FI117888B - Mikrojauhettua nebivololia sisältäviä koostumuksia - Google Patents

Description

117888

Mikrojauhettua nebivololia sisältäviä koostumuksia

Esillä oleva keksintö koskee farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät aktiivisena aineosana kiinteän 5 nebivololin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happo-lisäyssuolan mikrojauhettua muotoa ja tapoja mainittujen koostumusten valmistamiseksi.

Nebivololi on yhdisteen (±) [H*[S*[S*-[S*)]]]-a,a* [iminobis(metyleeni )bis-[6-f luori-3,4-dihydro-2H-l-bentso-10 pyran-2-metanoli] yleisnimitys. Nebivololin yleinen rakenne esitetään kaavalla (I). Kaavan (I) rakenteessa on neljä stereisomeriaa aikaansaavaa keskusta, jotka kaikki on merkitty tähdellä.

OH OH

15 ri^v^0\!_CH--CH2-NH-CH2-CH-f^0'V<^ ©.

AJU ‘ ΑΛΑ,,

Nebivololi on seos, jossa oh yhtä suuret määrät kahta enantiomeeria, joilla on vastaavasti SRRR- ja RSSS-20 konfiguraatio. SRRR-konfiguraatiosta käytetään nimitystä SR3-nebvololi (d-nebivololi) ja RSSS-konfiguraatiosta käy-tetään nimitystä RSj-nebivololi (1-nebivololi). SR3-nebivo- * * * *, , loli on voimakas ja selektiivinen β1-adΓenaliinivaikutuksen i · · • * vastustaja sekä in vitro että in vivo. Nebivololi voidaan • * · *· *: 25 erottaa selvästi muista β-adrenaliinivaikutuksen vastusta- * · * • ·* jista, sillä se alentaa akuutisti verenpainetta itsestään ψ verenpaineesta kärsivillä rotilla, alentaa ääreisverisuon-: ten kokonaisvastusta ja suurentaa halvauksen laajuutta nu kutetuilla koirilla. Nämä hemodynaamiset vaikutukset ovat ♦ *·.. 30 suuressa määrin luettavissa RS3-nebivololin ansioksi. Ha- .***. varttiin myös, että RS3-nebivololi on voimistava aine sar- * · · / ^ jalle verenpainetta alentavia aineita, kuten atenololille, * · * '· " propanololille, pratsosiinille, hydralatsiinille ja mie- • * * ’·..* lenkiintoista kyllä myös sen omalle enantiomeerille, ts.

·*·.. 35 SR3-nebivololille. Lukuisat kliiniset kokeet ovat myös » · · • * • · ···' 2 117888 osoittaneet nebivololin terapeuttisen tehon p^selektiivi- senä beta-salpaajana ja verenpainetta alentavana aineena. ?-

Julkaisussa EP-0 145 067 kuvataan yleisesti 2,2'-iminobisetanolijohdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä sydän-5 verisuoniston tautitilojen hoidossa ja/tai estämisessä.

Julkaisussa EP-0 334 429 kuvataan [iminobis-metyleeni]bis- f [3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli]johdannaisia nebivololi mukaan lukien.

Nebivololia voidaan valmistaa niiden menettelyjen 10 mukaisesti, joita on kuvattu julkaisussa EP-0 145 067 ja tarkemmin julkaisussa EP-0 334 429. Nebivololilla on emäksisiä ominaisuuksia ja se voidaan konvertoida sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happolisäyssuolamuodoiksi käsittelemällä asianmukaisilla hapoilla. Asianmukaisia hap-15 poja ovat esimerkiksi epäorgaaniset hapot, kuten halogeeni vetyhapot, esim. kloorivety-, bromivetyhappo yms ja rikkihappo, typpihappo, fosforihappo; tai orgaaniset hapot, esimerkiksi etikka-, propioni-, hydroksietikka-, 2-hydrok-sipropioni-, 2-oksopropioni-, etaanidikarboksyyli-, pro-20 paanidikarboksyyli-, butaanidikarboksyyli-, (Z)-2-buteeni-dikarboksyyli-, (E)-2-buteenidikarboksyyli-, 2-hydroksibu-taanidikarboksyyli-, 2,3-dihydroksibutaanidikarboksyyli-, * · · ; 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaanisulfo- • · · ni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyylibentsee- • · · ,1 ,1 25 nisulfoni-, sykloheksaanisulfamiini-, 2-hydroksibentsoe-, • · · * ·' 4-amino-2-hydroksibentsoe- yms. hapot. Tässä keksinnössä • · · *·!·’ edullinen happolisäyssuola on hydrokloridihappolisäyssuo- * · · * « · ·.· · la.

