CN102470108A

CN102470108A - 非pH依赖型制剂(6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪)

Info

Publication number: CN102470108A
Application number: CN2009801608454A
Authority: CN
Inventors: 理查德·赫西亚; 图夏·米斯拉; 普利亚·卡皮拉; G·白
Original assignee: Sepracor Inc
Current assignee: Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2009-07-07
Filing date: 2009-07-07
Publication date: 2012-05-23
Also published as: AU2009349456A1; JP5628910B2; CA2767238A1; JP2012532866A; AU2009349456B2; EP2451444A1; WO2011005250A1

Abstract

公开了使得游离碱的水溶解/溶出不依赖于胃肠道的pH的药物组合物佐匹克隆[(6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪)]。该些组合物对于口服给药是有用的。

Description

非pH依赖型制剂(6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪)

技术领域

本发明涉及使得游离碱的水溶解/溶出不依赖于胃肠道的pH的药物组合物(6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪)。该些组合物用于口服给药是有用的。

背景技术

艾司佐匹克隆(eszopiclone)，又称(S)-佐匹克隆或(S)-(6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪)，被配制成游离碱并以

出售。其被用来治疗不同类型的睡眠问题，诸如难以入眠，难以在夜间维持睡眠，以及早上过早醒来等等。大多数失眠者都有不止一个这些问题。例如见WO 93/10787；Brun，J.P.，Pharm.Biochem.Behav.29：831832(1988)。

化合物艾司佐匹克隆和各种不同的治疗方法至少被公开在下列的美国专利中：7,125,874；6,864,257；6,444,673；6,319,926和5,786,357。

外消旋佐匹克隆，外消旋-(6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪)，也被配制成游离碱，已在欧洲出售多年，用作来治疗不同类型的睡眠问题。

发明内容

一方面，本发明涉及包含：(a)艾司佐匹克隆游离碱；和(b)超化学计量的固体酸的口服药物剂型。

另一方面，本发明涉及(1)使得经口给予的外消旋的或富含对映体的佐匹克隆的溶出不依赖于pH；(2)促进经口给予的外消旋的或富含对映体的佐匹克隆的餐后溶出；以及(3)提高经口给予的外消旋的或富含对映体的佐匹克隆的生物利用度的方法。该些方法包含在存在化学计量过量的选自以上所公开的酸的情况下经口给予外消旋的或富含对映体的佐匹克隆游离碱。或者，该些方法包含经口给予以上所述的剂型。

附图说明

图1描绘了与9％的富马酸复合的艾司佐匹克隆游离碱在不同pH时的示例性溶出曲线。

图2描绘了与各种不同的酸复合的艾司佐匹克隆游离碱与游离碱相比在水中的示例性溶出曲线。

图3描绘了艾司佐匹克隆游离碱以及与9％的富马酸复合的艾司佐匹克隆在pH为1时的示例性溶出曲线。

图4描绘了艾司佐匹克隆游离碱以及与1％的富马酸、3％的富马酸、9％的富马酸和20％的富马酸复合的艾司佐匹克隆在pH为6.8的水中的示例性溶出曲线。

具体实施例

本发明涉及外消旋的或富含对映体的佐匹克隆游离碱的口服剂型。令人吃惊的是，已发现这些游离碱型能用化学计量过量的固体酸配制，尤其是选自以下的酸：己二酸、天冬氨酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乳酸、孟德立酸、苹果酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、抗坏血酸、磷酸、酒石酸、甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、磷酸二氢钠和葡萄糖醛酸。所产生的口服固体剂型将会展示不依赖于溶出介质的pH的溶出曲线。术语“固体酸”指酸，例如羧酸、磺酸或磷酸，其在25℃时为固体。术语“超化学计量”指酸与游离碱的摩尔比超过1∶1的酸的量。因此，带有一元酸的佐匹克隆盐，例如苯磺酸盐，会含有1∶1摩尔比的佐匹克隆和苯磺酸，而超化学计量会是大于一摩尔当量的苯磺酸的量。带有二元酸的佐匹克隆盐，例如苹果酸盐，可能含有2∶1或1∶1摩尔比的佐匹克隆和苹果酸；但是，用于本发明的目的的超化学计量会是大于一摩尔当量的苹果酸的量。带有三元酸的盐，例如柠檬酸盐，可能含有3∶1、2∶1或1∶1摩尔比的佐匹克隆和柠檬酸；用于本发明的目的的超化学计量仍会是大于一摩尔当量的柠檬酸的量。该酸能基于该剂型的总重以重量的约0.1％、0.5％、1％、2％或3％(范围低端)和重量的约10％、15％、20％、25％和30％(范围高端)之间的量存在。

