suitable granulator, preferably a vacuum granulator, with water or alcohol, eg Ethanol and / or isopropanol, or an alcohol / water mixture granulated and then dried.
  • a suitable granulator preferably a vacuum granulator, with water or alcohol, eg Ethanol and / or isopropanol, or an alcohol / water mixture granulated and then dried.
  • the granulate can be filled into sachets, stick packs and the like, together with further excipients, or pressed into effervescent tablets.
  • any further auxiliaries such as flavorings, sweeteners, lubricants, etc.
  • any further auxiliaries such as flavorings, sweeteners, lubricants, etc.
  • the invention relates to effervescent tablets.
  • the effervescent tablets according to the invention can have tablet weights of up to about 4 g or more and a diameter of up to about 25 mm, as is customary for effervescent tablets.
  • effervescent tablets with very low tablet weights of, for example, about 50-500 mg, preferably about 120-500 mg, particularly preferably about 150-250 mg, are also possible, for their dissolution about 25-100 ml, for example about 50 ml, water or other aqueous medium are generally aus ⁇ reaching.
  • a preferred embodiment of the effervescent tablet is a divisible effervescent tablet with a partial notch.
  • a good divisibility of an effervescent tablet depends not only on the tablet shape and the depth of the partial notch, but also on the particle size distribution of the granules or of the active ingredient. In particular coarse particles can adversely affect the weight uniformity of the cuts.
  • at least about 80% of the granules of active ingredient should have a particle size below about 1.0 mm, preferably below about 0.8 mm, and more preferably below about 0.6 mm.
  • the mean particle size of the granulate should preferably be about 0.1 to 0.4 mm or less, for example about 0.18 to 0.31 mm.
  • the term "average particle size" denotes the particle size which has a residue of 36.8% on a sieve (evaluation in the Rosin-Rammler-Sperling network).
  • the divisibility of small tablets is not easy.
  • oblong-shaped tablets which may preferably be provided with a bilateral partial notch, break better than round tablets.
  • the divisible tablets can be oblong-shaped and, for example, have a length of 9-13 mm and a width of 4-7 mm.
  • the dimensions mentioned correspond to the preferred tablet weight of about 120-500 mg.
  • larger or smaller tablets can also be produced as a divisible tablet with a one-sided or two-sided partial notch.
  • effervescent tablets which are a) an inducer selected from zolpidem, zopiclone, zaleplon and pharmaceutically acceptable salts of these compounds (which may preferably be in the dose disclosed above), b) an effervescent system comprising bl) an acid component which is selected from monosodium citrate, dinitrium citrate, monosodium tartrate, sodium hydrogensulfate, sodium dihydrogenphosphate, potassium dihydrogenphosphate, disodium hydrogenphosphate and dipotassium hydrogenphosphate, preferably monosodium citrate, disodium citrate, potassium dihydrogen phosphate and sodium bisulphate, and in an amount of, for example, about 40-60% by weight.
  • a carbon dioxide-supplying component selected from sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate and calcium carbonate, for example in an amount of about 15-35 wt .-%, preferably about 20-30% by weight may be present
  • an Ar omastoff preferably a citrus fruit flavoring, which may be present, for example, in an amount of about 3-7% by weight
  • an artificial sweetener which may preferably be selected from sucrose sodium, sodium cyclamate and aspartame and may be present for example in an amount of about 1-6% by weight
  • a lubricant which may, for example, be present in an amount of about 0.1-4% by weight
  • a binder which may preferably be uncrosslinked polyvinylpyrrolidone and is present for example in an amount of about 1-5% by weight.
  • a sugar alcohol selected from mannitol and sorbitol which may, if present, for example, in an amount of about 1-30 wt .-%, preferably about 2-25 wt .-% may be present, and h) if desired, a filler, preferably lactose, which, if present, for example, in an amount of about 1-7 wt .-%, preferably about 2-5 wt .-% may be present.
  • stick packs are polyethylene-coated aluminum foils, which are formed into slim bags and, for example, can have a width of 15 mm and a length of 60 mm.
  • Stick packs are excellently suited for receiving one dose each of an effervescent granulate or effervescent powder according to the invention. They are very easy to open, and the contents can be dissolved within a few seconds in the appropriate amount of an aqueous medium or poured directly onto the tongue. If the contents are placed on the tongue, a strong saliva flow of about 3-6 ml results, so that the already largely dissolved granulate or powder is very easily removed. can be swallowed.
  • the acid remaining in the mouth ensures a further flow of saliva, with which the oral cavity is cleansed, so to speak.
  • the effervescent granulate or powder can therefore be consumed without any problems anywhere and at any time, which is practical for intercontinental flights, for example, and enables comfortable and safe falling asleep.
  • Effervescent granules and effervescent powders are particularly preferred which comprise a) a bedding agent selected from zolpidem, zopiclone, zaleplon and pharmaceutically acceptable salts of these compounds (which may preferably be in the dose disclosed above), b) an effervescent system comprising bl) an acid component selected from monosodium citrate, dinitrium citrate, monosodium tartrate, sodium hydrogensulfate, sodium dihydrogenphosphate, potassium dihydrogenphosphate, disodium hydrogenphosphate and dipotassium hydrogenphosphate, preferably monosodium citrate, disodium citrate, potassium dihydrogenphosphate and sodium hydrogensulfate and in an amount of, for example, about 10 B2) a carbon dioxide-supplying component selected from sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate and calcium carbonate, for example, in an amount of about 5-20 wt.
  • a bedding agent selected from zolpidem, zopiclone, zaleplo
  • a flavoring agent preferably a citrus fruit flavor, which may be present for example in an amount of about 0.5-5% by weight, preferably about 1-3% by weight
  • an artificial sweetener which is preferably selected from sucrose sodium, sodium cyclamate and aspartame may be, for example, in an amount of about 1-4% by weight
  • a lubricant which may be present in an amount of about 0.1-2% by weight
  • a sugar alcohol selected from mannitol and sorbitol, which may be present for example in an amount of about 30-70% by weight, preferably 40-60% by weight
  • a binder which may preferably be undiluted polyvinylpyrrolidone and, if present, h) if desired, a filler, preferably lactose, which, if present, for example, in an amount of about 1-7 wt .-
  • Povidone K30 is an uncrosslinked polyvinylpyrrolidone and Macrogol 6000 is a polyethylene glycol with a molecular weight of about 6000.
  • Example 1 effervescent tablet
  • the components (1) to (7) are mixed in a vacuum granulator and moistened with ethanol, wet-mixed and dried under vacuum until the drying loss is ⁇ 0.5%.
  • the dried granules are placed in a mixer; then components (8) to (11) are added and mixed together with the granules for 15 minutes. From the mixture, 100,000 oblong tablets weighing 216 mg are prepared on a tablet press. The tablets have a double partial score and a breaking strength of 60 N. They disintegrate in 50 ml of water at 2O 0 C within 2.5 minutes. The taste is pleasantly fresh and that
  • Grapefruit aroma covers the bitter taste of the active ingredient well.
  • the tablets are packed in aluminum / aluminum blisters.
  • the preparation of the tablets and their packaging is carried out under conditioned conditions (15-25 0 C, 20-30% relative Feuch ⁇ te).
  • Example 2 Effervescent tablet Active ingredient granules according to Example 1 18.45 kg • sodium benzoate 0.55 kg
  • the active ingredient granules are mixed with the specified components for 15 minutes and pressed into 100,000 effervescent tablets weighing 205 mg.
