JPH02250847A

JPH02250847A - 光学活性体混合物の分離方法

Info

Publication number: JPH02250847A
Application number: JP7124989A
Authority: JP
Inventors: Masayoshi Minamii; 正好南井; Seiichi Kai; 甲斐　靜一; Yuji Ueda; 裕治植田
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1989-03-22
Filing date: 1989-03-22
Publication date: 1990-10-08

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明は、医薬または農薬中間体として有用な光学活性
体混合物の分離方法に関する。

〈従来の技術〉（式中、ｎは４〜８の整数を、朱印は不斉炭素原子をそ
れぞれ表わす。）で示される光学活性ヒドロキシ−２−シクロペンテノン
類は、一般式＠）（式中、ｙおよびＲ“は低級アルキル基を、ｎは４〜８
の整数をそれぞれ表わす。）で示されるｄＪ−２−シクロペンチノンエステル類を、
エステルを加水分解する能力を有するエステラーゼを用
いて該エステル類の光学活性体のいずれか一方を不斉加
水分解することにより製造することができるが、この際
、不斉加水分解残として一般式＠）本発明は、一般式（１）（式中、ｋおよびＲ“は低級アルキル基を、ｎおよび朱
印は前記と同じ意味をそれぞれ表わす。〕で示される光学活性な２−シクロペンテノンエステル類
も同時に生成し、従来は、この光学活性体混合物を分離
する手段としてはカラムクロマトグラフィーが用いられ
ていた。

しかしながら、この方法は、大量の溶媒およびシリカゲ
ルを必要とし、しかも、−度に多量の光学活性体混合物
を処理できないという問題点を有していた。

〈発明が解決しようとする課題〉本発明は、上記の問題点を克服し、前記の光学活性体混
合物の工業的有利な分離方法を提供する。

く課題を解決するための手段〉（式中、ｎは４〜８の整数を、朱印は不斉炭素原子をそ
れぞれ表わす。）で示される光学活性ヒドロキシ−２−シクロペンテノン
類および下記一般式（Ａ）（式中、Ｒ′およびＲ“は各々独立して低級アルキル基
を、ｎおよび朱印は前記と同じ意味をそれぞれ表わす。

）で示される光学活性な２−シクロペンテノンエステル類
の光学活性体混合物または該混合物を疎水性溶媒に俗解
させた浴液に水を添加して、前記一般式（Ｉ）で示され
る光学活性ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類を水溶
液として回収することを晶析処理する光学活性体混合物
の分離方法である。

本発明に用いられる疎水性溶媒としては、例えば、メチ
ルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸プ
ロピルもしくは酢酸ブチル等のエステル類、ブチルエー
テル等のエーテル類またはトルエン等の芳香族炭化水素
類などが挙げられる。疎水性溶媒の使用量は特に制限さ
れない。

回収時の水の使用量は、ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノン類（Ｉ）に対して２〜５０重量倍、好ましくは８〜
８０重量倍である。

回収温度の下限は、ヒドロキシ−２−シクロペンテノン
類（Ｉ）およびエステル順位）の疎水性溶媒または水に
対する溶解度により適宜決定されるが、通常は約４０℃
である。回収温度の上限は、疎水性溶媒もしくは水の沸
点または水と疎水性溶媒とが共沸組成物を形成する場合
の共沸点の８者のうち最も低い温度である。

回収方法における形態としては、 ■　光学活性体混合物と水の混合物を加熱してヒドロキ
シ−２−シクロペンテノン類α）を溶解後、水に不溶の
エステル類（６）を戸別する方法 ■　光学活性体混合物、水および疎水性溶媒の混合物を
加熱して該光学活性体混合物を溶解後、分液する方法 ■　光学活性体混合物を疎水性溶媒に溶解後、熱時に水
で抽出、分液する方法等が例示される。