Esillä olevan keksinnön mukaiset farmaseuttiset ·· : 30 koostumukset ovat kiinteitä tai puolikiinteitä farmaseut- tisia koostumuksia. Mielenkiintoisia kiinteitä farmaseut- • · · . tisia koostumuksia ovat esimerkiksi pulverit, pillerit, • · « I,/ kapselit, tabletit yms. Sanonta "puolikiinteä farmaseutti- « i **;·1 nen koostumus" viittaa farmaseuttisiin koostumuksiin, jot- 35 ka koostuvat oleellisesti kiinteän aktiivisen aineosan * · 1 • · • 1 • · 1 117888 3 dispersiosta (erittäin) viskoosisessa seostusaineessa. Mielenkiintoisia puolikiinteitä farmaseuttisia koostumuksia ovat esimerkiksi peräpuikot, voiteet, geelit, salvat yms.

5 Mielenkiintoinen kiinteä farmaseuttinen koostumus ·, on yhden yksikön annostusmuoto, ts. ei-monihiukkasmainen annostusmuoto.

Esillä olevassa keksinnössä edullinen kiinteä annostusmuoto on tabletti. Alaan perehtyneen henkilön on 10 otettava huomioon tablettien ominaispiirteet koostumusta etsiessään. Tablettien erikoisominaisuuksia ovat muoto, hajoamisaika ja erityisesti kovuus.

Suun kautta tapahtuva antaminen muodostaa yleisesti edullisen farmaseuttisten aineiden antamistavan, sillä tä-15 mä tapa on erityisen vaivaton ja hyväksyttävä potilaille.

;..5

Kuitenkin kiinteän annostusmuodon valmistaminen suun kautta tapahtuvaa antamista varten, jolla annostusmuodolla on kaikki oikeat ominaisuudet, muodostaa toisinaan vakavan haasteen henkilölle, joka on perehtynyt farmaseuttisten % 20 koostumusten valmistusalaan. Jotta aine olisi tehokas, sen on saavutettava asianmukaiset pitoisuudet potilaan veren-kierrossa hyväksyttävässä ajassa sen nauttimisen jälkeen.

* 1 1 ". . Toisin sanoen aineella on oltava hyväksyttävä biologinen Φ · · * ; käytettävyys. Hyvin tärkeä tekijä, joka vaikuttaa aineiden * 1 » ]· 25 biologiseen käytettävyyteen suun kautta tapahtuvan naut- • · · • ’ timisen jälkeen, on aineen liukeneminen, ts. sen liukene- misnopeus erityisesti mahanesteeseen. Tiedostetaan, että • · · ·.· · esillä olevan keksinnön kiinteän annostusmuodon liukenemi sen tulisi nousta vähintään 75 %:iin 45 minuutissa 0,1 N :2.. 30 HCl:ssa 37 °C:n lämpötilassa. Mainittu liukeneminen mitä- ;"1j taan jäljempänä esimerkissä 5 kuvatun menettelyn mukaises- ··· . ti. Mainittu koemenettely on analoginen niiden koemenette- *· 2 lyjen kanssa, jotka on mainittu virallisissa farmakopeois- / • « ’···1 sa, esim. julkaisussa U.S. Pharmacopoeia XXII.

M * · *·« · · • 1 · 2 * · · 4 117888

Henkilö, joka on perehtynyt farmaseuttisten koostumusten kehittämisen alaan, kohtaa ongelman valmistaa suun kautta annettavaksi sopiva kiinteä annostusmuoto niin, että kaavan (I) yhdisteellä on hyväksyttävä liukeneminen.

5 Sitäpaitsi mainittua alaan perehtynyttä henkilöä sitovat muut rajoittavat ehdot. Hänen kehittämäänsä farmaseuttista koostumusta on kyettävä valmistamaan teollisessa mittakaavassa ja sen on täytettävä sisäisen ja ulkoisen laadunvalvonnan vaatimukset.

