JPH0655690B2 - 光学活性なシクロペンテノン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は、一般式(I) （式中、Ｒはアシル基またはエーテル化剤残基を示す） で示される光学活性なシクロペンテノン誘導体の製造法
に関する。

＜従来技術＞ 前記一般式(I)で示される光学活性なシクロペンテノン
誘導体は医薬、農薬などの中間体として有用であり、特
に医薬品として抗潰瘍作用、血栓溶解作用、血圧降下作
用等の種々の薬理作用をもつプロスタグランディン誘導
体あるいはチアプロスタグランディン誘導体の原料とし
て使用できるが、従来、かかる光学活性なシクロペンテ
ノン誘導体は全く知られておらず、もちろんその製造法
についても全く知られていない。

ところで、本発明の目的とする一般式(I)で示される光
学活性なシクロペンテノン誘導体に類似する光学活性な
２−プロパルギル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノンおよびその製造法については先に本発明者らが見出
している（特願昭５９−２０４３５７号）が、該化合物
は置換基として−ＯＨをそのまま有するため、プロスタ
グランディン誘導体に導くことが困難である。

従って、プロスタグランディン誘導体に導くための任意
の段階で、容易に除去できる保護基を光学活性な２−プ
ロパルギル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの
水酸基に導入することが極めて重要な問題となる。

＜問題点を解決するための手段＞ このようなことから、本発明者らはプロスタグランディ
ン誘導体に導く際に、任意の段階で容易に除去可能な保
護基を水酸基に導入してなる光学活性な２−プロパルギ
ル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン誘導体を製
造すべく検討の結果、本発明に至った。

すなわち本発明は、光学活性な２−プロパルギル−４−
ヒドロキシ−２−シクロペンテノンをアシル化剤または
エーテル化剤と反応させてアシル化またはエーテル化す
ることを特徴とする前記一般式(I)で示される光学活性
なシクロペンテノン誘導体の製造法を提供するものであ
る。

本発明において、光学活性な２−プロパルギル−４−ヒ
ドロキシ−２−シクロペンテノンは、たとえば一般式(I
I) （式中、Ｒ′はハロゲンで置換されていてもよいアルキ
ル基またはアルケニル基を示す） で示されるdl−シクロペンテノンエステル類にエステラ
ーゼを作用させて加水分解することにより製造すること
ができる。

この反応において、原料となる上記dl−シクロペンテノ
ンエステル類はdl−２−プロパルギル−４−ヒドロキシ
−２−シクロペンテノンに有機カルボン酸類を反応させ
ることにより容易に合成することができる。

ここで、有機カルボン酸類としては飽和または不飽和の
有機カルボン酸無水物、有機カルボン酸ハライドがあげ
られ、たとえば無水酢酸、酢酸クロリドまたはブロミ
ド、プロピオン酸クロリドまたはブロミド、無水プロピ
オン酸、ブチリルクロリドまたはブロミド、カプロイル
クロリドまたはブロミド、パプリル酸クロリドまたはブ
ロミド、ステアリン酸クロリドまたはブロミド、カプリ
ノイルクロリドまたはブロミド、ドデカノインクロリド
またはブロミド、パルミトイルクロリドまたはブロミ
ド、クロルアセチルクロリドまたはブロミド、ジクロル
アセチルクロリドまたはブロミドなどが例示される。

かかるdl−シクロペンテノンエステル類の不斉加水分解
は、微生物が生産するエステラーゼあるいは動植物由来
のエステラーゼを作用させて、原料dl−４−シクロペン
テノンエステル類の光学活性体の一方を加水分解するこ
とにより行われる。

この反応で用いられるエステラーゼを生産する微生物と
しては、前記一般式(II)で示されるdl−シクロペンテノ
ンエステル類を不斉加水分解する能力を有するエステラ
ーゼを生産する微生物であればよく、特に限定されるも
のではない。

尚、本発明におけるエステラーゼとはリパーゼを含む広
義のエステラーゼを意味する。

このような微生物の具体例としては、たとえばエンテロ
バクター属、アルスロバクター属、ブレビバクテリウム
属、シュードモナス属、アルカリゲネス属、ミクロコッ
カス属、クロモバクテリウム属、ミクロバクテリウム
属、コリネバクテリウム属、バシルス属、ラクトバシル
ス属、トリコデルマ属、キャンディタ属、サッカロミセ
ス属、ロドトルラ属、クリプトコッカス属、トルロプシ
ス属、ピヒア属、ペニシリウム属、アスペルギルス属、
リゾプス属、ムコール属、オーレオバシディウム属、ア
クチノムコール属、ノカルディア属、ストレプトミセス
属、ハンゼヌラ属、アクロモバクター属に属する微生物
が例示される。

