JPS63109797A - 光学活性なシクロペンテノン類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（１） ％式％ （式中、ＲＩはＣＨ，で 示される置換基であり、Ｘ−ＹはＣＨ，−ＣＨ，もしく
はシスＣＨ−ＣＨを、Ｒは低級アルキル基を示す。Ｒ１
は水素原子またはｋＣＯ−を示し、ｙはハロゲン原子で
置換されていてもよいアルキル基またはアルケニル基を
示す。廉印は不斉炭素を示す） で示される光学活性なシクロベンテノン類の製法に関す
る。

上記一般式（１１で示される光学活性なシクロベンテノ
ン類は、医薬あるいは農巖等の中間体として有用な化合
物であり、たとえばプロスタグランディンル％４体のＭ
要中間体として用いることができる。

従来、かかる一般式（１）で示される光学活性なシクロ
ベンテノン類の製造法については以下に示すようないく
つかの方法が知られている。

１）　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、、＆
４９．４９５９（１９７Ｂ）２）　　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅ
ｒｒｌ、Ｓｏｃ、、　９７８６５（１９７５）８）　　
Ａｃｔａ、Ｃｈｉｍｉｃａ、Ａｃａｄｅｍｉａｅ、Ｓｃ
ｉｅｎｔｉａｒｕｍ。

Ｈｕｎｇａｒｉａｅ、　、　Ｔｏｍｕｓ　１０２（１）
＋　ｐｌ）９１〜１００（１９７９）しかしながら、こ
れらの方法は、たとえば１）の方法について収率、光学
純度などの点で必ずしも満足できるものではな（、副生
物もいくつか生成するという問題があり、２）の方法に
ついては原料であるトリケトン体の合成が容易でなく、
その後の工程数も多いという問題があり、また８）の方
法については出発原料である（→−ｃｉｓ−２−オキソ
ビシクロ（８，８，０１−オクタ−６−エン−８−オー
ルが光学活性体でなければならないうえ、工程数も多い
などという種々の問題があり、いずれも工業的に有利な
製造法とは言えなかった。

このようなことから、本発明者らは前記一般式（Ｉ）で
示される光学活性なシクロベンテノン類を高収率、高純
度で安価にして工業的に容易に製造する方法について検
討の結果、本発明に至った。

すなわち本発明は、一般式（９） （式中、Ｒ１は前記と同じ意味を有し、ｋは／）ロゲン
原子で置換されていてもよいアルキル基またはアルケニ
ル基を示す） で示されるｄＪ−シクロベンテノンエステル類にエステ
ラーゼを作用させて不斉加水分解することにより、一般
式（Ｉｌにおいて置換基Ｒが水素原子である光学活性な
２−ｆｌ！換−４−ヒドロキシ−２−シクロベンテノン
と一般式（１１において置換基ＲがＲ′ＣＯ−であって
上記ヒドロキシル化合物とは対掌体の光学活性なシクロ
ベンテノンエステルとの混合物として得る方法である。

ここで、原料として用いられる一般式（６）で示される
ｄＪ−シクロベンテノンエステル類は、たとえば次式に
示されるようにフランカルビノール類を転位させ、これ
を異性化したのち更に有機カルボン酸類と反応させるこ
とにより容易に合成することができる。

ここで、力゛機カルボン散類としては飽和または不飽和
の有機カルボン酸無水物、有機カルボン酸ハライドがあ
げられ、たとえば無水酢酸、酢酸クロリドまたはプロミ
ド、プロピオン酸クロリドまたはプロミド、無水プロピ
オン酸、ブチリルクロリドまたはプロミド、カプロイル
クロリドまたはプロミド、カプリル酸クロリドまたはプ
ロミド、ステアリン酸クロリドまたはプロミドカブリノ
イルクロリドまたはプロミド、ドデカツインクロリドま
たはプロミド、バルミトイルクロリドまたはプロミド、
クロルアセチルクロリドまたはプロミド、ジクロルアセ
チルクロリドまたはプロミドなどが例示される。