  • Example 3 effervescent tablet
  • the components (1) to (7) are mixed for 10 minutes in a humidifier, moistened with 0.8 kg of water, mixed moist for 5 minutes and then immediately dried in the fluidized bed at 7O 0 C until the drying loss ⁇ 0 , 4% is.
  • the dried active granules are screened mm through a sieve of mesh width 1.0 and conditioned Be ⁇ conditions (15-25 0 C, 20-30% relative humidity) mg together with the following components to 210 heavy, round, biplanar pressed Effervescent tablets: (8) Macrogol 6000 0.4 kg
  • Example 4 effervescent tablet
  • the components (1) to (6) are mixed for 10 minutes and weakly compacted on a roll compactor.
  • the compacted material is gently sieved through sieves with a mesh size of 2.0 mm and 0.8 mm and then mixed with components (7) to (11) for 12 minutes.
  • the final mixture has a drying loss of 0.2%. It is about 1 million round, biplanes pressed tablets.
  • the tablets have one
  • Example 5 Effervescent Granules (D active ingredient granules according to Example 1 18.45 kg
  • the active ingredient granules are mixed for 15 minutes with components (2) to (7), then component (8) is added and the mixture is mixed again for 5 minutes.
  • the final mixture is filled into 870 mg, corresponding to 10 mg zolpidem tartrate hemihy- drate, in aluminum stick packs (60 x 15 mm).
  • the contents of the stick pack dissolve in 75 ml of water at 2O 0 C with foaming within about 10 seconds.
  • a pronounced flow of saliva immediately results, forming a slightly viscous solution which tastes pleasantly fruity and can be easily swallowed.

Abstract

Eine feste, schnell zerfallende Brauseformulierung, umfassend ein Einschlafmittel und ein Brausesystem, gestattet eine problemlose Einnahme und bewirkt eine rasche Resorption und einen beschleunigten Blutspiegelanstieg, womit ein rasches Einschlafen gewährleistet wird.

Description

BRAUSEZUSAMMENSETZUNGEN VON EINSCHLAFMITTELN
Die Erfindung betrifft Brauseformulierungen von Ein¬ schlafmitteln, d.h. zur Kurzzeitbehandlung der Insomnie ge¬ eigneten Schlafmitteln, die vergleichsweise rasch aus dem Körper wieder eliminiert werden.
Schlafmittel mit kurzen Eliminationshalbwertszeiten haben sich insbesondere als Einschlafhilfen weltweit bewährt. Im Gegensatz zu üblichen Schlafmitteln, die die Schlafzeit verlängern, vergleichsweise lange Eliminationshalbwertszeiten haben und am nächsten Tag zu Nachwirkungen (Hang-over) führen können, sollen die genannten Wirkstoffe möglichst rasch und zuverlässig das Einschlafen herbeiführen. Einschlafstörungen haben vielfältige Ursachen. Besonders in ungewohnten Stress¬ situationen, bei Lärm, in ungewohnter Umgebung, während bzw. bei Langstreckenflügen oder sehr häufig bei alten Menschen bereitet das Einschlafen grosse Probleme. Dem Anwender der Einschlafhilfe ist nicht im voraus bekannt, ob er zum gege¬ benen Zeitpunkt Einschlafprobleme haben wird oder nicht. Er wird also in der Regel das Einschlafmittel nicht vorab ein- nehmen, sondern erst dann zur Einschlafhilfe greifen, wenn er bereits beträchtliche Zeit im Bett lag. In solchen Fällen ist es besonders wichtig, dass der Einschlafvorgang rasch und zu¬ verlässig unterstützt wird.
Arzneimittel mit den bekannten Einschlafhilfen sind bisher nur in Form von Filmtabletten oder Kapseln auf dem Markt. Besonders alten Menschen bereitet das Schlucken von Tabletten und Hartgelatinekapseln aber meist Probleme. Häufig bleiben gerade Hartgelatinekapseln in der Speiseröhre hängen, weil die Patienten die Arzneiform im Liegen im' Bett einnehmen und in der Regel zu wenig Wasser zum Abschlucken der Arznei¬ form verwenden. Dieses Phänomen tritt auch bei Filmtabletten relativ häufig auf, weil diese einen klebrigen Überzug auf- weisen.
Normalerweise liegen zwischen der letzten Mahlzeit und dem Zubettgehen mehrere Stunden, so dass der Magen weitgehend leer ist. Unter nüchternen Bedingungen kommt es oft vor,, dass die Tablette oder Hartgelatinekapsel im oberen Magenabschnitt stecken bleibt und die zum Schlucken eingesetzte Flüssigkeit sehr rasch den Magenfundus erreicht und über den Pylorus in das Duodenum übertritt. Wenn auch die Tablette oder die Hart¬ gelatinekapsel durch die Feuchtigkeit der Magenschleimhaut allmählich aufgelöst wird, tritt durch diesen Vorgang eine erhebliche Verzögerung der Wirkstoffresorption ein. Ausserdem neigen ältere Menschen dazu, beim Schlafengehen nur noch wenig Flüssigkeit zu sich zu nehmen, da sie infolge ihres leichten Schlafes befürchten, bei Harndrang rasch wieder auf¬ zuwachen, um die Blase zu entleeren. Sie nehmen daher in der Regel zu wenig Flüssigkeit ein, um einen sicheren Transport der Arzneiform in die tieferen Abschnitte des Magens zu ge¬ währleisten und sicherzustellen, dass sich die Filmtablette oder Kapsel rasch und sicher auflösen kann.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Arzneiform zur Verfügung zu stellen, die einen raschen und hochreproduzierbaren Transport des Einschlafmittels an den Resorptionsort im oberen Darmabschnitt gewährleistet und als Folge davon eine rasche und zuverlässige Erreichung maxi¬ maler Blutspiegel gestattet. Die Aufgabe wird gelöst durch eine feste, schnell zer¬ fallende Brauseformulierung zur oralen Verabreichung, umfas¬ send ein Einschlafmittel und ein Brausesystem.
Die Begriffe „Einschlafmittel" und „Einschlafhilfe" bezeichnen im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schlafmittel, die rasch wieder aus dem Blutkreislauf eliminiert werden, wo¬ bei die Eliminationshalbwertszeit zweckmässigerweise höch¬ stens etwa 15 h, vorzugsweise höchstens etwa 8 h und beson¬ ders bevorzugt höchstens etwa 5 h betragen sollte. Sie eignen sich aufgrund der kurzen Halbwertszeiten insbesondere zur
Kurzzeitbehandlung der Insomnie (short term management of in- somnia) . Die erfindungsgemässen Formulierungen ergeben zudem sehr rasch, vorzugsweise innerhalb von weniger als 3 h und besonders bevorzugt innerhalb von 2 h nach Verabreichung, ma- ximale Blutspiegel und damit eine rasch einsetzende Wirkung. Es versteht sich, dass die erfindungsgemässen Formulierungen zweckmässigerweise keine signifikanten Mengen an retardieren¬ den Material enthalten sollten, um diesen Vorteil nicht zu schmälern.