このような回収方法により、光学活性体混合物からヒド
ロキシ−２−シクロペンテノン類α）とエステル類（２
）を分離することができる。

回収したヒドロキシ−２−シクロペンテノン類（Ｉ）の
取出しは、上記シクロベンテノン類（Ｉ）の水浴液を減
圧下に濃縮するかもしくは冷却して晶析処理するか、ま
たは、必要警ζ応じて食塩等を添加後、前記の疎水性溶
媒等の有機溶媒で抽出処理後濃縮することにより行われ
る。

取出したシクロベンテノン類（Ｉ）は、必要に応じて再
結晶により精製することもできる。再結晶溶媒としては
、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンもしくはクロ
ルベンゼン等の芳香族炭化水素系、酢酸メチルもしくは
酢酸エチル等のエステル系、イソプロピルエーテルもし
くはブチルエーテル等のエーテル系、ジクロルメタンモ
ジ＜ハクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系、アセト
ンもしくはメチルイソブチルケトン等のケトン系、イソ
プロピルアルコール等のアルコール系またはヘキサン、
ヘプタン、石油エーテルもしくはりグロビン等の脂肪族
炭化水素系溶媒などが例示される。

これらの再結晶溶媒の使用量は、通常、シクロベンテノ
ン類（Ｉ）に対して１〜２０重量倍の範囲である。

エステル類（６）についても、必要に応じ、シクロベン
テノン類（Ｉ）の場合に準じて取出しおよび精製するこ
とができる。

前記、の光学活性体混合物は、一般式（２）（式中、Ｒ
′およびｋ“は低級アルキル基を、ｎは４〜８の整数を
それぞれ表わす。）で示されるｄｊ−２−シクロペンテノンエステル類を、
エステルを加水分解する能力を有するエステラーゼを用
いて該エステル類の光学活性体のいずれか一方を不斉加
水分解することにより製造することができる。

上記のエステラーゼは、微生物が生産するものでもよく
、また、動繭物由来のものでもよい。

尚、エステラーゼとはリパーゼを含む広義のエステラー
ゼを意味する。

エステラーゼを生産する微生物の具体例としては、たと
えばエンテロバクタ−属、アルスロバクタ−属、ブレビ
バクテリウム属、シェードモナス属、アルカリ土類金属
、ミクロコツカス属、クロモバクテリウム属、ミクロバ
クテリウム属、コリネバクテリウム属、バシルス属、ラ
クトバシル金属、トリコデルマ属、キャンディダ属、サ
ツカロミセス属、ロドトルラ属、クリプトコツカス属、
トルロプシス属、ピヒア属、レペニシリウム属、アスペルギ炭ス属、リゾプス属、ムコ
ール属、オーレオバシディウム属、アクチノムコール属
、ノカルデイア属、ストレプトミセス属、ハンゼヌラ属
、アクロモバクタ−属に属する微生物が例示される。

上記微生物の培養は、通常、常法に従って行われ、たと
えば液体培養を行なうことにより培養液を得ることがで
きる。

たとえば滅菌した液体培地〔かび類、酵母頻用には麦芽
エキス・酵母エキス培地（水ＩＩにペプトン５２、グル
コースｔｏｙ、麦芽エキス８ｆ１酵母！キス８ｆを溶解
し、ｐＨ６，５とする）、細菌用には加糖ブイヨン培地
（水ＩＪにグルコース１０ｆ、ペプトンｂｒｓ肉エキス
６ＦおよびＮａＣＪ８ｔをｍ解し、ｐＨ７，２とする）
〕に微生物を接種し、通常２０〜４０℃で１〜８日間往
復振盪培養をすることにより行なわれ、また必要に応じ
て固体培養を行なってもよい。

また、これらの微生物起源のエステラーゼのなかには市
販されているものがあり、容易に入手することができる
。市販エステラーゼの具体例としては、たとえば以下の
ものが挙げられる。

