JPH02264744A

JPH02264744A - 光学活性なｐ―フルオロフェノキシ誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPH02264744A
Application number: JP8533489A
Authority: JP
Inventors: Kenichi Mochida; 持田　顕一; Yukiyasu Kuge; 久下　幸泰; Akira Horiguchi; 晃堀口; Takayuki Uejima; 上島　孝之
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1989-04-04
Filing date: 1989-04-04
Publication date: 1990-10-29

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産栗上立科里分立本発明は、医薬品合成中間体として有用で、光学活性な
ｐ−フルオロフェノキシ誘導体およびその製造法に関す
る。

ｌ米且狡杏本発明化合物に類似の３位に酸素官能基を有する光学活
性なゲルタール酸誘導体の製造法については、例えばキ
モトリプシンを用いた不斉加水分解がテトラヘドロン　
レターズ（Ｔｅ　ｔｒａｈｅｄｏｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ
）２８巻、４９３５ページ（１９８７年）に、犬肝臓エ
ステラーゼを用いた方法がジャーナル　オブオーガニッ
ク　ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｆ＋ｅｍ、、）　５
３巻、１５６７ページ（１９８８年）に記載されている
。またゲルタール酸酸無水物の不斉開環反応をリパーゼ
を用いて行なう方法が、テトラヘドロン　レターズ（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　　２９巻、
１７１７ページ（１９８８年）に報告されている。しか
しこれらの化合物の３位酸素に結合している置換基は、
アセチル、メトキシメチル、ベンジル等のアルコール保
護基のみであり、本発明化合物に関連してフェニル基が
置換した誘導体については全く行なわれていない。また
これらの方法は光学純度、化学収率が必ずしも高くなく
、これらの光学活性ゲルタール酸誘導体から医薬中間体
として有用な本発明化合物に導くためには、非常に長い
工程が必要であり、実用的なものとはいえない。

日が　１しよ゛と　るｉ本発明の目的は、医薬品合成中間体として有用で光学活
性なｐ−フルオロフェノキシペンタノール誘導体および
ｐ−フルオロフェノキシゲルタール誘導体、さらにはそ
の製造法を提供することにある。

１−２　　′　　るための本発明は式（１）〔式中、Ｒ１はＣ１１□ＯＨまたはＣＯＯ１１を表わし
、Ｒ２は、Ｃｌ２０ＣＯＲ″（式中、Ｒ３はアルキルを
表わす）またはＣ０ＯＲ’（式中、Ｒ４はアルキルを表
わす）を表わす〕で表わされる光学活性なｐ−フルオロ
フェノキシ誘導体〔以下、化合物（１）という。他の弐
番号の化合物についても同様である〕およびその製造法
に関する。

ここでＲ３およびＲ４の定義におけるアルキルとは、炭
素数１〜８の直鎖または分岐状の、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、　５ｅｃ−ブチル＋　　ｔｅｒｔ−ブチル＋　ｎ
−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、トヘキシル
、ｎ−ヘプチルおよびローオクチル等があげられる。

次に化合物（１）の製造法について説明する。

化合物（Ｉ）は、後述する化合物（ｌｌａ−ｄ）〔以下
、化合物（ｎ）と総称することがある〕を基質として酵
素および／または微生物を用い不斉アシル化、不斉加水
分解あるいは不斉開環反応により製造することができる
。

ここで基質となる化合物（ｎ）は、次の工程に従い合成
することができる。

（ＩＩり（ＩＶ） ■ （ＩＩ　ｂ）（Ｉｌａ） ■ （ＩＩ　ｃ）（Ｖ） ■ （Ｉｌｄ）Ｏ（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同義であり、Ｒ５はア
ルキルを、Ｒ６はアリールスルホニルまたはアルキルス
ルホニルを表わす）ここで、アルキルは前記アルキルの定義と同じであり、
アリールスルホニルはフェニルスルホニルまたはｐ−、
トルエンスルホニル等が、またアルキルスルホニルはメ
タンスルホニル等がそれぞれ例示される。

反応は、化合物（１１１１）を溶媒中で還元することに
より化合物（ｆＶ）を得ることができる。用いられる溶
媒としては、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等の
エーテル類が好ましく、還元剤としては、水素化リチウ
ムアルミニウム等の金属ハイドライドが好ましい。還元
剤は、化合物（Ｉｎ）に対して２〜８等量を用い、反応
温度は−４０〜３、０℃で、通常１０分〜８時間で反応
は終了する。

こうして得られた化合物（ＩＶ）を溶媒中ｐ−フルオロ
フェノールと反応させることにより化合物（ＩＩａ）が
得られる。反応は、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、クロロホルム等の溶媒中で、ｐ−フルオロフェノ
ールのナトリウム、カリウム等の金属塩を化合物（ｒＶ
）に対して１〜３等量用いる。反応温度は０〜６０°Ｃ
で通常１〜２４時間で反応は終了する。