Der Begriff „Brausesystem" (oder „Brausekörper" oder „Brausegrundlage") umfasst im Rahmen der vorliegenden Erfin¬ dung pharmazeutisch annehmbare Komponenten oder Kombinationen von Komponenten, die bei Kontakt mit Wasser oder einer wäss- rigen Flüssigkeit ein Gas, vorzugsweise Kohlendioxid, bilden. Unter dem Begriff „Brauseformulierung" oder „Brausezusammen¬ setzung" ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung jegliche Formulierung zu verstehen, die ein Einschlafmittel und ein Brausesystem enthält und bei Kontakt mit Wasser oder einer wässrigen Flüssigkeit unter Bildung einer Lösung oder Disper- sion ein Gas, vorzugsweise Kohlendioxid, freisetzt. Beispiele geeigneter Formen sind Brausetabletten, Brausepulver, Brause¬ granulate, Löstabletten (soluble tabs) , Disperstabletten und dergleichen, wobei Brausetabletten, Brausepulver und Brause¬ granulate im allgemeinen bevorzugt sind.
In der Regel ist der Magen beim Zubettgehen im nüch¬ ternen Zustand. Die Motilität des Magens wird durch den soge¬ nannten "Interdigestive Migrating Motor Complex", der vier verschiedene Phasen umfasst, gesteuert. In der Phase 1, die im nüchternen Zustand am längsten währt, ist der Magen in- vollkommener Ruhe und es werden keine Lösungen noch andere
Bestandteile in das Duodenum entleert. Durch das Trinken von Flüssigkeit ab etwa 50 ml geht jedoch der Magen für eine sehr kurze Zeit vom nüchternen in den nichtnüchternen Zustand über, und es erfolgen Kontraktionen der Magenwand, die zu ei- nem hochreproduzierbaren, zuverlässigen und raschen Transport der Wirkstofflösung in das Duodenum sorgen. Noch nicht aufge¬ löste Kapseln oder Filmtabletten werden hingegen durch den Pylorus im Magen zurückgehalten und somit von der bei der Einnahme getrunkenen Flüssigkeit separiert. Die Brauselösung selbst enthält typischerweise physikalisch gelöstes Kohlen¬ dioxid und weist einen von dem physiologischen pH der Magen¬ flüssigkeit abweichenden pH-Wert auf; um wieder die physiolo¬ gischen sauren Verhältnisse im Magen herzustellen, versucht der Magen die Flüssigkeit rascher auszustossen, und durch das entweichende Kohlendioxid wird ausserdem die Motilität des
Magens erhöht. Mittels der erfindungsgemässen Brauseformulie¬ rung wird somit - unabhängig davon ob die Wirkstofflösung im Stehen, Sitzen oder Liegen eingenommen wird - der Wirkstoff viel rascher und zuverlässiger an den Resorptionsort gebracht als im Falle von Filmtabletten und Hartgelatinekapseln. In in-vivo-Versuchen wurde gefunden, dass der Blutspiegel 10 Mi- nuten nach Applikation der erfindungsgemässen Formulierung etwa 7-mal höher war als nach der Einnahme einer Filmtablet¬ te. Der gewünschte rasche Blutspiegelanstieg, der zu einem schnelleren Einschlafen führt, konnte eindeutig belegt wer- den. Therapeutisch wirksame Blutspiegel können bereits etwa 5-10 Minuten nach Einnahme der erfindungsgemässen Formulie¬ rung erreicht werden, womit die Einschlafzeit deutlich ver¬ kürzt werden kann.
Bei Einnahme einer Filmtablette oder Kapsel besteht ausserdem die Gefahr, dass der Anwender die Dosis erhöht, d.h. ein weitere Filmtablette oder Kapsel einnimmt, weil der Einschlaferfolg nicht rasch genug eintritt. Auch aus diesem Grunde ist der erfindungsgemäss erzielte rasche und zuverläs¬ sige Transport des gelösten Wirkstoffes an den Resorptionsort und der damit verbundene Eintritt des Einschlafens von gros¬ ser Wichtigkeit.
Die erfindungsgemässen Brauseformulierungen werden üb¬ licherweise vor der Einnahme in Wasser oder einem anderen ge¬ eigneten wässrigen Medium (z.B. Frucht- oder Obstsaft) gelöst oder dispergiert, wobei im allgemeinen schon etwa 25-200 ml, vorzugsweise etwa 25-75 ml pro Dosis ausreichen, um die For¬ mulierung rasch aufzulösen und eine problemlose Einnahme zu ermöglichen. Selbst ohne vorherige Auflösung in Wasser be¬ wirkt der Kontakt mit Speichel eine rasche Auflösung der For- mulierung. Die erfindungsgemässen Formulierungen zeichnen sich zudem durch eine gute Bioverträglichkeit aus.
Aufgrund des sehr bitteren Geschmacks der Wirkstoffe stellt die Aromatisierung insbesondere dann ein grosses Pro¬ blem dar, wenn zum Auflösen der Formulierung nur geringe Flüssigkeitsmengen verwendet werden- Überraschenderweise wur¬ de jedoch gefunden, dass sich der bittere Geschmack durch Aromastoffe und/oder Süssstoffe in Kombination mit dem Brau¬ sekörper gut maskieren lässt und beim Auflösen der Formulie- rung in Wasser, Säften oder sogar Speichel gut schmeckende Wirkstofflösungen entstehen. Die Ionen der gelösten Brause¬ komponenten geben der Flüssigkeit „Körper" wodurch sich der bittere Geschmack mit den genannten Hilfsstoffen leichter verbessern lässt. Im Gegensatz zu bekannten Brausetabletten, die typischerweise ein Gewicht von etwa 1500 mg bis 4000 mg haben, gestattet die vorliegende Erfindung auch die Herstel¬ lung vergleichsweise kleiner Brausetabletten, die vorzugs¬ weise ein Tablettengewicht von etwa 150 bis 250 mg aufweisen können.
Die vorliegende Erfindung gestattet zudem die Herstel¬ lung sicher und reproduzierbar teilbarer Formen, beispiels¬ weise einer Brausetablette mit beidseitiger Teilkerbe, was insofern ein grosser Vorteil ist, als die zum Einschlafen notwendige Dosierung individuell stark variieren kann.
Erfindungsgemäss sind grundsätzlich alle als Ein¬ schlafmittel geeigneten Wirkstoffe verwendbar, wie beispiels¬ weise Zolpidem, Zopiclon, Zaleplon, Brotizolam, Midazolam, Triazolam, Oxazepam, Temazepam und deren pharmazeutisch an¬ nehmbare Salze. Bevorzugt sind Wirkstoffe, die eine Elimina- tionshalbwertszeit von höchstens etwa 8 h aufweisen, wie Zol¬ pidem, Zopiclon, Zaleplon, Brotizolam, Midazolam, Triazolam und deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Besonders bevor¬ zugt sind Wirkstoffe, die mit einer Halbwertszeit von höch¬ stens etwa 5 h eliminiert werden, insbesondere Zolpidem, Zo- piclon, Zaleplon und deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Ganz besonders bevorzugt sind Zolpidem und dessen pharmazeu¬ tisch annehmbare Salze, insbesondere das üblicherweise als Zolpidemtartrat bezeichnete Zolpidem-Hemitartrat, das in op¬ tisch inaktiver oder in optisch aktiver Form, z.B. als Zolpi- dem-L- (+) -Hemitartrat vorliegen kann. Vorzugsweise kann Zol¬ pidemtartrat in Form des Zolpidemtartrat-Hemihydrates verwen¬ det werden. Nicht geeignet sind hingegen sedierende Antihi¬ staminika wie Doxylaminsuccinat und Diphenylhydramin, die vergleichsweise lange Eliminationshalbwertszeiten aufweisen und aufgrund ihrer Substanzeigenschaften relativ langsam ma¬ ximale Blutspiegel aufbauen.