シェードモナス属のリパーゼ〔リパーゼＰ（天野製薬製
）〕、アスペルギルス属のリパーゼ〔リパーゼＡＰ（天
野製薬製）〕、ムコール属のリパーゼ〔リパーゼＭ−Ａ
Ｐ（天野製薬製）〕、キャンディダ・シリンドラッセの
リパーゼ〔リパーゼＭＹ（名糖産業製〕〕、アルカリ土
類金属のリパーゼ〔リパーゼＰＬ（名糖産業製）〕、モ
。

アクロタバクター属のリパーゼ〔リパーゼＡＬ（名糖産
業製）〕、〕アルスロバクターのリパーゼ（新日本化手
製）、クロモバクテリウム属のリパーゼ（東洋醸造製）
、リゾプス・デレマーのリパーゼ〔タリパーゼ（田辺製
薬製）〕、リゾプス属のリパーゼ〔リパーゼサイケン（
大阪細菌研究所〕〕。

また、動植物由来のエステラーゼとしては、以下のもの
を挙げることができる。

ステアプシン、パンクレアチン、ブタ肝臓エステラーゼ
、Ｗｈｅａｔ　Ｇｅｒｍエステラーゼ。

この不斉加水分解反応で用いられるエステラーゼとして
は動物、植物、微生物から得られた酵素が用いられ、そ
の使用形態としては、精製酵素、粗酵素、酵素含有物、
微生物培養液、培養物、菌体、培養四散及びそれらを処
理した物など種々の形態で必要に応じて用いることがで
き、酵素と微生物を組合わせて用いることもできる。あ
るいはまた、樹脂等に固定化した固定化酵素、固定化菌
体として用いることもできる。

不斉加水分解反応は、原料エステル類（ロ）と上記酵素
もしくは微生物の混合物を、通常緩衝液中で激しく攪拌
することによって行われる。

緩衝液としては、通常用いられるリン酸ナトリウム、リ
ン酸カリウムのごとき無機酸塩の緩衝液、酢酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムの如き有機酸城の緩衝液等が用
いられ、そのｐＨは、好アルカリ性菌の培養液やアルカ
リ性エステラーゼではｐＨ８〜１１、好アルカリ性でな
い微生物の培養液や耐アルカリ性を有しないエステラー
ゼではｐＨ５〜８が好ましい。濃変は通常０．０５〜２
Ｍ、好ましくは０．０５〜０．５Ｍの範囲である。

反応温度は通常１０〜６０℃であり、反応時間は一般的
には１０〜７０時間であるが、これに限定されることは
ない。

このような不斉加水分解反応終了後、シクロベンテノン
類（Ｉ）およびエステル類＠）の光学活性体混合物の取
出しは、加水分解反応液を例えばメチルイソブチルケト
ン、酢酸エチル、エチルエーテル等の溶媒により抽出処
理し、有機層から溶媒を留去することにより行われる。

一般式（２）で示されるａＪ−２−シクロペンテノンエ
ステル類は、一般式■および凹（式中、ｎは前記と同じ意味を表わす。）で示されるシ
クロベンテノン類の混合物を低級脂肪族カルボン酸、そ
の酸無水物およびその金属塩と反応させて、アシル化と
転位反応を同時的に行わせしめることにより製造するこ
とができる。

低級脂肪族カルボン酸としては酢酸、プロピオン酸、酪
酸、吉草酸、クロル酢酸、ジクロル酢酸、ブロム酢酸等
が、その金属塩としてはこれら低級脂肪族カルボン酸の
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩
、銅塩、亜鉛塩、パラジウム塩、鉛塩、スズ塩、マンガ
ン塩、コバルト塩がそれぞれ例示される。仁の反応にお
いて、シクロベンテノン類の混合物（ｔｖ）およびω）
に対する低級脂肪族カルボン酸の使用量は、通常１当量
倍以上、金属塩の使用量は通常０．０１〜６当量倍以上
、好ましくは０．０１〜０．６当量倍である。また、上
記脂肪族しＷ８よひ（ｖＪ　Ｊ　ｆｃ疋して１百重＠以
上でゐる◎この反応において、上記の低級脂肪族カルボ
ン酸、その金属塩およびその酸無水物の三成分を使用す
ることは非常に重要であって、その何れの成分を欠除し
ても有効な方法とはなゆ得ず、転位反応およびアシル化
の両方が同時に十分に進行しない。