化合物（Ｔｌａ）を常法によりアシル化することにより
化合物（Ｈｂ）を得ることができる。アシル化の方法と
しては、Ｒ’Ｃ００Ｉ　（式中、Ｒ３は前記と同義であ
る）で表わされるカルボン酸の反応性誘導体、例えば酸
無水物、酸ハラ・イド等と化合物（Ｉｌａ）とをテトラ
ヒドロフラン、クロロホルム等の不活性溶媒中、ピリジ
ン、トリエチルアミン等の塩基の存在下反応させる方法
があげられる。

また化合物（Ｕ　ａ）を酸化剤によって酸化して化合物
（Ｖ）を得ることができる。酸化剤としては、無水クロ
ム酸、過マンガン酸塩等の金属酸化剤が好ましく、溶媒
どしては、アセトン、ピリジン等が用いられる。反応温
度は０〜６０°Ｃで通常１〜２４時間で反応は終了する
。

この化合物（Ｖ）を常法に従いエステル化することによ
り化合物（Ｉｌｃ）が得られる。エステル化の方法とし
ては、化合物（Ｖ）をエーテル等の溶媒中、ジアゾメタ
ンのようなジアゾアルカンと反応させる方法、あるいは
メタノール、エタノール等のアルコール中チオニルクロ
ライド等の活性化試薬または硫酸などの酸類と化合物（
Ｖ）を反応させる方法があげられる。

また化合物（Ｖ）を無水酢酸、無水プロピオン酸等の酸
無水物と無溶媒または酢酸、クロロホルム等の溶媒中で
反応させることにより、化合物（ｎｄ）をえることがで
きる。

次に、この様にして合成される化合物（ＩＩ）から化合
物（Ｉ）への変換について説明する。

なお、この工程で使用される酵素または微生物としては
、化合物（ＩＩ）を光学選択的にアシル化、加水分解ま
たは開環する能力を持つものであればよく、特に限定さ
れる物ではない。この様な能力を有する微生物の具体例
としては、例えば以下に属する微生物があげられる。シ
ュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｓｐ、）　
、リゾプス属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ　ｓｐ、）、アスペル
ギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｓｐ、）、ムコー
ル属（Ｍｕｃｏｒ　ｓｐ、）、キャンシダ属（Ｃａｎｄ
ｉｄａ　ｓｐ、）、アルスロバクタ−属（Ａｒｔｈｒｏ
ｂａｃｔｅｒ　ｓｐ、）。この他動物組織に含まれる酵
素も利用できる。これらの加水分解酵素の中には市販の
物があり、容易に入手することが可能である。市販の加
水分解酵素の具体例としては、リパーゼ　ｐアマノ　（
シュードモナス属由来；天野製薬製）、ニューラーゼ　
Ｆアマノ　（リゾプス属由来；天野製薬製）、リパーゼ
Ａｐ４アマノ（アスペルギルス属由来；天野製薬製）、
リパーゼ　ＭＡｐｌＯ（ムコール属由来；天野製薬製）
、ビッグリバーエステラーゼ（豚肝臓由来；シグマ社製
）、パンクレアチックリパーゼ（豚膵臓由来；シグマ社
製）、５ｐ３８２（キャンシダ由来；ノボ社製）等が挙
げられる。

また、これら酵素または微生物の他に、上記微生物を培
養した培養液、培養液から分離した菌体、菌体破砕液、
あるいは各種酵素分離法によって菌体または培養液、ま
たは動物組織から分離した粗酵素、精製酵素等も使用で
きる。さらに、菌体あるいは抽出精製された酵素を常法
により固定化した固定化酵素も使用することができる。

化合物（Ｉ）において、Ｒ１がＣ）Ｉ　ＺＯＨで、Ｒ２
がＣＩ＋２０ＣＯＲ３である式（Ｉ　ａ）（式中、Ｒ３
は前記と同義である）で表わされる光学活性なｐ〜フルオロフェノキシペンタ
ノール誘導体は、化合物（ＩＩａ）または（■ｂ）を基
質として製造することができる。

化合物（Ｔｌａ）の場合、化合物（Ｉｆ　ａ）を有機溶
媒に溶解させ、弐Ｒ″Ｃ０ＯＨ（式中、Ｒ３は前記と同
義である）で表わされるカルボン酸もしくはその反応性
誘導体の存在下、前述の酵素類を加え撹拌することによ
って化合物（Ｉａ）に変換できる。使用する溶媒として
は、トルエン、ベンゼン等の芳香族系溶媒、エーテル、
イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、クロロホル
ム等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル等の溶媒があげ
られる。基質濃度は、反応液に対して０．５〜２５重量
％用い、使用する酵素濃度は、基質の重量に対して０．
１〜５０重量％である。式Ｒ”Ｃ０ＯＨで表わされるカ
ルボン酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸等の低級
脂肪族カルボン酸が用いられ、その反応性誘導体として
は、酸無水物あるいはメチル、エチル、ビニル、イソプ
ロペニルなどのエステル類が、基質に対して、１〜５等
量用いられる。反応温度は、−２０〜５０℃が好ましく
、反応時間は通常１〜４６時間で終了する。

