JPS62129238A - 光学活性なシクロペンテノン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、一般式（１） Ｕ （式中、Ｒはアシル基またはエーテル他剤残基を示す） で示される光学活性なシクロベンテノン誘導体の製造法
に関する。

〈従来技術〉 削記一般式（りで示される光学活性なシクロベンテノン
誘Ｓｆ＋は医薬、農薬などの中間体とμで有用であり、
特に医薬品として抗潰瘍作用。

血栓溶解作用、血圧降下作用等の種々の薬理作用をもつ
プロスタグランディン誘導体あるいはチアプロスタグラ
ンディン誘導体の原料として使用できるが、従来、かか
る光学活性なシクロベンテノン誘導体は全く知られてお
らず、もちろんその製造法についても全く知られていな
い。

ところで、本発明の目的とする一般式（１）で示される
光学活性なシクロベンテノン誘導体に類似する光学活性
な２−プロパルギル−４−ヒドロキシ−２−シクロペン
テノンおよびその製造法については先に本発明者らが見
出している（特願昭５９−２０４８５７号）が、該化合
物は置換基として−ＯＨをそのまま有するため。

プロスタグランディン誘導体に導くことが困難である。

従って、プロスタグランディン誘導体に導くための任意
の段階で、容易に除去できる保護基を光学活性な２−プ
ロパルギル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの
水酸基に導入することが極めて重要な問題となる。

〈問題点を解決するための手段〉 このようなことから、本発明者らはプロスタグランディ
ン誘導体に導く際に、任意の段階で容易に除去可能な保
護基を水酸基に導入してなる光学活性な２−プロパルギ
ル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン誘導体を製
造すべく検討の結果、本発明に至った。

すなわち本発明は、光学活性な２−プロパルギル−４−
ヒドロキシ−２−シクロペンテノンをアシル化剤または
エーテル化剤と反応させてアシル化またはエーテル化す
ることを特徴とする前記一般式（１）で示される光学活
性なシクロベンテノン誘導体の製造法を提供するもので
ある。

本発明において、光学活性な２−プロパルギル−４−ヒ
ドロキシ−２−シクロペンテノンは、たとえば一般式（
ｎ） （式中、Ｒ′はハロゲンで置換されていてもよいアルキ
ル基またはアルケニル基を示す）で示されるｄｉ−シク
ロペンテノンエステル類にエステラーゼを作用させて加
水分解することにより製造することができる。

この反応において、原料となる上記ｄｉミーシクロベン
テノンエステルはｄｌ−２−プロパルギル−４−ヒドロ
キシ−２−シクロペンテノンに有機カルボン酸類を反応
させることにより容易に合成する゛ことができる。

ここで、有機カルボン酸類としては飽和または不飽和の
有機カンボン酸無水物、有機カルボン酸ハライドがあげ
られ、たとえば無水酢酸、酢酸クロリドまたはプロミド
、プロピオン酸クロリドまたはプロミド、無水プロピオ
ン酸、ブチリルクロリドまたはプロミド、カプロイルク
ロリドまたはプロミド、カプリル酸クロリドまたはプロ
ミド、ステアリン酸クロリドまたはプロミドカブリノイ
ルクロリドまたはプロミド、ドデカツインクロリドまた
はプロミド、バルミトイルクロリドまたはプロミド、ク
ロルアセチルクロリドまたはプロミド、ジクロルアセチ
ルクロリドまたはプロミドなどが例示される。

かかるｄｉ−シクロペンテノンエステル類の不斉加水分
解は、微生物が生産するエステラーゼあるいは動植物由
来のエステラーゼを作用させて、原料ｄｌ−４−シクロ
ペンテノンエステル類の光学活性体の一方を加水分解す
ることにより行われる。

この反応で用いられるエステラーゼを生産する微生物と
しては、前記一般式（ｎ）で示されるｄ／−シクロペン
テノンエステル類を不斉加水分解する能力を有するエス
テラーゼを生産する微生物であればよく、特に限定され
るものではない。