10 Nebivololihydrokloridin antamista suun kautta häi ritsee huono liukeneminen, kun se on normaalissa kiteisessä muodossa. Niiden tutkimusten kuluessa, jotka tähtäsivät nebivololihydrokloridin biologisen käytettävyyden parantamiseen, tuote mikrojauhettiin. Valintettavasti, kuten esi-15 merkistä 3 voidaan nähdä, mikrojauhetun nebivololihydrokloridin liukeneminen on vielä huonompi kuin normaalissa kiteisessä muodossa olevan nebivololihydrokloridin.

Odottamatta havaittiin kuitenkin, että kun mikro- jauhetussa muodossa olevaa nebivololihydrokloridia seoste- 20 taan koostumukseen yhdessä alalla tunnettujen seostusai- neiden kanssa, kuten seuraavassa kuvataan, sillä on asian- :·. mukainen liukoisuus ja se täyttää sisäiset ja ulkoiset • ·1 ’. . laadunvalvontavaatimukset.

* · · • 1 · ; Näin ollen esillä oleva keksintö kohdistuu nebivo- • 1 · * 25 lolihydrokloridin erityisen edulliseen kokoonpanoon. Kek- • 1 1 : 2 sinnön mukaisesti aikaansaadaan täten farmaseuttinen koos- • · 1 tumus, jolla on asianmukainen liukeneminen, tarkemmin sa- • 1 · *.· 1 noen suun kautta annettavaksi tarkoitettu farmaseuttinen koostumus, joka muodostaa kiinteän annostusmuodon, joka :2., 30 sisältää nebivololihydrokloridia mikro jauhetussa muodossa.

Nebivololihydrokloridin mikrojauhettuja muotoja * 1 1 . voidaan valmistaa alalla tunnetulla mikrojauhatusteknii- • · · kalla, esim. jauhamalla asianmukaisissa myllyissä ja seu- • · *···1 lomalla asianmukaisten seulojen läpi.

• · • · · · · · • · • · 2 • ♦ · 5 117888

Mainitun mkrojauhetun materiaalin ominaispinta-alan tulisi nousta vähintään noin 23 x 103 cm2/g:aan (2,3 x 103 m2/kg), edullisesti ominaispinta-alan tulisi nousta yli 25 x 103 cm2/g:n (2,5 x 103 m2/kg), edullisemmin yli 28 x 5 103 cm2/g:n (2,8 x 103 m2/kg) ja kaikkein edullisimmin yli 31 x 103 cm2/g:n (3,1 x 103 m2/kg).

Tämän keksinnön mukaisesti mikrojauhetun nebivolo-lihydrokloridin tunnusluvut ovat seuraavat. Korkeintaan 50 %:lla hiukkasista halkaisija voi olla yli 10 pm, ts.

10 DLS0:n maksimiarvo on 10 pm. Edullisesti DL50-arvon tulisi jäädä alle 8 pm:n. Korkeintaan 10 %:lla hiukkasista halkaisija voi olla yli 20 pm, ts. DL10:n maksimiarvo on 20 pm. Edullisesti DL10-arvon tulisi jäädä alle 18 pm:n.

Esillä olevan keksinnön mukaiset koostumukset si-15 sältävät edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantoja apuaineita, kuten täyteaineita, esim. laktoosia, manni-tolia, maissitärkkelystä, mikrokiteistä selluloosaa tai kalsiumvetyfosfaattia; voiteluaineita, esim. steariinihap-poa, polyetyleeniglykolia, magnesiumstearaattia, talkkia 20 tai piidioksidia, hajotusaineita, esim. riisi-, peruna-tai maissitärkkelystä, natriumtärkkelysglykolaattia tai natriumkroskarmelloosia (ts. natriumkarboksimetyylisellu- • · · *. . loosaa); sidosaineita, esim. esigelatinoitua maissitärkke- • ♦ · 6 117888

Havaittiin, että polysorbaatit olivat toivottavia kostutusaineita. Mielenkiintoisia kostutusaineita ovat Po- lysorbate 20 (Tween 20®), Polysorbate 40 (Tween 40®), Po- lysorbate 60 (Tween 60®), Polysorbate 80 (Tween 80®), Po- 5 lysorbate 65 (Tween 65®), Polysorbate 85 (Tween 85®).

Mielenkiintoisempia kostutusaineita ovat Polysorbate 20,

Polysorbate 40, Polysorbate 60, Polysorbate 80. Edullinen kostutusaine on Polysorbate 80.