上記微生物の培養は、通常常法に従って液体培養を行な
うことにより培養液を得る。

また、これらの微生物起源のエステラーゼのなかには市
販されているものがあり、容易に入手することができ
る。市販エステラーゼの具体例としては、たとえば以下
のものが挙げられる。

シュードモナス属のリパーゼ（天野製薬製）アスペルギ
ルス属のリパーゼ〔リパーゼＡＰ（天野製薬製）〕、ム
コール属のリパーゼＡＰ（天野製薬製）、キャンディダ
・シリンドラッセのリパーゼ〔リパーゼＭＹ（名糖産業
製）〕アルカリゲネス属のリパーゼ〔リパーゼＰＬ（名
糖産業製）〕、アクロモバクター属のリパーゼ〔リパー
ゼＡＬ（名糖産業製）〕、アルスロバクター属のリパー
ゼ〔リパーゼ合同ＢＳＬ（合同酒精製）〕、クロモバク
テリウム属のリパーゼ（東洋醸造製）、リゾプス・デレ
マーのリパーゼ〔タリパーゼ（田辺製薬製）〕、リゾプ
ス属のリパーゼ〔リパーゼサンケン（大阪細菌研究
所）〕。

また、動物・植物エステラーゼを用いることもでき、こ
れらの具体的なエステラーゼとしては、以下のものを挙
げることができる。

ステアプシン、パンクレアチン、ブタ肝臓エステラー
ゼ、Wheat Gevmエステラーゼ。

この反応で用いられるエステラーゼとしては動物、植
物、微生物から得られた酵素が用いられ、その使用形態
としては、精製酵素、粗酵素、酵素含有物、微生物培養
液、培養物、菌体、培養ロ液及びそれらを処理した物な
ど種々の形態で必要に応じて用いることができ、酵素と
微生物を組み合わせて用いることもできる。あるいはま
た、樹脂等に固定化した固定化酵素、固定化菌体として
用いることもできる。

dl−シクロペンテノンエステル類の不斉加水分解反応
は、原料dl−シクロペンテノンエステル類と上記酵素も
しくは微生物の混合物を、通常緩衝液中で激しく攪拌す
ることによって行われる。

緩衝液としては、通常用いられるリン酸ナトリウム、リ
ン酸カリウムのごとき無機酸塩の緩衝液、酢酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムの如き有機酸塩の緩衝液等が用
いられ、そのpHは、好アルカリ性菌の培養液やアルカリ
性エステラーゼではpH８〜１１、好アルカル性でない微
生物の培養液や耐アルカリ性を有しないエステラーゼで
はpH５〜８が好ましい。濃度は通常0.05〜２Ｍ、好まし
くは0.05〜0.5Ｍの範囲である。

反応温度は通常１０〜６０℃であり、反応時間は一般的
には１０〜７０時間であるが、これに限定されることは
ない。

かかる反応により、原料dl−シクロペンテノンエステル
類のいずれか一方の光学活性体が加水分解されて、光学
活性な２−プロパルギル−４−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノンが生成する。

このような加水分解反応終了後、反応液から加水分解生
成物および加水分解残を分離するためには、加水分解反
応液をたとえばメチルイソブチルケトン、酢酸エチル、
エチルエーテル等の溶媒により抽出処理し、有機層から
溶媒を留去したのち濃縮残渣を更に蒸留するか、カラム
クロマトグラフィーで処理する等の方法により行われ、
これにより光学活性な２−プロパルギル−４−ヒドロキ
シ−２−シクロペンテノンが得られる。

かかる光学活性な２−プロパルギル−４−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノンのアシル化またはエーテル化にお
いて、アシル化剤としては前記したと同様の飽和または
不飽和の有機カルボン酸無水物、有機カルボン酸ハライ
ドが挙げられ、またエーテル化剤としてはトリメチルシ
リルクロライド、ジメチルイソプロピルシリルクロライ
ド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ベンジルク
ロライド、ベンジルブロマイド、ジヒドロピラン、テト
ラヒドロピラン、ビニルエチルエーテル、（１Ｒ，５
Ｓ）−６，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−オキサ
ビシクロ〔３，１，０〕ヘキサン−２−オンなどが例示
される。

光学活性な２−プロパルギル−４−ヒドロキシ−２−シ
クロペンテノンと上記アシル化剤またはエーテル化剤と
の反応は、溶媒の存在下あるいは非存在下に触媒を用い
て反応させることにより行われる。

この反応において溶媒を使用する場合、その溶媒として
はたとえばテトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセ
トン、メチルエチルケトン、トルエン、ベンゼン、クロ
ルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、ヘキサン
等の脂肪族もしくは芳香族炭化水素、エーテル、ハロゲ
ン化炭化水素等の反応に不活性な溶媒の単独または混合
物があげられる。その使用量については特に制限なく使
用することができる。