化合物（Ｉｆ　ｂ）の場合、化合物（ＩＩ　ｂ）を水性
媒体中前述の酵素類を加え撹拌または振盪することによ
り行なわれる。この時、基質である化合物（ｎ　ｂ）を
よく混合させるために、界面活性剤、例えばノニオン（
日本油脂型）等の陰イオン界面活性剤やスパン（関東化
学型）、トリトンＸ（半井化学製）等の非イオン性界面
活性剤あるいは水と混合する、例えばエタノール、ジメ
チルホルムアミド、アセトン等の有機溶媒を添加するこ
ともできる。反応温度は１０〜７０°Ｃが適当であり、
通常は２０〜５０℃が好適である。反応中のｐＨは５〜
８が好ましい。また、加水分解反応によって生成する有
機カルボン酸を中和し、反応中のｐＨを一定に保つため
に緩衝液の使用が好ましく、燐酸ナトリウム、燐酸カリ
ウムなどの無機酸塩の緩衝液、酢酸ナトリウム、クエン
酸ナトリウム等の有機酸塩の緩衝液を使用することがで
きる。また、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
塩基を併用してもよい、基質である化合物（Ｉｌｌ　ｂ
）の使用濃度は、反応液に対し、０．１〜５０重量％で
あり、好ましくは０．５〜２５重量％である。使用する
酵素濃度は、基質の重量に対して０．１〜５０重量％で
ある。反応時間は、反応温度、基質濃度、酵素量等によ
って異なるが、通常１時間〜３日で終了する。

他方、化合物（１）において、Ｒ１がＣ０ＯＨで、Ｒ２
がＣ０ＯＲ’である式（Ｉ　ｂ）（式中、Ｒ４は前記と同義である）で表わされる光学活性なＰ−フルオロフェノキシゲルタ
ール酸誘導体は、化合物（ＩＩｃ）または（ｆｆｄ）を
基質として製造することができる。

化合物（Ｉｌｃ）の場合、前述した化合物（ＩＩＬ＋）
を基質とした方法に準じて実施することができる。

化合物（ｎｄ）の場合、化合物（Ｉｌｄ）を有機溶媒に
溶かし、弐Ｒ’ＯＨ（式中、Ｒ４は前記と同義である）
で表わされるアルコールの存在下、前述の酵素類を加え
撹拌することによって化合′ｊＩ！Ａ（Ｉｂ）に変換で
きる。使用する溶媒としては、トルエン、ベンゼン等の
芳香族系溶媒、エーテル、イソプロピルエーテル等のエ
ーテル系溶媒、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、アセ
トニトリル等の溶媒が使用することができる。基ｔｍ度
は、反応液に対して０．５〜２５重量％用い、アルコー
ルは、メタノール、エタノール、プロパツール等の低級
アルコールを基質の１〜１０等量用いることが望ましい
。

反応温度は、−２０〜５０°Ｃが好ましく、反応時間は
通常１〜４６時間で終了する。

反応混合物から化合物（ｉ）を単離精製するには、酵素
類を濾別後、抽出、濃縮、カラムクロマトグラフィー等
によって行なうことができる。

以下の実施例および参考例により本発明の詳細な説明す
る。また本発明化合物の医薬品合成中間体としての有用
性について合成例に示す。

実施例１（＋）−３〜　（４−フルオロフェノキシ）−５アセト
キシペンタノールの製造参考例１で得られる３−（４−フルオロフェノキシ）ペ
ンタン−１，５−ジオール１ｇを２０ｍ１のトルエンに
溶解し、０゜４８・ｍｌの無水酢酸と４００ｍｇのりボ
ザイム（、ノボ社製）を加え、室温で３時間３０９緩や
かに撹拌した。反応液から酵素を濾別し、トルエンで洗
浄し、トルエン層を集め、飽和重曹水で洗浄後、乾燥し
、減圧濃縮した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
すると、油状の目的化合物１．０３ｇ（収率８６％）を
得た。

ＴＲ（ｃ−ｍ−’）　　：３４００．１７３５．１５０
２．１２０５ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ：　６．８（
４Ｈ，ｍ）、　　４．５２（ｌｔｌ、ｍ）。