Geeignete Dosierungen für diese Wirkstoffe sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt. Im allgemeinen können die er- findungsgemässen Formulierungen das Einschlafmittel in einer Dosis von etwa 0,1 bis 50 mg, vorzugsweise etwa 0,125 bis 20 mg enthalten. Für Zolpidem und dessen pharmazeutisch annehm¬ bare Salze kann die Dosis vorzugsweise etwa 2-15 mg, beson¬ ders bevorzugt etwa 5-10 mg, und für Zopiclon und dessen pharmazeutisch annehmbare Salzes vorzugsweise etwa 2-10 mg, besonders bevorzugt etwa 3,75-7,5 mg, betragen. Gewünschten- falls können die erfindungsgemässen Formulierungen auch zwei oder mehrere Einschlafmittel enthalten.
Vorzugsweise können mindestens etwa 75% der Wirkstoff¬ teilchen eine Teilchengrösse von weniger als etwa 180 μm, be- sonders bevorzugt weniger als etwa 100 μm, aufweisen, um eine rasche Wirkstoffauflösung zu gewährleisten.
Das erfindungsgemäss verwendbare Brausesystem umfasst vorzugsweise eine Säurekomponente und eine Kohlendioxid lie¬ fernde Komponente, die geeignet ist, in Gegenwart der Säure- komponente bei Kontakt mit einem wässrigen Medium Kohlendi¬ oxid freizusetzen.
Als Kohlendioxid liefernde Komponente eignen sich er- findungsgemäss grundsätzlich alle in Brausesystemen für die- sen Zweck üblicherweise verwendbaren, pharmazeutisch annehm¬ baren Stoffe, beispielsweise Alkalimetallglycincarbonate wie Natriumglycincarbonat und die Carbonate und Hydrogencarbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen. Bevorzugt verwendbar sind im allgemeinen die Carbonate und Hydrogencarbonate von Alka- Ii- und Erdalkalimetallen, insbesondere die Carbonate und Hy¬ drogencarbonate von Na, K, Mg und Ca, wie Natriumhydrogencar- bonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbo'- nat, Magnesiumcarbonat und Calciumcarbonat. Gewünschtenfalls kann die Formulierung zwei oder mehrere Kohlendioxid liefern- de Substanzen enthalten. Besonders bevorzugt sind Kohlendi¬ oxid liefernde Komponenten, die Natriumhydrogencarbonat und/ oder Kaliumhydrogencarbonat, insbesondere Natriumhydrogencar¬ bonat enthalten; gewünschtenfalls können sie neben Natriumhy¬ drogencarbonat und/oder Kaliumhydrogencarbonat weitere Koh- lendioxid liefernde Substanzen, insbesondere Natriumcarbonat und/oder Calciumcarbonat enthalten. Der Anteil der Kohlendi¬ oxid liefernden Komponente in den erfindungsgemässen Formu¬ lierungen ist nicht kritisch und kann beispielsweise etwa 1 bis 50 Gew.-%, typischerweise etwa 5 bis 40 Gew.-% und vor- zugsweise etwa 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtformu¬ lierung, betragen.
Als Säurekomponente eignen sich grundsätzlich alle essbaren organischen oder anorganischen Säuren, einschliess- lich saurer Salze (z.B. saure Salze mehrbasischer Säuren und Säureadditionssalze) , die üblicherweise in Brausesystemen zur Erzeugung von Kohlendioxid eingesetzt werden können. Vorzugs¬ weise werden Substanzen verwendet, die bei 2O0C eine Wasser¬ löslichkeit von mindestens 1 Gew.-% haben und dabei einen pH- Wert von höchstens 5 ergeben. Beispiele bevorzugt verwendba- rer Säuren sind Zitronensäure, saure Alkalimetallcitrate wie Mononatriurαcitrat und Dinatriumcitrat, Weinsäure, saure Alka- limetalltartrate wie Mononatriumtartrat, Apfelsäure, Milch¬ säure, Ascorbinsäure, Adipinsäure, Fumarsäure, saure Alkali- metallfumarate wie Mononatriumfumarat, Bernsteinsäure, Phos- phorsäure, saure Alkalimetall- oder Erdalkalimetallphosphate oder -pyrophosphate wie Natriumdihydrogenphosphat, Kaliumdi- hydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat und Calciumpyro- phosphat, saure Alkalimetallsulfate wie Natriumhydrogensul¬ fat, Säureadditionssalze organischer Basen wie Betain-Hydro- chlorid, Glutaminsäure-Hydrochlorid, Asparaginsäure-Hydro- chlorid und dergleichen.
Klassische Brausegranulate enthalten üblicherweise sehr gut wasserlösliche Säuren, wie Zitronensäure und Wein¬ säure; werden diese zusammen mit Natriumhydrogencarbonat und/ oder Kaliumhydrogencarbonat verwendet, so sind sie besonders reaktiv und können zu hygroskopischen Formulierungen führen, die in geeigneter Weise verpackt und gelagert werden sollten, beispielsweise als Brausetabletten in mit einem Trockenstop¬ fen versehenen Röhrchen.
Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemässen Formu¬ lierungen aus diesem Grunde als Säurekomponente Mononatrium- citrat, Dinatriumcitrat, Mononatriumtartrat, Natriumhydrogen¬ sulfat, Natriumdihydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat und/oder Dikaliumhydrogenphosphat, die trotz geringerer Reaktivität mit der Kohlendioxid lie- fernden Komponente einen ausreichend raschen Zerfall der For¬ mulierung ermöglichen und gegenüber Temperatureinflüssen we¬ sentlich stabiler sind. Ein rascher Zerfall wird insbesondere dann erreicht, wenn die Säurekomponente kleine Teilchengrös- sen aufweist. Vorzugsweise haben daher mindestens 90% der Teilchen der Säurekomponente eine Teilchengrösse von höch¬ stens 75 μm, besonders bevorzugt von höchstens 50 μm.
Der Anteil der Säurekomponente in den erfindungsgemäs- sen Formulierungen ist ebenfalls nicht kritisch und kann bei- spielsweise etwa 1 bis 70 Gew.-%, typischerweise etwa 10 bis 60 Gew.-% und vorzugsweise etwa 20 bis 55 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtformulierung, betragen.
Besonders bevorzugt sind Formulierungen, die als Brau¬ sesystem Natriumhydrogencarbonat und Mononatriumcitrat allein oder gewünschtenfalls in Kombination mit weiteren Kohlendi¬ oxid liefernden Substanzen und/oder weiteren Säuren enthal¬ ten.
Das Gewichtsverhältnis zwischen der Kohlendioxid lie¬ fernden Komponente und der Säurekomponente kann in den erfin- dungsgemässen Formulierungen vorzugsweise etwa 1:1 bis 1:4, besonders bevorzugt etwa 1:1,5 bis 1:2,5 betragen. Vorzugs¬ weise sollte zudem das Gewichtsverhältnis so gewählt werden, dass nach Auflösung in der empfohlenen Flüssigkeitsmenge (z.B. 25-200 ml) ein pH-Wert von 3 bis 9, bevorzugt 4-7 er- reicht wird .
Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemassen Formu¬ lierungen neben dem Wirkstoff und dem Brausesystem als Ge- schmackskorrigenzien einen oder mehrere Aromastoffe und/oder Süssstoffe. Besonders bevorzugt sind Formulierungen, die min¬ destens einen Aromastoff und mindestens einen Süssstoff ent¬ halten.
Hierzu eignen sich übliche Aromastoffe, wie insbeson- dere Limonen-, Grapefruit-, Zitronen-, Orangen-, Apfel-,
Sauerkirsch- oder Bitter-Lemon-Aroma, und übliche Süssstoffe, beispielsweise Mono- und Disaccharide, Zuckeralkohole, wie Sorbit und Mannit, und künstliche Süssstoffe, wie Saccharin, Saccharin-Natrium, Cyclamat, Natriumcyclamat, Aspartam und Acesulfam K. Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemässen Formulierungen mindestens einen Zuckeralkohol, insbesondere Sorbit und/oder Mannit, und/oder mindestens einen künstlichen Süssstoff, insbesondere Saccharin-Natrium, Natriumcyclamat und/oder Aspartam. Besonders geeignet ist Aspartam, das auf- grund seines lipophilen Charakters im Mundraum eine länger anhaltende Süsse erzeugt, die den bitteren Geschmack des Wirkstoffes hervorragend überdeckt. Als Aromastoffe haben sich insbesondere Citrusfruchtaromen bewährt. Der Anteil an Aromastoffen kann, falls vorhanden, typischerweise etwa 1 bis 6 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtformulierung, betragen. Der Anteil an Süssstoffen kann, falls vorhanden, im Falle künst¬ licher Süssstoffe typischerweise etwa 1 bis 6 Gew.-%, und im Falle natürlicher Süssstoffe, wie Mono- und Disaccharide und Zuckeralkohole, typischerweise etwa 4 bis 60 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtformulierung, betragen.
Gewünschtenfalls können die erfindungsgemässen Formu¬ lierungen ebenfalls einen Füllstoff, beispielsweise Lactose, Maltodextrin, Maltit, Natriumsulfat oder Kaliumacetat enthal¬ ten. Falls vorhanden, kann der Anteil an, bezogen auf die Ge- samtformulierung, beispielsweise etwa 1 bis 40 Gew.-% oder mehr betragen.
Gewünschtenfalls kann die erfindungsgemässe Formulie¬ rung ferner ein Schmiermittel, beispielsweise ein Polyethy- lenglykol wie PEG 6000, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Adipinsäure oder dergleichen enthalten, wobei der Anteil, falls vorhanden, im allgemeinen relativ gering sein kann und beispielsweise im Bereich von etwa 0,1 bis 6 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtformulierung, liegen kann.
Im allgemeinen ist es ferner von Vorteil, zusätzlich ein Bindemittel zu verwenden, um die Verpressbarkeit des Gra¬ nulates zu verbessern. Ein bevorzugt verwendbares Bindemittel ist unvernetztes Polyvinylpyrrolidon. Der Anteil an Bindemit¬ tel, falls vorhanden, kann in der Regel ebenfalls relativ niedrig sein und bezogen auf die Gesamtformulierung vorzugs- weise im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 3 Gew.-% liegen.
Ist die erfindungsgemässe Formulierung ein Granulat oder Pulver, das gewünschtenfalls direkt auf die Zunge plat¬ ziert werden soll, kann die Formulierung vorzugsweise ein Hy- drokolloid oder Quellmittel wie Natriumcarboxymethylcellulo- se, beispielsweise in einer Menge von etwa 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtformulierung enthalten, um die Viskosi¬ tät der entstehenden Lösung zu erhöhen.
Im allgemeinen sind Formulierungen bevorzugt, die ein Einschlafmittel, ein Brausesystem, umfassend eine Säurekompo- nente und eine Kohlendioxid liefernde Komponente, einen Aro¬ mastoff, einen Süssstoff, ein Bindemittel, ein Schmiermittel, gewünschtenfalls ein Füllmittel und gewünschtenfalls ein Hy- drokolloid enthalten oder auch im wesentlichen aus diesen Komponenten bestehen können. Vorzugsweise können dabei die einzelnen Komponenten aus den oben als bevorzugt genannten Stoffen ausgewählt sein. Die Verwendung eines Hydrokolloids kann im Falle von Brausegranulaten und Brausepulvern von Vor- teil sein, während im Falle von Brausetabletten in der Regel darauf verzichtet werden kann.
Gewünschtenfalls können die erfindungsgemässen Formu¬ lierungen aber weitere übliche Zusätze wie Farbstoffe, Zer- fallshilfsstoffe, grenzflächenaktive Stoffe wie Natriumlau- rylsulfat, Antioxidantien und dergleichen enthalten.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Brauseformulie¬ rungen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Beispiels¬ wiese können der Wirkstoff, die Säurekomponente und die Koh¬ lendioxid liefernde Komponente (oder ein Teil dieser Hilfs- stoffe) gegebenenfalls zusammen mit weiteren Hilfsstoffen wie Bindemitteln, Füllmitteln und Süssstoffen in einem geeigneten Granulator, vorzugsweise einem Vakuumgranulator, mit Wasser oder Alkohol, z.B. Ethanol und/oder Isopropanol, oder einem Alkohol/Wasser-Gemisch granuliert und anschliessend getrock- net werden. Das Granulat kann, gewünschtenfalls zusammen mit weiteren Hilfsstoffen, in Sachets, Stick Packs und derglei¬ chen abgefüllt oder zu Brausetabletten verpresst werden.
Es besteht aber auch die Möglichkeit, den Wirkstoff, die Säurekomponente, die Kohlendioxid liefernde Komponente und allfällige weitere Hilfsstoffe, wie Aromastoffe, Süss- stoffe, Schmiermittel etc. zu mischen und direkt zu Tabletten zu verpressen oder in Sachets, Stick Packs etc. abzufüllen.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Er- findung betrifft Brausetabletten. Grundsätzlich können die erfindungsgemässen Brausetabletten Tablettengewichte bis zu etwa 4 g oder mehr und Durchmesser bis zu etwa 25 mm aufwei¬ sen, wie dies für Brausetabletten üblich ist. Für so grosse Tabletten sollten aber im allgemeinen mindestens etwa 150 ml Wasser verwendet werden. Erfindungsgemäss sind jedoch insbe¬ sondere auch Brausetabletten mit sehr niedrigen Tablettenge¬ wichten, von beispielsweise etwa 50-500 mg, vorzugsweise etwa 120-500 mg, besonders bevorzugt etwa 150-250 mg realisierbar, für deren Auflösung etwa 25-100 ml, beispielsweise etwa 50 ml, Wasser oder anderes wässriges Medium im allgemeinen aus¬ reichend sind.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Brausetablette be¬ trifft eine teilbare Brausetablette mit Teilkerbe. Eine gute Teilbarkeit einer Brausetablette hängt nicht nur von der Ta¬ blettenform und der Tiefe der Teilkerbe ab, sondern auch von der Korngrössenverteilung des Granulates bzw. des Wirkstof¬ fes. Insbesondere grobe Partikel können die Gewichtseinheit¬ lichkeit der Teilstücke negativ beeinflussen. Im allgemeinen sollten deshalb mindestens etwa 80 % der Wirkstoffgranulat- Teilchen eine Teilchengrösse unter etwa 1,0 mm, bevorzugt un¬ ter etwa 0,8 mm und besonders bevorzugt unter etwa 0,6 mm aufweisen. Die mittlere Korngrösse des Granulates sollte vor¬ zugsweise etwa 0,1 bis 0,4 mm oder weniger, beispielsweise etwa 0,18 bis 0,31 mm, betragen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff „mittlere Korngrösse" die¬ jenige Korngrösse, die 36,8% Rückstand auf einem Sieb (Aus¬ wertung im Rosin-Rammler-Sperling-Netz) aufweist.