尚、本発明におけるエステラーゼとはリパーゼを含む広
櫨のエステラーゼを意味する。

このような微生物の具体例としては、たとえばエンテロ
バクタ−属、アルスロバクタ−属、ブレビバクテリウム
属、シュードモナス属、アルカリ土類金属、ミクロコツ
カス属、クロモバクテリウム属、ミクロバクテリウム属
、コリネバクテリウム属、バシルス属、ラクトバシルス
属、トリコデルマ属、キャンプイタ属、サツカロミセス
属、ロドトルラ属、クリプトコツカス属、トルロプシス
属、ビヒア属、ペニシリウム属、アスペルギルス属、リ
ゾプス属、ムコール属、オーレオバシディウム属、アク
チノムコール属、ノカルディア属、ストレプトミセス属
、ハンゼヌラ属、アクロモバクタ−属に属する微生物が
例示される。

上記微生物の培養は、通常常法に従って液体培養を行な
うことにより培養液を得る。

また、これらの微生物起源のエステラーゼのなかには市
販されているものがあり、容易に入手することができる
。市販エステラーゼの具体例としては、たとえば以下の
ものが挙げられる。

シュードモナス属のリパーゼ（大野製薬製）アスペルギ
ルス属のリパーゼ〔リパーゼＡＰ（大野製薬製）〕、ム
コール属のリパーゼＡＰ（大野製薬製）、キャンディダ
・シリンドラッセのリパーゼ〔リパーゼＭＹ（多糖産業
製）〕、アルカリ土土類側のリパーゼ〔リパーゼＰＬ（
多糖産業製）〕、〕アクロモバクターのリパーゼ（リパ
ーゼＡＬ（多糖産業製）〕、〕アルスロバクターのリパ
ーゼ〔リパーゼ合同ＢＳＬ（合同油精製〕〕、クロモバ
クテリウム属のリパーゼ（東洋醸造製）、リゾプス・デ
レマーのリパーゼ〔タリパーゼ（田辺製薬製）〕、リゾ
プス属のリパーゼ〔リパーゼサイケン（大阪細菌研介所
）〕。

また、動物・植物エステラーゼを用いることもでき、こ
れらの具体的なエステラーゼとしては、以下のものを挙
げることができる。

ステアプシン、パンクレアチン、ブタ肝臓エステラーゼ
、Ｗｈｅａｔ　Ｇｅｖｍ　　エステラーゼ。

この反応で用いられるエステラーゼとしては動物、植物
、微生物から得られた酵素が用いられ、その使用形態と
しては、精製酵素、粗酵素、酵素含有物、微生物培養液
、培養物、菌体、培養四肢及びそれらを処理した物など
種々の形態で必要に応じて用いることができ％酵素と微
生物を組合わせて用いることもできる。あるいはまた、
樹脂等に固定化した固定化酵素、固定化菌体として用い
ることもできる。

ｄ／−シクロペンテノンエステル類の不斉加水分解反応
は、原料ｄｉミーシクロベンテノンエステルと上記酵素
もしくは微生物の混合物を、通常緩衝液中で激しく攪拌
することによって行われる。

緩衝液としては、通常用いられるリン酸ナトリウム、リ
ン酸カリウムのごとき無機酸塩の緩衝液、酢酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムの如き有機酸塩の緩衝液等が用
いられ、そのｐＨは、好アルカリ性菌の培養液やアルカ
リ性エステラーゼではｐＨ８〜１１．好アルカリ性でな
い微生物の培養液や耐アルカリ性を有しないエステラー
ゼではｐＨ５〜８が好ましい。濃度は通常０．０５〜２
Ｍ、好ましくは０．０５〜０．５Ｍの範囲である。

反応温度は通常１０〜６０℃であり、反応時間は一般的
には１０〜７０時間であるが、これに限定されることは
ない。

かかる反応により、原料ｄ／−シクロペンテノンエステ
ル類のいずれか一方の光学活性体が加水分解されて、光
学活性な２−プロパルギル−４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンテノンが生成する。