Mielenkiintoiset koostumukset sisältävät koko koo- 10 stumuksen painosta: nebivololihydrokloridia: 1 - 4 % täyteaineita: 60 - 90 % hajotusainei ta: 3 - 10 % sidosaineita: 0,5 - 5 % 15 kostutusaineita: 0,1 - 1,0 %

Mielenkiintoisemmat koostumukset sisältävät koko koostumuksen painosta: nebivololihydrokloridia: 1 - 4 % täyteaineita: 75 - 85 % 20 hajotusaineita: 4 - 8 % sidosaineita: 1 - 3 % ·. voiteluaineita: 0,4-0,9% ···'· ’. . kostutusaineita: 0,1 - 0,8 % • · · . 1 2 3 *| Edulliset koostumukset sisältävät koko koostumuksen ♦ · · 2 *· 25 painosta: ·· · • · · .

Σ .* nebivololihydrokloridia: 2 - 3 % ·.·.· laktoosia: 55 - 65 % ί.ϊ ϊ maissitärkkelystä: 15 - 25 % natriumkroskarmelloosia: 5 - 7 % ; ·*·.. 30 hydroksipropyylimetyyli- selluloosaa: 1-3% • · ·*» /# polysorbaattia: 0,1-0,5% • · · *· ” magnesiumstearaattia: 0,4 - 0,6 % 1 ♦ ··· • · *...* Tämän keksinnön koostumusten valmistamiseksi mik- > 35 rojauhettua nebivololihydrokloridia sekoitetaan sopiviin ♦ · · • * • · 3 7 117888 apuaineisiin ja rakeistetaan. Edullisesti nebivololihydro-kloridi rakeistetaan täyteaineen tai täyteaineiden kanssa ennen muiden apuaineiden sekoittamista. Kaikkein edullisimmin käytetyt täyteaineet ovat laktoosia ja maissitärk-5 kelystä.

Kostutusaineen ja nebivololihydrokloridin välinen painosuhde on tärkeä tekijä. Hyvän liukenemisen saavuttamiseksi aktiivisen aineosan on oltava riittävästi kostutettu. Toisaalta, kun kostutusaineen määrä on liian suu-10 ri koostumuksessa, tuloksena olevilla tableteilla ei ole asianmukaista kovuutta ja siitä johtuen mainitut tabletit eivät ole sopivia teolliseen tuotantoon.

Kostutusaineen ja nebivololihydrokloridin välinen painosuhde voi vaihdella välillä noin 0,025 - 0,5. Mainit-15 tu suhde voi edullisesti vaihdella välillä noin 0,025 -0,3. Vielä edullisemmin mainittu suhde vaihtelee välillä noin 0,04 - 0,25. Kaikkein edullisimmin mainittu suhde vaihtelee välillä noin 0,06-0,1.

Tämän keksinnön mukaiset tabletit voivat olla suo- 20 ria pyörähdyssylintereitä tai niillä voi olla sauvamainen muoto, jonka päätypinnat voivat olla suoria tai kuperia ja .. jonka reunat voivat olla tasattuja. Mainituissa tableteis- • · · *, , sa voi olla viivoja tai katkaisumerkkejä ja niiden pinnal- • · · *· *· la voi olla tunnuskuvio tai muita merkintöjä.

• · · ’· *Σ 25 Tämän keksinnön lisäkohta kohdistuu menetelmään ·· · : *.· sellaisen potilaan hoitamiseksi, joka kärsii sydäntautei- ·,:,ί hin ja verenpainetautiin liittyvistä tiloista, jossa mene- • · · : telmässä potilaalle annetaan suun kautta farmaseuttista koostumusta, joka käsittää kiinteän annostusmuodon, joka 30 sisältää mikro jauhettua nebivololihydrokloridia. Voidaan .···, arvioida, että aktiivisen aineosan täsmällinen terapeutti- • · • nen annos riippuu potilaan iästä ja tilasta ja hoidettavan ···' *! tautitilan luonteesta ja se on osallistuvan lääkärin Ιο- | • · · *...· pullisessa harkinnassa. Kuitenkin yleensä tehokkaat annok- 35 set sydäntauteihin ja verenpainetautiin liittyvien tilojen • · · • t • · ·*· 117888 β hoitamiseksi ovat välillä noin 0,1 - 50 mg, edullisimmin noin 1 - 10 mg, esimerkiksi 5 mg aktiivista aineosaa yk-sikköannosta kohti, joka voidaan antaa yhtenä tai jaettuina annoksina, esim. 1-4 kertaa päivässä.