４．１８（２Ｈ，ｎ＋）、３．８（２Ｈ，ｍ＞、２．０
０（３Ｈ，ｓ）、１．９（４１１，ｍ）Ｃ（Ｘ　）　ｏ
＝　＋７．２’　　（Ｃ＝１．　　ＣＩ＋３０Ｈ）また
この化合物を下記に示す方法により　（Ｒ）−（＋）−
α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢
酸（ＭＴＰＡ）エステルに導き、高速液体クロマトグラ
フィー（ＩＩＰＬＣ）により光学純度を測定したところ
、〉９５％ｅｅであった。

ＭＴＰＡエステルの合成法標記化合物９ｍｇを０．５ｍｆｆのテトラヒドロフラン
に溶解し、ピリジン２．７μ℃、ＭＴＰＡクロリド９．
７ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。析出する沈澱物
を濾別し、濾液をＨＰＬＣで分析した。

ＨＰＬＣ：カラムＨ５ＩＬ　（ＹＭＣＡ−００３）　４
．６Ｘ２５０ｍｍ検出；　ＵＶ　２５４ｒ＋＋＋＋移動層；ヘキサン：イソプロパツール・ｕｏＯ：１力ラ
ム温度；４０°Ｃ流速；ｌｎｌ／ｎｌ節分２（＋）−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−アセト
キシペンタノールの製造（別法）実施例１において用い
たりボザイムの代わりに、リパーゼｐ（天野製薬製）２
００ｍｇを用いる以外は実施例１と同様の操作を行ない
、目的化合物１．０１ｇ（収率８４％）を得た。光学純
度〉９５％ｅｅ実施例３（−）−３−（４−フルオロフェノキシ）−１＝アセト
キシ−５−ペンタノールの製造参考例３で得られる３−
（４−フルオロフェノキシ）−１，５−ジアセトキシペ
ンタン６００ｍｇを３０ｃａｌの０．１Ｍ燐酸緩衝液（
０，５％トリトンＸ１００を含む、ｐＨ７）に懸濁させ
、リパーゼｐ（天野製薬製）１５０ｍｇを加え、３０℃
で３時間撹拌を続けた。この間反応液を１規定水酸化ナ
トリウムでｐＨ１に保った０反応液を酢酸エチル５０ｍ
１で２回抽出し、酢酸エチル層を集め減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキ
サン：酢酸エチル−１：１）で精製することにより油状
の目的化合物４３０ｍｇ（収率８３％）を得た。

Ｃ（Ｘ　）　ｏ□　　６．２３’　（ｃ＝０．５１．Ｃ
Ｈ３０Ｈ）本化合物は、旋光度以外の物性値が実施例１
で得られる化合物と一致し、また実施例１と同様にＭＴ
ＰＡエステルに導き光学純度を測定したところ、〉９５
％ｅｅであった。

実施例４〜６（−）−３−（４−フルオロフェノキシ）−１−アセト
キシ−５−ペンタノールの製造（別法）３−（４−フル
オロフェノキシ）−１，５−ジアセトキシペンタン１０
０ｍｇをＩｏｎＩｌの０．１Ｍ燐酸緩衝液（０，５％ト
リトンＸ１００を含む；　ｐＨ７）に懸濁し、第１表に
示す酵素をｌｏＯｍｇ加え反応させ第１表の結果を得た
。

実施例７（−）−３−（４−フルオロフェノキシ）−１−プロピ
オニルオキシ−５−ペンタノールの製造基質として参考
例４で得られる３−（４−フルオロフェノキシ）−１，
５−ジブロビオニルオキシペンタンを用い、実施例３と
同様の操作により目的化合物を得た（収率８１％）。

〔α）　ｏ□　　４．５’　（ｃ−１，ＣＨＪＨ）実施
例８（−）−３−（４−フルオロフェノキシ）−１−ブチリ
ルオキシ−５−ペンタノールの製造基質として参考例５
で得られる３−（４−フルオロフェノキシ）−１，５−
ジブチリルオキシベンクンを用い、実施例３と同様の操
作により目的化合物を得た（収率７６％）。

〔α）　１４．１’　（ｃ＝Ｉ、　ＣＨ３０Ｈ）実施例
９（＋）−３−（４−フルオロフェノキシ）ゲルタール酸
モノメチルエステルの製造参考例７で得られる３−（４−フルオロフェノキシ）ゲ
ルタール酸ジメチルエステル３００ｍｇを１０ｍｊ！の
０，１Ｍ燐酸緩衝液（０，５％トリトンＸ１００を含む
；ｐＨ７）に懸濁させ、豚肝臓エステラーゼ（シグマ社
製）０．１ｍＡ！を加え３０°Ｃで１時間４０分反応さ
せた。反応液を１規定塩酸でｐＨ２に調整し、３０ＩＩ
１℃の酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を集め
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル−１４：　１）で精
製することにより、油状の目的化合物２６０ｍｇ（収率
９２％）を得た。

