JP4845372B2 - 光学活性２−ヒドロキシエステル化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、光学活性２−ヒドロキシエステル化合物の製造方法に関する。
光学活性２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸に代表される式（４）
（式中、＊は光学活性な炭素原子であることを表わす。）
で示される光学活性２−ヒドロキシ酢酸化合物は、光学活性な医農薬の合成原料として重要な化合物であることが知られており（例えば特許文献１参照。）、その製造方法として、ラセミ体の２−ヒドロキシ−２−ピリジルアセトニトリルを酵素により不斉加水分解する方法が知られている（例えば特許文献１参照。）。しかしながら、かかる方法では、原料の２−ヒドロキシ−２−ピリジルアセトニトリルも、目的生成物である光学活性２−ヒドロキシ−２−ピリジル酢酸も水に溶けやすいため、未反応原料と目的生成物とを分離し、目的生成物を取り出すために、反応終了後、一旦系内のｐＨをアルカリ性に調整して抽出処理を行い、その後、系内のｐＨを酸性に調整して、抽出処理を行う必要があった。
で示される光学活性２−ヒドロキシ酢酸化合物は、光学活性な医農薬の合成原料として重要な化合物であることが知られており（例えば特許文献１参照。）、その製造方法として、ラセミ体の２−ヒドロキシ−２−ピリジルアセトニトリルを酵素により不斉加水分解する方法が知られている（例えば特許文献１参照。）。しかしながら、かかる方法では、原料の２−ヒドロキシ−２−ピリジルアセトニトリルも、目的生成物である光学活性２−ヒドロキシ−２−ピリジル酢酸も水に溶けやすいため、未反応原料と目的生成物とを分離し、目的生成物を取り出すために、反応終了後、一旦系内のｐＨをアルカリ性に調整して抽出処理を行い、その後、系内のｐＨを酸性に調整して、抽出処理を行う必要があった。
このような状況のもと、本発明者らは、反応後にｐＨ調整を繰り返すことなく、容易に光学活性２−ヒドロキシ酢酸化合物を製造する方法を見出すべく検討したところ、新規な化合物である式（１）
（式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わし、Ｒ2は低級アシル基を表わす。）
で示される２−アシルオキシエステル化合物を原料として用い、該２−アシルオキシエステル化合物のアシルオキシ基部位を優先的に加水分解する能力を有する酵素等を該２−アシルオキシエステル化合物に接触させることにより、アシルオキシ基部位が優先的に加水分解された式（２）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わし、＊は光学活性な炭素原子であることを表わす。）
で示される光学活性２−ヒドロキシエステル化合物と未反応の式（３）
（式中、Ｒ1、Ｒ2および＊は上記と同一の意味を表わす。）
で示される光学活性２−アシルオキシエステル化合物とが得られ、これらをｐＨ調整することなく、分液操作のみで、容易に分離できること、さらに、分離した光学活性２−ヒドロキシエステル化合物や未反応の式（３）で示される光学活性２−アシルオキシエステル化合物を、酸の存在下に水を作用せしめることにより、容易に式（４）
（式中、＊は上記と同一の意味を表わす。）
で示される光学活性２−ヒドロキシ酢酸化合物へ誘導でき、ｐＨ調整することなく、生成した式（４）で示される光学活性２−ヒドロキシ酢酸化合物を取り出すことができることを見出し、本発明に至った。
で示される２−アシルオキシエステル化合物を原料として用い、該２−アシルオキシエステル化合物のアシルオキシ基部位を優先的に加水分解する能力を有する酵素等を該２−アシルオキシエステル化合物に接触させることにより、アシルオキシ基部位が優先的に加水分解された式（２）
で示される光学活性２−ヒドロキシエステル化合物と未反応の式（３）
で示される光学活性２−アシルオキシエステル化合物とが得られ、これらをｐＨ調整することなく、分液操作のみで、容易に分離できること、さらに、分離した光学活性２−ヒドロキシエステル化合物や未反応の式（３）で示される光学活性２−アシルオキシエステル化合物を、酸の存在下に水を作用せしめることにより、容易に式（４）
で示される光学活性２−ヒドロキシ酢酸化合物へ誘導でき、ｐＨ調整することなく、生成した式（４）で示される光学活性２−ヒドロキシ酢酸化合物を取り出すことができることを見出し、本発明に至った。
すなわち、本発明は、式（１）
（式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わし、Ｒ2は低級アシル基を表わす。）
で示される２−アシルオキシエステル化合物のアシルオキシ基部位を優先的に加水分解する能力を有する酵素、または該酵素の産生能を有する微生物の培養物あるいはその処理物を、前記式（１）で示される化合物に接触させることを特徴とする式（２）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わし、＊は光学活性な炭素原子であることを表わす。）
で示される光学活性２−ヒドロキシエステル化合物の製造方法等を提供するものである。
で示される２−アシルオキシエステル化合物のアシルオキシ基部位を優先的に加水分解する能力を有する酵素、または該酵素の産生能を有する微生物の培養物あるいはその処理物を、前記式（１）で示される化合物に接触させることを特徴とする式（２）
で示される光学活性２−ヒドロキシエステル化合物の製造方法等を提供するものである。
本発明によれば、原料と目的生成物とが容易に分離でき、工業的により有利に光学活性２−ヒドロキシエステル化合物や光学活性２−ヒドロキシ酢酸化合物を製造することができる。
まず、式（１）
で示される２−アシルオキシエステル化合物（以下、２−アシルオキシエステル化合物（１）と略記する。）について、説明する。
上記式（１）の式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わし、Ｒ2は低級アシル基を表わす。置換されていてもよい低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の無置換の炭素数１〜４の低級アルキル基、およびこれら無置換の低級アルキル基を構成する水素原子の一つもしくは二つ以上が、例えばフッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、例えばメトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜４の低級アルコキシ基等の置換基で置換された、例えばクロロメチル基、クロロエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基等が挙げられ、無置換の炭素数１〜４の低級アルキル基が好ましく、なかでもエチル基またはｎ−ブチル基が特に好ましい。置換されていてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等の無置換のアリール基、およびこれら無置換のアリール基を構成する芳香環の一つもしくは二つ以上の水素原子が、例えば前記ハロゲン原子、前記低級アルキル基、前記低級アルコキシ基等の置換基で置換された、２−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基等が挙げられる。置換されていてもよいアラルキル基としては、前記置換されていてもよい低級アルキル基と前記置換されていてもよいアリール基とから構成されるもの、例えばベンジル基、２−フェニルエチル基、２−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基等が挙げられる。
低級アシル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基とカルボニル基とから構成される炭素数２〜５のアシル基が挙げられる。
かかる２−アシルオキシエステル化合物（１）としては、例えば２−アセチルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸メチル、２−アセチルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸エチル、２−アセチルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、２−アセチルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソプロピル、２−アセチルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、２−アセチルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソブチル、２−アセチルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、２−アセチルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−アセチルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸フェニル、２−アセチルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ベンジル、２−プロピオニルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸メチル、２−プロピオニルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸エチル、２−プロピオニルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、２−プロピオニルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソプロピル、２−プロピオニルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、２−プロピオニルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソブチル、２−プロピオニルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