5 Kokeellinen osa

Esimerkki 1: Nebivololihydrokloridin valmistus (+)-[2R*[lS*,5S*(S*)]]+[2R*[lS*,5R*(R*)]]-a,af-[ iminobis (metyleeni) ] bis [ 6-f luori-3,4-dihydro-2H-l-bentso-pyran-2-metanolia] (142 g) konvertoitiin hydrokloridisuo-10 läksi etanolissa (1 000 ml). Kiteet suodatettiin pois ja kiteytettiin etanolista. Kiteytyksen toinen jae kiteytettiin uudelleen etanolista jolloin saatiin 10,3 g (6,6 %) (±)“[2R*[1S*, 5S*( S*) ]]-a, a'[iminobis (metyleeni )]bis[ 6-f luori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyran-2-metanoli]hyrokloridia; 15 sulamispiste 224,9 °C, nebivololihydrokloridi (kiteinen yhdiste 1).

Esimerkki 2: Nebivololihydrokloridin mikrojauhatus 11 kg:n määrä nebivololihydrokloridia mikrojauhet-tiin käyttäen ilmaluokitinmyllyä, jonka jauhatuskiekko oli f 20 varustettu kivillä. Optimaalinen työnopeus on 13 500 kierrosta minuutissa. Kun hiukkaset ovat tarpeeksi pieniä, il- .. mavirta sieppaa ne mukaansa ja johtaa ne tuuliseulalle, • · • jossa ne kerätään talteen, jolloin tuloksena on mikrojau- f • · a *· hettua yhdistettä 1.

• * *.**: 25 Esimerkki 3: Liuotuskoe *· · • · · • t n

Ominaispinta- Liukeneminen 60 *’ | ala, m2/kg min kuluttua

I Kiteinen yhdiste 1 0,226 x 103 28,1 % I

.*··. I Mikrojauhettu yhdiste 3,012 x 103 17,4 % | :-:= 30 I1 1 I ..

• · aa# • · • a ··· ♦ · ♦ · • aa • • · a * a • · • aa 9 117888

Esimerkki 4: Yhdistettä 1 sisältävien tablettien valmistus

Lopullisen tabletin koostu-5 mus: INebivololihydrokloridia 5,45 mg 2,40 %

Laktoosia 141,75 mg 61,6 %

Maissitärkkelystä 46,00 mg 20,0 %

Natriumkroskarmelloosia 13,80 mg 6,00 % 10 Kolloidista kidevedetöntä 0,60 mg 0,26 % piidioksidia IMagnesiumstearaattia 1,15 mg 0,50 %

Hydroksipropyylimetyylisel-luloosaa (Hypromelloosi) 2910 15 4,60 mg 2,00 % mPa.s (1)

Polysorbate 80 0,46 mg 0,20 %

Mikrokiteistä selluloosaa 16,10 mg 7,00 % . ' .

·1'..· • · :t " (1) Hypromelloosi on Englannissa hyväksytty nimi samoin « i 1 *· " kuin suositeltava kansainvälinen omistusoikeudeton nimi • t • · · *. " hydroksipropyylimetyyliselluloosalle. Hydroksipropyylime- • · 1 : 1.1 25 tyyliselluloosan luokat erotetaan toisistaan nelinumeroi- ί.-,ί sella koodilla, joka tässä on 2910. Kaksi ensimmäistä nu- meroa edustavat metoksyyliryhmien likimääräistä prosentuaalista pitoisuutta ja kolmas ja neljäs numero esittävät hydroksipropyyliryhmien likimääräistä prosentuaalista pi- .···. 30 toisuutta. Ilmaisu "15 mPa.s" viittaa 2 %:sen liuoksen • · *" 15 mPa.sin viskositeettiin 20 eC:ssa.

• · • · · *. 1: Sidosaineliuoksen valmistus • · · 92 g hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 2910 # 15 mPa.s ja 9,2 g polysorbaatti 80:a liuotettiin 1 840 • i:· * 1 1 • · 1 1 117888 ίο g:aan demineralisoitua vettä magneettisekoituksen alaisena 90 °C:n lämpötilassa.

