JPS63139145A - 光学活性な置換−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子もしくは水酸基の保護基を示し、
ｎは４〜８の整数を示す。）で示される光学活性な置換
−４−ヒドロキシ−２−シクロベンテノンの製造法に関
する。

〈従来の技術〉 上記一般式中で示される光学活性な置換−４−ヒドロキ
シ−２−シクロベンテノンは農薬、香料あるいは医薬品
の中間体として有用であり、たとえばプロスタグランデ
ィン誘導体の重要中間体として用いることができる。

さらに又、これらの光学活性体はたとえばパラトルエン
スルホン酸やメタンスルホン酸などによりスルホン酸エ
ステルに導いたのち、塩基と反応させるか、あるいは又
酢酸ソーダなどと反応させて対応するエステルとしたの
ち加水分解することによって、もとの配位とは逆の立体
配位を有する置換−４−ヒドロキシ−２−シクロベンテ
ノンに導いて利用することもできる。

従来、かかる一般式中で示される光学活性な置換−４−
ヒドロキシ−２−シクロベンテノンの製造法については
たとえば以下に示されるような方法が知られている。

〈発明が解決しようとする問題点〉 しかし、この方法については原料であるトリケトン体の
合成が容易でなく、その後の工程数も多く、収率も低い
ものであって、決して工業的に有利な製造法とは言えな
かった。

このようなことから、本発明者らは製造工程数も短かく
、工業的にも容易に、好収率で一般式中で示される光学
活性な置換−４−ヒドロキシ−２−シクロベンテノンを
製造すべく検討の結果、本発明に至った。

〈問題点を解決するための手段〉 本発明は、一般式（至）および（Ｗ） （上式中、Ｒおよびｎは前記と同じ意味を有する） で示される光学活性な置換ヒドロキシ−２−シクロベン
テノンの混合物を、立体を保持して異性化することを特
徴とする前記一般式ＣＩ）で示される光学活性な置換−
４−ヒドロキシ−２−シクロベンテノンの製造法である
。

ここで、一般式（ｖＩ）および（ｖＩ′）で示される光
学活性な置換ヒドロキシシクロベンテノンの混合物は、
一般式（Ｖｌおよび（Ｖ′） （Ｖ）　　　　　　　　　　　　（Ｖ’　）（式中、Ｒ
１はアシルオキシル基を、Ｒ′は水酸基の保護基を示し
、ｎは前記と同じ意味を有する） で示されるｄＬ−シクロベンテノンエステル類の混合物
を、微生物が生産するエステラーゼあるいは動植物由来
のエステラーゼを用いて不斉加水分解することにより得
ることができる。

この反応原料である一般式（Ｖ）および（Ｖ′）で示さ
れるｄＡ−シクロベンテノンエステル類の混合物は、一
般式（１）および（■′） （式中、ｎは４〜８の整数を示す） で示される８−ヒドロキシ−４−シクロベンテノン誘導
体と４−ヒドロキシ−２−シクロベンテノン誘導体とか
らなる混合物のそれぞれの化合物の側鎖水酸基を保護し
て一般式（ｆｆ）および（■′） （式中、Ｒ′は水酸基の保護基を示し、ｎは前記と同じ
意味を有する） で示されるシクロベンテノン誘導体の混合物を得、これ
を脂肪族カルボン酸類と反応させることにより得ること
ができる。

また、この反応に用いられる一般式（Ｉ［）および（ｌ
ｉｔ’）　　で示される８−ヒドロキシ−４−シクロベ
ンテノン誘導体と４−ヒドロキシ−２−シクロベンテノ
ン誘導体とからなる混合物は、一般式（１） （式中、ｎは前記と同じ意味を有する）で示されるフル
フリルアルコール誘導体を、水を主溶媒とする溶媒中、
ｐＨを８．５〜６の範囲に維持しながら転位させること
により得ることができる。

このような反応をフルフリルアルコール誘導体を出発原
料として表わせば次式のようになる。

（ｆｆ）　　　　　　（ＩＶ’　”） （■）　　　　　（■′） Ｏ ＼憂 （上記式において、Ａは−（ＣＨｚ）ｎｃＨ２−であり
、ｎ　、　Ｒ、Ｒ’およびＲ１は前記のとおりである） 以下、本発明の詳細な説明する。

上記方法において、原料として用いられる一般式（］で
示されるフルフリルアルコール誘導体は、たとえば以下
に示す方法によりフランから容易に製造することができ
る。

Ｈ （上式中　Ｒ２は低級アルキル基であり、ｎは前記と同
じ意味を有する） 一般式（１）で示されるフルフリルアルコール誘導体か
ら一般式（Ｉ）および（Ｉ″）で示される８−ヒドロキ
シ−４−シクロベンテノン誘導体と４−ヒドロキシ−２
−シクロベンテノン誘導体とからなる混合物への転位反
応は、水を主溶媒とする溶媒中、反応液中のｐＨを８．
５〜６に維持しながら、触媒の存在もしくは非存在下に
処理することにより行われる。

この反応において用いられる溶媒は水を主溶媒とするも
のであって、水単独あるいは水に他の有機溶媒が少量混
入した水を主成分とする混合溶媒である。ここで他の有
機溶媒としては、たとえばエチレングリコール、１，８
−プロパンジオール、メタノール、エタノール、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ％ＤＭＳＯ１酢酸エ
チル、酢酸、ジクロルメタン、トルエン、ジメチルエー
テル等の脂肪族もしくは芳香族炭化水素、アルコール、
脂肪酸、エーテル、エステル、ハロゲン化炭化水素等の
反応に不活性な溶媒があげられる。しかしながら、一般
には水にこれらの有機溶媒を共存させる有利さは特にみ
られない。