在一些实施例中，该酸以该剂型的重量的约0.5％和约30％之间的量存在。在一些实施例中，该酸以该剂型的重量的约2％和约10％之间的量存在。

在一个实施例中，该酸选自苹果酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、抗坏血酸、磷酸、酒石酸和磷酸二氢钠。在一个实施例中，该酸可为马来酸；在另一实施例中，该酸可为富马酸；在另一实施例中，该酸可为L-苹果酸；而在另一实施例中，该酸可为D-苹果酸。

在各种不同的实施例中，该外消旋的或富含对映体的佐匹克隆可以0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg和5mg或之间分数增量为0.1mg的量存在。一特定实施例是100mg的片剂，其包含量在约1mg至约3mg之间的艾司佐匹克隆和量在约3至约9mg之间的酸。

本发明还针对治疗对象的睡眠障碍的方法，包含将如上所述的组合物给予需要其的对象。本发明提供了治疗和/或防止睡眠障碍的方法，包括原发性失眠以及睡眠-觉醒节律障碍(例如工作倒班综合征、时区综合征(时差))。失眠的特征是难以入睡或睡眠模式紊乱。失眠可能是原发性的，与直接的躯体或心理事件几乎无明显的关系，或者继发于某些获得性疼痛、焦虑或抑郁。

另一方面，本发明提供了治疗对象的焦虑的方法，包含将如上所述的组合物给予需要其的对象。如本文中所使用，术语“焦虑”指焦虑性障碍。可用本文所公开的组合物和方法治疗的焦虑障碍的例子包括但不限于：惊恐发作、广场恐怖症、急性应激障碍、特定对象恐怖症、惊恐障碍、精神活性物质焦虑障碍、器质性焦虑障碍、强迫性焦虑障碍、创伤后应激障碍和广泛性焦虑障碍。本文所指的焦虑还包括情境性焦虑(例如表演者在表演前经历的焦虑)。该些命名的焦虑障碍的特征见于DSM-IV-R.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Revised，4th Ed.(1994)中。DSM-IV-R由美国心理协会的命名和统计任务小组准备，并提供了诊断类别的清楚描述。

如本文所使用，术语佐匹克隆和(6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪)指下列结构所代表的化合物：

术语艾司佐匹克隆、和[(9S)-8-(5-氯吡啶-2-基)-7-氧代-2，5，8-三氮杂二环[4.3.0]壬-1，3，5-三亚乙基四胺-9-基]4-甲基哌嗪-1-羧酸酯指下列结构所代表的前述物的单个对映体：

本发明的组合物和方法既考虑了外消旋混合物(又名佐匹克隆)，又在某些实施例中，考虑了单对映体，例如S-对映体(艾司佐匹克隆)。艾司佐匹克隆是化合物佐匹克隆的S-(+)-光学异构体，美国专利第6,319,926和6,444,673号对其进行了描述。这异构体(在下文中将用其USAN-批准的属名艾司佐匹克隆称呼)包括光学纯和大体上光学纯(例如90％、95％或99％光学纯度)的S-(+)-佐匹克隆异构体。从而，本发明的组合物将不仅包括立体异构体混合物，还包括大体上无其他立体异构体的各单个立体异构体。在某些实施例中，其包括同一化合物的立体异构体的非外消旋混合物(例如一个对映体的约90、80、70或60重量百分比和相反对映体的约10、20、30或40重量百分比)；以及不同的外消旋或立体异构体纯的化合物的混合物(例如，约90、80、70或60重量百分比的一个化合物和约10、20、30或40重量百分比的另一个化合物)。如本文中所使用，术语“富含对映体的”指包括一个对映体多于另一对映体的手性化合物的样本。样本富含对映体的程度通过对映体纯度或对映体过量值来定量。例如，术语“富含对映体的佐匹克隆”旨在指其中的(S)-佐匹克隆(艾司佐匹克隆)多于(R)-佐匹克隆多的样本。在一些实施例中，“富含对映体的佐匹克隆”指艾司佐匹克隆，其大体上不含(R)-佐匹克隆。例如，“富含对映体的佐匹克隆”旨在指其中的对映体纯度不超过约15％的(R)-佐匹克隆、或不超过约10％的(R)-佐匹克隆、或不超过约5％的(R)佐匹克隆、或优选不超过约2％的(R)-佐匹克隆、或更优选不超过约1％的(R)-佐匹克隆的艾司佐匹克隆。

本发明的化合物可通过本领域已知的技术合成。合成本发明的化合物中所用的起始原料和某些中间体可得自商业来源或可使用本领域已知的试剂和技术，包括本文所描绘的那些合成方案自己合成。