Die Teilbarkeit kleiner Tabletten, wie sie durch die vorliegende Erfindung ermöglicht werden, ist nicht einfach. Zweifellos lassen sich aber oblong geformte Tabletten, die vorzugsweise mit beidseitiger Teilkerbe versehen sein können, besser brechen als runde Tabletten. Vorzugsweise können daher die teilbaren Tabletten oblong geformt sein und beispielswei- se eine Länge von 9-13 mm und eine Breite von 4-7 mm aufwei¬ sen. Die genannten Abmessungen entsprechen dem bevorzugten Tablettengewicht von etwa 120-500 mg. Selbstverständlich kön¬ nen aber auch grossere oder kleinere Tabletten als teilbare Tablette mit ein- oder beidseitiger Teilkerbe hergestellt werden.
Besonders bevorzugt sind Brausetabletten, die a) ein Einschlafmittel, ausgewählt aus Zolpidem, Zopiclon, Zaleplon und pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbin¬ dungen (die vorzugsweise in der oben offenbarten Dosis vor- liegen können) , b) ein Brausesystem, umfassend bl) eine Säurekomponente, die aus Mononatriumcitrat, Dina- triumcitrat, Mononatriumtartrat, Natriumhydrogensulfat, Na- triumdihydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatrium- hydrogenphosphat und Dikaliumhydrogenphosphat, vorzugsweise aus Mononatriumcitrat, Dinatriumcitrat, Kaliumdihydrogenphos¬ phat und Natriumhydrogensulfat ausgewählt ist und in einer Menge von beispielsweise etwa 40-60 Gew.-%, vorzugsweise etwa 45-55 Gew.-% vorliegen kann, b2) eine Kohlendioxid liefernde Komponente, ausgewählt aus Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcar- bonat und Calciumcarbonat, die beispielsweise in einer Menge von etwa 15-35 Gew.-%, vorzugsweise etwa 20-30 Gew.-% vorlie¬ gen kann, c) einen Aromastoff, vorzugsweise ein Citrusfruchtaroma, der beispielsweise in einer Menge von etwa 3-7 Gew.-%, Vorzugs- weise etwa 4-6 Gew.-% vorliegen kann, d) einen künstlichen Süssstoff, der vorzugsweise aus Saccha¬ rin-Natrium, Natriumcyclamat und Aspartam ausgewählt sein kann und beispielsweise in einer Menge von etwa 1-6 Gew.-% vorliegen kann, e) ein Schmiermittel, das beispielsweise in einer Menge von etwa 0,1-4 Gew.-% vorliegen kann, f) ein Bindemittel, das vorzugsweise unvernetztes Polyvinyl- pyrrolidon sein kann und beispielsweise in einer Menge von etwa 1-5 Gew.-% vorliegen kann, g) gewünschtenfalls einen Zuckeralkohol, ausgewählt aus Man- nit und Sorbit, der, falls vorhanden, beispielsweise in einer Menge von etwa 1-30 Gew.-%, vorzugsweise etwa 2-25 Gew.-% vorliegen kann, und h) gewünschtenfalls einen Füllstoff, vorzugsweise Lactose, der, falls vorhanden, beispielsweise in einer Menge von etwa 1-7 Gew.-%, vorzugsweise etwa 2-5 Gew.-% vorliegen kann, enthalten.
Eine interessante weitere Anwendungsform sind die so- genannten Stick Packs, wie in Beispiel 5 illustriert. Hierbei handelt es sich um polyethylenkaschierte Alufolien, die zu schlanken Beuteln geformt werden und beispielsweise eine Breite von 15 mm und eine Länge von 60 mm haben können. Stick Packs eignen sich vorzüglich zur Aufnahme je einer Dosis ei- nes erfindungsgemässen Brausegranulates oder Brausepulvers. Sie lassen sich sehr leicht öffnen, und der Inhalt kann in¬ nerhalb weniger Sekunden in der geeigneten Menge eines wäss- rigen Medium aufgelöst oder direkt auf die Zunge geschüttet werden. Wird der Inhalt auf die Zunge platziert, entsteht ein starker Speichelfluss von etwa 3-6 ml, so dass das bereits weitgehend gelöste Granulat oder Pulver sehr leicht ge- schluckt werden kann. Die im Mund verbliebene Säure sorgt für weiteren Speichelfluss, mit dem die Mundhöhle sozusagen ge¬ reinigt wird. Das Brausegranulat oder -pulver kann daher überall und zu jeder Zeit problemlos auch ohne Wasser einge- nommen werden, was z.B. bei Interkontinentalflügen praktisch ist und ein bequemes und sicheres Einschlafen ermöglicht.
Besonders bevorzugt sind Brausegranulate und Brause¬ pulver, die a) ein Einschlafmittel, ausgewählt aus Zolpidem, Zopiclon, Zaleplon und pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbin¬ dungen (die vorzugsweise in der oben offenbarten Dosis vor¬ liegen können) , b) ein Brausesystem, umfassend bl) eine Säurekomponente, die aus Mononatriumcitrat, Dina- triumcitrat, Mononatriumtartrat, Natriumhydrogensulfat, Na- triumdihydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatrium- hydrogenphosphat und Dikaliumhydrogenphosphat, vorzugsweise aus Mononatriumcitrat, Dinatriumcitrat, Kaliumdihydrogenphos¬ phat und Natriumhydrogensulfat ausgewählt ist und in einer Menge von beispielsweise etwa 10-30 Gew.-%, vorzugsweise etwa 15-25 Gew.-% vorliegen kann, b2) eine Kohlendioxid liefernde Komponente, ausgewählt aus Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcar- bonat und Calciumcarbonat, die beispielsweise in einer Menge von etwa 5-20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 8-15 Gew.-%, vorlie¬ gen kann, c) einen Aromastoff, vorzugsweise ein Citrusfruchtaroma, der beispielsweise in einer Menge von etwa 0,5-5 Gew.-%, vorzugs¬ weise etwa 1-3 Gew.-%, vorliegen kann, d) einen künstlichen Süssstoff, der vorzugsweise aus Saccha¬ rin-Natrium, Natriumcyclamat und Aspartam ausgewählt sein kann und beispielsweise in einer Menge von etwa 1-4 Gew.-% vorliegen kann, e) ein Schmiermittel, das beispielsweise in einer Menge von etwa 0,1-2 Gew.-% vorliegen kann, g) einen Zuckeralkohol, ausgewählt aus Mannit und Sorbit, der beispielsweise in einer Menge von etwa 30-70 Gew.-%, vorzugs¬ weise 40-60 Gew.-% vorliegen kann, f) gewünschtenfalls ein Bindemittel, das vorzugsweise unver- netztes Polyvinylpyrrolidon sein kann und, falls vorhanden, beispielsweise in einer Menge von etwa 0,1-3 Gew.-% vorliegen kann, h) gewünschtenfalls einen Füllstoff, vorzugsweise Lactose, der, falls vorhanden, beispielsweise in einer Menge von etwa 1-7 Gew.-%, vorzugsweise etwa 2-5 Gew.-% vorliegen kann, und i) gewünschtenfalls ein Hydrokolloid, vorzugsweise Natrium- carboxymethylcellulose, das, falls vorhanden, beispielsweise in einer Menge von etwa 1-5 Gew.-% vorliegen kann, enthalten. Die Brausegranulate oder -pulver können vorzugs¬ weise in Stick Packs oder Sachets, beispielsweise dichten Aluminium/Polyethylen-Stick Packs oder -Sachets, abgefüllt werden und eignen sich vorzugsweise auch zur direkten Appli¬ kation auf der Zunge.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele wei¬ ter veranschaulicht. Povidone K30 ist ein unvernetztes PoIy- vinylpyrrolidon und Macrogol 6000 ist ein Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 6000.