Rakeiden valmistus 109 g nebivololihydrokloridia, 138 g natriumkros-5 karmelloosia, 2 835 g laktoosia ja 920 g maissitärkkelystä sekoitetaan keskenään leijukerrosrakeistimessa 500 - 600 kPa:n työpaineessa. Ilman syöttölämpötila on 60 °C. Sekoi-tusprosessia jatketaan, kunnes poistoilman lämpötila on saavuttanut 30 °C. Tämän jälkeen sidosaineen liuos ruisku-10 tetaan pulveriseokseen. Ruiskutuksen jälkeen rakeet kuivataan ilman syöttölämpötilan ollessa 75 °C.

Puristusseoksen valmistus

Kuivatut rakeet, 322 g mikrokiteistä selluloosaa, 138 g natriumkroskarmelloosia, 13 g kolloidista, kidevede-15 töntä piidioksidia ja magnesiumstearaattia seulotaan ruostumattoman teräskehikkoseulan (silmäkoko 0,95 mm) läpi ja niitä sekoitetaan keskenään planeettapulverisekoittimessa, kunnes saadaan homogeeninen seos.

Talettien valmistus 20 Edellä esitetystä puristusseoksesta valmistetaan 230 mg:n tabletteja käyttäen pyörivää tablettipuristinta.

Esimerkki 5: Liuotuskoe • ** • · Standardiliuoksen valmistus * · · : • * * j Suunnilleen 54,5 mg nebivololihydrokloridia punnit- • · · .* 25 tiin tarkasti 50 ml:n mittalasiin. Mainittu määrä nebivo- • · · • ;* lolihydrokloridia liuotettiin metanoliin ja laimennettiin i * · *·:** täyteen tilavuuteen (50 ml) metanolilla.

• · « ·.* * Vertailuliuoksen valmistus 5 ml:n määrä standardiliuosta (kts. edellä) pipe- f : 30 toitiin 500 ml:n mittalasiin. Lumetabletti sekä 300 ml 0,1 N kloorivetyhappoa lisättiin. Tämä liuos lämmitettiin « · · . 37 °C:seen ja sitä ravisteltiin mekaanisesti 30 minuuttia.

• * · • il

Liuos laimennettiin edelleen 500 ml:n tilavuuteen 0,1 N

• · *·"* kloorivetyhapolla. Tämän jälkeen liuos suodatettiin 15 j *.. 35 pm:n suodattimen läpi.

• · * • · • · : u 117888 Näyteliuoksen valmistus

Tabletti, joka sisälsi mikrojauhettua nebivololi-hydrokloridia (valmistettu esimerkissä 4 esitetyllä tavalla), asetettiin European Pharmacopoeia-julkaisussa kuvatun 5 Paddle-laitteen liuotusastiaan pyörimisnopeuden ollessa asetettu 50 ± 2 kierrokseen minuutissa ja liuotusväliai-neen ollessa 0,1 N kloorivetyhappoa ja säädetyn lämpötilan 37 ± 0,5 °C.

Mittaus - 10 45 minuutin sekoituksen jälkeen liuotusastiassa 6 ml:n näyte poistettiin liuotusastiästä ja se suodatettiin 15 pm:n reagenssisuodattimen läpi. Näytteen absorbanssi mitattiin käyttäen spektrofotometria (toisen suodatuksen jälkeen 0,2 pm:n suodattimen läpi) sen maksimiaallonpituu-15 della lähellä 280 nm:a 10 mm:n kennossa "sokeaa liuosta" vastaan, joka koostui 0,1 N kloorivetyhaposta.

Laskeminen

Askorj . = 54.5 . Ac_ w. . ' "ΐ 20 jossa As = "vertailuliuoksen" mitattu absorbanssi

Ws = nebivololihydrokloridivertailumateraalin punnit- ;·, tu määrä mg-yksiköissä • * · * · • · · ‘ ", liukenemis-% = _A^_ . 100 *** *..* " 25 As korj.

• * * • I* jossa A45 = 45 minuutin näytteen mitattu absorbanssi • I « *·:·* Esimerkissä 4 valmistettujen näytteiden liukenemi- • · · ·.* · nen oli 75-%:ista, ts. 75 % liukeni 45 minuutin kuluessa.