外消旋佐匹克隆可以商购得到并可使用各种不同的方法制得，如美国专利号3,862,149和4,220,646中所公开的。

术语“治疗”或“被治疗”指将本文所述的化合物给予对象，目的是治愈、愈合、减轻、缓解、改变、补救、缓和、改善或影响疾病、该疾病的症状或对该疾病的易感性。

“有效量”指化合物的量，其给被治疗对象以治疗效果。该治疗效果可能是客观的(即可通过某测试或标记测量)或主观的(即对象给出效果的指征或感觉到效果)。有效剂量还将视乎给药途径而变化。

如本文中所使用且除非另有陈述，术语“防止(prevent，preventing，prevention)”和“预防”指防止本文所公开的障碍的发病、复发或加剧。术语“防止”和“预防”包括缓和和/或减少发生本文所公开障碍的症状。

本发明涉及含有外消旋的或富含对映体的佐匹克隆游离碱和超化学计量的酸的药物组合物，该酸选自：己二酸、天冬氨酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乳酸、孟德立酸、苹果酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、抗坏血酸、磷酸、酒石酸、甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、磷酸二氢钠和葡萄糖醛酸。

本发明的药物组合物和剂型包含本文所公开的一个或多个活性成分。本发明的药物组合物和剂型典型地还包含一个或多个药学上可接受的赋形剂或稀释剂。

术语“药学上可接受的”(如本文中所使用)指在可靠的医疗判断的范围内，适合与人和其他哺乳动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应等等，并且与合理的收益/风险比相称的组分。优选地，本发明的组合物为药用配制(“药用组合物”)，其中载体是药学上可接受的载体。该(些)载体从与该制剂的其他成分相容的意义上而言必须是“可接受的”，并且在药学上可接受的载体方面，无害于典型地用于药剂中的量的其受体。

能用于本发明的药物组合物中的药学上可接受的载体、佐剂和媒剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸脂、蜡、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。

制备方法包括与被给予成分例如组成一个或多个副成分的载体的分子结合的步骤。一般而言，通过使活性成分与液体载体、脂质体或磨碎的固体载体或者与两者都均匀而紧密地结合，然后使该产物成形(如有必要)来制备该些组合物。

本发明的单一单位剂型适合给患者口服。剂型的例子包括但不限于：片剂；胶囊片；胶囊，例如软弹性明胶胶囊；扁囊剂；药片；锭剂和分散体。

本发明的组合物、形状和剂型种类将典型地视乎其使用而变化。例如，用于障碍的急性治疗的剂型可能比用于同一疾病的慢性治疗的剂型所含有的一个或多个其包含的活性成分的量要大。本发明中包括的具体剂型中各不相同的这些和其他方式对本领域技术人员将是显而易见的。见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton Pa.(1990)。

典型的药物组合物和剂型包含一个或多个赋形剂。合适的赋形剂对于药学领域的技术人员来说是公知的，并且本文提供了合适的赋形剂的非限制性例子。特定赋形剂是否适合掺入药物组合物或剂型视乎本领域公知的种种因素而定，其包括但不限于将该剂型给予患者的方式。例如，口服的剂型例如片剂可含有不适合用于肠外剂型的赋形剂。特定赋形剂的适合性也可视乎该剂型中的具体活性成分而定。例如，一些赋形剂例如乳糖，或当暴露于水时可加快一些活性成分的分解。本发明包括含有少量(若有)乳糖其他单糖或二糖的药物组合物和剂型。如本文中所使用，术语“无乳糖的”意指存在的乳糖的量(若有)不足以大大增加活性成分的降解速率。

本发明的无乳糖组合物可包含本领域公知的赋形剂。一般而言，无乳糖组合物包含药学上相容和药学上可接受的量的活性成分、粘结剂/填料和润滑剂。优选的无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。

本发明进一步包括无水的包含活性成分的药物组合物和剂型，因为水能促进一些化合物的降解。例如，为了测定特性例如制剂的货架期或随时间的稳定性，加水(例如5％)作为模拟长期贮存的手段在药学领域被广泛接受。见例如Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles & Practice，2d.Ed.，Marcel Dekker，NY，N.Y.，1995，pp.37980。实际上，水和热加快一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可能具有重大意义，因为在生产、处理、包装、贮存、装运和使用制剂的过程中经常遇到水分和/或湿度。

本发明的无水的药物组合物和剂型可利用无水的或含低水分的成分以及低水分或低湿度条件制备。如果预期在生产、包装和/或贮存的过程中大量接触水分和/或湿度，包含乳糖和至少一个活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的，该至少一个活性成分包含伯胺或仲胺。

无水的药物组合物应该被制备和储存为维持其无水性质。从而，无水组合物优选使用已知防止暴露于水的材料来包装，以致能将其包括在合适的药方套件中。合适的包装的例子包括但不限于密封的箔、塑料、单元剂量容器(例如瓶)、泡壳和带状可揭取包。