Beispiel 1: Brausetablette
(1) Zolpidem-Tartrat-Hemihydrat . 1,00 kg
(2) Mononatriumcitrat ' 5,25 kg (3) Dinatriumcitrat 5,25 kg (4) Natriumhydrogencarbonat 5,00 kg
(5) Saccharin-Natrium 0,55 kg
(6) Lactose-Monohydrat 1,00 kg
(7) Povidone K30 0,40 kg
(8) Macrogol 6000 0,63 kg
(9) Natriumcarbonat 1,50 kg
(10) Grapefruit-Aroma 1,00 kg
(H) Magnesiumstearat 0,03 kg
Die Komponenten (1) bis (7) werden in einem Vakuumgra- nulierer gemischt und mit Ethanol befeuchtet, feucht gemischt und unter Vakuum getrocknet bis der Trocknungsverlust < 0,5% ist.
Das getrocknete Granulat wird in einem Mischer vorge¬ legt; dann werden die Komponenten (8) bis (11) zugefügt und zusammen mit den Granulat 15 Minuten gemischt. Aus der Mi¬ schung werden auf einer Tablettenpresse 100'000 oblonge Ta¬ bletten mit einem Gewicht von 216 mg hergestellt. Die Tablet¬ ten haben eine doppelte Teilkerbe und eine Bruchfestigkeit von 60 N. Sie zerfallen in 50 ml Wasser bei 2O0C innerhalb von 2,5 Minuten. Der Geschmack ist angenehm frisch und das
Grapefruit-Aroma deckt den bitteren Geschmack des Wirkstoffes gut ab.
Die Tabletten werden in Alu/Alu-Blister verpackt. Die Herstellung der Tabletten und deren Verpackung erfolgt unter klimatisierten Bedingungen (15-250C, 20-30% relative Feuch¬ te) .
Beispiel 2: Brausetablette Wirkstoffgranulat nach Beispiel 1 18,45 kg • Natriumbenzoat 0,55 kg
Aspartam 0,50 kg
Apfelaroma 1,00 kg
Das Wirkstoffgranulat wird mit den angegebenen Kompo- nenten 15 Minuten gemischt und zu 100'000 Brausetabletten mit einem Gewicht von 205 mg verpresst.
Beispiel 3: Brausetablette
(1) Zopiclon 1,0 kg
(2) Kaliumdihydrogenphosphat 9,5 kg (3) Natriumhydrogensulfat 0,5 kg
(4) Kaliumhydrogencarbonat 4,5 kg
(5) Calciumcarbonat 1,1 kg
(6) Mannit 2,0 kg
(7) Polyvinylpyrrolidon 0,8 kg
Die Komponenten (1) bis (7) werden in einem Feucht¬ mischgerät 10 Minuten gemischt, mit 0,8 kg Wasser befeuchtet, 5 Minuten feucht gemischt und dann sofort in der Wirbel¬ schicht bei 7O0C getrocknet, bis der Trocknungsverlust < 0,4% ist.
Das getrocknete Wirkstoffgranulat wird durch ein Sieb mit Maschenweite 1,0 mm gesiebt und unter klimatisierten Be¬ dingungen (15-250C, 20-30% relative Feuchte) zusammen mit den folgenden Komponenten zu 210 mg schweren, runden, biplanen Brausetabletten verpresst: (8) Macrogol 6000 0,4 kg
(9) Natriumhydrogencarbonat 0,8 kg
(10) Aspartam 0,8 kg
(11) Bitter-Lemon-Aroma 0,5 kg Die Tabletten haben einen Durchmesser von 9 mm und ei¬ ne durchschnittliche Härte von 52 N. Sie zerfallen in 50 ml Wasser bei 200C innerhalb von, 2 Minuten (Ergebnis aus 6 Mes¬ sungen) . Der Geschmack der klaren Lösung ist fruchtig frisch und bestätigt, dass sich Bitter Lemon ebenfalls gut zur Abde¬ ckung der Wirkstoffbitterkeit eignet.
Beispiel 4: Brausetablette
(D Zolpidemtartrat-Hemihydrat 10,00 kg
(2) Mononatriumcitrat 64,00 kg
(3) Ascorbinsäure 15,00 kg
(4) Sorbit, sprühgetrocknet 22,40 kg
(5) Polyvinylpyrrolidon 0,60 kg
(6) Mannit 18,00 kg
(7) Natriumhydrogencarbonat 27,00 kg
(8) Grapefruit-Aroma 7,50 kg
(9) Macrogol 6000 5,50 kg
(10) Adipinsäure 2,00 kg
(11) Aspartam 2,60 kg
Die Komponenten (1) bis (6) werden 10 Minuten gemischt und auf einem Walzenkompaktor schwach kompaktiert. Das ver¬ dichtete Material wird schonend durch Siebe mit Maschenweite 2,0 mm und 0,8 mm gesiebt und danach mit den Komponenten (7) bis (11) 12 Minuten gemischt. Die Endmischung hat einen Trocknungsverlust von 0,2%. Sie wird zu ca. 1 Mio. runden, biplanen Tabletten verpresst. Die Tabletten haben einen
Durchmesser von 9,0 mm, ein Gewicht von 180 mg und eine Härte von 25 N bis 50 N. Sie zerfallen in 50 ml Wasser bei 2O0C in¬ nerhalb von 64-140 Sekunden.
Beispiel 5: Brausegranulat (D Wirkstoffgranulat nach Beispiel 1 18,45 kg
(2) Sorbit 50,00 kg
(3) Mononatriumcitrat 8,00 kg
(4) Natriumcarboxymethylcellulose 3,00 kg
(5) Aspartam 1,20 kg
(6) Orangen-Aroma 1,30 kg
(7) Natriumcarbonat 4,65 kg
(8) Magnesiums tearat 0,40 kg
Das Wirkstoffgranulat wird 15 Minuten mit den Kompo- nenten (2) bis (7) gemischt, dann Komponente (8) hinzugefügt und die Mischung nochmals 5 Minuten gemischt. Die Endmischung wird zu je 870 mg, entsprechend 10 mg Zolpidemtartrat-Hemihy- drat, in Alu-Stick Packs (60 x 15 mm) abgefüllt.
Der Inhalt der Stick Packs löst sich in 75 ml Wasser bei 2O0C unter Aufschäumen innerhalb von ca. 10 Sekunden. Po¬ sitioniert man das Granulat direkt auf die Zungenmitte, ent¬ steht sofort ein starker Speichelfluss unter Bildung einer schwach viskosen Lösung, die angenehm fruchtig schmeckt und leicht geschluckt werden kann.