·· • * φφφ • · Φ • · • · ···, • · # * · • * * • · Φ · · φ t φ φ φ φ φ • a # φ φ φφφ Φ φφφ φ · • * . a φ φ : 12 117888

Esimerkki 6: Kiteistä nebivololia sisältävien tablettien liukenemisen vertaaminen mikrojauhettua nebivololia sisältävien tablettien vastaavaan 5 ITrabletti 1 Tabletti 2

Yhdiste 1, kiteinen Yhdiste 1, mikro- 5,45 mg jauhettu

Polysorbaatti 80 Polysorbaatti 80 2,30 mg hydroksipropyylime- hydroksipropyylime- 10 tyyliselluloosa 2910 tyyliselluloosa 2910 15 mPa.s 15 mPa.s 4,60 mg

Laktoosi Laktoosi 139,91 mg

Maissitärkkelys Maissitärkkelys 46,00 mg

Acdisol Acdisol 13,80 mg 15 Mikrokiteinen sellu- Mikrokiteinen sellu- 16,10 mg

loosa loosa H

Kolloidinen, kideve- Kolloidinen, kideve- I

detön piidioksidi tön piidioksidi 0,69 mg

Magnesiumstearaatti Magnesiumstearaatti 1,15 mg 20 • 1·

: Tablettien liukenemismäärät mitattiin käyttäen ana- S

# · · : logista menettelyä esimerkissä 5 kuvatun kanssa. Tabletit • 1 · .1 / asetettiin Paddle-laitteen liuotusastiaan, jonka pyörimis- • · * I nopeus oli asetettu noin 100 kierrokseen minuutissa, liuo- * · 1 *;j;1 25 tusväliaineen ollessa keinotekoista mahanestettä ja lämpö- • · · *·1 1 tilan ollessa säädetty 37 °C:seen. Kiteistä nebivololia sisältävän tabletin (tabletti 1) liukenemismäärä jäi alle ·# : 1·· 50 %:n 45 minuutissa, kun taas mikro jauhettua nebivololia ϊ,,.ϊ sisältävän tabletin (tabletti 2) liukenemismäärä kohosi .·. : 30 yli 75 %:n 45 minuutissa.

* · 1 • 1 1 • · • · ··1 • · ····' • ·· · 1 • · • ® · • · · 1

Claims (10)

1. Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta ja aktiivisena ai- 5 neosana nebivololia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että aktiivinen aineosa on mikrojauhetussa kiinteässä muodossa ja kostutusaineen ja aktiivisen aineosan painosuhde on välillä 0,025 ja 0,5.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen farmaseuttinen 10. koostumus, tunnettu siitä, että farmaseuttinen koostumus on kiinteä farmaseuttinen koostumus.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että aktiivinen aineosa on nebivololihydrokloridin mikrojauhettu muoto,

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että nebivololihydrokloridin mikrojauhetun muodon ominaispinta-ala on vähintään 23 x 103 cm2/g (2,3 x 103 m2/kg) .

5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen farmaseuttinen 20 koostumus, tunnettu siitä, että mainittu far maseuttinen koostumus sisältää 1 - 4 % nebivololihydroklo-ridin mikro jauhettua muotoa. : 6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen farmaseuttinen • # · • m .·, : koostumus, tunnettu siitä, että kostutusaine on • · · ;·.·[ 25 polysorbaatti. ♦ ·

7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen farmaseuttinen • · · *·· koostumus, tunnettu siitä, että mainittu far- « f *·* * maseuttinen koostumus on tabletti.

8, Patenttivaatimuksen 3 mukainen farmaseuttinen a : *·· 30 koostumus, tunnettu siitä, että mainittu far- • « · ϊ,.,ϊ maseuttinen koostumus on tabletti, jolla on oleellisesti .·. : seuraava koostumus: *··. Nebivololihydrokloridia 2,40 % *" Laktoosia 61,6 % • : ’·* 35 Maissitärkkelystä 20,0 % * * * Natriumkroskarmelloosia 6,00 % 117888 Kolloidista, kidevedetöntä piidioksidia 0,26 % Magnesiumstearaattia 0,50 % Hypromelloosia 2910 15 mPa.s 2,00 % Polysorbaatti 80:a 0,20 %

5 Mikrokiteistä selluloosaa 7,00 %

9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että se liukenee 75-%risesti 45 minuutissa.

10. Nebivololihydrokloridin mikrojauhettu muoto, 10 tunnettu siitä, että sen ominaispinta-ala on vähin tään 23 x 103 cm2/g. • · • 1 • · · « • · · * ·· ··· • 1 · • · • · · .... • 1 1 • · • · « • · · ... • · · t·» * · · • · · • · « ·· • · • ·· * «« • t • · *·· • · * · · • · · ♦ · *·· • · * « • · · ·· * 1 • M * 1 · • » • · • · 1 117888