反応に用いるアシル化剤またはエーテル化剤の使用量は
光学活性な２−プロパルギル−４−ヒドロキシ−シクロ
ペンテノンに対して１当量以上必要であり、上限につい
ては特に制限されないが、好ましくは４当量である。

触媒としては、たとえばジメチルアミノピリジン、トリ
エチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、ピ
コリン、リジン、イミダゾール、炭酸ナトリウム、ナト
リウムメチラート、炭酸水素カリウム等の有機あるいは
無機塩基性物質があげられる。また、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、硫酸などの有機酸あるいは無機
酸を触媒として用いることもできる。

かかる触媒を使用するにあたり、たとえばアシル化剤と
して酸ハライドを使用する場合にはピリジンが特に好ま
しく、またエーテル化剤としてシリルクロライド類を使
用する場合にはジメチルアミノピリジン、イミダゾール
が、テトラヒドロピランを使用する場合にはｐ−トルエ
ンスルホン酸が特に好ましく使用される。

触媒の使用量はアシル化剤またはエーテル化剤の種類と
使用する触媒の組合わせ等によっても異なり、必ずしも
特定できないが、たとえば酸ハライドやシリルクロライ
ドをアシル化剤またはエーテル化剤として使用する場合
には当該アシル化剤またはエーテル化剤に対して１当量
以上使用され、テトラヒドロピランをエーテル化剤と
し、ｐ−トルエンスルホン酸を触媒とする場合、その触
媒量はテトラヒドロピランに対して１〜１０重量％程度
である。

反応温度は通常−３０℃〜１００℃であるが、好ましく
は−２５℃〜８０℃である。

反応時間は特に制限されず、原料の光学活性な２−プロ
パルギル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンが消
失した時点を反応の終点とすることができる。

＜発明の効果＞ このような反応により、一般式(I)で示される光学活性
なシクロペンテノン誘導体が容易に、好収率で得られ、
これらは通常の分離手段、たとえば抽出、分液、濃縮、
蒸留等により反応混合物から容易に単離することができ
る。

また、かくして製造されたアシル基またはエーテル化剤
残基を保護基として導入してなる光学活性なシクロペン
テノン誘導体は、任意の段階で該保護基を除去すること
ができ、プロスタグランディン誘導体へ容易に導くこと
ができる。

＜実施例＞ 以下、実施例により本発明を説明する。

実施例１ 攪拌装置、温度計を装着した四っ口フラスコＲ(+)−２
−プロパルギル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノ
ン（光学純度94.6％）５ｇ、ピリジン５ｇおよびジクロ
ルメタン２５ｇを仕込み、１０〜２０℃にてアセチルク
ロライド4.3ｇを２時間を要して滴下する。滴下終了後
室温にて２４時間攪拌し、内温を１０℃以下に保ちなが
ら水２０ｃｃを加え、過剰のアセチルクロライドを分解
する。得られた反応混合物を分液し、有機層を１％塩酸
水、１％重曹水にて洗浄後、さらに水洗して目的物を含
むジクロルメタン溶液を得る。有機層からジクロルメタ
ンを留去し、さらに濃縮残渣を蒸留して、Ｒ(+)−２−
プロパルギル−４−アセトキシ−２−シクロペンテノン
6.2ｇ（収率９５％）を得た。

▲〔α〕²⁰ _D▼＋62.8°（Ｃ＝１、クロロホルム）▲ｎ
²⁵ _D▼1.4936 実施例２ 攪拌装置、温度計および共沸脱水装置を装着した４っ口
フラスコにＲ(+)−４−ヒドロキシ−２−プロパルギル
−２−シクロペンテノン５ｇ、（１Ｒ，５Ｓ）−６，６
−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−オキサビシクロ
〔３，１，０〕ヘキサン−２−オン3.26ｇ、ベンゼンス
ルホン酸0.06ｇおよびトルエン２０ｍを仕込み、減圧
下に８０〜８５℃にて共沸脱水しながら５時間反応させ
る。

反応終了後水６ｍを加え、有機層を分液する。有機層
はさらに２％重曹水１０ｍおよび水１５ｍにて洗浄
する。

有機層を減圧下に濃縮したのちクロマトグラフィ（溶媒
トルエン：酢酸エチル＝５：３）にて分離精製して（１
Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−オキサ−４(R)−
〔１(R)−４−オキソ−３−プロパルギル−２−シクロ
ペンテニルオキシ〕ビシクロ〔３，１，０〕ヘキサン−
２−オン7.5ｇ（収率９２％）を得た。