反応方法としては、例えば ■　上記混合物（■およびωｌ、低級脂肪族カルボン酸
、その酸無水物およびその金属塩を反応容器に仕込み、
反応させる方法 ■　上記混合物（轟およびω）に低級脂肪族カルボン酸
およびその酸無水物を加えて反応させ、一定時間（通常
０．１〜６時間であるが、特に限定されるものではない
）後、低級脂肪族カルボン酸の金属塩を加えて更に反応
させる方法などの方法が例示される。

この反応において溶媒を使用する場合、その溶媒として
はたとえばテトロヒドロフラン、エチルエーテル、アセ
トン、メチルエチルケトン、トルエン、ベンゼン、クロ
ルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサン等の反応に不活性な溶媒の単独
または混合物があげられ、その使用量については特に制
限されない。また、低級脂肪族カルボン酸を溶媒として
使用するξともできる。

反応温度は、通常Ｏ〜１５０℃であるが、好ましくは８
０〜１４０℃の範囲である。

成した一般式（２）で示されるｄｊ−２−シクロペンテ
ノンエステル類が一部分解されるため、不必要な時間延
長は好ましくない。

反応終了後の反応混合物からのｄｌ−２−シクロペンチ
ノンエステル類斡）の取出しは、例えば濃縮、抽出、洗
浄等の通常の後処理を加えることにより行われる。

仁のようにして、上記混合物（■および聞）から一般式
（２）で示されるｄｊ−２−シクロペンテノンエステル
類を得ることができる。

尚、混合物（ＯＶＩおよび（ｖ）１は、一般式■（式中
、ｎは前記と同じ意味を表わす。）で示されるフランカ
ルビノール類を転位させる公知の方法により製造するこ
とができる。

〈発明の効果〉本発明によれば、一般式（Ｉ）で示される光学活性ヒド
ロキシ−２−シクロペンテノン類および一般式（２）で
示される光学活性な２−シクロペンチノンエステル類の
光学活性体混合物を効率よく工業的有利に分離すること
ができる。

〈実施例〉以下、本発明を実施例により説明する。

参考例１０．４ｆのリン酸２水素カリウムを２０００２の水壷ζ
ｍ解し、リン酸を添加してｐＨ４，２に調整した。この
緩衝水溶液にα−（ω−ヒドロキシヘブチル）−フルフ
リルアルコール４４ｆを仕込み、１００℃で１２時間攪
拌した。

反応終了後、反応混合物を冷却し、メチルイソブチルケ
トン４００ｍｌにて２回抽出、分液し、得られた有機層
からメチルイソブチルケトンを留去して、８−ヒドロキ
シ−２−（７−ヒドロキシへブチル）−４−シクロペン
テノンおよび４−ヒドロキシ−２−（７−ヒドロキシへ
ブチル）−２−シクロペンテノンを混合物として８４．
８Ｆ得た（収率８１％）。

上記混合物２１．２Ｆに酢酸８２２、無水酢酸４８２お
よび酢酸ナトリウム１．６ｆを加え、１２０℃にて４時
間加熱する。

反応終了後、反応混合物を減圧下に濃縮して得られた残
渣にトルエンおよび水を加えて抽出、分液した。有機層
を１９ｆ）塩酸、水、１％重曹水の順に洗浄後、減圧下
に濃縮して４−アセトキシ−２−（７−アセトキシヘプ
チル）−２−シクロペンテノン２７．８　Ｆを得た。収
率９４％参考例２参考例１で得た混合物８４．８　ｆの中の１０．６２、
プロピオン酸２１２、無水プロピオン酸８０ｔおよびプ
ロピオン酸ナトリウム１．８ｆの混合物を１２０℃で６
時間攪拌した。