この反応は触媒を必ずしも必要としないが、触媒を添加
することにより反応速度が向上し、反応率が増大するの
でその使用は有効である。

この反応で触媒を用いる場合、その触媒としては例えば
各種金属塩、有機第４級アンモニウム塩、界面活性剤、
アルコール等があげられる。

各種金属塩としては、例えばナトリウム、カリウム、マ
グネシウム、亜鉛、鉄、カルシウム、マンガン、コバル
ト、アルミニウム等のリン酸塩、硫酸塩、塩化物、臭化
物、酸化塩、有機脂肪酸塩、有機スルホン酸塩等があげ
られ、有機第４級アンモニウム塩の例としては、テトラ
ブチルアンモニウムプロミド、ベンジルトリメチルアン
モニウムクロリド、トリカプリルメチルアンモニウムク
ロリド、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、カ
プリルベンジルジメチルアンモニウムクロリド等があげ
られ、界面活性剤としては、高級脂肪酸塩、ポリオキシ
エチレンアルキルフェノールエーテル、高級脂肪族アル
コール等があげられ、アルコールとしては先に溶媒とし
て例示したメタノール、エタノール、エチレングリコー
ルなどが触媒としても使用され、これらは単独または混
合物として使用される。

触媒を用いる場合、その使用量は通常一般式（Ｉで示さ
れるフルフリルアルコール誘導体に対して１／２００〜
５倍重量の範囲であるが、この範囲外でも適用可能であ
る。

ここで用いた触媒は、反応終了後回収して再使用するこ
とができる。

反応ｐＨは８．５〜６の範囲が好ましいが、更に好まし
くは８．５〜５．５の範囲である。

かかるｐＨを維持するために使用される酸としては、た
とえば塩酸、硫駿、リン酸、ホウ酸、酢酸、プロピオン
酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の通常の
無機酸、有機酸があげられ、アルカリとしてはたとえば
苛性ソーダ、炭酸カリ、炭酸水素ナトリウム、リン酸／
水素カリ、有機アミン類等の通常の無機塩基、有機塩基
があげられる。

あるいはまた、上記酸−塩基の組合せによる緩衝溶液が
ゐげられ、たとえばリン駿／水素カリーリン酸、酢酸ソ
ーダー酢酸、酢酸ソーダーリン酸、フタル酸−炭酸カリ
、リン酸／水素カリ−塩酸、リン酸２水素カリ−炭酸水
素カリ、コハク酸−炭酸水素ナトリウム等が例示される
。

一般には、ｐＨ調整用に使用する酸あるいはアルカリは
塩酸、臭化水素酸等の強酸や苛性ソーダ、苛性カリ等の
強アルカリを避けるほうがより好ましい。

反応温度は０〜２００°Ｃで任意であるが、好ましくは
２０〜１６０°Ｃである。

この転位反応の反応方法としては反応原料を一括して反
応容器に仕込んだのち加熱する方法、水を主溶媒とする
溶媒中にフルフリルアルコール誘導体を反応に要する時
間をかけて極めてゆっくりと滴下する方法など任意の方
法が採られるが、後者の方法による場合には収率面で有
利濃縮、クロマトグラフィー等の操作により、一般式（
１）および（１′）で示される８−ヒドロキシ−４−シ
クロベンテノン誘導体と４−ヒドロキシ−２−シクロベ
ンテノン誘導体とからなる混合物が得られる。

かかる一般式（１Ｍ）および（ｉ′）で示される８−ヒ
ドロキシ−４−シクロベンテノン誘導体と４−ヒドロキ
シ−２−シクロベンテノン誘導体とからなる混合物のそ
れぞれの化合物の側鎖水酸基を保護することにより、一
般式（ｆｆ）および（■′）で示されるシクロベンテノ
ン誘導体の混合物が得られる。

ここで用いられる水酸基の保護基としては、水酸基の保
護基として通常用いられるものが利用され、かかる例と
しては、たとえばトリアルキルシリル基、ジフェニルア
ルキルシリル基等のシリル基、ジヒドロピラニル基、エ
トキシエチル基、メトキシエチル基、メトキシメチル基
、メトキシエトキシメチル基等のエーテル基、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基等のアシル基が挙げら
れる。

かかる保護基を与える具体的な原料化合物として、たと
えばトリメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシ
リルクロリド、ジフェニルメチルシリルクロリドのごと
きシリル化剤、ジヒドロビラン、エチルビニルエーテル
のごときビニルエーテル類、メトキシエチルクロリド、
メトキシメチルクロリド、メトキシエトキシメチルクロ
リドのごときアルコキシアルキルハライド類、無水酢酸
、酢酸クロリド、無水プロピオン酸、プロピオン酸クロ
リド、ブチリルクロリド、クロルアセチルクロリドのご
とき脂肪族カルボン酸類等が例示される。

保護基の導入方法は、導入すべき保護基によって異なり
、以下、保護基別に保護基を導入するための一般的方法
を説明する。

保護基を与える化合物としてシリル化剤もしくはアルコ
キシアルキルハライド類等を用いる場合には、通常、溶
媒の存在下に塩基触媒を用いて反応させることにより行
われる。