▲〔α〕²⁰ _D▼ −77.1°（Ｃ＝１、メタノール） ▲ｎ²⁰ _D▼ 1.5208 実施例３ 実施例１で用いたと同様のフラスコにＲ(+)−２−プロ
パルギル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン0.5
ｇ、ジクロルメタン10ｍおよびイミダゾール0.27ｇを
仕込み、０〜５℃にてトリメチルシリルクロライド0.43
ｇを１時間を用して滴下する。滴下終了後、室温にて２
０時間攪拌する。

反応終了後水１０ｍを加えて洗浄、分液して有機層を
得る。

有機層からジクロルメタンを留去し、残渣をクロマトグ
ラフィ（溶媒トルエン：酢酸エチル＝９：１）にて分
離、精製してＲ(+)−４−トリメチルシロキシ−２−プ
ロパルギル−２−シクロペンテノン0.7ｇ（収率９２
％）を得た。

▲〔α〕²⁰ _D▼ 6.0°（Ｃ＝１、クロロホルム） ▲ｎ²⁰ _D▼ 1.4758 実施例４ 実施例１で用いたと同様のフラスコにＲ(+)−２−プロ
パルギル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン0.5
ｇ、ジクロルメタン１０ｍおよびイミダゾール0.27ｇ
を仕込み、０〜５℃にてｔ−ブチルジメチルシリルクロ
ライド0.6をジクロルメタン５ｍに溶解した溶液を１
時間を要して滴下する。その後０〜５℃にて３時間攪拌
を続ける。

反応終了後、実施例３と同様に後処理してＲ(+)−４−
ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−プロパルギル−２−
シクロペンテノン0.88ｇ（収率９６％）を得た。

▲〔α〕²⁰ _D▼ ＋9.5°（Ｃ＝１、クロロホルム） ▲ｎ²⁰ _D▼ 1.4766 実施例５ 実施例１で用いたと同様のフラスコにＲ(+)−２−プロ
パルギル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン0.5
ｇ、ベンゼン２０ｍ、２，３−ジヒドロピラン0.46ｇ
およびｐ−トルエンスルホン酸0.02ｇを仕込み、２５〜
３０℃で２４時間攪拌する。

反応終了後、水２０ｍを加え、洗浄、分液して有機層
を得る。

有機層からベンゼンを留去し、残渣をクロマトグラフィ
（溶媒 トルエン：酢酸エチル＝９：１）にて分離、精
製してＲ(+)−４−テトラヒドロピラニル−２−プロパ
ルギル−２−シクロペンテノン0.73ｇ（収率９８％）を
得た。

▲〔α〕²⁰ _D▼ ＋2.5°（Ｃ＝１、クロロホルム） ▲ｎ²⁰ _D▼ 1.4758 実施例６ dl−２−プロパルギル−４−アセトキシ−２−シクロペ
ンテノン２ｇおよびリパーゼＰ−３０Ａ（天野製薬社製
リパーゼ「アマノ」Ｐ）２０ｍを0.1Ｍリン酸緩衝液
（pH７）２０ｍに加え、窒素雰囲気下、室温で２５時
間激しく攪拌を行って反応させる。

反応終了後、反応液に芒硝を加え、メチルイソブチルケ
トンで抽出処理する。抽出液を濃縮し、濃縮残渣を酢酸
エチル：トルエン＝３：５の混合溶媒にてカラムクロマ
ト精製し、Ｒ(+)−２−プロパルギル−４−ヒドロキシ
−２−シクロペンテノン0.6ｇ（光学純度94.6％）を得
た。

このＲ(+)−２−プロパルギル−４−ヒドロキシ−２−
シクロペンテノン0.5ｇ、ピリジン0.5ｇおよびジクロル
メタン2.5ｇをフラスコに仕込み、１０〜２０℃にてア
セチルクロライド0.43ｇを２時間を要して滴下する。滴
下終了後室温にて２４時間攪拌する。

以下、実施例１と同様に処理してＲ(+)−２−プロパル
ギル−４−アセトキシ−２−シクロペンテノン0.68ｇ
（収率96.5％）を得た。

▲〔α〕²⁰ _D▼ ＋63.1°（Ｃ＝１、クロロホル
ム） ▲ｎ²⁵ _D▼ 1.4936

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｇ 7419−4Ｈ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｒ′はハロゲンで置換されていてもよいアルキ
   ル基またはアルケニル基を示す） で示されるdl−シクロペンテノンエステル類にエステラ
   ーゼを作用させて不斉加水分解して光学活性な２−プロ
   パルギル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンを
   得、次いでアシル化剤またはエーテル化剤と反応させて
   アシル化またはエーテル化することを特徴とする一般式 （式中、Ｒはアシル基またはエーテル化剤残基を示す） で示される光学活性なシクロペンテノン誘導体の製造法