ＩＲＣｃ＋ｗ−リ　：　１７３５．１？１５．１６０３
．１５０２．１４４ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ：　
６．８（４Ｈ，ｍ）、　　４．８６（ＩＨ，ｍ）。

３．６５（３Ｈ，ｓ）　＋２．７４（４Ｈ１ｍ）（α）
　６＝　＋０．６４°（ｃ＝０．４７．ＣＨｓＯＨ）ま
たこの化合物を下記の方法により（Ｒ）−（＋）−１−
（１−ナフチル）エチルアミンとのアミドに導き光学純
度をＩＩＰＬＣにより測定した結果７８％ｅｅであった
。

（Ｒ）−（＋）−］、−（］１−ナフチルエチルアミド
の合成法標記化合物１０ｍｇを０．５ｍＡのクロロホルムに溶解
し、ジシクロへキシルカルボジイミド９．７ｍｇ。

（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン８
ｍｇを加え室温で３時間反応させた。析出する沈澱物を
濾別し、濾液をＩＩＰＬｃで分析した６ＨＰＬＣ８カラ
ム；ＳＩＬ、　（ＹＭＣＡ−００３）　４゜６Ｘ２５０
＋＋Ｉｌｌ＋検出；　ＵＶ　２５４ｎｍ。

移動層；ヘキサン：イソプロパツール＝１０：Ｘカラム
温度；４０℃　流速；１ｍｊ！／分実施例１０〜１２（＋）−３−（４−フルオロフェノキシ）ゲルタール酸
モノメチルエステルの製造（別法）３−（４−フルオロ
フェノキシ）ゲルタール酸ジメチルエステル１１００ｏ
ｉを１０ｍ１の０．１　Ｍ燐酸緩衝液（０，５％トリト
ンＸ１００を含む；ｐＨ７）に懸濁し、第２表に示す酵
素を加え３時間反応させ第２表の結果を得た。

第２表実施例１３（−）　−３−（４−フルオロフェノキシ）ゲルタール
酸モノメチルエステルの製造参考例８で得られる３・−（４−フルオロフェノキシ）
ゲルタール酸無水物１００Ｉ？１ｇを１０ｍｆｆ１のイ
ソプロピルエーテルに？８解し、０．０８＋＋／２のメ
タノールとリパーゼＰ（天野製薬製）５０ｍｇを加え、
室温で１６時間反応させた。反応液から不溶物を濾別し
、濾液を減圧濃縮すると、油状の目的化合物８２ｍｇ（
収率７２％）を得た。

本化合物は、施光度以外の物性値が実施例９で得られる
化合物と一致し、また実施例９と同様にナフチルエチル
アミンとのアミドに導き、光学純度を測定したところ、
７８％ｅｅであった。

実施例１４・−１６（−）−３−（４−フルオロフェノキシ）ゲルタール酸
モノメチルエステルの製造（別法）３−一（４−フルオ
ロフェノキシ）ゲルタール酸無水物２２０ｍｇを２０ｎ
Ｊ２のトルエンに溶解し、０．１２…ｌのメタノールを
加えた。この溶液各４ｍｌに８０ｍｇの第３表に示す酵
素を加え、１６時間反応させ第３表の結果を得た。

第３表参考例１３−　（４−フルオロフェノキシ）〜ペンタン１．５−
ジオール（Ｉｌａ）の製造３−トシルオキシグルクール酸ジエチルエステル１７．
９　ｇを３００ａ／！のエーテルに溶解し、氷冷しつつ
２．５ｇの水素化リチウムアルミニウムを小量ずつ加え
た。水冷下で３時間撹拌した後、２．５ｎｉｆの水と１
５　ｎ＋ｆの１５％水酸化ナトリウム溶液を添加した。

さらに７．５ｉｊ２の水を加え、析出する不溶物を濾別
した。この不溶物をエーテル３００ｎ＋４２で洗浄し、
濾液とともに減圧濃縮し８８４ｇの油状物質を得た。こ
れを、アセトニ［・リル３００＋ｃＩｌに溶解し、４゜
４８ｇのｐ−フルオロフェノールと７．７ｇの２８％ナ
トリウムメチラートより調製したナトリウム塩の結晶を
加え、室温で一夜撹拌した。反応液に小量の水を加え、
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
することにより、油状の目的化合物６．３ｇ（収率５８
．９％）を得た。

ＩＲ（ｃｍ−’）　　：　　３３５０．　１６００．　
１５０３．　１２０５ＮＭＲ（ＣＤＣＩｚ）　　δ：　
６．９６（４Ｈ，ｍ）、　　４．６５　　（ＩＩ、ｍ）
。

３．７７（４８，ｔ）、２．４２（２Ｈ，ｂｓ）、１．
９６（４Ｈ，ｍ）参考例２化合物（ＩＩ　ａ）の製造（別法）参考例１で用いた３−トシルオキシグルクール酸ジエチ
ルエステルの代わりに３−メシルオキシグルクール酸ジ
メチルエステル１２．７　ｇを用い参考例工と同様の操
作を行なうと４．９ｇ＜収率４５．８％）の目的化合物
を得た。