上記の反応において、ｄｉ４−にドロキシ−２−１１１
ｆｆｉ換−２−シクロベンテノンと有機カルボン酸類と
のエステル化反応は、通常のエステル化の条件が適用さ
れ、溶媒の存在もしくは非存在下に塩基触媒を用いて反
応させることにより実施させる。

この反応において溶媒を使用する場合、その溶媒として
はたとえばテトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセ
トン、メチルエチルケトン、トルエン、ベンゼン、クロ
ルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、ヘキサン
等の脂肪族もしくは芳香族炭化水素、エーテル、ハロゲ
ン化炭化水素等の反応に不活性な溶媒の単独または混合
物があげられる。その使用量については特にＩＩＪｗｉ
なく使用することができる。

反応に用いる有機カルボン酸類はｄＪ−４−ヒドロキシ
−２−ｆ！を換−２−シクロベンテノンに対して１当量
以上必要であり、上限については特に制限されないが、
好ましくは４当量である。

触媒としては、たとえばトリエチルアミン、トリｎ−ブ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、炭酸ナトリウム、ナ
トリウムメチラート、炭酸水素カリウム等の有機あるい
は無機塩基性物質があげられる。その使用量は特に制限
されないが、通常ｄＪ−４−ヒドロキシー２−置換−２
−シクロベンテノンに対して１〜５当量である。

溶媒として有機アミンを使用する場合は、該アミンが触
媒として作用することもある。

又、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸等の
酸類を触媒として用いることもできる。

反応温度は通常−２０℃〜１５０℃であるが、好ましく
は一１０℃〜１２０℃の範囲である。

反応時間については特に制限はない。

このような反応により、本発明の原料となる一般式（２
）で示されるｄＪ−シクロベンテノンエステル類が容易
に、好収率で得られ、これらは通常の分離手段、たとえ
ば抽出、分液、濃縮、蒸留等により反応混合物から容易
に単離することができるが、本発明方法を行う場合、そ
の反応混合物をそのまま用いることができる。

かかるｄｉ−シクロベンテノンエステル類の不斉加水分
解は、微生物が生産するエステラーゼあるいは動植物白
米のエステラーゼを作用させて、原料ｄノーシクロベン
テノンエステル類の光学活性体の一方を加水分解するこ
とにより行われる。

この反応で用いられるエステラーゼを生産する微生物と
しては、前記一般式（６）で示されるｄＪ−シクロベン
テノンエステル類を不斉加水分解する能力を有するエス
テラーゼを生産する微生物であればよく、特に限定され
るものではない。

尚、本発明におけるエステラーゼとはリパーゼを含む広
義のエステラーゼを意味する。

このような微生物の具体例としては、たとえばエンテロ
バクタ−属、フルスロバクター属、ブレビバクテリウム
Ｄｎ　Ｎシェードモナス属、アルカリ土類金属、ミクロ
フッカス属、クロモバクテリウム属、ミクロバクテリウ
ム属、コリネバクテリウム属、バクルス属、ラクトバク
ルス属、トリコデルマにイ、キャンディダ属、サツカロ
ミセス属、ロドトルラ属、クリプトコツカス属、トルロ
プシス属、ビヒア属、ペニシリウム属、アスペルギルス
属、リゾプス属、ムコール属、オーレオバクディウム属
、アクチノムコール屈、ノカルディア属、ストレプトミ
セス属、ハンゼヌラ属、アクロモバククー属に属する微
生物が例示される。

上記微生物の培養は、通常常法に従って液体培養を行な
うことにより培会液を得る。

たとえば、滅菌した液体培地〔かび類、酵母類用には麦
芽エキス・酵母エキス培地（水１１１こペプトン５ｆ、
グルコース１０ｆ、麦芽エキス８ｆ％酵母エキス８りを
溶解し、ｐＨ６，５とする）、細菌用には加糖ブイヨン
培地（水１１にグルコース１０ｆ１ペプトン５Ｆ、肉エ
キス６ｙ、　　ＮａＣｊ　８　ｆを溶解し、ｐＨ７，２
とする）〕に微生物を接種し、通常２０〜４０℃で１〜
８日間往復振盪培養をすることにより行なわれ、また必
要に応じて固体培養を行なってもよい。