、２−プロピオニルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−プロピオニルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸フェニル、２−プロピオニルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ベンジル、２−ブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸メチル、２−ブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸エチル、２−ブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、２−ブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソプロピル、２−ブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、２−ブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソブチル、２−ブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、２−ブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−ブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸フェニル、２−ブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ベンジル、
２−イソブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸メチル、２−イソブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸エチル、２−イソブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、２−イソブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソプロピル、２−イソブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、２−イソブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソブチル、２−イソブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、２−イソブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−イソブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸フェニル、２−イソブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ベンジル、２−バレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸メチル、２−バレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸エチル、２−バレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、２−バレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソプロピル、２−バレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、２−バレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソブチル、２−バレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、２−バレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−バレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸フェニル、２−バレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ベンジル、２−イソバレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸メチル、２−イソバレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸エチル、２−イソバレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、２−イソバレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソプロピル、２−イソバレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、２−バレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソブチル、２−イソバレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、２−イソバレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−イソバレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸フェニル、２−イソバレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ベンジル、２−ピバロイルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸メチル、２−ピバロイルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸エチル、２−ピバロイルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、２−ピバロイルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソプロピル、２−ピバロイルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、２−ピバロイルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソブチル、２−ピバロイルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、２−ピバロイルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−ピバロイルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸フェニル、２−ピバロイルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ベンジル、
２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸メチル、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソプロピル、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソブチル、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸フェニル、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ベンジル、２−プロピオニルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸メチル、２−プロピオニルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル、２−プロピオニルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、２−プロピオニルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソプロピル、２−プロピオニルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、２−プロピオニルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソブチル、２−プロピオニルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、２−プロピオニルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−プロピオニルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸フェニル、２−プロピオニルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ベンジル、２−ブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸メチル、２−ブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル、２−ブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、２−ブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソプロピル、２−ブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、２−ブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソブチル、２−ブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、２−ブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−ブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸フェニル、２−ブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ベンジル、