この反応において溶媒を使用する場合、その溶媒として
はたとえばテトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセ
トン、メチルエチルケトン、トルエン、ベンゼン、クロ
ルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサン等の脂肪族もしくは芳香族炭化
水素、エーテル、ハロゲン化炭化水素等の反応に不活性
な溶媒の単独または混合物があげられ、その使用量につ
いては特に制限なく使用することができる。

シリル化剤モしくはアルコキシアルキルハライド類の使
用量は原料である８−ヒドロキシ−４−シクロベンテノ
ン誘導体と４−ヒドロキシ−２−シクロベンテノン誘導
体とからなる混合物に対して通常０．８〜１．３当量倍
、好ましくは０．８５〜１．１当量倍であり、過剰量の
使用はシクロベンテノン骨格の２級水酸基と反応するた
め好ましくない。

触媒としては、たとえばトリエチルアミン、エチルジイ
ソプロピルア【ン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、
ジメチルアミノピリジン、ピコリン、炭酸ナトリウム、
水着化カルシウム、炭酸水素カリウム等の有機あるいは
無機塩基触媒があげられ、その使用量は特に制限されな
いが、通常８−ヒドロキシ−４−シクロペンチノン誘導
体、！、４−ヒドロキシー２−シクロベンテノン誘導体
とからなる混合物に対して０．８〜８当量倍である。

溶媒として有機アミンを使用する場合には、該アミンが
触媒としても作用する。

反応温度は通常−４０°Ｃ〜１００℃であるが、好まし
くは一８０〜９０℃の範囲である。

反応時間については特に制限はない。

保護基を与える化合物としてビニルエーテル類を用いる
場合には、通常溶媒の存在下、酸触媒を用いて反応させ
ることにより行われる。

溶媒は先のシリル化剤と同様のものが単独または混合物
として用いられ、その使用量についても特に制限はない
。

ビニルエーテル類の使用量は原料である８−ヒドロキシ
−４−シクロベンテノン誘導体と４−ヒドロキシ−２−
シクロベンテノン誘導体とからなる混合物に対して０，
８〜１．８当量倍、好ましくは０．８５〜１．１当量倍
であり、過剰量の使用は、シクロベンテノン骨格の２級
水酸基と反応するため好ましくない。

触媒としては、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、メタンスルホン酸、（［）、リン酸、８フツ化ホウ
素等の有機あるいは無機酸があげられ、その使用量は、
ビニルエーテル類に対して通常０．００２〜０．８当量
倍である。

反応温度は通常−２０℃〜１２０℃であるが、好ましく
は一１０°Ｃ〜１１０℃の範囲である。

反応時間については特に制限はない。

保護基を与える化合物として有機カルボン酸類を用いる
場合には、通常のエステル化の条件が適用され、溶媒の
存在下に触媒を用いて反応させることにより行われる。

溶媒を使用する場合、その溶媒としては先と同じものが
単独または混合物として用いられ、その使用量について
も特に制限はない。

有機カルボン酸類の使用量は原料である８−ヒドロキシ
−４−シクロベンテノン誘導体と４−ヒドロキシ−２−
シクロベンテノン誘導体とからなる混合物に対して０．
８〜１．８当量倍、好ましくは０．８５〜１．１当量倍
である。

尚、有機カルボン酸類を使用する場合には、次工程のシ
クロベンテノン骨格の２級水酸基をエステル化する反応
も同時に行うことができ、この場合には有機カルボン酸
類の使用量は２当量倍以上必要であって、好ましくは２
〜８当量倍である。

触媒としては、たとえばトリエチルアミン、エチルジイ
ソプロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、
ジメチルアミノピリジン、ピコリン、炭酸ナトリウム、
水酸化カルシウム、炭酸水素カリウム等の有機あるいは
無機塩基があげられ、その使用量は特に制限されないが
、通常８−ヒドロキシ−４−シクロベンテノン誘導体と
４−ヒドロキシ−２−シクロベンテノン誘導体とからな
る混合物に対して１〜６当量倍でアリ、シクロベンテノ
ン骨格の２級水酸基も同時にエステル化する場合には２
〜１０当量倍である。

溶媒として有機アミンを使用する場合には、該アミンが
触媒として作用することもある。

又、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸等の
有機あるいは無機酸等を触媒として使用することができ
る。

反応温度は通常−２０’Ｃ〜１５０°Ｃであるが、好ま
しくは一１０°Ｃ〜１２０°Ｃの範囲である。

反応時間については特に制限はない。

このような反応により、一般式（ｆｆ）および（■′）
で示されるシクロベンテノン誘導体の混合物が容易に得
られ、これらは通常の分離手段、たとえば抽出、分液、
濃縮、クロマトグラフィー等により反応混合物から単離
することができる。

一般式（■）および（■′）で示される±粂令シクロベ
ンテノン誘導体の混合物から一般式（■および（Ｙ′）
で示されるｄｔ−シクロベンテノンエステル類の混合物
へは一般的な脂肪族潴カルボン酸類とのエステル化の条
件が適用され、溶媒の存在もしくは非存在下に触媒を用
いて反応させることにより行われる。

