JPH0319698A - 光学活性な３―アシルオキシ―２―メチルプロパノール製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬品あるいは香料の合戊申間体として有用
である光学活性な３−アシルオキシ−２一メチルプロバ
ノールの製造法に関する。

従来の技術 ３−アシルオキシ−２−メチルプロパノールのＤＬ体は
、２−メチルプロパン−１３−ジオールを酸無水物など
と反応させることたより容易に合或できることが知られ
ているが、光学活性体の合或法は知られていない。

対称な１３−ジオールの不斉加水分解については、グリ
セロール誘導体が報告されている（例えば、Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ　２９．　５１
７３（１９８８）Ｊ　Ａｍ，Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ，，ｖｏ
ｌ　１１０，　７２００，　　（１９８８）］。

発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、医薬品あるいは香料の合戊中間体とし
て有用である光学活性な３−アシルオキシ−２−メチル
ブロバノールの新規な製造法を提供することにある。

課題を解決するための手段 本発明は式（ＩＩａ） Ｒ．Ｃ００（：Ｈ２ＣＨＣ｝ｌ２００ｃＲ（式中、Ｒ，
は低級アルキル基を表わす）で表わされる化合物を、該
化合物を不斉加水分解する能力を有する酵素源の存在下
、光学選択的に加水分解することを特徴とする 式（丁） ＣＨ３ （■） Ｒ，［：ＯＯＣＨ，ＣＨＣＨ２０［１ （式中、Ｒｌは前記と同義である） で表わされる光学活性な３−アシルオキシ−２メチルプ
ロパノール〔以下、化合物（１）という。他の式番号の
化合物についても同様である〕の製造法に関する。

さらに本発明は、式（Ｉｆ　ｂ） ＨＯＣＨ２ＣＨ［｝１２０Ｈ で表わされる化合物を、カルボン酸もしくはその反応性
誘導体と、該化合物を不斉アシル化する能力を有する酵
素源の存在下、光学選択的に不斉アンル化することによ
る光学活性な３−アシルオキンー２−メチルプロバノー
ルの製造法を提供する。

ここでＲ．の定義におけるアルキル基としては、炭素数
ｌ〜６の直釦または分岐状のアルキル基例えばメチル，
エチル２　ｎ−プロビル，イソブ口ピル，ｎ−ブチル，
イソブチル．　ｓｅｃ−ブチルｔｅｒｔ−　１ｆル　ｎ
−ベンチル，イソペンチル，ネオベンチル，ｎ−ヘキシ
ルなどが挙げられる。

上記加水分解反応およびアシル化反応に用いる酵素源と
しては、化合物（ＩＩａ）を不斉加水分解する能力、あ
るいは化合物（ＩＩｂ）を不斉アンル化する能力を有す
る酵素もしくはその含有物であればいずれも用いられる
。

酵素としては、トリアシルグリセロール　リバーゼ（Ｅ
Ｃ　３．　ｌ．　１．　３，別名リパーゼ）などが用い
られる。これらの酵素は微生物、動物組織によって生産
されるが市販されていて、容易に入手することができる
。

市販の酵素の具体例としては、 リパーゼ　Ｐアマノ　（シュードモナス属由来天野製薬
製）、 ニューラーゼ　Ｆアマノ　（リゾブス属由来；天野製薬
製）、 リハーゼ　ＡＰ−４アマノ　（アスペルギルス属由来；
天野製薬製）、 リパーゼ　ＭＡＰ−１０（ムコール属由来；天野製薬製
）、 ビッグリバーエステラーゼ（豚肝臓由来：シグ７社製）
、 ポルシンバンクレアチックリバーゼ （豚膵臓由来；シグマ社製）、 パンクレアチックリハーセ （豚膵臓由来；シグマ社製） などが挙げられ、市販されている固定化酵素として、Ｓ
Ｐ３８２　（キャンジダ由来；ノボ社製）、リボザイム
（ムコール属由来．ノボ社製〉などが挙げられる。

酵素の含有物としては、これら酵素を生産する能力を有
する微生物の菌体、培養液もしくはそれらの処理物が挙
げられる。

これら酵素を生産する能力を有する微生物としては、例
えば以下に示す微生物が挙げられる。

ンユードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｓｐ．）
、リゾブス属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ　ｓｐ，）、アスベル
ギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｓρ）、ムコール
属（Ｍｕｃｏｒ　ｓｐ．）　、キャンジダＩ）ｉ（Ｃａ
ｎｄｉｄａ　ｓｐ．）　、アルスロバクター属（八ｒｔ
ｈｒｏｂａｃｔｅｒ　　ｓｐ．）。