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２−イソブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸メチル、２−イソブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸エチル、２−イソブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、２−イソブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソプロピル、２−イソブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、２−イソブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソブチル、２−イソブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、２−イソブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−イソブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸フェニル、２−イソブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ベンジル、２−バレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸メチル、２−バレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸エチル、２−バレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、２−バレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソプロピル、２−バレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、２−バレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソブチル、２−バレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、２−バレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−バレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸フェニル、２−バレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ベンジル、２−イソバレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸メチル、２−イソバレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸エチル、２−イソバレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、２−イソバレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソプロピル、２−イソバレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、２−バレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソブチル、２−イソバレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、２−イソバレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−イソバレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸フェニル、２−イソバレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ベンジル、２−ピバロイルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸メチル、２−ピバロイルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸エチル、２−ピバロイルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、２−ピバロイルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソプロピル、２−ピバロイルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、２−ピバロイルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソブチル、２−ピバロイルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、２−ピバロイルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−ピバロイルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸フェニル、２−ピバロイルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ベンジル等が挙げられる。
続いて、かかる２−アシルオキシエステル化合物（１）のアシルオキシ基部位を優先的に加水分解する能力を有する酵素について説明する。
かかる酵素としては、例えばアスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）等のアスペルギルス（Aspergillus）属の微生物、例えばバークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）等のバークホルデリア（Burkholderia）属の微生物、例えばキャンディダ・アンタークティカ（Candida antarctica）、キャンディダ・シリンドラセア（Candida cylindracea）、キャンディダ・ルゴサ（Candida rugosa）等のキャンディダ（Candida）属の微生物、例えばリゾプス・オリザエ（Rhizopus oryzae）等のリゾプス（Rhizopus）属の微生物を起源とする酵素が挙げられ、バークホルデリア（Burkholderia）属の微生物またはキャンディダ（Candida）属の微生物を起源とする酵素が好ましく、バークホルデリア（Burkholderia）属の微生物を起源とする酵素がより好ましい。
２−アシルオキシエステル化合物（１）のアシルオキシ基部位を優先的に加水分解する能力を有し、Ｓ体の式（２）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わし、＊は光学活性な炭素原子であることを表わす。）
で示される光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（以下、光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（２）と略記する。）を選択的に生成する酵素の具体例としては、例えばアスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、キャンディダ・アンタークティカ（Candida antarctica）、リゾプス・オリザエ（Rhizopus oryzae）等の微生物を起源とする酵素が挙げられ、さらに具体的には、例えばリパーゼＡＰ４（Aspergillus niger由来）、リパーゼＰＳアマノ（Burkholderia cepacia由来）、リパーゼＦ−ＡＰ１５（Rhizopus oryzae由来）（以上、天野エンザイム社製）、キラザイムＬ５（Candida antarctica由来）（ロッシュ ダイアグノスティックス社製）等が挙げられる。
で示される光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（以下、光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（２）と略記する。）を選択的に生成する酵素の具体例としては、例えばアスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、キャンディダ・アンタークティカ（Candida antarctica）、リゾプス・オリザエ（Rhizopus oryzae）等の微生物を起源とする酵素が挙げられ、さらに具体的には、例えばリパーゼＡＰ４（Aspergillus niger由来）、リパーゼＰＳアマノ（Burkholderia cepacia由来）、リパーゼＦ−ＡＰ１５（Rhizopus oryzae由来）（以上、天野エンザイム社製）、キラザイムＬ５（Candida antarctica由来）（ロッシュ ダイアグノスティックス社製）等が挙げられる。
また、２−アシルオキシエステル化合物（１）のアシルオキシ基部位を優先的に加水分解する能力を有し、Ｒ体の光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（２）を選択的に生成する酵素の具体例としては、例えばキャンディダ・アンタークティカ（Candida antarctica）、キャンディダ・シリンドラセア（Candida cylindracea）、キャンディダ・ルゴサ（Candida rugosa）等の微生物を起源とする酵素が挙げられ、さらに具体的には、リパーゼＡＹＳアマノ（Candida rugosa由来）（天野エンザイム社製）、リパーゼＭＹ（Candida cylindracea由来）、リパーゼＯＦ−３０（Candida cylindracea由来）（以上、名糖産業製）等が挙げられる。