このような加水分解反応終了後、反応液から加水分解生
成物および加水分解残を分離するためには、加水分解反
応液をたとえばメチルイソブチルケトン、酢酸エチル、
エチルエーテル等の溶媒により抽出処理し、有機ｊ−か
ら溶媒を留去したのち濃縮残渣を更に蒸留するか、カラ
ムクロマトグラフィーで処理する等の方法により行われ
、これにより光学活性な２−プロパルギル−４−ヒドロ
キシ−２−シクロペンテノンが得られる。

かかる光学活性な２−プロパルギル−４−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノンのアシル化またはエーテル化にお
いて、アシル化剤としては前記したと同様の飽和または
不飽和の有機カルボン酸無水物、有機カルボン酸ハライ
ドが挙げられ、またエーテル化剤としてはトリメチルシ
リルクロライド、ジメチルイソプロピルシリルクロライ
ド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ベンジルク
ロライド、ベンジルブロマイド、ジヒドロピラン、テト
ラヒドロピラン、ビニルエチルエーテルｓ　　（ｌＲ＝
５８）−６，６−シメチルー４−ヒドロキシ−３−オキ
サビシクロ（８，１，０）ヘキサン−２−オンなどが例
示される。

光学活性な２−プロパルギル−４−ヒドロキシ−２−シ
クロペンテノンと上記アシル（ｔＪＩｔたはエーテル化
剤との反応は、溶媒の存在下あるいは非存在下に触媒を
用いて反応させることにより行われる。

この反応において溶媒を使用する場合、その溶媒として
はたとえばテトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセ
トン、メチルエチルケトン、トルエン、ベンゼン、クロ
ルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、ヘキサン
等の脂肪族もしくは芳香族炭化水素、エーテル。

ハロゲン化炭化水素等の反応に不活性な溶媒の単独また
は混合物があげられる。その使用量については特に制限
なく使用することができる。

反応に用いるアシル化剤またはエーテル化剤の使用量は
光学活性な２−プロパルギル−４−ヒドロキシ−シクロ
ペンテノンに対して１当量以上必要であり、上限につい
ては特に制限されないが、好ましくは４当量である。

触媒としては、たとえばジメチルアミノピリジン、トリ
エチルアミン、トリーｎ−ブチルアミン、ピリジン、ピ
コリン、リジン、イミダゾール、炭酸ナトリウム、ナト
リウムメチラート。

炭酸水素カリウム等の有機あるいは無機塩基性物質があ
げられる。また、トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、硫酸などの有機酸あるいは無機酸を触媒として用い
ることもできる。

かかる触媒を使用するにあたり、たとえばアシル化剤と
して酸ハライドを使用する場合にはピリジンが特に好ま
しく、またエーテル化剤としてシリルクロライド類を使
用する場合にはジメチルアミノピリジン、イミダゾール
が、テトラヒドロピランを使用する場合にはｐ−トルエ
ンスルホン酸が特に好ましく使用される。

触媒の使用量はアシル化剤またはエーテル化剤の種類と
使用する触媒の組合わせ等によっても異なり、必ずしも
特定できないが、たとえば酸ハライドやシリルクロライ
ドをアシル化剤またはエーテル化剤として使用する場合
には当該アシル化剤またはエーテル化剤に対して１当量
以上使用され、テトラヒドロピランをエーテル化剤とし
、ｐ−）ルエンスルホン酸を触媒とする場合、その触媒
量はテトラヒドロピランに対して１−１０重量％程度で
ある。

反応温度は通常−８０℃〜１００℃であるが、好ましく
は一２５℃〜８０℃である。

反応時間は特に制限されず、原料の光学活性な２−プロ
パルギル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンが消
失した時点を反応の終点とすることができる。

〈発明の効果〉 このような反応により、一般式（Ｉ）で示される光学活
性なシクロベンテノン誘導体が容易に、好収率で得られ
、これらは通常の分離手段、たとえば抽出、分液、濃縮
、蒸留等により反応混合物から容易に単離することがで
きる。