また、これらの微生物起源のエステラーゼのなかには市
販されているものがあり、容易に入手することができる
。市販エステラーゼの具体例としては、たとえば以下の
ものが挙げられる。

シェードモナス属のリパーゼＣリパーゼＰ（大野製薬製
）〕、アスペルギルス属のリパーゼ〔リパーゼＡＰ（大
野製薬）：ｌ、ムコール属のリパーゼ〔リパーゼＭＡＰ
（大野製薬製）、キャンディダ・シリンドラッセのリパ
ーゼ〔リパーゼＭＹ（多糖産業製）〕、アルカリ土類金
属のリパーゼ〔リパーゼＰＬ（多糖産業製）〕、〕アク
ロモバクターのリパーゼ〔リパーゼＡＬ（多糖産業製）
〕、〕アルスロバクターのリパーゼ（新日本化学社製）
、クロモバクテリウム属のリパーゼ（東洋醸造製）、リ
ゾプス・デレマーのリパーゼ〔タリパーゼ（田辺製薬製
）〕、リゾプス属のリパーゼ〔リパーゼサイケン（大阪
細菌研究所）〕。

また、動物・植物エステラーゼを用いることもでき、こ
れらの具体的なエステラーゼとしては、以下のものを挙
げることができる。

ステアプシン、バンクレアチン、ブタ肝蔵エステラーゼ
、Ｗｈｅａｔ　Ｇｅｒｍ　ｚ　ｘ　ｆ　ラ−セ。

この反応で用いられるエステラーゼとしては動物、植物
、微生物から得られた酵素が用いられ、その使用形態と
しては、精製酵素、粗酵素、酵素含有物、微生物培養液
、培養物、菌体、培養口演及びそれらを処理した物など
種々の形態で必要に応じて用いることができ、酵素と微
生物を組合わせて用いることもできる。あるいはまた、
樹脂等に固定化した固定化酵素、固定化菌体として用い
ることもできる。

本発明の不斉加水分解反応は、原料ｄＪ−シクロベンテ
ノンエステル類と上記酵素もしくは微生物の混合物を、
通常緩ＳＪ液中で激しく攪拌することによって行われる
。

緩衝液としては、通常用いられるリン酸ナトリウム、リ
ン酸カリウムのごとき無機酸塩の緩衝液、酢酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムの如き１機酸塩の緩衝液等が用
いられ、そのｐＨは、好アルカリ性菌の培養液やアルカ
リ性エステラーゼではｐＨ８〜１１、好アルカリ性でな
い微生物の培養液やｌｔｉアルカリ性を有しないエステ
ラーゼではｐＨ５〜８が好ましい。濃度は通常０．０５
〜２Ｍ、好工しくは０．０５〜０．５Ｍの範囲である。

反応温度は通常１０〜６０℃であり、反応時＋１４１は
一般的には１０〜７０時間であるが、これに限定される
ことはない。

がっ）る反応により、原料ｄｊ−シクロベンテノンエス
テル類のいずれか一方の光学活性体が加水分解されて、
一般式（１）における置換基Ｒ１が水素である光学活性
なシクロベンテノン類が生成し、一方、原料化合物のう
ちの他方の光学活性体であるシクロベンテノンエステル
類は加水分解残としてそのまま残存することになり、結
局、本発明方法においては加水分解生成物および加水分
解残として上記二種の光学活性な化合物が同時に得られ
ることになる。

このような加水分解反応終了後、反応液から加水分解生
成物および加水分解残を分離するためには、加水分解反
応液をたとえばメチルイソブチルケトン、酢酸エチル、
エチルエーテル等の溶媒Ｊこより抽出処理し、有機層か
ら溶媒を留去したのち濃縮残渣を更に蒸留するか、カラ
ムクロマトグラフィーまたは再結晶で処理する等の方法
により行われ、これにより一般式（１）において置換基
Ｒ２が水素原子である光学活性な２−置換−４−ヒドロ
キシ−２−シクロベンテノンと一般式（１）において置
換基島がＲ’ＣＯ−であって上記ヒドロキシル化合物と
は対常体の光学活性なシクロベンテノンエステル類とを
分類することができる。