参考例３３−（４−フルオロフェノキシ）−１，５−ジアセトキ
シペンタン（Ｕ　ｂ　　；　Ｒ’＝ＣＨｚ）の製造３−
（４−フルオロフェノキシ）ペンタン−１゜５−ジオー
ル６．１ｇを１００ｍ１のピリジンに溶解し、水冷しつ
つ６．４ｍｌの無水酢酸を加え、室温で一夜撹拌した。

反応液に小量の水を加え減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル
に溶かし、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した
。溶媒を留去させると油状の目的化合物８．１７ｇ（収
率９６．２％）を得た。

ＩＲ（ｃｎ＋−リ　：　　１７３５．１６００．１５０
５．１２３５ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　　δ：６．９０（
４１１，＋＋＋）、　４．３８　（ＩＨ，ｔ）。

４．１７（４Ｈ，ｍ）、　２．０５（６Ｈ，ｓ）；　２
．０（４Ｈ，ｍ）参考例４３−（４−フルオロフェノキシ）−１，５−ジプロピオ
ニルオキシペンタン（Ｉｆ　ｂ；Ｒ３＝ｃ、ｕｓ）の製
造３−　（４−フルオロフェノキシ）ペンタン−１゜５
−ジオール８００ｍｇを１０ｎｌのピリジンに？８解し
、水冷しつつ１．１５ｎｌの無水プロピオン酸を加え、
室温で一夜撹拌した。反応液に小量の水を加え減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルに溶かし、希塩酸、飽和重曹水、
飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去させると油状の目的
化合物１．０２ｇ（収率８３．７％）を得た。

ＩＲ（ｃｍ−リ　：　　１７３０．１６００．１５００
．１４６０．１３４５ＮＭＲ（ＣＤＣＩり　　δ：　６
．９　（４Ｈ，ｍ）、　４．４０　（ＩＨ，ｔ）。

４．１８　（４Ｈ，ｍ）、　２．１２　＜４８．ｑ＞、
　　１．９８（４Ｌｑ）。

Ｌ、１２（６Ｈ，ｔ）参考例５３−（４−フルオロフェノキシ）−１，５−ジブチリル
オキシペンクン（ＩＩ　ｂ；ｎ３・ＣＪ７）の製造参考
例４で用いた、無水プロピオン酸の代わりに無水酪酸１
．４７ｎ／！を用いる以外は参考例４と同様の操作を行
なうと油状の目的化合物１．１７　ｇ（収率８８．４％
）を得た。

ＩＲ（ｃｒ’）　　：　　１７３５．１５０２．１４６
０．１２０５ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　　δ：　６．８５　
（４８，ｍ）、　４．４０　（ｉｌｌ、ｔ）。

４．２１　（４Ｈ，ｍ）、　２．２８　（４Ｈ，ｔ）、
　２．０２　（４Ｈ，ｑ）。

１．６３（４Ｈ，ｍ）、　０．９６（６Ｂ、ｔ）参考例
６３−（４−フルオロフェノキシ）ゲルタール酸（Ｖ）の
製造３−（４−フルオロフェノキシ）ペンタン−１゜５−ジ
オール１．４ｇを３０ｎｌ２のアセトンに溶解し、無水
クロム酸５．３４　ｇおよび硫酸４．４１ｍ／！を２０
＋／！のアセトンに溶解し調製したジョーンズ試薬を赤
色が消失しなくなるまで滴下した。緑色の沈澱をろ別し
、５０ｎｌ２のアセトンで洗浄し、アセトン溶液を集め
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水
で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去させると淡黄色結晶の目
的化合物１．２５ｇ（収率７９％）を得た。

ＩＲ（ｃｍ−リ　：　　１７２０．１７０５．１５０２
．１４２ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ＋ＣＤ５ＯＤ）δ：　６
．９４（４Ｈ，ｄ）、２．９６（ＩＨ，ｔ）。

１．７３　（４Ｂ、ｍ）参考例７３−（４−フルオロフェノキシ）ゲルタール酸ジメチル
エステル（ＩＩ　ｃ；Ｒ’＝ＣＨ５）の製造３−（４−
フルオロフェノキシ）ゲルタール酸１、２１　ｇを３０
ｍ１．のメタノールに溶解し、−２０°Ｃで塩化チオニ
ル０．８０ｎｌを加え、室温で４時間反応させた。′反
応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水、飽
和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、溶媒を留去させる
と、油状の目的化合物１．２５ｇ（収率７９％）を得た
。