培養液の処理物としては、培養液のａ縮物、乾燥物、界
面活性剤および／または有機溶剤添加物、溶菌酵素処理
物などが挙げられる。また、菌体処理物としては、菌体
の乾燥物、界面活性剤および／または有機溶剤処理物、
溶菌酵素処理物、固定化菌体あるいは菌体からの抽出酵
素標品などが挙げられる。

化合物（ＩＴａ）の不斉加水分解は、水性媒体中前記微
生物を培養した培養液、該培養液から分離した菌体、あ
るいは各種酵素分離法によって閑体または培養液、また
は動物組織から分離した粗酵素、精製酵素などと、化合
物（ＩＩａ）とを混合し、攪拌または振盪することによ
り行われる。

水性媒体としては、水、または水とエタノル、アセトン
などとの混合物を使用することができる。

不斉加水分解反応は、１０〜７０℃、好ましくは２０〜
５０℃の温度で、ｐＨ５〜８で行われる。加水分解反応
によって生或する有機カルボン酸を中和し、反応中のｐ
Ｈを一定に保つために緩衝液の使用が好ましく、燐酸ナ
｝　ＩＪウム、燐酸カリウムなどの無機酸塩の緩衝液、
酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどの有機酸塩の
緩衝液を使用することができる。

また、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基を
併用することができる。

基質である化合物（Ｉｌａ）は、反応液に対し、０，１
〜５０重量％、好ましくは０．５〜２５重量％で用いら
れ、酵素類は、基質の重量に対して０．１〜５０重量％
で用いられる。このとき、基質である化合物（ＩＩａ）
をよく分散させるために、ノニオン（日本油脂製）など
の陰イオン界面活性剤、スバン（関東化学製〉、トリト
ンＸ（半井化学製）などの界面活性剤、水と混合する有
機溶媒、例えばエタノール、ジメチルホルムアミド、ア
セトンなどを添加することもできる。反応は、反応温度
、基質濃度、酵素量などによって異なるが、通常１時間
〜３日間で完了する。

また、不斉アシル化反応による化合物（ｎ　ｂ）から化
合物（１）の製造は、化合物（Ｉ［ｂ）を有機溶媒に溶
解させ、 式（ＩＩＩ） Ｒ．ＣＯＯＨ　　　　　（１） （式中、Ｒ１は前記と同義である） で表わされるカルボン酸もしくはその反応性誘導体と、
該化合物を不斉アシル化する能力を有する酵素源とを加
え、反応させることにより行われる。

使用する有機溶媒としては、トルエン、ベンゼンなどの
芳香族系溶媒、エーテル、イソプロビルエーテルなどの
エーテル系溶媒、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、
アセトニトリルなどの溶媒を使用することができる。

式（ＩＩＩ）で表わされるカルボン酸としては、酢酸、
ブロビオン酸、酪酸などの低級脂肪族力ルボン酸が、ま
たその反応性誘導体としては、その酸無水物あるいはメ
チル、エチル、ビニル、イソブロベニルなどのエステル
類が用いられる。

カルボン酸およびその反応性誘導体は、化合物（ｌＩｂ
）に対してｌ〜５等量用いられる。反応は、−２０〜５
０℃の温度で行われ、通常１〜４６時間で完了する。

基質である化合物（ＩＴ　ｂ）は、反応液に対し、０．
５〜２５重量％、酵素類は、基質の重量に対して０１〜
５０重量％で用いられる。

反応混合物から化合物（１）を単離精製するには、酵素
類を枦別後、減圧濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラ
フィーなどによって行うことができる。

このようにして得られる化合物（ｒ）は、アンジオテン
シン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤であるカブトブリル等の
有用な中間体である３−アシルチオイソ酩酸に容易に変
換できる（参考例参照）。また、化合物Ｎ）から容易に
変換できる３−ペンジルオキシ−２−メチルブロパノル
は、香料として有用なムスコンの原料であることか知ら
れている（｝Ｉｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．　Ａｃｔａ．．　ｖ
ｏｌ６０．　９２５（１９７７）　］。

以下の実施例および参考例により本発明の態様を説明す
る。

実施例ｌ． ３−アセトキン−２−メチルブロパノールの製造 ５ｇの１３−ジγセトキシ−２−メチルプロパンと０．
　３　ｍ８ＱのトリトンＸ−１００とを１００ｍｌの燐
酸緩衝液（ｐＨ７）に懸濁させ、リパーゼ　Ｐアマノ　
（天野魁薬製）５００ｍｇを加え、３０℃にて４時間攪
拌した。反応液に食塩５ｇを加え、１００ｍｆｌの酢酸
エチルで２回抽出した。

酢酸エチル層を合わせて減圧濃縮し、残さをシリカゲル
力ラムクロマトグラフィ−（溶出液：ヘキサン：酢酸エ
チル−１：１）で精製すると、２．　８　８　ｇの油我
物質が得られた。この物質は下記の物性を示し、（Ｒ）
−３−アセトキシー２ーメチルブロバノールと同定した
。収率７６％。