ここで得られた光学活性なシクロベンテノンエステル類
は必要に応じて更に加水分解し、先に得たとは対掌体の
２−ｆｆ換−４−ヒドロキシ−２−シクロベンテノンと
することもできる。

なお、この不斉氷解反応でリパーゼとしてシェードモナ
ス属あるいはアルスロバクタ−属に嘱するリパーゼを用
いる場合には比較的高い光学純度で光学活性なシクロベ
ンテノン類を高収率で得ることができる。

また、この加水分解の際、緩衝液に加えてトルエン、ク
ロロホルム、メチルイソブチルケトン、ジクロルメタン
等の反応に不活性な有機溶媒を使用することもでき、こ
れらを使用することによって不斉氷解を有利に行うこと
ができる。

以下、実施例により本発明を説明する。

原料製造例１ フラスコに水ｉ、　ｏ　ｏ　ｏｍａおよびリン酸水素２
カリ０．５ｆを仕込み、５％リン酸にてｐＨを４．５に
ｇ１１整する。

これに２−（ω−メトキシカルボニルヘキシル）−フル
フリルアルコール２０２を加え、１４時間加熱攪拌する
。その後反応液のｐＨを７．０にｗ４祭し、更ξζ６時
間反応を続ける。

反応終了後、トルエン２００ｍｊにて２回抽出する。有
機層を減圧下（ζ濃縮し、濃縮残渣１８．６２を得る。

この濃縮残渣１８．６Ｆをジクロルメタン１００ｍＪに
溶解し、ピリジン８０ｍＪを加える。内温を０〜１０℃
に保ちながら塩化アセチル１２．７２を２時間を要して
加える。同温ｄで１時間保温後、２５〜８０℃にて３時
間反応させる。

反応終了後、水、１％希塩酸、１％道曹水、水で順次洗
浄し、有ｆＡＭを硫酸マグネカラムで乾燥後、減圧下に
濃縮し、ｒｉＡＭ残渣２０．６　Ｆを得る。

これを、トルエン：酢酸エチル（５：２）混合液を用い
てシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−
アセトキシ−２−（ω−メトキシカルボニルヘキシル）
−２−シクロベンテノン１８．２Ｆを得る。

ｍ、ｐ　５８℃ 実施例１ 攪拌装置、温度計を装着したフラスコに０．８Ｍリン酸
ハｙ　７　ｙ　　（ｐＨ７−５）　１０　Ｑｒｎｊ　１
４−アセトキシ−２−（ω−メトキシカルボニルヘキシ
ル）−２−シクロベンテノン４ｔ１ジクロルメタン２ｍ
Ｊおよびシェードモナス属リパーゼ（アマノリバーゼｒ
ＰＪ　）　４００ｍＷを仕込み、２５〜８０℃にて１８
時間激しく攪拌する。

反応終了後、反応液をトルエン４０ｍｌにて２回抽出す
る。有機１Δを合わせて減圧下に濃縮し、濃縮残渣８．
９８Ｆを得た。

濃縮残渣をトルエン：酢酸エチル（５：３）を用いてカ
ラムクロマト精製し、 ４Ｒ（＋１−ヒドロキシ−２−（ω−メトキシカルボニ
ルヘキシル）−２−シクロベンテノン１、０　１　ｆ　
ＣＣｅＸ１：＋１５．１°（Ｃａｌ、メタノール）（８
８％ｅｅ）、ｍ、ｐ５８℃〕および４Ｓ（→−ア七トキ
シー２−（ｍ−メトキシカルボニルヘキシル）−２−シ
’ｙ　ａヘンｆ）　ン２．８０　ｆ　（＠％；　−４８
，１℃（ｃ　””　１　＊メタノール）、ｍ−ｐ４１℃
〕を得た。