本发明进一步包括包含降低活性成分将分解的速率的一个或多个化合物的药物组合物和剂型。这种化合物(本文中称为“稳定剂”)包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸。在这方面，抗坏血酸可作为抗氧化剂和另一上述的酸一起存在于组合物中，或者其可既作为超化学计量的酸，又作为抗氧化剂自行发挥作用。

通过将紧密掺和剂中的活性成分与至少一个赋形剂根据传统的药物复合技术结合来制备本发明的典型的口服剂型。适合用于口服剂型的赋形剂包括但不限于芳香剂、防腐剂和着色剂。适合用于固体口服剂型(例如粉末、片剂、胶囊和胶囊片)的赋形剂的例子包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂。

因为片剂和胶囊易于给药，所以其代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下使用固体赋形剂。如果需要，可通过标准的水相法或无水法涂布片剂。可通过任一种制药方法来制备这种剂型。一般而言，通过使活性成分与液体载体、磨碎的固体载体或者与两者都均匀而紧密地掺和，然后使产物形成需要的显示(如有必要)来制备药物组合物和剂型。

例如，片剂可通过压缩或模压来制备。压缩片剂可通过在合适的机器中压缩自由流动形式例如粉末或颗粒的活性成分，可选地与赋形剂混合来制备。模压片剂可通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制得。片剂可利用任何传统的药物固体剂量单位操作，例如干混、湿法或干法制粒、研磨、压缩、造球和包衣来制备。

在干混和直接压缩方法中，以连续稀释使活性(艾司佐匹克隆)与酸化剂和其他赋形剂混合。在以下概述的步骤中提供了干混和直接压缩的例子：将大约半份的微晶纤维素、艾司佐匹克隆和酸化剂加至混合器并混合，将微晶纤维素的剩余部分、胶态二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠从上面加至该混合物并混合；将无水的磷酸氢钙从上面加至该混合物并混合；将硬质酸酶从上面加至该混合物并混合；以及使用旋转式压片机将该混合物压缩成片剂。

在一些实施例中，湿法制粒方法可被用来形成固体剂量单位。以下是可与本发明一起使用的湿法制粒方法的例子。将湿法制粒方法的粘结剂加至含有艾司佐匹克隆的预混剂。使用例如盘式干燥器或流化床干燥器把产生的含有艾司佐匹克隆和酸化剂的湿颗粒弄干。将被弄干的颗粒压缩成片剂或填充到胶囊中。粘结剂可为溶剂，例如水或酒精或者水和酒精的混合物。聚合物，例如淀粉，可作为粘结剂的一部分被加至溶剂。酸化剂可作为粘结剂的一部分被加至溶剂。预混剂可为艾司佐匹克隆和酸化剂。预混剂可包括艾司佐匹克隆、酸化剂和其他赋形剂。当酸化剂被完全掺入粘结剂时，预混剂可包括艾司佐匹克隆和其他赋形剂。如果想要控制粒径分布，可碾磨被弄干的粒子。湿法制粒方法可通过高剪力制粒设备或流化床技术或技术中喷雾来达成。

可用于本发明的口服剂型的赋形剂的例子包括但不限于粘结剂、填料、崩解剂和润滑剂。适合用于药物组合物和剂型的粘结剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成胶例如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、粉状西黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、(例如第2208，2906，2910号)、微晶纤维素及其混合物。

适合用于本文所公开的药物组合物和剂型的填料的例子包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。本发明的药物组合物中的粘结剂或填料典型地以约50至约99重量百分比的该药物组合物或剂型存在。

崩解剂被用在在本发明的组合物中，以提供在暴露于水性环境时崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂可在贮存中崩解，而含有太少崩解剂的片剂可能不以需要的速率或在需要的条件下崩解。因此，应该使用不利地改变该些活性成分的释放的既不太多又不太少的足量崩解剂来形成本发明的固体口服剂型。所用的崩解剂的量基于制剂的种类而变化，并容易为本领域普通技术人员所辨别。典型的药物组合物包含约0.5至约15重量百分比的崩解剂，优选约1至约5重量百分比的崩解剂。

可被用于本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克利林钾、羧甲淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他褐藻胶、其他纤维素、胶及其混合物。

可被用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他乙二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、高岭土、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。附加的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL 200，Baltimore，Md.的W.R.Grace Co.生产)、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶(Plano，Tex的Degussa Co.销售)、CAB-O-SIL(Boston，Mass.的Cabot Co.出售的热解二氧化硅产品)及其混合物。如果使用，典型地以其掺入的药物组合物和剂型的小于约1重量百分比的量使用润滑剂。

本发明的活性成分可通过本领域普通技术人员公知的控释手段或输送装置来给予。例子包括但不限于美国专利号3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566中所述的那些，以上各专利通过引用并入本文。这些剂型可被用来提供一个或多个活性成分的缓释或控释，利用不同比例的例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基体、凝胶、渗透膜、渗流系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体及其组合来提供期望的溶出曲线。可容易地挑选本领域普通技术人员已知的合适的控释制剂(包括本文所描述的那些)与本发明的活性成分一起使用。因此，本发明包括适合口服给药的单一单位剂型，例如但不限于适于控释的片剂、胶囊、囊形片和胶囊片。