この反応において、溶媒を使用する場合、その溶媒とし
てはたとえばテトラヒドロフラン、エチルエーテル、ア
セトン、メチルエチルケトン、トルエン、ベンゼン、ク
ロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
ン等の脂肪族もしくは芳香族炭化水素、エーテル、ハロ
ゲン化炭化水素等の反応に不活性な溶媒の単独または混
合物があげられる。その使用量については特に制限なく
使用することができる。

ここで使用される脂肪族カルボン酸類としては、飽和ま
たは不飽和の脂肪族カルボン酸無水物、脂肪族カルボン
酸ハライドがあげられ、たとえば無水酢酸、酢酸クロリ
ドまたはプロミド、プロピオン酸クロリドまたはプロミ
ド、無水プロピオン酸、ブチリルクロリドまたはプロミ
ド、カプロイルクロリドまたはプロミド、カプリル酸ク
ロリドまたはプロミド、ステアリン類クロリドまたはプ
ロミドカブリノイルクロリドまたはプロミド、ドデカツ
インクロリドまたはプロミド、パル電トイルクロリドま
たはプロミド、クロルアセチルクロリドまたはプロミド
、ジクロルアセチルクロリドまたはプロミドなどが例示
される。

反応に用いる脂肪族カルボン酸類は原料であるシクロベ
ンテノン誘導体の混合物に対して１当量以上必要であり
、上限については特に制限されないが、好ましくは４当
量である。

触媒としては、たとえばトリエチルアミン、トリｎ−ブ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、炭酸ナトリウム、ナ
トリウムメチラート、炭酸水素カリウム等の有機あるい
は無機塩基性物質があげられる。その使用量は特に制限
されないが、通常シクロベンテノン誘導体の混合物に対
して１〜５当量である。

溶媒として有機アミンを使用する場合は、該アミンが触
媒として作用することもある。

又、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸等の
酸類を触媒として用いることもできる。

反応温度は通常−２０°Ｃ〜１５０℃であるが、好まし
くは一１０″Ｃ〜１２０°Ｃの範囲である。

反応時間については特に制限はない。

このような反応により、一般式（Ｖ）および（Ｖ′）で
示されるｄｔ−シクロベンテノンエステル類の混合物が
容易に、好収率で得られ、これらは通常の分離手段、た
とえば抽出、分液、濃縮、クロマトグラフィー等により
反応混合物から容易に単離することができる。

尚、一般式（Ｖ）および（Ｖ′）における置換基Ｒ１が
アシルオキシル基であり、Ｒ″がアシル基である化合物
を所望する場合は、一般式（１）および（Ｉ′）で示さ
れる８−ヒドロキシ−４−シクロヘンテノン誘導体と４
−ヒドロキシ−２−シクロベンテノン誘導体とからなる
混合物のそれぞれの化合物における２つの水酸基を同時
にエステル化すればよく、この場合には、上記脂肪族カ
ルボン酸類および触媒の使用量を２倍にすれヒドロキシ
−４−シクロベンテノン誘導体と４−ヒドロキシ−２−
シクロベンテノン誘導体とからなる混合物から一般式（
Ｖ）および（Ｖ′）で示され；６ｄｔ−シクロベンテノ
ンエステル類の混合物を一段の反応で製造することがで
きる。

一般式（至）および（■′）で示される光学活性な置換
ヒドロキシ−２−シクロベンテノンの混合物は、一般式
（Ｖ）および（Ｖ′）で示されるｄｔ−シクロベンテノ
ンエステル類の混合物を加水分解する能力を有する微生
物エステラーゼもしくは動植物エステラーゼを用いて、
該エステル類の光学活性体の一方を加水分解することに
より行われる。

この反応で用いられるエステラーゼを生産する微生物と
しては、ｄｔ−シクロベンテノンエステル類の混合物を
不斉加水分解する能力を有するエステラーゼを生産する
微生物であればよく、特に限定されるものではない（本
発明におけるエステラーゼとはリパーゼを含む広義のエ
ステラーゼを意味する。） このような微生物の具体例としては、たとえば以下の属
に属する微生物が挙げられる。

エンテロバクタ−属、アルスロバクタ−属、ブレビバク
テリウム属、シュードモナス属、アルカリ土類金属、ミ
クロコツカス属、クロモバクテリウム属、ミクロバクテ
リウム属、コリネバクテリウム属、バシルス属、ラクト
バシル金属、トリコデルマ属、キャンディダ属・サツカ
ロ亙セス属、ロドトルラ属、クリプトコツカス属、トル
ロプシス属、ビヒア属、ペニシリウム属、アスペルギル
ス属、リゾプス属、ムコール属、オーレオパシディウム
属、アクチノムコール属、ノカルディア属、ストレプト
ミセス属、ハンゼヌラ属、アクロモバクタ−属に属する
微生物 これらの各属に属する微生物としては、たとえば以下の
ものがあげられる。

Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ　ｍ１ｎｕｔａ　、　Ｒｈｏｄ
ｏｔｏｒｕｌａ　ｒｕｂｒａ　。