かかる酵素の産生能を有する微生物の培養方法としては、例えば、通常用いられる液体培養方法が挙げられる。用いられる培地としては、通常の微生物培養に使用される炭素源、窒素源、無機物等を適宜含有する各種培地が挙げられる。炭素源としては、例えばグルコース、グリセロール、デンプン、有機酸、糖蜜等が挙げられ、窒素源としては、例えば酵母エキス、ペプトン、カザミノ酸、麦芽エキス、大豆粉、コーンスティープリカー（corn steep liquor）、綿実粉、乾燥酵母、硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウム等が挙げられ、無機塩としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸カルシウム、酢酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、硫酸銅、硫酸亜鉛、硫酸第一鉄、塩化コバルト等が挙げられる。
培養温度および培養液のｐＨは、前記微生物が生育する範囲であれば特に限定されるものではないが、培養温度としては、約１５〜４５℃の範囲、培養液のｐＨとしては、約４〜８の範囲が好ましい。培養時間は、培養条件により適宜選択することができるが、約１〜７日間が好ましい。
かくして酵素の培養物が得られ、前記のとおり、得られた培養物をそのまま用いてもよいし、該培養物を精製して酵素を得、得られた酵素を用いてもよい。培養物を精製する方法としては、通常の酵素を精製する方法が挙げられる。例えば超音波処理、ダイノミル処理等により培養物中の菌体を破砕した後、遠心分離等により不溶物を濾別し、例えばイオン交換カラムクロマトグラフィー、ゲル濾過カラムクロマトグラフィー等のカラムクロマログラフィー処理する方法が挙げられる。
かかる酵素またはその培養物の処理物としては、例えば培養して得られた菌体を凍結乾燥処理したもの、例えばアセトン、エタノール等の有機溶媒で処理したもの、例えばアルカリ処理したもの、例えば物理的にもしくは酵素的に破砕処理したもの、これらのものから分離・抽出された粗酵素等が挙げられる。また、これらを、公知の方法により固定化処理したものを用いてもよい。固定化処理方法としては、例えばシリカゲル、セラミック等の無機担体、セルロース、イオン交換樹脂等の担体に吸着させる担体結合方法、例えばポリアクリルアミド法、含硫多糖ゲル法（例えばカラギーナンゲル法）、アルギン酸ゲル法、寒天ゲル法等が挙げられる。
続いて、２−アシルオキシエステル化合物（１）のアシルオキシ基部位を優先的に加水分解する能力を有する酵素、または該酵素の産生能を有する微生物の培養物あるいはその処理物を、前記式（１）で示される化合物に接触させて、光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（２）を製造する方法について説明する。
２−アシルオキシエステル化合物（１）に接触させる酵素の使用量としては、２−アシルオキシエステル化合物（１）に対して、通常０．００１〜１重量倍、好ましくは０．０００２〜０．５重量倍である。微生物の培養物あるいはその処理物を用いる場合のその使用量は、２−アシルオキシエステル化合物（１）に対して、通常０．０１〜２００重量倍、好ましくは０．１〜５０重量倍である。
２−アシルオキシエステル化合物（１）と酵素は、通常水中で混合、接触させられる。水の使用量は、２−アシルオキシエステル化合物（１）に対して、通常１〜３００重量倍、好ましくは５〜１００重量倍である。また、緩衝剤の共存下に実施してもよく、緩衝剤としては、例えばリン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩等が挙げられる。かかる緩衝剤の使用量は、用いた緩衝剤が有効に機能する量であれば特に限定されない。
また、有機溶媒の共存下に接触させてもよく、有機溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、例えばトルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、デカン等の炭化水素系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、例えばアセトニトリル等のニトリル系溶媒、例えばアセトン等のケトン系溶媒等が挙げられる。かかる有機溶媒の使用量は、２−アシルオキシエステル化合物（１）に対して、通常１００重量倍以下、好ましくは７０重量倍以下である。
反応温度としては、酵素の安定性、反応速度の観点から、通常０〜７０℃、好ましくは１０〜５０℃である。また、反応系内のｐＨは、反応が進行する範囲であれば適宜変化させることができるが、通常ｐＨ４〜１１の範囲、好ましくはｐＨ５〜９の範囲で反応が実施される。反応の進行に伴い、反応系内のｐＨが変化する場合には、例えば塩基を加え、反応系内のｐＨを適宜選択された範囲内に調整しながら反応を実施してもよい。かかる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えばリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等のアルカリ金属リン酸塩等が挙げられる。
２−アシルオキシエステル化合物（１）と酵素が水中で混合、接触させられ、２−アシルオキシエステル化合物（１）のいずれか一方の光学異性体のアシルオキシ部位が優先的に加水分解され、光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（２）が得られる。生成した光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（２）は水に溶けやすく、未反応の式（３）
（式中、Ｒ1、Ｒ2および＊は上記と同一の意味を表わす。）
で示される光学活性２−アシルオキシエステル化合物（以下、光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）と略記する。）は水に溶けにくいため、反応終了後、必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、分液処理することにより、光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（２）を含む水層と、未反応の光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）を含む有機層とを得ることができ、生成物である光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（２）と未反応の光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）とを容易に分離することができる。水に不溶の有機溶媒としては、例えばトルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。なお、反応液中に不溶分が存在する場合には、分液処理の前もしくは後にかかる不溶分を濾別することが好ましい。
で示される光学活性２−アシルオキシエステル化合物（以下、光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）と略記する。）は水に溶けにくいため、反応終了後、必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、分液処理することにより、光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（２）を含む水層と、未反応の光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）を含む有機層とを得ることができ、生成物である光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（２）と未反応の光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）とを容易に分離することができる。水に不溶の有機溶媒としては、例えばトルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。なお、反応液中に不溶分が存在する場合には、分液処理の前もしくは後にかかる不溶分を濾別することが好ましい。
得られた光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（２）を含む水層を、例えば濃縮処理することにより、光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（２）を取り出すことができる。かかる光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（２）としては、例えば光学活性２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸エチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ベンジル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ベンジル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸エチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ベンジル等が挙げられる。