所有控释药品的共同目标是改善其非控对应物所达致的药物治疗。理想的是，在药物治疗中利用优化设计的控释制备的特征是使用最少的药物在最少的时间内治愈或控制该疾病。控释药剂的优点包括延长药物活性、减少剂量频率以及增加患者配合度。此外，控释制剂可被用来影响起效时间或其他特征，例如该药物的血浓度，从而可影响副(例如不利)作用的发生。

大多数控释制剂被设计成起初释放迅速产生想要的治疗效果的量的药物(活性成分)，并逐渐不断地释放其余的量的药物，以在一段延长的时间中维持这一水平的治疗或预防效果。为了维持药物在体内的这一恒定水平，必须使药物以将会取代新陈代谢和从身体排泄的药物的量的速率从该剂型释放。活性成分的控释可通过各种不同的条件激发，包括但不限于pH、温度、酶、水或者其他生理条件或化合物。

佐匹克隆可例如以范围在约0.001至约0.2mg/kg的体重的剂量给予，或者剂量在0.1mg和15mg/剂之间、或在约0.1mg和约10mg/剂之间、或优选在约0.2mg和约5mg/剂之间，或者根据特定疗法的要求。本文的方法考虑了给予有效量的化合物或化合物组合物，以达致需要或所述的效果。典型地，本发明的药物组合物将会每天给予约1至约6次。这种给予可用作慢性或急性治疗。可与载体材料结合而产生单一剂型的的活性成分的量将会视乎治疗的宿主和特定给药方式而变化。在一些实施例中，这种制备含有约20％至约80％(w/w)的活性化合物。在一些实施例中，这种制备含有约0.5％至约20％的活性化合物。典型的制备将会含有约0.5％至约5％的活性化合物(w/w)。

有可能需要比以上所述低或高的剂量。任何特定患者的具体剂量和治疗方案将会视乎多种因素而定，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速度、药物组合、疾病的严重程度和病程、状况或症状、患者对疾病、状况或症状的处理以及治疗医生的判断。

如同赋形剂的量和种类，剂型的活性成分的量和具体种类可视乎因素，例如但不限于将其给予患者的途径而不同。在人治疗中，剂量视乎所寻求效果和疗程而定；口服，成人的剂量通常每天在0.5和15mg之间。对很多应用来说，含有0.5mg、1mg、2mg或3mg的本发明的艾司佐匹克隆盐将会是合适的。在一些实施例中，该些单位剂量的艾司佐匹克隆盐可被调整为含有0.5mg、1mg、2mg或3mg分子当量的艾司佐匹克隆游离碱。

本发明的一方面涉及联合治疗。这类治疗是有利的，因为联合给予活性成分达致的疗效比仅给予单一治疗剂达致的疗效要大。在一个实施例中，联合给予两种或更多种治疗剂达致了协同效果，即大于组合的单个组分的疗效的总合。在另一实施例中，联合给予两种或更多种治疗剂达致了增强效果。包含联合治疗的活性成分可通过单一剂型一起给予。该些剂可被配制到单一片剂、丸剂、胶囊等等中。

活性剂的剂量一般将会视乎许多因素而定，包括该组合中各剂的药效特征、活性剂的给予方式和途径、被治疗患者的健康状况、期望的治疗程度、同步治疗(若有)的性质和种类以及治疗频率和期望效果的性质。一般而言，该些活性剂的剂量范围常在每天约0.001至约250mg/kg体重的范围中。例如，对体重约70kg的普通成人来说，剂量范围在约0.1至约25mg/kg是典型地优选的。然而，这个通常的制剂范围可视乎治疗对象的年龄和体重、给予的特定剂等等而定需要一些变化。由于在联合治疗中两种或更多种不同的活性剂一起使用，所以必须考虑各剂的效力和其一起使用所达致的交互效果。重要的是，为特定哺乳动物决定剂量范围和最佳剂量也完全在受益于本公开的本领域普通技术人员的能力之内。

在某些实施例中，该药物组合的第一组分的量与第二组分相比相对大可能是有利的。在某些实例中，第一活性剂与第二活性剂的比是30∶1、20∶1、15∶1、10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1或5∶1。在某些实施例中，药剂具有更均匀的分布可能是优选的。在某些实例中，第一活性剂和第二活性剂的比是4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3或1∶4。在某些实施例中，该药物组合的第二组分的量与第一组分相比相对大可能是有利的。在某些实例中，第二活性剂与第一活性剂的比是30∶1、20∶1、15∶1、10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1或5∶1。