また、かくして製造されたアシル基または工−チル止剤
残基を保護基として導入してなる光学活性なシクロベン
テノン誘導体は、任意の段階で該保護基を除去すること
ができ、プロスタグランディン誘導体へ容易に導くこと
ができる。

〈実施例〉 以下、実施例により本発明を説明する。

実施例１ 攪拌装置、温度計を装着した四つロフラスコにＲ（ト）
−２−プロパルギル−４−ヒドロキシ−２−シクロペン
テノン（光学純度９４．６％）５ｙ１　ピリジン５２お
よびジクロルメタ）′ ン２５グを仕込み、１０〜２０℃にてアセチルクロライ
ド４．８２を２時間を要して滴下する。滴下終了後室温
にて２４時間攪拌し、内温を１０℃以下に保ちながら水
２０ｃｃを加え、過剰のアセチルクロライドを分解する
。得られた反応混合物を分液し、有機層を１チ塩酸水、
１チ重曹水にて洗浄後、さらに水洗して目的物を含むジ
クロルメタン溶液を得る。有機層からジクロルメタンを
留去し、さらに濃縮残渣を蒸留して、Ｒ（−１−）−２
−プロパルギル−４−アセトキシ−２−シクロペンテノ
ン６．２ｙ（収率９５％）を得た。

［ｃｇ］：＋６２．８°　（Ｃ＝１．クロロホルム）ｎ
Ｄ　１．４９８６ 実施例２ 攪拌袋ｇ１、温度計および共沸脱水装置を装着した４つ
目フラスコにＲ（→−４−ヒドロキシー２−プロパルギ
ル−２−シクロペンテノン５ｙ、（ＩＲ，５Ｓ）　−６
，６−シメチルー４−ヒドロキシ−８−オキサビシクロ
〔３゜ｌ、０〕ヘキサン−２−オン８．２６Ｌｉ、ベン
ゼンスルホン酸０．０６９およびトルエン２０ｍ１を仕
込み、減圧下に８０〜８５°Ｃにて共沸脱水しながら６
時間反応させる。

反応終了後水６　ｍｌを加え、有機層を分液する。有機
層はさらに２チ重曹水１０ｇ／および水１５ｍ１にて洗
浄する。

有機層を減圧下に濃縮したのちクロマトグラフィ（ｍｔ
ｓトルエン：酢酸エチル＝５：８）にて分離精製して（
ＩＲ，５Ｓ）−６，６−シメチルー８−オキサ−４（Ｒ
）−（１■−４−オキソ−８−プロパルギル−２−シク
ロペンテニルオキシ〕ビシクロ［８、１、Ｏ）ヘキサン
−２−オン７、５９（収率９２チ）を得た。

〔α〕曾　−７７，１°　（Ｃ＝１、メタノール）ｎ、
　　　１．５２０８ 実施例８ 実施例１で用いたと同様のフラスコにＲ（ト）−２−プ
ロパルギル−４−ヒドロキシ−２−シクロベンテツン０
．５Ｐ、ジクロルメタン１Ｏｕｌおよびイミダゾール０
．２７ｙを仕込み、０〜５℃にてトリメチルシリルクロ
ライド０．４８７を１時間を要して滴下する。滴下終了
後、室温にて２０時間攪拌する。

反応終了後水１０ｇｊを加えて洗浄、分液して有機層を
得る。

有機層からジクロルメタンを留去し、残渣をクロマトグ
ラフィ（溶媒　トルエン：酢酸エチル＝９：ｌ）にて分
離、精製してＲ（ト）−４−トリメチルシロキシ−２−
プロパルギル−２−シクロペンテノン０．７９Ｃ収率９
２％）を得た。