ＮＭＲ　（ＣＤＣｆｆｌ３）δｐ　ｐｍ，　４．　０３
　（２．Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ）　，３．５０（２Ｈ
．ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ＞，　　２．７４（ＬＨ、ｓ）．　　
２，［１３（３Ｈ　ｓ）１．９（ＬＨ，ｍ），　　０．
９９（３Ｈ．ｄ，Ｊ＝６ｆ｛ｚ）ＩＲ　　　ｖ．．．　
　　３４２０．　　１？３５．　　１７２０，　　１４
６５，　　１２４５〔α］　Ｄ−＋２．６″’　　（ｃ
＝２，　　クロロホルム）なお、本化合物の光学純度は
以下に示す方法により測定した。

上記化合物１００■を２−のアセトンに溶解し、ジョー
ンズ試薬を赤色が消えなくなるまで力ａえた。反応液に
少量のメタノールを加え、析出物を枦別し、アセトンで
よく洗浄した。アセトン層を濃縮し、残さに酢酸エチル
を加え、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた
油状物質の２０■を１−のクロロホルムに溶解し、４２
ｍｇのジシクロへキシル力ルポジイミドと４０■の（Ｒ
）一ナフチルエチルアミンを加え、室温にて２時間攪拌
した。

この反応液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
にて分析したところ光学純度〉９５％ｅｅであった。

ＨＰＬＣ　　力ラム：　ＳＩＬ（ＹＭＣ　Ａ−００３）
４．　６Ｘ２５０ｍｍ検　出；ＵＶ　　２ 移動層；ヘキサン ル−１０ カラム温度；４０℃ ５４ｎｍ ：イソブ口パノ ：ｌ 流速；　１　ｍＲ／ｍｉｎ． 実施例２， ３−アセトキシー２−メチルプロバノールの製造 ２−メチルプロパン−１．３−ジオール　４００■を１
−のテトラヒドロフランと９ｍｆ！のイソブロビルエー
テルとの混液に溶解し、０．４６２ｎｆの無水酢酸とり
ボザイム（ノボ社製）２００■を加え、室温にて３時間
攪拌した。反応液から酵素を枦別し、酢酸エチルで洗浄
後有機層を集め、飽和重曹水で洗浄し、減圧濃縮した。

残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィ−（溶出液・
ヘキサン：酢酸エチル−１゜１）で精製すると、４６３
ｍｇの油状物質が得られた。この物質は、旋光度以外は
実施例１で得られた化合物と一致し、（Ｓ）−３−アセ
トキシ−２−メチルブロバノールと同定した。収率７９
％０実施１２ 例１と同様に光学純度を測定したところ９４％ｅｅであ
った。

〔α〕。一一２．５゜　（ｃ＝２，　　クロロホルム）
実施例３ ３−プロポキシ−２−メチルブロパノールの製造 実施例２で用いた無水酢酸の変わりに、０．　６３６ｍ
ｌの無水ブロビオン酸を用いる以外は、実施例２と同様
の摸作を行うと、５１０■の油状物質が得られた。この
物質は下記の物性を示し、（Ｓ）−３−プロポキシー２
−メチルプロパノルと同定した。収率７８％。

実施例１と同様に光学純度を測定したところ８６％ｅｅ
であった。

ＮＭＲ　（ＣＤＣＬ）δｐ　ｐｍ，　４．　０５　（２
ｔｌ，　ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ）３．　４８　（２Ｍ，　ｄ
，　Ｊ＝５Ｈｚ）　，　２．　９３　（ＬＨ，　ｓ）　
，　２．　３２　（２ｌＩ，　Ｑ）１．９（ＬＨ，ｍ）
，　１．１２（３１１，ｔ），　１．０１（３１１，ｄ
，Ｊ＝６Ｈｚ）〔α］　．　一−３．５゜　（ｃ＝２，
　　クロロホルム）実施例４〜６ ３−アセトキシー２−メチルブロパノールの製造（別法
〉 ２−メチルブロバンー１，３−ジオールｌ．００ｍｇを
第１表に示した溶媒に溶解し、無水酢酸０．１．１６ｍ
＆およびリパーゼ　Ｐアマノ　（天野製薬製）１００ｍ
ｇを１．０ｍｉ！加え反応させる以外は、実施例２と同
様の操作を行って、（Ｓ）　−３アセトキシー２−メチ
ルブロバノールを得た。

結果を第１表に示す。

第　　　１　　　表 １．３−シアセトキシー２−メチルプロパン４００ｍｇ
を、０．０３ｍｌのトリトンＸ１００を含む０．１Ｍ燐
酸緩衝液１０−に懸濁させ、第２表に示した酵素１００
ｍｇを加え、実施例１と同様の操作を行って、光学活性
な３−アセトキシー２−メチルブロパノールを得た。