例如，旨在给人口服的制剂可含有0.1mg至5g的第一治疗剂和0.1mg至5g的第二治疗剂，两者都与适当而方便的量的载体材料复合，该量从总组合物的约5至约95百分比变化。单位剂量通常将会含有约0.5mg至约1500mg的第一治疗剂和约0.5mg至约1500mg的第二治疗剂。在优选实施例中，该剂量包含0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg等等，直至1500mg的第一治疗剂。在优选实施例中，该剂量包含0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg等等，直至1500mg的第二治疗剂。第一和第二治疗剂的最佳比可由本领域已知的标准测定来决定。

在一个实施例中，本发明涉及包含本发明的药物组合物和一种或多种抗抑郁药的剂型。抗抑郁药的非限制性例子包括但不限于选择性羟色胺再摄取抑制剂、羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、5-HT_2A受体调节剂、三重再摄取抑制剂以及双重再摄取抑制剂。另一方面，本发明公开了治疗患有情绪障碍的患者的方法，包含联合给予需要其的患者治疗有效量的本发明的组合物，以及抗抑郁药。5-HT _2A受体调节剂的非限制性例子包括MDL 100907、SR46349B、YM 992、法难色林(fananserin)、恶唑烷化合物A、苯基吲哚化合物A、哌啶化合物B、螺氮杂环化合物C、或氮杂环化合物D、或药学上可接受的盐、包合物、多晶形物或者其中任何之一的共晶。羟色胺再摄取抑制剂的非限制性例子包括西酞普兰(citalopram)、度洛西汀(duloxetine)、艾司西酞普兰(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、米那普仑(milnacipran)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、氯米帕明(clominpramine)、非莫西汀(femoxetine)、吲达品(indapline)、阿拉普氯酯(alaprolclate)、西文氯胺(cericlamine)、或伊福西汀(ifoxetine)、或药学上可接受的盐、包合物、多晶形物或者其中任何之一的共晶。去甲肾上腺素再摄取抑制剂的非限制性例子包括地昔帕明(desipramine)、马普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、瑞波西汀(reboxetine)、羟丙替林(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、或(S，S)-羟基安非他酮((S，S)-hydroxybupropion)、或药学上可接受的盐、包合物、多晶形物或者其中任何之一的共晶。

下列非限制性例子对本发明进行了说明。

利用干混和直接压缩制备方法制备下列制剂例子。

例1

例2

例3

例4

例5

例6

例7

在例2至4中，当富马酸增至约9％时，在水中的溶出大大增加。添加超过约9％的酸不会进一步影响在水中的溶出。L-苹果酸和富马酸对溶出有类似的影响。在同一重量百分比时，例如3％的L-苹果酸好像比富马酸在水中的溶出稍快。添加9％的苹果酸与添加9％的富马酸对在水中的溶出有类似的影响。

用不同浓度的三种不同的酸制备七批3mg的艾司佐匹克隆片芯片剂。所使用的酸为富马酸(1％、3％、9％和20％)、L苹果酸((3％和12％)和马来酸(9％)。所有片芯片剂都通过干混和直接压缩方法制得。制剂：

	1％的富马酸
					量(g)
1	艾司佐匹克隆(过80目筛)	30
			2	富马酸	10
3	Avicel pH 102(微晶纤维素)	502.2
			4	A-Tab(磷酸氢钠，无水的)	420
5	Ac-Di-Sol(交联羧甲基纤维素钠)	28
			6	胶态二氧化硅(亲水热原二氧化硅)	2.8
7	硬脂酸镁	7
				批量大小	1000

	3％的富马酸
					量(g)
1	艾司佐匹克隆(过80目筛)	30
			2	富马酸	30
3	Avicel pH 102(微晶纤维素)	482.2
			4	A-Tab(磷酸氢钠，无水的)	420
5	Ac-Di-Sol(交联羧甲基纤维素钠)	28
			6	胶态二氧化硅(亲水热原二氧化硅)	2.8
7	硬脂酸镁	7
				批量大小	1000

	9％的富马酸
					量(g)
1	艾司佐匹克隆(过80目筛)	30
			2	富马酸	90
3	Avicel pH 102(微晶纤维素)	422.2
			4	A-Tab(磷酸氢钠，无水的)	420
5	Ac-Di-Sol(交联羧甲基纤维素钠)	28
			6	胶态二氧化硅(亲水热原二氧化硅)	2.8
7	硬脂酸镁	7
				批量大小	1000

	20％的富马酸
					量(g)
1	艾司佐匹克隆(过80目筛)	30
			2	富马酸	200
3	Avicel pH 102(微晶纤维素)	312.2
			4	A-Tab(磷酸氢钠，无水的)	420
5	Ac-Di-Sol(交联羧甲基纤维素钠)	28
			6	胶态二氧化硅(亲水热原二氧化硅)	2.8
7	硬脂酸镁	7
				批量大小	1000