また、未反応の光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）を含む有機層を濃縮処理することにより、光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）を取り出すことができる。かかる光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）としては、例えば光学活性２−アセチルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸エチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ベンジル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸エチル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ベンジル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸エチル、２−ブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、２−ブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ベンジル、
光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸エチル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ベンジル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸エチル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ベンジル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸エチル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ベンジル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸エチル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ベンジル、
光学活性２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ベンジル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ベンジル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル、２−ブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、２−ブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ベンジル、
光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ベンジル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ベンジル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ベンジル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ベンジル、
光学活性２−アセチルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸エチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−アセチルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ベンジル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸エチル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−プロピオニルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ベンジル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸エチル、２−ブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、２−ブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−ブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ベンジル、
光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸エチル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−イソブチリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ベンジル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸エチル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ベンジル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸エチル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、光学活性２−バレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−イソバレリルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ベンジル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸メチル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸エチル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソプロピル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソブチル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸フェニル、光学活性２−ピバロイルオキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ベンジル等が挙げられる。
続いて、光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）に、酸性条件下で水を作用させて、式（４）
（式中、＊は上記と同一の意味を表わす。）
で示される光学活性２−ヒドロキシ酢酸化合物（以下、光学活性２−ヒドロキシ酢酸化合物（４）と略記する。）を製造する方法について説明する。取り出した光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）に、酸性条件下で水を作用させてもよいし、光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）を取り出すことなく、光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）を含む有機層に、酸性条件下で水を作用させてもよい。
で示される光学活性２−ヒドロキシ酢酸化合物（以下、光学活性２−ヒドロキシ酢酸化合物（４）と略記する。）を製造する方法について説明する。取り出した光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）に、酸性条件下で水を作用させてもよいし、光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）を取り出すことなく、光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）を含む有機層に、酸性条件下で水を作用させてもよい。
光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）に作用させる水の使用量は、光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）に対して、通常０．１〜１０重量倍、好ましくは０．５〜３重量倍である。
酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸が挙げられ、かかる酸はそれぞれ単独で用いてもよいし、二つ以上を混合して用いてもよい。かかる酸は、そのまま用いてもよいし、水溶液として用いてもよい。かかる酸の使用量は、光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）に対して、通常０．１〜３０モル倍、好ましくは０．５〜１０モル倍である。
水を作用させる温度は、生成物の安定性や反応速度の観点から、通常５〜５０℃の範囲、好ましくは１０〜４０℃の範囲である。
有機溶媒の共存下に水を作用させてもよく、有機溶媒としては、例えば前記炭化水素系溶媒、前記スルホキシド系溶媒等が挙げられ、その使用量は、光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）に対して、通常１０重量倍以下、好ましくは３重量倍以下である。
光学活性２−アシルオキシエステル化合物（３）に、酸性条件下で水を作用させることにより、アシルオキシ部位およびエステル部位の加水分解反応が進行し、光学活性２−ヒドロキシ酢酸化合物（４）が生成する。生成した光学活性２−ヒドロキシ酢酸化合物（４）は、反応液をｐＨ調整することなく、例えば濃縮処理することにより容易に取り出すことができる。酸の使用量によっては、光学活性２−ヒドロキシ酢酸化合物（４）の酸付加塩として取り出すこともできる。
かくして得られる光学活性２−ヒドロキシ酢酸化合物（４）としては、光学活性２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸、光学活性２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸、光学活性２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸が挙げられる。