Ｒｈｏｄｏｔｏｌｕｒａ　ｍ１ｎｕｔａ　ｗａｒ　ｔｅ
ｘｅｎｓｉｓ、ＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａＩｏｎｇｉｂｒ
ａｃｈｉａｔｕｍ　、Ｃａｎｄｉｄａ　ｋｒｕｓｅｉ　
、Ｃａｎｄｉｄａｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ　、Ｃａｎｄ
ｉｄａ　ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ　、　Ｃａｎｄｉｄａｕ
ｔｉｌｕｓ　　、Ｐａｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｆｒａｇｉ
　　、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａａｐｕｔｉｄａ　、Ｐｓｅ
ｕｄｏｍｏｎａｓ　　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ　、Ｐｓ
ｅｕｄｏ−ｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　ａｅｒ
ｕｇｉｎｏａａ　　、Ｂａｃ、１ｌｌｕｓｃｅｒｅｕｓ
　、Ｂａｃｉｌｌｕｓ　　５ｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ　ｐｕ１ｍｉｌｕ＠。

Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ　　ｖａｒ　　ｎ
ｉｇｅｒ　　、Ｎｏｃａｒｄｉａｕｎｉｆｏｒｍｉｓ　
　５ｕｂｔ＋５ｕｙａｎａｒｅｎｕｓ、Ｎｏｃａｒｄｉ
ａ　ｕｎｉｆ−ｏｒｍｉｓ、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ
ｉｕｍ　ｃｈｏｃｏｌａｔｕｍ　　Ｃｈｒｏ−ｍｏｂａ
ｃｔｅｒｉｕｍ　　（ｏｄｉｎｕｍ、Ｆｌａｖｏｂａｃ
ｔｅｒｉｎｍ　ａｒｂｏ−ｎｅｓｃｅｎｓ　、Ｆｌａｖ
ｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｈｅｐａｒｉｎｕｍ、Ｒｌｚｏ
ｐｕｓｃｈｉｎｅｎｓｉｓ　、Ｍｕｃｏｒ　　ｊａｖａ
ｎｉｃｕｓ　　、Ａｓｐａｒｇｉｌｌｕｓｎｉｇｅｒ　
　、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ　　ｆａｅｃａｌｉｓ　　
、Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓｃａｎｄｉｄａ　　、Ｃｏｒｙ
ｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ　　ｓｅｐｅｄｏｎｉｃｕｍ　
　。

Ｓａｃｃａｒｏｍｙｃｅｓ　ｒｏｕｘｉｉ、Ａｒｔｈｒ
ｏｂａｃｔｅｒ　ｓｉｍｐｌｅｘ。

Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　　ｇｒｉｓｅｎｓ　　、Ｂ
ｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍａｍｍｏｎｉａｇｅｎｅｓ
、ＢｒｅＶｉｂａＣｔｅｒｉｕｍ　　ｄｉｖａｒｉｃａ
ｔｕｍ。

Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　　ｖａｒｉａｎｓ　、Ｍｉｃ
ｒｏｃｏｃｃｕｓ　　Ｉｕｔｅｕｓ　　。

Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　　ｃｌｏａｃａｅ　　、Ｃ
ｏｎｙｎｅｂａｃｔｅｒｕｍｅｚｕｉ　、Ｌａｃｔｏ　
　ｂａｃｉｌｌｕｓ　　ｃａｓｅｉ　　、Ｃｒｙｐｔｏ
ｃｏｃｃｕｓａｌｂｉｄｕｓ　、Ｐｉｈｉａ　ｐａｌ（
ｍｏｒｐｈａ　、ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｆｒｅｚｕｅ
ｎｔａｎｓ　　、Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ　　ｐｕ
ｌｌｕｌａｎｓ　　。

Ａｃｔｉｎｏｍｕｃｏｒ　ｅｌｅｇａｎｓ　、Ｈａｎｓ
ｅｎｕｌａ　ａｎｏｍａｌａｖａｒ　　ｃｉｆｅｒｒｉ
ｉ　　ｏｕｔ　　、Ｈａｎｓｅｎｕｌａ　　ａｎｏｍａ
ｌａ　　。

Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ　　ｐａｒｖｕｌｕｓ　　
、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｓｉｎｐｌｅｘ、。

上記微生物の培養は、通常常法に従って液体培養を行な
うことにより培養液を得る。たとえば滅菌した液体培地
〔かび類、酵母類用には麦芽エキス・酵母エキス培地（
水ＩＬにペプトン５ｆ、グルコース１θｆ１麦芽エキス
８Ｎ、酵母エキス８ｇを溶解し、ｐＨ６，６とする）、
細菌用には加糖ブイヨン培地（水１ｔにグルコース１０
ｆ１ペプトン６ｇ、肉エキス５　ｆ　、Ｎａｃ１８ｇを
溶解し、ｐ　Ｈ７，２とする）〕に微生物を接種し、通
常２０〜４０°Ｃで１〜８日間往復振盪培養を行なう。

また必要に応じて固体培養を行なってもよい。

また、これらの微生物起源のエステラーゼのなかには市
販されているものがあり、容易に入手することができる
。市販エステラーゼの具体例としては、たとえば以下の
ものが挙げられる。

シュードモナス属のリパーゼ（天野製薬社ｆｓ）アスペ
ルギルス属のリパーゼ〔リパーゼＡＰ（天舒製薬社製）
〕、ムコール属のリパーゼＭ−Ａｐ（天野製薬社製）、
キャンディダ・シリンドラッセのリパーゼ〔リパーゼＭ
Ｙ（名糖産業社製）〕、アルカリ土類金属のリパーゼ〔
リパーゼＰＬ（名糖産業社製）〕、〕アクロモバクター
のリパーゼ〔リパーゼＡＬ（名糖産業製〕１アルスロバ
クター属のリパーゼ（新日本化手製）、クロモバクテリ
ウム属のリパーゼ（東洋醸造社製）、リゾプス・デレマ
ーのリパーゼ〔タリバーセ（田辺製薬社製）〕、リゾプ
ス属のリパーゼ〔リパーゼサイケン（大阪細菌研究新製
）〕また、動物・植物エステラーゼを用いることもでき
、これらの具体的なエステラーゼとしては、以下のもの
を挙げることができる。