ＩＲ（ｃｍ−’）　　：　　１７３５．１５０２．１４
３５．１２０ＯＮＭＲＣＣＤＣｈ＞　δ：　６．９７　
（４Ｈ，ｍ）、　５．０１　（ＩＩＩ、ｍ）。

３．６４　（６Ｈ，ｓ）、　２．７５　（４１１，ｍ）
参考例８３−（４−フルオロフェノキシ）ゲルタール酸無水物（
ＩＩ　ｄ）の製造３−（４−フルオロフェノキシ）ゲルタール酸１．２１
８をＩｏｎ／！の酢酸と５　ｍｌの無水酢酸に溶解し、
室温で３時間撹拌した後反応液を減圧濃縮した。残渣を
１６時間減圧下に保持し、淡紫色粉末の目的化合物１．
０３ｇ（収率９２％）を得た。

ＩＲ（ｃｍ−’）　　：　　１Ｂ１５．１？６５．１５
００．１４２ＯＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　　δ：　６．８　
（４８，ｍ）、　４．７４　（ＩＨ，ｍ）。

２．９８　　（４Ｈ，ｑ）以下に本発明化合物の有用な医薬品への変換法の例とし
て、下記工程図に従ったネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌ
ｏｌ）の合成例を示す。ネビボロールは、特開昭６０−
１３２９７７号公報に記載されており、β−ブロッカ−
として優れた薬効を示す。

］Ｌネビボロール合成例１６−フルオロ−・２−（２−アセトキシエチル）−３，
４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（
化合物ｂ）の製造実施例１あるいは実施例３等で得られる光学活性な３−
（４−フルオロフェノキシ）−５−アセトキシペンタノ
ール１ｇを３０ｍ１のアセトンに溶解し、撹拌しながら
赤色が消失しなくなるまでジョーンズ試薬を加えた。室
温で１時間反応させた後、小量のメタノールを加え、濾
過した。濾取物を３０ｍ１のアセトンて洗浄し、アセト
ン層を合わせ減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し
、飽和食塩水で２回洗浄後減圧濃縮し、油状の化合物ａ
１．２ｇ（８７％）を得た。

この内８００ｍｇの化合物ａを２ｇのポリ燐酸に加え、
緩やかに撹拌しながら、７０°Ｃで２時間反応させた。

冷却後、反応液中に氷水を加えエーテルで３回抽出した
。エーテル層を飽和食塩水で洗浄後減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状の
目的化合ｖｙＪ５４８ｍｇ　（収率７３％）を得た。

ＩＲ（ｃｍ−’）　　：　１７４０．１６９５．１６２
０．１４８ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩＪ　δ：　６．８−７．
６（３Ｌｍ）、　４．５５（ＩＩＩ、ｍ）４．２８（２
Ｈ，ｔ）、２．７１（２Ｈ，ｄ）、　２．０６（３Ｈ，
ｓ）合成例２６−フルオロ−２−（２−アセＩ・キシエチル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン（化合物Ｃ）の
製造化合物ｔ＋４１２ｍｇを３　ｍ１２のエタノールに溶解
し、１２０ｍｇのソヂウムボロハイドリドを加え室温で
１時間撹拌した。反応液を塩酸で中和し、濃縮後水を加
えエーテルで３回抽出した。エーテル層を飽和食塩水で
洗浄後、乾燥、減圧ｉｌａ縮し７た。

得られた４２４ｎ＋ｇの油状物質の内、３３０ｍｇを４
ＩＩ＋１の酢酸とＯ，’、ｉｍｎの塩酸に溶かし、１０
％パラジウム／炭素８０ｍｇを加え４５°Ｃで３時間水
素を通じ接触還元を行なった。触媒を濾別し、濾液を濃
縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製することにより油状の目的化合物３０Ｂ＋ｙ＋ｇ（
収率９９％）を得た。

ＪＲ（ｃｍ−’）　　：　１７４０．　１６２０．１４
９５．　１２２ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　　δ：　６．
６Ｂ（３Ｈ，ｍ）、　　４．２４（２１１，ｔ）。

３．８８−４．２０（ＩＨ，ｎ＋）、２．７５（１８，
＋ａ）、２．０４（３Ｈ，ｓ）。

１．５−２．２（４１（、ｍ）合成例３６−フルオロ−２−（２−ヨードエチル）−３゜４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（化合物ｆ）の製造化合物ｃ２４５ｍｇを３　ｒａｇのテトラヒドロフラン
に溶解し、６０ｍｇの水素化リチウムアルミニウムを加
え水冷下１時間反応させた。反応液に６０μｌの水と６
０μ尼の１５％水酸化ナトリウムを加え、析出物を濾過
し、濾液を濃縮し、油状の化合物ｄ２０９＋１１ｇを得
た。