反応混合物を減圧下に濃縮して得られた残渣に酢酸エチ
ルおよび水を加えて抽出、分液した。

以下、参考例１に準じて洗浄および濃縮を行って４−プ
ロピオニルオキシ−２−（７−プロピオニルオキシへブ
チル）−２−シクロペンテノン１４．６ｆを得た。　収
率９０％実施例１参考例１で得た４−アセトキシ−２−（７−アセトキシ
ヘプチル）−２−シクロペンテノン２０ｆ、０．８モル
濃度リン酸バッファー（ｐＨ７，５）８００ｍｌおよび
シュードモナス属リパーゼ（アマノリパーゼｒＰＪ　）
　１．６５　Ｆの混合物を８０℃で１６時間激しく攪拌
した。反応混合物をメチルイソブチルケトンで抽出して
得られた有機層２１０２を６分割した。分割した有機層
から以下に記す８つの方法により４（ロ）−ヒドロキシ
−２−（７−ヒドロキシヘプチル）−２−シクロペンテ
ノンを分離した。

■　分割後の有機層４２Ｆおよび水２５Ｆの混合物を６
０℃で８０分攪拌した後分液した。

得られた有機層と水２５２との混合物を６０℃で８０分
攪拌後、分液した。同じ操作を１回繰返した。

水層を合せた後、減圧下に水を留去して４〜５８℃ ■　分割後の有機８４２Ｆから減圧下にメチルイソブチ
ルケトンを留去した。得られた残渣８．５１Ｆおよびト
ルエン２０ｆの混合物を６５℃で８０分攪拌した後分液
した。得られた有機層と水２０Ｆとの混合物を６５℃で
８０分攪拌後、分液した。同じ操作を１回繰返した。

水層を合せた後（６０，８Ｆ）、芒硝１５Ｆを添加後、
メチルイソブチルケトン２５ｆで抽出処理した。得られ
た有機層からメチルイソブチルケトンを減圧下に留去し
て４（ハ）−ヒドロキシ−２−（７−ヒドロキシへブチ
ル）−２−シクロペンテノンの結晶０．９２　Ｆを得た
。

＠Ｗ’　＋　１６°（ｃ＝ｘｌ、メタノール）、ｍｐ、
　　５７．５〜５９℃ この結晶をメチルイソブチルケトン−へブタン（重量比
で７：２）から再結晶して０．７５２の４（Ｒ）−ヒド
ロキシ−２−（７−ヒドロキシへブチル）−２−シクロ
ペンテノンを得た。

＠％’　＋１８°（Ｃ＝’ｌ、メタノール）、ｍｐ、６
１〜６８℃■　分割後の有機層４２１から減圧下にメチ
ルイソブチルケトンを留去した。得られた残渣８．５１
Ｆおよび温水２０Ｆの混合物を５０℃で８０分攪拌した
。不溶物を一過し、得られたＦ滓および温水２０ｆの混
合物を５０℃で８０分攪拌した。同じ操作を１回繰返し
た。

Ｐ液を合せた後、芒硝２０２を添加し、メチルイソブチ
ルケトン２５Ｆを加えて抽出処理した。得られる有機層
からメチルイソブチルケトンを留去して結晶０．９２２
を得た。

（ロ）８°＋１６°Ｃｃ＝−ｓｓｉり／　−ＪＬ／　）
　、ｍｐ、　５６〜５３℃この結晶を酢酸エテル−ヘキ
サンＣ重盆比で９：４）から再結晶して０．６９　ｆの
４０−ヒドロキシ−２−（７−ヒドロキシへブチル）−
２−シクロペンテノンを得た。