	12％的L-苹果酸
					量(g)
1	艾司佐匹克隆(过80目筛)	30
			2	L-苹果酸	120
3	Avicel pH 102(微晶纤维素)	392.2
			4	A-Tab(磷酸氢钠，无水的)	420
5	Ac-Di-Sol(交联羧甲基纤维素钠)	28
			6	胶态二氧化硅(亲水热原二氧化硅)	2.8
7	硬脂酸镁	7
				批量大小	1000

	3％的L-苹果酸
					量(g)
1	艾司佐匹克隆(过80目筛)	30
			2	L-苹果酸	30
3	Avicel pH 102(微晶纤维素)	482.2
			4	A-Tab(磷酸氢钠，无水的)	420
5	Ac-Di-Sol(交联羧甲基纤维素钠)	28
			6	胶态二氧化硅(亲水热原二氧化硅)	2.8
7	硬脂酸镁	7
				批量大小	1000

	9％的马来酸
					量(g)
1	艾司佐匹克隆(过80目筛)	30
			2	马来酸	90
3	Avicel pH 102(微晶纤维素)	422.2
			4	A-Tab(磷酸氢钠，无水的)	420
5	Ac-Di-Sol(交联羧甲基纤维素钠)	28
			6	胶态二氧化硅(亲水热原二氧化硅)	2.8
7	硬脂酸镁	7
				批量大小	1000

根据以下记录检测该些片剂的溶解度。结果以表格格式提供在四个图(图1、图2、图3和图4)中。图1描绘了与9％的富马酸复合的艾司佐匹克隆游离碱在pH为1、4.5、6.8时以及在去离子水中的溶出曲线。可见该溶出是相对不依赖pH的。图2描绘了艾司佐匹克隆游离碱以及与3％的富马酸、3％的L-苹果酸和9％的马来酸复合的游离碱与游离碱相比在水中的溶出曲线。可见本发明的组合物的溶出是迅速和完全的，而游离碱的溶出是缓慢和不完全的(在一个小时内)。图3描绘了艾司佐匹克隆游离碱以及与9％的富马酸复合的艾司佐匹克隆在pH为1时的溶出曲线。在pH为1时，两个组合物都迅速和完全地溶出。图4描绘了艾司佐匹克隆游离碱以及与1％的富马酸、3％的富马酸、9％的富马酸和20％的富马酸复合的艾司佐匹克隆在水中的溶出曲线。本发明的组合物提供了迅速和完全的溶出；游离碱保持在一个小时内溶出少于50％。本发明可被用来调整该片剂中活性成分的释放速率或溶出速率。例如，如果想要迅速完全地释放，该口服剂型可包括大于约1％的固体酸、或更优选大于约3％的固体酸。

使用Hanson Research SR8-Plus溶出仪和C-Technologies光纤UV探针，在305nm处(在410nm处除去赋形剂)将与各种不同的固体酸复合的艾司佐匹克隆游离碱与游离碱在体温(37℃)时、在各种不同pH值的溶出介质中随时间的溶出相比。所用的溶出介质是(a)pH 1的(0.1N HCl)50ml浓HCl混合在6L水中；(b)pH 4.5的三水醋酸钠的醋酸缓冲液(20mM)5.88g溶出在6L水中，pH用醋酸调整至4.5；(c)pH5.5的磷酸二氢钾的磷酸盐缓冲液(20mM)16.3g溶出在6L水中。pH用NaOH调整至5.5；d)pH 6.8的磷酸二氢钾的磷酸盐缓冲液(20mM)16.3g溶出在6L水中。pH用NaOH调整至6.8。使用标准的溶出记录。通过将已知量(～20mg)的游离碱称取到100mL容量的瓶中来制备标准溶液(0.006mg/mL的艾司佐匹克隆游离碱)。将10mL的乙腈加入该瓶并超声粉碎，直至固体完全溶出。将该溶液冷却至室温、利用介质使其达到100mL的标记，并且充分混合。利用介质把3mL稀释至100mL。通过将500mL的溶出介质转移到6个容器中来制备该些片剂。为所有利用介质的探针记下空白读数。为单个容器读出标准。使用介质冲洗探针，然后将其插回到各容器中。将一个片剂转移到各容器中。立即开始溶出计划并在305nm处记下读数达60分钟(每1分钟记录达20分钟，然后每10分钟记录)。

下表展示了由3mg游离碱IR艾司佐匹克隆(带有不超过0.3％(R)-佐匹克隆)与各种不同的酸一起形成的未包衣片剂在电离(DI)水中的溶出实验的结果。所报告的平均值(Avg)是用在溶出运程中的片剂数量的平均％。N是用在溶出运程中的片剂的数量。％RSD是所观测均值的相对标准偏差。在由3mg游离碱IR艾司佐匹克隆与12％的L-苹果酸一起形成的未包衣片剂在电离(DI)水中的溶出实验运程的过程中，使用pH试纸在各个不同的时间点原位测量该些介质的pH值。该pH在10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟和60分钟时为6。