同様にして得られる化合物ｄ４７４Ｂを２　ｖａｎのピ
リジンに溶解し、８００ｍｇのトシルクロライドを加え
室温で２時間反応させた６反応液に水を加え、エーテル
で３回抽出し、飽和硫酸銅水溶液、飽和食塩水で洗浄後
、乾燥、濃縮することにより化合物ｅ５８２ｍｇ（収率
６９％）の結晶を得た。

この内２００ｍｇの化合物ｅと１７２ｍｇのヨウ化ナト
リウムに３　ｖａｌｌのアセトンを加え１時間加熱還流
した。冷却後、反応液に酢酸エチルを加え希釈し、飽和
食塩水で洗浄後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製することにより油状の目的化合物１８
３ｍｇ（収率９９％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ：　６．７０（３Ｈ５ｍ）
＋　４．０５（ＩＨ，ｎ＋）。

３．３７（２Ｈ，ｔ）、　２．７５（２Ｈ，ｍ）、　１
．５５−２．４５（４Ｈ，ｍ）合成例４６−フルオロ−２−ビニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン（化合物ｇ）の製造化合物ｆ１００ｍ
ｇを２１１ＩＩｌのトルエンに溶解し、１５０ｕｌのジ
アザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）を加え１時間加熱還
流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗
浄し、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製することにより油状の目的化合物３３ｍｇ（
収率６０％）を得た。

ＩＲ（ｃｍ−’）　　：　１４９０．１２２ＯＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）　　δ　：　６．７０（３Ｈ，ｍ）　、５
．７４−６．１０（ＩＨ，ｍ）　。

５．３０（ＩＨ，ｄ）、　　５．１８（ＩＨ，ｄ）、　
　４．５０（ＩＦｌ、ｍ）。

２．７３（２Ｈ，ｔ）、　　１．４５−２．２０（２Ｈ
，ｍ）合成例５６−フルオロ−２−オキシラニル−３９，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン（化合物ｈ）の製造化合物ｇ
ｌｌｏａ＋ｇを１０＋ａｆの塩化メチレンに熔解し、３
００ｍｇのｌ−クロロ過安息香酸を加え室温で３日間反
応させた。反応液をエーテルで希釈し、飽和重曹水、飽
和食塩水で順次洗浄後、濃縮し残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製すると、４５ｍｇと５２ｍｇ
の目的化合物のジアステレオマー異性体が得られた。こ
の２種の化合物は、特開昭６０−１３２９７７号公報に
記載の化合物と物性値が一致した。

なお、該化合物よりネビボロールへの変換は、同特許に
記載されている。

生豆ｑ泣果本発明により、光学活性なｐ−フルオロフェノキシペン
タノール誘導体およびｐ−フルオロフェノキシグルクー
ル酸誘導体、さらにはその製造法が提供される。該化合
物は医薬品合成中間体として有用である。

手続補正書く自発）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１はＣＨ＿２ＯＨまたはＣＯＯＨを表わし
、Ｒ＾２は、ＣＨ＿２ＯＣＯＲ＾３（式中、Ｒ＾３はア
ルキルを表わす）またはＣＯＯＲ＾４（式中、Ｒ＾４は
アルキルを表わす）を表わす〕で表わされる光学活性な
ｐ−フルオロフェノキシ誘導体。
（２）式（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ）で表わされる化合物を式Ｒ＾３ＣＯＯＨ（式中、Ｒ＾３
は前記と同義である）で表わされるカルボン酸もしくは
その反応性誘導体の存在下、不斉アシル化する能力を有
する酵素および／または微生物を用いて光学選択的にア
シル化することを特徴とする式（ I ａ）▲数式、化学
式、表等があります▼（ I ａ）（式中、Ｒ＾３は前記と同義である）で表わされる光学活性なｐ−フルオロフェノキシペンタ
ノール誘導体の製造法。
（３）式（IIｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ）（式中、Ｒ＾３は前記と同義である）で表わされる化合物を、不斉加水分解する能力を有する
酵素および／または微生物を用いて光学選択的に加水分
解することを特徴とする請求項２記載の式（ I ａ）で
表わされる化合物の製造法。
（４）式（IIｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｃ）（式中、Ｒ＾４は前記と同義である）で表わされる化合物を、不斉加水分解する能力を有する
酵素および／または微生物を用いて光学選択的に加水分
解することを特徴とする式（ I ｂ）▲数式、化学式、
表等があります▼（ I ｂ）（式中、Ｒ＾４は前記と同義である）で表わされる光学活性なｐ−フルオロフェノキシグルタ
ール酸誘導体の製造法。
（５）式（IIｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｄ）で表わされる化合物を式Ｒ＾４ＯＨ（式中、Ｒ＾４は前
記と同義である）で表わされるアルコールの存在下、不
斉開環する能力を有する酵素および／または微生物を用
いて光学選択的に開環することを特徴とする請求項４記
載の式（ I ｂ）で表わされる化合物の製造法。