結果を第２表に示す。

第２表 実施例７〜９． ３−丁セトキシ〜２−メチルブロパノールの製造（別法
） ＊ＰＰＬ：ボルシンバンクレアチックリバーゼ参考例ｌ １−アセトキシー３−クロロー２−メチルブロバンの合
戊 （Ｒ）−３一アセトキシー２−メチルプロパ１５ ノール２，７ｇに塩化チオニル１０ｍｌを加え６時間加
熱還流させた。反応液を減圧濃縮し、残さにクロロホル
ムを加え再度減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（溶出液，八キサン：酢酸エチル＝１
：１）で精製すると２．　５　６　ｇの油状物質が得ら
れた。この物質は下記の物性を示し、表記化合物と同定
した。

収率８３％。

ＮＭＲ　（ＣＯＣＡ，）δｐｐｍ，　４．３２（２Ｈ，
ｄ）．３．５３（２｝１，ｄ），　２．３（１Ｍ，ｍ）
，　２．０４（１Ｎ，ｓ）．　１．７２（２Ｈ．ｄ）参
考例２ ３−クロロ−２−メチルプロパノールの合或１．　５　
０　ｇの１−アセトキシー３−クロロー２一メチルブロ
バンをエタノール２０−と水２−との混液に溶かし、氷
冷しつつ５−の２規定水酸化ナ｝　ＩＪウムを加えた。

室温にて３時間反応させた後、反応液に食塩１ｇを加え
、酢酸エチル２０ｍｌにて２回抽出した。酢酸エチル層
を乾燥し、溶媒を留去させると８７０■の油状物質が得
られた。この物質は下記の物性を示し、表１５ 記化合物と同定した。収率８ｏ％。

ＮＭＲ　（ＣＤＣＡ３）δｐｐｍ．　３．５７（４Ｈ．
ｄ），　２．５２（１１｛ｓ），　１．０２（ＬＨ，ｍ
），　０．９８（２Ｈ，ｄ）参考例３． ３−クロロ−２−メチルブロピオン酸の合或０．８’ｌ
ｇ（Ｄ３−クロロー２〜メチルブロパノールをアセトン
５−に溶解し、氷冷しつつ赤色が消えなくなるまでジョ
ーンズ試薬を加えた。

反応液に少量のメタノールを加え、沈澱物をρ別し、ア
セトンでよく洗浄した。γセトン溶液を濃縮し、酢酸エ
チルを加え溶解させ、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮す
ると７４０ｍｇの油状物質が得られた。この物質は下記
の物性を示し、表記化合物と同定した。収率７５％。

ＮＭＲ　（Ｃ［］ＣＡ’３）δｐｐｍ，　９．２５（Ｌ
Ｈ．ｂｓ），　３．６（４Ｈｍ），　２．８７（Ｉｔ｛
，ｍ），　１．３（１（２Ｎ，ｄ）参考例４． Ｒ−（−）　−３−アセトキシチオイソ酩酸の合或 ２４４ｍｇの３−クロロ−２−メチルプロピオ？酸を５
−のクロロホルムに溶解し、０．　１　４　２ｍｌのチ
オ酢酸と０．５５５ｍｆ！のトリエチルアミンを加え、
３時間加熱還流させた。反応液にクロロホルムを追加し
、０．２規定の塩酸で洗浄後、乾燥、減圧濃縮し、シリ
カゲル力ラムクロマトグラフィ−（溶出液：ヘキサン゛
酢酸エチルｌ：１）で精製すると２１０■の表記化合物
を得た。収率６６％。

ＩＲ　　ν■．　　１７０５．　１６９５，　１４６０
．　１４２０〔α〕。一−５４．８　’　（ｃ＝２，　
　クロロホルム）発明の効果 本発明により、光学活性な３−アシルオキシ２−メチル
プロバノールの製造法が提供される。

該化合物は、医薬品合或中間体として有用である。

ｌ９

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） （式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を表わす）で表わされ
   る化合物を、該化合物を不斉加水分解する能力を有する
   酵素源の存在下、光学選択的に加水分解することを特徴
   とする 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は前記と同義である） で表わされる光学活性な３−アシルオキシ−２−メチル
   プロパノールの製造法。
2. （２）式（IIｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） で表わされる化合物を、カルボン酸もしくはその反応性
   誘導体と、該化合物を不斉アシル化する能力を有する酵
   素源の存在下、光学選択的に不斉アシル化することを特
   徴とする、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は前記と同義である） で表わされる光学活性な３−アシルオキシ−２−メチル
   プロパノールの製造法。