ステアプシン、バンクレアチン、ブタ肝臓エステラーゼ
、Ｗｈｅａｔ　Ｇｅｒｍエステラーゼ。

この反応で用いられるエステラーゼ（加水分解酵素）、
動物、植物、微生物から得られた酵素の使用形態として
は、精製酵素、粗酵素、酵素含有物、微生物培養液、培
養物、菌体、培養白液及びそれらを処理した物など種々
の形態で必要に応じて用いることができ、酵素と微生物
を組合わせて用いることもできる。あるいはまた、樹脂
等に固定化した固定化酵素、固定化菌体として用いるこ
ともできる。

この加水分解反応は、ｄｔ−シクロベンテノンエステル
類と上記酵素もしくは微生物を通常緩衝液中で激しく攪
拌することによって行なわれる。

緩衝液としては、通常用いられるリン酸ナトリウム、リ
ン酸カリウムのごとき無機酸塩の緩衝液、酢酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムの如き有機酸塩の緩衝液等が用
いられ、そのｐＨは、好アルカリ性菌の培養液やアルカ
リ性エステラーゼではｐＨ８〜１１、好アルカリ性でな
い微生物の培養液や耐アルカリ性を有しないエステラー
ゼではｐＨ５〜８が好ましい。

濃度は通常０．０５〜２Ｍ１好ましくは０．０５〜０．
５　Ｍの範囲である。

反応温度は通常１０〜６０’Ｃ！であり、反応時間は一
般的には４〜７０時間であるが、これに限定されること
はない。

尚、加水分解の際、緩衝液に加えてトルエン、クロロホ
ルム、メチルイソブチルケトン、ジクロルメタン等の反
応に不活性な有機溶媒を使用することもでき、これらを
使用することによって不斉氷解を有利に行うことができ
る。

このような加水分解反応終了後、反応液から加水分解生
成物および加水分解残を分離するためには、加水分解反
応液たとえばメチルイソブチルケトン、酢酸エチル、エ
チルエーテル等の溶媒により抽出処理し、有機層から溶
媒を留去したのち濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー
で処理する等の方法により一般式（Ｖｌｌおよび（Ｗ）
で示される光学活性な置換ヒドロキシ−２−シクロベン
テノンの混合物と加水分解残である光学活性な置換アシ
ルオキシ−２−シクロベンテノンをそれぞれ分離するこ
とができる。

対称体製造の原料として用いることができる。

尚、この不斉氷解反応において、リパーゼとしてシュー
ドモナス属あるいはアルスロバクタ−属に属するリパー
ゼを用いる場合には比較的高い光学純度で光学活性な置
換ヒドロキシ−２−シクロベンテノンの混合物を得るこ
とができる。

また、この不斉氷解反応において、緩衝液に加えてトル
エン、クロロホルム、メチルイソブチルケトン、ジクロ
ルメタン等の反応に不活性な有機溶媒を使用することも
でき、これらを使用することによって不斉氷解をより有
利に行うことができる。

一般式（１）で示される置換４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンテノンは、一般式（）Ｔ）および（Ｗ”）で示さ
れる光学活性な置換ヒドロキシ−２−シクロベンテノン
を塩基もしくは触媒の存在下に立体を保持したまま異性
化することにより製造される。

尚、この反応工程の原料である一般式（■で示される光
学活性な置換ヒドロキ）ケクロペンテノンについては従
来全く知られておらず、本発明者らによって初めて合成
された新規化合物であって、光学活性体およびその分離
などについてはその可能性すら知られておらず、該光学
活性体が立体を保持したまま異性化することの可能性や
立体を保持したまま異性化して得られる置換−４−ヒド
ロキシ−２−シクロベンテノンに関する立体配位につい
ては全く知られていなテノンの混合物を立体を保持した
まま異性化させるにあたっては、できるだけ光学純度を
高く保持したまま、すなわち極力ラセミ化を少くして異
性化させることが必要であり、そのためには使用する塩
基もしくは触媒、温度等について適切な条件下に実施す
ることが好ましい。　　・この異性化反応で使用される
溶媒としては、タトエば、水、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、アセトン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル
、クロルベンゼン、ペプタン、ジクロルメタン、ジクロ
ルエタン、ジエチルエーテル、シクロヘキサン等の脂肪
族もしくは芳香族炭化水素、エーテル、ケトン、エステ
ル、ハロゲン化炭化水素のごとき反応に不活性な溶媒の
単独または混合物が使用される。

この反応で使用される塩基もしくは触媒としては、たと
えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メ
チルピペリジン、Ｎ　、　Ｎ’　−ジメチルピペラジン
、ピリジン、ルチジンなどの有機第３級アミン、アルミ
ナ、シリカゲルなどの金属酸化物、苛性ソーダ、苛性カ
リ、炭酸ソーダ、炭酸カリ、炭酸水素ナトリウム、リン
酸１水素カリウムなどの無機塩基類あるいは炭駿塩緩衝
液などの塩基性緩衝液などが適当であす、これらは単独
または２種以上で用いられる。