ＣｔｘＥｇ０＋　１８．５°（Ｃ−１、メタノール）、
ｍｐ、６２〜６８℃実施例２化学社製）０．２８？および０．８Ｍリン酸バッフｙ　
−（ｐＨ６，５）　１００ｍｊ　（Ｄ混合物を４０℃テ
１０時間激しく攪拌した。

反応終了後、反応混合物にトルエン８０２を添加して７
０℃で２０分攪拌した。分液後の水層に食塩２０ｆを添
加後、メチルイソブチルケトン各４Ｏｆで２回抽出処理
した。有機層を合せた後、減圧下に溶媒を留去して０．
７２Ｆの結晶を得た。

［ｆｆ］’、’　＋　１５．５°（Ｃ２０、メタノール
）、ｍｐ、５６〜５８℃この結晶をアセトン−石油エー
テル（重量比で７二３）から再結晶しテ０．５９ｆＯ）
４（Ｒ）４ニトロキシ−２−′（７−ヒドロキシへブチ
ル）−２−シクロペンテノン０．５２９を得た。

［＜’　＋　１８°（Ｃ２０，メタノール）、ｍｐ、６
２〜６４℃実施例８４−アセトキシ−２−（７−アセトキシヘプチル）−２
−シクロペンテノン４２、アスペルギルスＣニガーリパ
ーゼ（アマノリパーゼ「ＡＰＪ）０、８８　ｆおよび０
．８　Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７，０）１００ｍｌの
混合物を３０℃で１０時間激しく攪拌した。

反応終了後、反応混合物をメチルイソブチルケトン各３
０２で２回抽出処理した。得られた有機層を合せた後、
溶媒を留去して濃縮残渣３．４２を得た。

この濃縮残渣、トルエン２０ｆおよび水２０りの混合物
を６０℃で２０分攪拌した。得られた水層に芒硝１５１
を添加後、メチルイソブチルケトン各８０ｔで２回抽出
処理した。

有機層を合せた後、溶媒を留去して４　（Ｓ）−ヒドロ
キシ−２−（７−ヒドロキシへブチル）−２−シクロペ
ンテノン０．９８Ｆを４た。

＠二’−８．８’（Ｃ菊！、メタノールシン（以下余白
）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、ｎは４〜８の整数を、＊印は不斉炭素原子をそ
れぞれ表わす。）で示される光学活性ヒドロキシ−２−シクロペンテノン
類および下記一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ′およびＲ″は各々独立して低級アルキル基
を、ｎおよび＊印は前記と同じ意味をそれぞれ表わす。）で示される光学活性な２−シクロペンテノンエステル類
の光学活性体混合物または該混合物を疎水性溶媒に浴解
させた溶液に水を添加して、前記一般式（ I ）で示さ
れる光学活性ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類を水
溶液として回収することを特徴とする光学活性体混合物
の分離方法。
（２）下記一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ′およびＲ″は各々独立して低級アルキル基
を、ｎは４〜８の整数をそれぞれ表わす。）で示されるｄｌ−２−シクロペンテノンエステル類を、
エステルを加水分解する能力を有するエステラーゼを用
いて該エステル類の光学活性体のいずれか一方を不斉加
水分解して一般式（ I ）で示される光学活性ヒドロキ
シ−２−シクロペンテノン類および一般式（II）で示さ
れる光学活性な２−シクロペンテノンエステル類の光学
活性体混合物を得る請求項１に記載の方法。
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
、表等があります▼ （式中、ｎは４〜８の整数を表わす。）で示されるシクロペンテノン類混合物を、低級脂肪族カ
ルボン酸、その酸無水物およびその金属塩と反応させて
一般式（III）で示されるｄｌ−２−シクロペンテノン
エステル類を得る請求項２に記載の方法。
（４）水浴液として回収した一般式（ I ）で示される
光学活性ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類を晶析処
理する請求項１、２、３または４のいずれかに記載の方
法。