実施例２ ４−アセトキシ−２−（６−メトキシカルボニルヘキシ
ル）−２−シクロベンテノン４ｆおよびシェードモナス
属リパーゼ（アマノリパーゼｒＰＪ）４００ｍｒをフラ
スコに仕込み、４０℃にて５時間激しく攪拌する。

反応終了後、実施例１と同様に後処理して４Ｒ（＋）−
ヒドロキシ−２−（６−メトキシカルボニルヘキシル）
−２−シクロベンテノン０．９８Ｆ〔回せ＋１４．９（
Ｃ３１，メタノール）（８６，７％ｅ　ｅ　）　］　Ｐ
、ｒよび４Ｓ（→−アセトキシー２−（６−メトキシカ
ルボニルヘキシル）−２−シクロベンテノン２、６　ｂ
　ｆ　Ｃ回”ｎ　　−４ｏ、ｆ　（（＝ｌ　、Ｊ　タン
ール）　）　’ｉ’　ｔ”Ｊた。

実施例８ 実施例１におけるリパーゼをアルスロバクタ−Ｕリパー
ゼ（新日本化学社Ｈ）　８０　ｏｍｆに代える以外は実
施例１と同様に反応、後処理して、４Ｒ（＋）−ヒドロ
キシ−２−（ω−メトキシカルボニルヘキシル）−２−
シクロペンテノ１．２１ｆ　（同”ｎ　”　１６．１’
　（Ｃ１ｍ１　、メタ／　　ＪＬｚ　）　）　＃　ヨヒ
４　Ｓ　（→−アセトキシー２−（ω−メトキシカルボ
ニルヘキシル）−２−シクロベンテノン２．５４ｆ（＠
”、：　−４０，４’（Ｃ輯１　、メタノールシン〕を
得た。

実施例４ ４−アセトキシ−２−（６−メドキシカルボニルヘキシ
ル）−２−シクロベンテノン４．Ｏｆおよびアルスロバ
クタ−属リパーゼ（新日本化学社製）　８００ｍｐをフ
ラスコに仕込み、実施例２と同様に不斉氷解反応、後処
理して４Ｒ（＋１−ヒドロキシ−２−（６−メドキシカ
ルボニルヘキシル）−２−シクロベンテノン（ｍｏ　＋
ｌ　５．♂（Ｃ−’ｍｌメタ／　−，１ｌｚ）　（９２
，８％ｅｅ）］および４Ｓ（→−アセトキシー２−（６
−メドキシカルボニルヘキシル）−２−シクロベンテノ
ンｃ　ｒｆｆ）％’　−４ｒ（Ｃミ１．メタノール）〕
を得た。

実施例５ 実施例２におけるリパーゼをクロモバクテリウム属リパ
ーゼ（東洋醸造製、リパーゼＬＰ）に代える以外は実施
例２と同様に反応、後処理して、４Ｒ（＋）−ヒドロキ
シ−２−（ω−メトキシカルボニルヘキシル）−２−シ
クロベンテノン０−９９　ｆ　（＠％　”　１　Ｂ−ｇ
′（Ｃ−１＋　ｆｉ　タ／　　ｔ’　）（８１，２％ｅ
、ｅ、）］と４Ｓ←）−７セトキシー２−（ω−メトキ
シカルボニルヘキシル）−２−シクロベンテノン１．４
Ｆ（＠迅’　−６９，０’（Ｃ±１．メタノール）〕を
得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼ で示される置換基であり、Ｘ−ＹはＣＨ＿３−ＣＨ＿２
   もしくはシスＣＨ＝ＣＨを、Ｒは低級アルキル基を示す
   。Ｒ′はハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル
   基またはアルケニル基を示す） で示されるｄ＿ｂ−シクロペンテノンエステル類にエス
   テラーゼを作用させて不斉加水分解することを特徴とす
   る一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は前記と同じ意味を有し、Ｒ＿２は水素
   原子またはＲ′ＣＯ−を示す。ここでＲ′はハロゲン原
   子で置換されていてもよいアルキル基またはアルケニル
   基を示す。※印は不斉炭素を示す） で示される光学活性なシクロペンテノン類の製法。