かかる塩基もしくは触媒の使用量は特に制限されないが
、通常は原料である光学活性な置換ヒドロキシ−２−シ
クロベンテノンの混合物に対して０．００５〜６０倍モ
ルであり、有機第８級アミンや塩基性緩衝液は溶媒を兼
ねて用いることもできる。

反応温度は一２０〜１８０″Ｃの範囲であり、使用する
溶媒、塩基もしくは触媒によって適当に選択される。

たとえば、溶媒として水非存在下に反応を実施する場合
にはラセミ化が起こりにくいため−１０〜９０℃の範囲
で反応を行うことができる。

また、有機第８級アミン−水混合系の場合には−１０〜
５０°Ｃの範囲が好ましく、水のみあるいは強塩基性下
における異性化反応では一２０〜８０℃の範囲が好まし
い。

尚、この異性化反応において、触媒としてクロラールを
用いることもでき、この反応で溶媒を用いる場合に、そ
の溶媒としては水を除く前記例示溶媒が同様に使用され
る。

クロラールの使用量は、原料である光学活性な置換ヒド
ロキシ−２−シクロベンテノンの混合物に対して通常０
．００５〜１倍モルであるが、高立体保持率で、より効
率的に異性化反応を行わせしめるためには０．００５〜
０，５倍モルの範囲であろう 助触媒として塩基を使用することもでき、その種類およ
び使用量については前記したものと同様である。

反応温度は−１０〜１００“Ｃ１好ましくは０〜９０℃
の範囲である。

反応時間については特に制限されない。

このようにして得られた反応混合物から、抽出、分液、
濃縮、蒸留等の一般的な操作によって目的とする一般式
中で示される光学活性な置換−４−ヒドロキシ−２−シ
クロベンテノンを光学純度よく、かつ収率よく得ること
ができる。

〈発明の効果〉 かくして、本発明の方法によれば一般式中で示される光
学活性な置換−４−ヒドロキシ−２−シクロベンテノン
を好収率で、容易に得ることができ、このものは医薬で
あるプロスタグランディン誘導体の中間体として極めて
有用である。

〈実施例〉 以下、実施例により本発明を説明する。

実施例１ フラスコに水ｉ、ｏ　ｏ　ｏ−およびリン酸２水素カリ
ウム０．２ｇを仕込み、５％リン酸にてｐＨを４．４に
調整する。

これにα−（ω−ヒドロキシヘプチル）−フルフリルア
ルコール２１．２１を加え、１２時間加熱攪拌する。

反応終了後、トルエン２００−にて２回抽出処理する。

有機層を減圧下に濃縮し、濃縮残渣２０．８ｇを得る。

この濃縮残渣をジクロルメタン１００ｍに溶解し、ピリ
ジン８０−を加えるっ内温を０〜１０°Ｃに保ちながら
塩化アセチル２８．５１ｉを２時間を要して加える。同
温度で１時間保温後、２６〜８０°Ｃにて８時間反応さ
せる。

反応終了後、水、１％希塩酸、１％重１水および水で順
次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下に濃縮して濃縮残渣２８．８Ｎを得る。

これを、トルエン：酢酸エチル（５：１）混合液を用い
てシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８−
アセトキシ−２−（７−アセトキシヘプチル）−４−シ
クロベンテノンと４−アセトキシ−２−（７−アセトキ
シヘプチル）−２−シクロベンテノンの混合物１８．２
Ｆを得た。

この混合物中の上記化合物の生成比率は７二８であった
。

ｎＤ＝１−４８８２ ０．８Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７，５）１００−中に
上記混合物４．０ｇ、ジクロルメタン８−およびシュー
ドモナス属リパーゼ（アマノリパーゼｒＰＪ　）８ｏｏ
岬を加え、２５〜８０°Ｃにて、１５時間激しく攪拌す
る。

反応終了後、反応液をトルエン４０−にて２回抽出する
。有機層を合わせて減圧下に濃縮し、濃縮残渣８．４５
９を得た。

濃縮残渣をトルエン：酢酸エチル（５：　８）を用いて
カラムクロマト精製してＬ−８−ヒドロキシ−２−（７
−ヒドロキシヘプチル）−４−シクロベンテノンとｄ−
４−ヒドロキシ−２−（７−ヒドロキシヘプチル）−２
−シクロベンテノンの混合物１．１８ｇを得た。

〔α）Ｄ　　９−８　’　（ｃ　＝１、ＣＨＣＬ３）こ
こで得た上記混合物０．５ｇをアルミナ１０ｆとともに
トルエン８〇−中、８０〜４０°Ｃで２４時間攪拌する
。

反応終了後、アルミナを炉別し、炉液を濃縮する。

濃縮残渣をさらにトルエン−酢酸エチル（５：８）にて
シリカゲルカラムクロマト精製してｄ−４−ヒドロキシ
−２−（７−ヒドロキシヘプチル）−２−シクロベンテ
ノン０、４５　ｆｌを得た。