表1.由3mg游离碱艾司佐匹克隆和各种不同量的富马酸形成的未包衣片剂的溶出数据。

表2.由3mg游离碱艾司佐匹克隆和3％的L-苹果酸、12％的L-苹果酸或9％的马来酸形成的未包衣片剂的溶出数据。

表3.由3mg游离碱艾司佐匹克隆和9％的富马酸形成的未包衣片剂在pH 1、pH 4.5和pH 6.8时的溶出数据。

Claims

1.口服药物剂型，包含：

有效量的外消旋的或富含对映体的佐匹克隆游离碱；以及

超化学计量的固体酸。

2.权利要求1的口服药物剂型，其中该酸选自包括以下酸的群组：己二酸、天冬氨酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乳酸、孟德立酸、苹果酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、抗坏血酸、磷酸、酒石酸、甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、磷酸二氢钠和葡萄糖醛酸。

3.根据权利要求1的口服剂型，另外包含赋形剂。

4.根据权利要求1的口服剂型，其中所述酸以所述剂型的重量的约0.5％和约30％的量存在。

5.根据权利要求1的口服剂型，其中所述酸以所述剂型的重量的约1％和约20％的量存在。

6.根据权利要求1的口服剂型，其中所述酸以所述剂型的重量的约2％和约10％的量存在。

7.根据权利要求1所述的口服剂型，其中所述酸选自苹果酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、抗坏血酸、磷酸和酒石酸。

8.根据权利要求1的口服剂型，其中所述酸选自马来酸、富马酸、L-苹果酸和D-苹果酸。

9.根据权利要求1-8中任一项的口服剂型，其中所述外消旋的或富含对映体的佐匹克隆以约0.5mg和约5mg之间的量存在。

10.根据权利要求8的口服剂型，其中所述富含对映体的佐匹克隆是艾司佐匹克隆。

11.根据权利要求10的口服剂型，其中所述口服剂型是100mg的片剂，包含约0.5mg至约3mg之间的艾司佐匹克隆和约0.5mg至约20mg之间的该酸。

12.使得经口给予的外消旋的或富含对映体的佐匹克隆的溶出不依赖于pH的方法，包含在存在化学计量过量的酸的情况下经口给予外消旋的或富含对映体的佐匹克隆游离碱，该酸选自包含以下酸的群组：己二酸、天冬氨酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乳酸、孟德立酸、苹果酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、抗坏血酸、磷酸、酒石酸、甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、磷酸二氢钠和葡萄糖醛酸。

13.使得经口给予的外消旋的或富含对映体的佐匹克隆的溶出不依赖于pH的方法，包含经口服给予根据权利要求1-8、10或11中任一项的口服剂型。

14.促进经口给予的外消旋的或富含对映体的佐匹克隆餐后溶出的方法，包含在存在化学计量过量的酸的情况下经口给予外消旋的或富含对映体的佐匹克隆游离碱，该酸选自：己二酸、天冬氨酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乳酸、孟德立酸、苹果酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、抗坏血酸、磷酸、酒石酸、甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、磷酸二氢钠和葡萄糖醛酸。

15.促进经口给予的外消旋的或富含对映体的佐匹克隆餐后溶出的方法，包含经口给予根据权利要求1-8、10或11中任一项的口服剂型。

16.提高经口给予的外消旋的或富含对映体的佐匹克隆的生物利用度的方法，包含在存在化学计量过量的酸的情况下经口给予外消旋的或富含对映体的佐匹克隆游离碱，该酸选自：己二酸、天冬氨酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乳酸、孟德立酸、苹果酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、抗坏血酸、磷酸、酒石酸、甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、磷酸二氢钠和葡萄糖醛酸。

17.提高经口给予的外消旋的或富含对映体的佐匹克隆的生物利用度的方法，包括经口给予根据权利要求1-8、10或11中任一项的口服剂型。

18.根据权利要求12、14或16中任一项的方法，其中所述富含对映体的佐匹克隆是艾司佐匹克隆。

19.根据权利要求18的方法，所述酸选自马来酸、富马酸、L-苹果酸和D-苹果酸。

20.用于治疗睡眠障碍的口服药物剂型的使用，该口服药物剂型包含外消旋的或富含对映体的佐匹克隆的游离碱和超化学计量的酸，该酸选自：己二酸、天冬氨酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乳酸、孟德立酸、苹果酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、抗坏血酸、磷酸、酒石酸、甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、磷酸二氢钠和葡萄糖醛酸。