続いて、生成した光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（２）に、酸性条件下で、水を作用させて、光学活性２−ヒドロキシ酢酸化合物（４）を製造する方法について説明する。前記で取り出した光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（２）に、酸性条件下で水を作用させてもよいし、光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（２）を取り出すことなく、光学活性２−ヒドロキシエステル化合物（２）を含む水層に酸を加えてもよい。かかる反応は、エステル化合物を酸性条件下で加水分解してカルボン酸化合物に誘導する公知の方法に準じて実施すればよく、また、反応終了後、ｐＨ調整することなく、容易に光学活性２−ヒドロキシ酢酸化合物（４）を取り出すことができる。
最後に、２−アシルオキシエステル化合物（１）の製造方法について説明する。２−アシルオキシエステル化合物（１）は、例えば公知の方法に従い製造される式（５）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物とアシル化剤とを反応させることにより製造することができる。
で示される化合物とアシル化剤とを反応させることにより製造することができる。
式（５）で示される化合物としては、例えば２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸メチル、２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸エチル、２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソプロピル、２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸イソブチル、２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸フェニル、２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸ベンジル、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸メチル、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソプロピル、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸イソブチル、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸フェニル、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ベンジル、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸メチル、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸エチル、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｎ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソプロピル、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸イソブチル、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｓｅｃ−ブチル、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸フェニル、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸ベンジル等が挙げられる。
アシル化剤としては、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸等の炭素数２〜４〜１０の酸無水物等が挙げられ、通常市販されているものが用いられる。
アシル化剤の使用量は、式（５）で示される化合物に対して、通常１〜１０モル倍、好ましくは１〜５モル倍である。
式（５）で示される化合物とアシル化剤との反応は、通常無溶媒もしくは有機溶媒の存在下に、その両者を混合することにより実施される。有機溶媒としては、反応に不活性な有機溶媒であれば制限されず、例えば前記炭化水素系溶媒等が挙げられる。かかる有機溶媒の使用量は特に制限されない。
反応温度は、通常３０〜２００℃、好ましくは４０〜９０℃である。
反応終了後、例えば反応液を濃縮処理することにより、２−アシルオキシエステル化合物（１）を取り出すことができる。取り出した２−アシルオキシエステル化合物（１）は、そのまま前記酵素と接触させてもよいし、例えば再結晶等の通常の精製手段により精製した後、前記酵素と接触させてもよい。
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、光学純度は、光学活性カラム（ダイセル化学工業製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤまたは住化分析センター製ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−６１００Ｒ）を用いる液体クロマトグラフィー分析法により求めた。
実施例１
容量５Ｌの四つ口フラスコに、リン酸二水素カリウム１３．６ｇ、リン酸水素二カリウム２８．９ｇおよび水１００４．５ｇを仕込んだ。これに、内温２４℃で、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル１１０．８ｇを１０分かけて滴下した。さらに、１．９重量％リン酸水素二カリウム水溶液１０８０．５ｇを加え、ｐＨ７に調整した。これに、リパーゼＰＳアマノ（天野エンザイム社製）１１ｇを加え、内温２２〜２４℃で２６時間攪拌、反応させた。なお、４重量％水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液のｐＨを７に調整しながら反応を実施した。反応終了後、ヘキサン７７０ｇを加え、３０分攪拌した後、不溶分を濾別した。濾液を静置し、分液処理し、（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチルを含む有機層と（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチルを含む水層に分離した。水層を、さらにヘキサン７７０ｇで２回抽出処理し、得られたヘキサン層を先に得た有機層に合一した。合一後の有機層を水１１６２ｇで６回洗浄した後、濃縮処理し、（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル４２．４ｇを得た。収率：３８．３％（２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル基準）。光学純度：９９％ｅ．ｅ．以上。
容量５Ｌの四つ口フラスコに、リン酸二水素カリウム１３．６ｇ、リン酸水素二カリウム２８．９ｇおよび水１００４．５ｇを仕込んだ。これに、内温２４℃で、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル１１０．８ｇを１０分かけて滴下した。さらに、１．９重量％リン酸水素二カリウム水溶液１０８０．５ｇを加え、ｐＨ７に調整した。これに、リパーゼＰＳアマノ（天野エンザイム社製）１１ｇを加え、内温２２〜２４℃で２６時間攪拌、反応させた。なお、４重量％水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液のｐＨを７に調整しながら反応を実施した。反応終了後、ヘキサン７７０ｇを加え、３０分攪拌した後、不溶分を濾別した。濾液を静置し、分液処理し、（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチルを含む有機層と（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチルを含む水層に分離した。水層を、さらにヘキサン７７０ｇで２回抽出処理し、得られたヘキサン層を先に得た有機層に合一した。合一後の有機層を水１１６２ｇで６回洗浄した後、濃縮処理し、（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル４２．４ｇを得た。収率：３８．３％（２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル基準）。光学純度：９９％ｅ．ｅ．以上。
実施例２
前記実施例１と同様に実施して得られた（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル１６８ｇに、氷冷下で、濃塩酸２８４．８ｇを滴下した。その後、内温２０℃に調整し、同温度で６時間攪拌、反応させた。さらに、酢酸１２０．５ｇを、同温度で１時間かけて滴下し、同温度でさらに２時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮処理し、イソプロパノール３４０ｇを内温５０℃で３０分かけて滴下した。内温２〜５℃に冷却し、析出した結晶を濾取し、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸の塩酸塩９７．３ｇを得た。収率：７７％（（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル基準）。光学純度：９９．９％ｅ．ｅ．以上。
前記実施例１と同様に実施して得られた（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル１６８ｇに、氷冷下で、濃塩酸２８４．８ｇを滴下した。その後、内温２０℃に調整し、同温度で６時間攪拌、反応させた。さらに、酢酸１２０．５ｇを、同温度で１時間かけて滴下し、同温度でさらに２時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮処理し、イソプロパノール３４０ｇを内温５０℃で３０分かけて滴下した。内温２〜５℃に冷却し、析出した結晶を濾取し、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸の塩酸塩９７．３ｇを得た。収率：７７％（（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル基準）。光学純度：９９．９％ｅ．ｅ．以上。