〔α〕Ｄ　＋１６．９°　（ｃ−１、クロロホルム）１
’ｌ’１ｓｐｓ　　６０℃ 別途、上記反応においてＬ−８−ヒドロキシ−２−（７
−ヒドロキシヘプチル）−４−シクロベンテノンとｄ−
４−ヒドロキシ−２−（７−ヒドロキシヘプチル）−２
−シクロベンテノンの混合物０．４８ｆをクロラール０
．０５Ｎ、トリエチルアミン０．０４　ＩＩおよびジク
ロルメタン１０ｔ！ｌｔとともに８０〜４０℃にて５時
間攪拌する。

反応終了後、反応液を水、１％塩酸水、１％重ソウ水、
水にて順次洗浄する。有機層を濃縮後、残渣をカラムク
ロマト精製し、ｄ−４−ヒドロキシ−２−（７−ヒドロ
キシヘプチル）−２−シクロベンテノン０．４８１を得
た。

〔α）Ｄ　＋１６．７’　　（ｃ＝１、メタノール）ｍ
ｅｐ５Ｊ３．．５９°Ｃ 実施例２ 実施例１において、リパーゼをアルスロバクタ−属リパ
ーゼ（新日本化学社製）に代える以外は実施例１と同様
に反応、後処理し、ｔ−８−ヒドロキシ−２−（７−ヒ
ドロキシヘプチル）−４−シクロベンテノンおよびｄ−
４−ヒドロキシ−２−（７−ヒドロキシヘプチル）−２
−シクロベンテノンの混合物１．０４ｇ（〔α〕Ｄ−９
．１６ｃｃ＝１、メタノール））を得た。

この混合物０．５ｇ、ピリジン０．２ｆ、アルミナ１Ｏ
Ｎおよびテトラヒドロフラン２〇−を８０〜８６°Ｃで
２時間攪拌する。

反応終了後、アルミナをｔ別し、炉液を濃縮する濃縮残
渣を実施例１と同様にシリカゲルカラムクロマト精製し
、ｄ−４−ヒドロキシ−２−（７−ヒドロキシへブチル
）−２−シクロベンテノン０．４８Ｆを得り。

〔ａ　）Ｄ　　　＋　１５．８°　（ｃ＝１１メタノー
ル）ｍａ９　５９〜６０℃ （４７完）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子もしくは水酸基の保 護基を示し、ｎは４〜８の整数を示す。） で示される光学活性な置換ヒドロキシ−２−シクロペン
   テノンの混合物を、立体を保持して異性化することを特
   徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒおよびｎは前記と同じ意味を有 する） で示される光学活性な置換−４−ヒドロキシ−２−シク
   ロペンテノンの製法。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はアシルオキシル基を、Ｒ′は水酸基の
   保護基を、ｎは４〜８の整数を示 す） で示されるｄｌ−シクロペンテノンエステル類の混合物
   を、微生物が生産するエステラーゼあるいは動植物由来
   のエステラーゼを用いて不斉加水分解して一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子もしくは水酸基の保 護基を示し、ｎは前記と同じ意味を有する）で示される
   光学活性な置換ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの混
   合物を得、次いでこれを立体を保持して異性化すること
   を特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒおよびｎは前記と同じ意味を有 する） で示される光学活性な置換−４−ヒドロキシ−２−シク
   ロペンテノンの製法。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、ｎは４〜８の整数を示す） で示される３−ヒドロキシ−４−シクロペンテノン誘導
   体と４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン誘導体とか
   らなる混合物のそれぞれの化合物の側鎖水酸基を保護し
   て一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ′は水酸基の保護基を示し、ｎ は前記と同じ意味を有する） で示されるシクロペンテノン誘導体の混合物を得、これ
   を脂肪族カルボン酸類と反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はアシルオキシル基を、Ｒ′およびｎは
   前記と同じ意味を有する） で示されるｄｌ−シクロペンテノンエステル類の混合物
   を得、これを微生物が生産するエステラーゼあるいは動
   植物由来のエステラーゼを用いて不斉加水分解して一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子もしくは水酸基の保 護基を示し、ｎは前記と同じ意味を有する）で示される
   光学活性な置換ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの混
   合物を得、次いでこれを立体を保持して異性化すること
   を特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒおよびｎは前記と同じ意味を有 する） で示される光学活性な置換−４−ヒドロキシ−２−シク
   ロペンテノンの製法。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは４〜８の整数を示す） で示されるフルフリルアルコール誘導体を、水を主溶媒
   とする溶媒中、ｐＨを８．６〜６の範囲に維持しながら
   転位させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
   式、表等があります▼ で（式中、ｎは４〜８の整数を示す） で示される８−ヒドロキシ−４−シクロペンテノン誘導
   体と４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン誘導体とか
   らなる混合物を得、この混合物のそれぞれの化合物の側
   鎖水酸基を保護して一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ′は水酸基の保護基を示し、ｎは前記と同じ
   意味を有する） で示されるシクロペンテノン誘導体の混合物を得、これ
   を脂肪族カルボン酸類と反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はアシルオキシル基を、Ｒ′およびｎは
   前記と同じ意味を有する） で示されるｄｌ−シクロペンテノンエステル類の混合物
   を得、これを微生物が生産するエステラーゼあるいは動
   植物由来のエステラーゼを用いて不斉加水分解して一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子もしくは水酸基の保 護基を示し、ｎは前記と同じ意味を有する）で示される
   光学活性な置換ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの混
   合物を得、更にこれを立体を保持して異性化することを
   特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒおよびｎは前記と同じ意味を有 する） で示される光学活性な置換−４−ヒドロキシ−２−シク
   ロペンテノンの製法。