Beispiel 6: Bioäquivalenzprüfung
In einem Cross-Over-Versuch an 34 Probanden wurden die Blutspiegel nach Verabreichung einer Lösung der in Beispiel 1 beschriebenen Brausetablette und nach Verabreichung einer im Handel erhältlichen Zolpidem-Filmtablette (Stilnox 10 mg; Sa- nofi-Synthelabo, Frankreich; Chargen-Nr. 22748) untersucht. In beiden Fällen wurde die gleiche Wassermenge (200 ml) ap¬ pliziert. Wie Tabelle 1 zeigt, ist die relative Verfügbarkeit des Wirkstoffes hinsichtlich AUC bei beiden Formen gleich. Die erfindungsgemäss Formulierung ergibt hingegen einen ex- trem schnellen Blutspiegelanstieg. 10 Minuten nach der Appli¬ kation ist der Blutspiegel etwa 7-mal höher als nach der Ein¬ nahme der Filmtablette. Der gewünschte rasche Blutspiegelan¬ stieg, der zu einem schnelleren Einschlafen führt, wird durch die Daten eindeutig belegt.
Tabelle 1: Blutspiegelvergleich (34 Probanden)
Figure imgf000024_0001
*SD = Standardabweichung

Claims

Patentansprüche
1. Feste, schnell zerfallende Brauseformulierung zur oralen Verabreichung, umfassend ein Einschlafmittel und ein Brausesystem.
2. Formulierung nach Anspruch 1, worin das Einschlaf¬ mittel aus Zolpidem, Zopiclon, Zaleplon, Brotizolam, Midazo- lam, Triazolam, Oxazepam, Temazepam und pharmazeutisch an¬ nehmbaren Salzen dieser Verbindungen ausgewählt ist.
3. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Ein- schlafmittel eine Eliminationshalbwertszeit von höchstens 8 h aufweist.
4. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wo¬ rin das Einschlafmittel aus Zolpidem, Zopiclon, Zaleplon und pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen ausge- wählt ist.
5. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wo¬ rin das Einschlafmittel Zolpidem oder ein pharmazeutisch an¬ nehmbares Salz davon ist und in einer Dosis von 2 bis 15 mg vorliegt.
6. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wo¬ rin das Einschlafmittel Zolpidemtartrat ist.
7. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wo¬ rin das Brausesystem eine Säurekomponente und eine Kohlendi¬ oxid liefernde Komponente umfasst.
8. Formulierung nach Anspruch 7, worin die Kohlendi¬ oxid liefernde Komponente ein Carbonat oder Hydrogencarbonat eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls umfasst.
9. Formulierung nach Anspruch 7 oder 8, worin die Koh- lendioxid liefernde Komponente Natriumhydrogencarbonat oder
Kaliumhydrogencarbonat oder beide umfasst.
10. Formulierung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wo¬ rin die Kohlendioxid liefernde Komponenten in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtformulierung, vor- liegt.
11. Formulierung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, wo¬ rin die Säurekomponente Mononatriumcitrat, Dinatriumcitrat, Mononatriumtartrat, Natriumhydrogensulfat, Natriumdihydrogen- phosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat und/oder Dikaliumhydrogenphosphat umfasst.
12. Formulierung nach einem der Ansprüche 7 bis 11, wo¬ rin die Säurekomponente in einer Menge von 1 bis 70 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtformulierung, vorliegt.
13. Formulierung nach einem der Ansprüche 7 bis 12, wo- rin das Gewichtsverhältnis zwischen der Kohlendioxid liefern¬ den Komponente und der Säurekomponente 1:1 bis 1:4 beträgt.
14. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wo¬ rin das Brausesystem Natriumhydrogencarbonat und Mononatrium¬ citrat umfasst.
15. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, um- fassend einen Aromastoff und einen Süssstoff.
16. Formulierung nach Anspruch 15, worin der Süssstoff ein Zuckeralkohol oder ein künstlicher Süssstoff ist.
17. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, um- fassend ein Citrusfruchtaroma und Aspartam.
18. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, um¬ fassend ein Einschlafmittel, ein Brausesystem, das eine Säu¬ rekomponente und eine Kohlendioxid liefernde Komponente um- fasst, einen Aromastoff, einen Süssstoff, ein Bindemittel, ein Schmiermittel, gewünschtenfalls ein Füllmittel und ge- wünschtenfalls ein Hydrokolloid.
19. Formulierung nach Anspruch 18, worin das Bindemit¬ tel unvernetztes Polyvinylpyrrolidon ist.
20. Formulierung nach Anspruch 18 oder 19, worin das Füllmittel Lactose, Maltodextrin, Maltit, Natriumsulfat oder
Kaliumacetat ist.
21. Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 20, worin das Hydrokolloid Natriumcarboxymethylcellulose ist.
22. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 in Form von Brausetabletten, Brausepulvern, Brausegranulaten,
Löstabletten oder Disperstabletten.
23. Brausetablette nach einem der Ansprüche 1 bis 22, umfassend
- ein Einschlafmittel, ausgewählt aus Zolpidem, Zopiclon, Zaleplon und pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Ver¬ bindungen,
- ein Brausesystem, umfassend eine Säurekomponente, ausgewählt aus Mononatriumcitrat, Dinatriumcitrat, Mononatriumtartrat, Natri.umhydrogen.sul- fat, Natriumdihydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat und Dikaliumhydrogenphosphat, und eine Kohlendioxid liefernde Komponente, ausgewählt aus Na- triumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcar- bonat und Calciumcarbonat,
- einen Aromastoff,
- einen künstlichen Süssstoff,
- ein Schmiermittel, - ein Bindemittel,
- gewünschtenfalls einen Zuckeralkohol, ausgewählt aus Man- nit und Sorbit, und
- gewünschtenfalls ein Füllmittel.
24. Brausetablette nach einem der Ansprüche 1 bis 23, worin das Füllmittel Lactose ist.
25. Brausetablette nach einem der Ansprüche 1 bis 24 mit einem Tablettengewicht von 50-500 mg.
26. Brausetablette nach einem der Ansprüche 1 bis 25 in Form einer teilbaren Tablette mit Teilkerbe.
27. Brausegranulat oder Brausepulver nach einem der Ansprüche 1 bis 22 umfassend,
- ein Einschlafmittel, ausgewählt aus Zolpidem, Zopiclon, Zaleplon und pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Ver- bindungen,
- ein Brausesystem, umfassend eine Säurekomponente, ausgewählt aus Mononatriumcitrat, Dinatriumcitrat, Mononatriumtartrat, Natriumhydrogensul- fat, Natriumdihydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat und Dikaliumhydrogenphosphat, und eine Kohlendioxid liefernde Komponente, ausgewählt aus Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natrium- carbonat und Calciumcarbonat,
- einen Aromastoff,
- einen künstlichen Süssstoff,
- ein Schmiermittel,
- einen Zuckeralkohol, ausgewählt aus Mannit und Sorbit, - gewünschtenfalls ein Bindemittel,
- gewünschtenfalls ein Füllmittel und
- gewünschtenfalls ein Hydrokolloid.
28. Brausegranulat oder Brausepulver nach Anspruch 27, abgefüllt in einem Stick Pack oder Sachet zur direkten Appli- kation auf der Zunge.
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