実施例３
容量５０ｍＬの四つ口フラスコに、無水酢酸１２．５ｇを仕込み、内温５０℃で、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル５．１ｇを５分かけて滴下した。滴下終了後、同温度で４時間攪拌、反応させた。その後、反応液を濃縮処理し、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル６ｇを得た。収率：９８％。
容量５０ｍＬの四つ口フラスコに、無水酢酸１２．５ｇを仕込み、内温５０℃で、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル５．１ｇを５分かけて滴下した。滴下終了後、同温度で４時間攪拌、反応させた。その後、反応液を濃縮処理し、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル６ｇを得た。収率：９８％。
２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチルの1Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ3，δ／ｐｐｍ）
０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．２１（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ）
０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．２１（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ）
実施例４
容量５０ｍＬの四つ口フラスコに、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル０．２５ｇ、リン酸二水素カリウム０．０６ｇ、リン酸水素二カリウム０．０６ｇおよび水５．１ｇを仕込み、さらに２．２重量％リン酸水素二カリウム水溶液５．３ｇを加え、ｐＨ７に調整した。これに、リパーゼＰＳアマノ（天野エンザイム社製）１２５ｍｇを加え、内温２２〜２４℃で３．５時間攪拌、反応させた。なお、４重量％水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液のｐＨを７に調整しながら反応を実施した。反応終了後、トルエン２５ｇを加え、３０分攪拌した後、不溶分を濾別した。濾液を静置し、分液処理し、（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルを含む有機層と（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルを含む水層に分離した。（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルの収率は２４％（２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル基準）、光学純度は９６．２％ｅ．ｅ．であった。
容量５０ｍＬの四つ口フラスコに、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル０．２５ｇ、リン酸二水素カリウム０．０６ｇ、リン酸水素二カリウム０．０６ｇおよび水５．１ｇを仕込み、さらに２．２重量％リン酸水素二カリウム水溶液５．３ｇを加え、ｐＨ７に調整した。これに、リパーゼＰＳアマノ（天野エンザイム社製）１２５ｍｇを加え、内温２２〜２４℃で３．５時間攪拌、反応させた。なお、４重量％水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液のｐＨを７に調整しながら反応を実施した。反応終了後、トルエン２５ｇを加え、３０分攪拌した後、不溶分を濾別した。濾液を静置し、分液処理し、（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルを含む有機層と（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルを含む水層に分離した。（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルの収率は２４％（２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル基準）、光学純度は９６．２％ｅ．ｅ．であった。
実施例５
容量５０ｍＬの四つ口フラスコに、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル０．２５ｇ、リン酸二水素カリウム０．０６ｇ、リン酸水素二カリウム０．０６ｇおよび水５．１ｇを仕込み、さらに、２．２重量％リン酸水素二カリウム水溶液６ｇを加え、ｐＨ７に調整した。これに、リパーゼＰ−３０Ａ（天野エンザイム社製）０．２５ｇを加え、内温２２〜２４℃で７．８時間攪拌、反応させた。なお、４重量％水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液のｐＨを７に調整しながら反応を実施した。反応終了後、トルエン２５ｇを加え、３０分攪拌した後、不溶分を濾別した。濾液を静置し、分液処理し、（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルを含む有機層と（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルを含む水層に分離した。（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルの収率は、１４％（２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル基準）、光学純度は９２．４％ｅ．ｅ．であった。
容量５０ｍＬの四つ口フラスコに、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル０．２５ｇ、リン酸二水素カリウム０．０６ｇ、リン酸水素二カリウム０．０６ｇおよび水５．１ｇを仕込み、さらに、２．２重量％リン酸水素二カリウム水溶液６ｇを加え、ｐＨ７に調整した。これに、リパーゼＰ−３０Ａ（天野エンザイム社製）０．２５ｇを加え、内温２２〜２４℃で７．８時間攪拌、反応させた。なお、４重量％水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液のｐＨを７に調整しながら反応を実施した。反応終了後、トルエン２５ｇを加え、３０分攪拌した後、不溶分を濾別した。濾液を静置し、分液処理し、（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルを含む有機層と（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルを含む水層に分離した。（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルの収率は、１４％（２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル基準）、光学純度は９２．４％ｅ．ｅ．であった。
実施例６
容量５０ｍＬの四つ口フラスコに、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル０．２５ｇ、リン酸二水素カリウム０．０６ｇ、リン酸水素二カリウム０．０６ｇおよび水５．１ｇを仕込み、さらに、２．２重量％リン酸水素二カリウム水溶液４．２ｇを加え、ｐＨ７に調整した。これに、キラザイムＬ５（ロッシュ ダイアグノスティックス社製）１８．４ｍｇを加え、内温２２〜２４℃で１０時間攪拌、反応させた。なお、４重量％水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液のｐＨを７に調整しながら反応を実施した。反応終了後、トルエン２５ｇを加え、３０分攪拌した後、不溶分を濾別した。濾液を静置し、分液処理し、（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルを含む有機層と（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルを含む水層に分離した。（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルの収率は１２％（２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル基準）、光学純度は７１．８％ｅ．ｅ．であった。
容量５０ｍＬの四つ口フラスコに、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル０．２５ｇ、リン酸二水素カリウム０．０６ｇ、リン酸水素二カリウム０．０６ｇおよび水５．１ｇを仕込み、さらに、２．２重量％リン酸水素二カリウム水溶液４．２ｇを加え、ｐＨ７に調整した。これに、キラザイムＬ５（ロッシュ ダイアグノスティックス社製）１８．４ｍｇを加え、内温２２〜２４℃で１０時間攪拌、反応させた。なお、４重量％水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液のｐＨを７に調整しながら反応を実施した。反応終了後、トルエン２５ｇを加え、３０分攪拌した後、不溶分を濾別した。濾液を静置し、分液処理し、（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルを含む有機層と（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルを含む水層に分離した。（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルの収率は１２％（２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル基準）、光学純度は７１．８％ｅ．ｅ．であった。