〔α〕曾　６．０°（Ｃ＝１、クロロホルム）ｎ曾　　
１．４７５８ 実施例４ 実施例１で用いたと同様のフラスコにＲ（＋）−２−プ
ロパルギル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンチノン０
．５ｙ１　ジクロルメタン１ＯＩ１１ｔおよびイミダゾ
ール０．２７　Ｆを仕込み、０〜５℃にてｔ−ブチルジ
メチルシリルクロライド０．６をジクロルメタン５　ｍ
ｌに溶解した溶液を１時間を要して滴下する。その後θ
〜５℃にて８時間攪拌を続ける。

反応終了後、実施例８と同様に後処理してＲ←）−４−
ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−プロパルギル−２−
シクロペンテノン０．８８ｙ（収率９６チ）を得た。

〔α）：　　＋９．５°　（Ｃ＝１、クロロホルム）ｎ
曾　　１．４７６６ 実施例５ 実施例１で用いたと同様のフラスコにＲ（＋）−２−プ
ロパルギル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン０
．５９　、ベンゼン２０ｔｘｌ。

２．８−ジヒドロピラン０．４６９およびｐ−トルエン
スルホン酸０．０２Ｆを仕込み、２５〜８０℃で２４時
間攪拌する。

反応終了後、水２０　ｍｌを加え、洗浄、分液して有機
層を得る。

有機層からベンゼンを留去し、残渣をクロマトグラフィ
（溶媒　トルエン：酢酸エチル＝９　：　１　）にて分
離、精製してＲ（−＋）−４−テトラヒドロピラニル−
２−プロパルギル−２−シクロペンテノン０．７３ＰＣ
収率９Ｂ’％）を得た。

〔α〕智　＋２．５’　　（ｃ＝ｌ、クロロホルム）ｎ
曾　　１．４７５ｇ 実施例６ ｄ！−２−プロパルギル−４−アセトキシ−２−シクロ
ペンテノン２２およびリバー　−Ｗ　Ｐ−８ＯＡ（大野
製薬社製リパーゼ「アマノ」Ｐ）２０■を０．１Ｍリン
酸緩衝液（ｐＨ７’）２０ｇ／に加え、窒素雰囲気下、
室温で２５時間激しく攪拌を行って反応させる。

反応終了後１反応液に芒硝を加え、メチルイソブチルケ
トンで抽出処理する。抽出液を濃縮し、濃縮残渣を酢酸
エチル：トルエン＝８：５の混合溶媒にてカラムクロマ
ト精製し、Ｒ←）−２−プロパルギル−４−ヒドロキシ
−２−シクロペンチノン０．６９（光学綿１３（９４，
６チ）を得た。

こ（７）Ｒ（ト）−２−プロパルギル−４−ヒドロキシ
−２−シクロペンテノン０．５Ｐ、　ピリジン０．５２
およびジクロルメタン２．５ｙをフラスコに仕込み、１
０〜２０℃にてアセチルクロライド０．４８９を２時間
を要して滴下する。

滴下終了後室温にて２４時間攪拌する。

以下、実施例１と同様に処理してＲ（→−２−プロパル
ギルー４−アセトキシ−２−シクロペンテノン０．６８
Ｆ（収率９６．５％）を得た。

〔α）ｙ　　　＋ｓａ、１０　（Ｃ＝１、クロロホルム
）ｎ％７　　　１．４９８６

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）光学活性な２−プロパルギル−４−ヒドロキシ−
   ２−シクロペンテノンをアシル化剤またはエーテル化剤
   と反応させてアシル化またはエーテル化することを特徴
   とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアシル基またはエーテル化剤残基を示す） で示される光学活性なシクロペンテノン誘導体の製造法
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′はハロゲンで置換されていてもよいアルキ
   ル基またはアルケニル基を示す）で示されるｄｌ−シク
   ロペンテノンエステル類にエステラーゼを作用させて不
   斉加水分解して光学活性な２−プロパルギル−４−ヒド
   ロキシ−２−シクロペンテノンを得、次いでアシル化剤
   またはエーテル化剤と反応させてアシル化またはエーテ
   ル化することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアシル基またはエーテル化剤残基を示す） で示される光学活性なシクロペンテノン誘導体の製造法