実施例７
容量５０ｍＬの四つ口フラスコに、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル０．２５ｇ、リン酸二水素カリウム０．０６ｇ、リン酸水素二カリウム０．０６ｇおよび水５．２ｇを仕込み、さらに、２．２重量％リン酸水素二カリウム水溶液４．２ｇを加え、ｐＨ７に調整した。これに、リパーゼＡＹＳ−３０アマノ（天野エンザイム社製）１２５ｍｇを加え、内温２２〜２４℃で３時間攪拌、反応させた。なお、４重量％水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液のｐＨを７に調整しながら反応を実施した。（２Ｓ）−２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチルと（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチルとが生成していることを確認した。（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチルの収率は４８％（２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル基準）、光学純度は８３．６％ｅ．ｅ．であった。
容量５０ｍＬの四つ口フラスコに、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル０．２５ｇ、リン酸二水素カリウム０．０６ｇ、リン酸水素二カリウム０．０６ｇおよび水５．２ｇを仕込み、さらに、２．２重量％リン酸水素二カリウム水溶液４．２ｇを加え、ｐＨ７に調整した。これに、リパーゼＡＹＳ−３０アマノ（天野エンザイム社製）１２５ｍｇを加え、内温２２〜２４℃で３時間攪拌、反応させた。なお、４重量％水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液のｐＨを７に調整しながら反応を実施した。（２Ｓ）−２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチルと（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチルとが生成していることを確認した。（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチルの収率は４８％（２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸ｎ−ブチル基準）、光学純度は８３．６％ｅ．ｅ．であった。
実施例８
容量５０ｍＬの四つ口フラスコに、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル０．２５ｇ、リン酸二水素カリウム０．０６ｇ、リン酸水素二カリウム０．０６ｇおよび水５．２ｇを仕込み、さらに、２．２重量％リン酸水素二カリウム水溶液４．７ｇを加え、ｐＨ７に調整した。これに、リパーゼＭＹ（名糖産業社製）０．２５ｇを加え、内温２２〜２４℃で８．３時間攪拌、反応させた。なお、４重量％水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液のｐＨを７に調整しながら反応を実施した。反応終了後、トルエン２５ｇを加え、３０分攪拌した後、不溶分を濾別した。濾液を静置し、分液処理し、（２Ｓ）−２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルを含む有機層と（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルを含む水層に分離した。（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルの収率は８％（２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル基準）、光学純度は７３．２％ｅ．ｅ．であった。
容量５０ｍＬの四つ口フラスコに、２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル０．２５ｇ、リン酸二水素カリウム０．０６ｇ、リン酸水素二カリウム０．０６ｇおよび水５．２ｇを仕込み、さらに、２．２重量％リン酸水素二カリウム水溶液４．７ｇを加え、ｐＨ７に調整した。これに、リパーゼＭＹ（名糖産業社製）０．２５ｇを加え、内温２２〜２４℃で８．３時間攪拌、反応させた。なお、４重量％水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液のｐＨを７に調整しながら反応を実施した。反応終了後、トルエン２５ｇを加え、３０分攪拌した後、不溶分を濾別した。濾液を静置し、分液処理し、（２Ｓ）−２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルを含む有機層と（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルを含む水層に分離した。（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルの収率は８％（２−アセチルオキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル基準）、光学純度は７３．２％ｅ．ｅ．であった。
実施例９
前記実施例４と同様に実施して得られた（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル（光学純度：８６．２％ｅ．ｅ．）０．１ｇ、水０．５５ｇ、酢酸２ｇおよび濃塩酸０．２４ｇを混合し、内温２５℃で２４時間攪拌、反応させた。反応終了後、反応液を濃縮処理し、析出した結晶をアセトン１ｇで洗浄し、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸０．０８ｇを得た。収率：７８％。光学純度：８３．０％ｅ．ｅ．（住化分析センター製光学活性カラムＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−５０００Ｌを用いた液体クロマトグラフィー分析法により分析）。
前記実施例４と同様に実施して得られた（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸エチル（光学純度：８６．２％ｅ．ｅ．）０．１ｇ、水０．５５ｇ、酢酸２ｇおよび濃塩酸０．２４ｇを混合し、内温２５℃で２４時間攪拌、反応させた。反応終了後、反応液を濃縮処理し、析出した結晶をアセトン１ｇで洗浄し、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸０．０８ｇを得た。収率：７８％。光学純度：８３．０％ｅ．ｅ．（住化分析センター製光学活性カラムＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−５０００Ｌを用いた液体クロマトグラフィー分析法により分析）。
Claims (6)
- 式（１）
（式中、Ｒ1は置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わし、Ｒ2は炭素数２〜５のアシル基を表わす。）
で示される２−アシルオキシエステル化合物のアシルオキシ基部位を優先的に加水分解する能力を有する酵素、または該酵素の産生能を有する微生物の培養物あるいはその処理物を、前記式（１）で示される化合物に接触させることを特徴とする式（２）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わし、＊は光学活性な炭素原子であることを表わす。）
で示される光学活性２−ヒドロキシエステル化合物の製造方法であって、式（１）で示される２−アシルオキシエステル化合物のアシルオキシ基部位を優先的に加水分解する能力を有する酵素、または該酵素の産生能を有する微生物の培養物あるいはその処理物が、リパーゼＰＳアマノ（商標）、リパーゼＡＹＳ−３０アマノ（商標）、キラザイム（登録商標）Ｌ５、リパーゼＭＹ（商標）またはリパーゼＰ−３０Ａ（商標）である光学活性２−ヒドロキシエステル化合物の製造方法。 - 請求項１で得られた式（２）で示される光学活性２−ヒドロキシエステル化合物に、酸性条件下で、水を作用させることを特徴とする式（４）
（式中、＊は上記と同一の意味を表わす。）
で示される光学活性２−ヒドロキシ酢酸化合物の製造方法。 - 式（１）で示される２−アシルオキシエステル化合物において、Ｒ 2 がアセチル基である請求項１に記載の光学活性２−ヒドロキシエステル化合物の製造方法。
- 式（１）で示される２−アシルオキシエステル化合物において、Ｒ 1 が炭素数１〜４のアルキル基である請求項１に記載の光学活性２−ヒドロキシエステル化合物の製造方法。
- 式（１）
（式中、Ｒ 1 は置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わし、Ｒ 2 は炭素数２〜５のアシル基を表わす。）
で示される２−アシルオキシエステル化合物のアシルオキシ基部位を優先的に加水分解する能力を有する酵素、または該酵素の産生能を有する微生物の培養物あるいはその処理物を、前記式（１）で示される化合物に接触させた後、抽出処理して、未反応の式（３）
（式中、Ｒ 1 、Ｒ 2 および＊は上記と同一の意味を表わす。）
で示される光学活性２−アシルオキシエステル化合物を取得することを特徴とする光学活性２−アシルオキシエステル化合物の製造方法であって、式（１）で示される２−アシルオキシエステル化合物のアシルオキシ基部位を優先的に加水分解する能力を有する酵素、または該酵素の産生能を有する微生物の培養物あるいはその処理物が、リパーゼＰＳアマノ（商標）、リパーゼＡＹＳ−３０アマノ（商標）、キラザイム（登録商標）Ｌ５、リパーゼＭＹ（商標）またはリパーゼＰ−３０Ａ（商標）である光学活性２−アシルオキシエステル化合物の製造方法。 - 請求項５で得られた式（３）で示される光学活性２−アシルオキシエステル化合物に、酸性条件下で、水を作用させることを特徴とする式（４）で示される光学活性２−ヒドロキシ酢酸化合物の製造方法。
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