JP2003250592A - 光学活性４−フェニル−４−ヒドロキシ酪酸誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性４−フェニル−４−ヒドロキシ酪酸誘導体の製造法Info
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- JP2003250592A JP2003250592A JP2002055942A JP2002055942A JP2003250592A JP 2003250592 A JP2003250592 A JP 2003250592A JP 2002055942 A JP2002055942 A JP 2002055942A JP 2002055942 A JP2002055942 A JP 2002055942A JP 2003250592 A JP2003250592 A JP 2003250592A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬品の中間体として有用な光学活性４−フ
ェニル−４−ヒドロキシ酪酸誘導体を高い光学純度で効
率的に製造する方法を提供する。 【解決手段】 入手が容易な４−フェニル−γ−ブチロ
ラクトン誘導体を微生物由来の酵素存在下で立体特異的
に加水分解することにより光学活性４-フェニル-４-ヒ
ドロキシ酪酸誘導体を製造する。
ェニル−４−ヒドロキシ酪酸誘導体を高い光学純度で効
率的に製造する方法を提供する。 【解決手段】 入手が容易な４−フェニル−γ−ブチロ
ラクトン誘導体を微生物由来の酵素存在下で立体特異的
に加水分解することにより光学活性４-フェニル-４-ヒ
ドロキシ酪酸誘導体を製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品、農薬など
の合成原料として有用な光学活性４-フェニル-４-ヒド
ロキシ酪酸誘導体の製造法に関するものである。
の合成原料として有用な光学活性４-フェニル-４-ヒド
ロキシ酪酸誘導体の製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来、光学活性４−フェニル−４−ヒド
ロキシ酪酸誘導体の製造方法としては、以下のような方
法が知られている。 １）４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ酪
酸ｔｅｒｔ−ブチルを、化学量論量の（＋）−クロロジ
イソピノカンフィルボランで不斉還元することにより、
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒド
ロキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルを製造する方法（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ（１９９２），４８，１０２３９）。 ２）４−フェニル−４−オキソ酪酸メチル、及び４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ酪酸メチ
ルを、触媒量のキラルなオキサゾボロリジン存在下にボ
ラン還元することにより、（Ｒ）−４−フェニル−４−
ヒドロキシ酪酸メチル、及び（Ｒ）−４−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ酪酸メチルを製造
する方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８
７），１０９，７９２５）。 ３）４−フェニル−４−オキソ酪酸メチルを、プロリン
から誘導されるキラルアミン存在下に塩化スズとジイソ
ブチルアルミニウムヒドリドから調製される還元剤を用
いて不斉還元することにより、光学活性４−フェニル−
４−ヒドロキシ酪酸メチルを製造する方法（Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ Ｌｅｔｔ．（１９８５），８１３） 。 ４）４−フェニル−γ−ブチロラクトンをブタ肝臓由来
のエステラーゼにより加水分解して（Ｓ）−４−フェニ
ル−４−ヒドロキシ酪酸を製造する方法（Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２（１９９
３），２３１７）。 ５）４−フェニル−４−ヒドロキシ酪酸誘導体を有機溶
媒中でブタ膵臓由来のリパーゼにより立体選択的にラク
トン化することにより（Ｓ）−４−フェニル−４−ヒド
ロキシ酪酸誘導体および（Ｒ）−４−フェニル−γ−ブ
チロラクトン誘導体を製造する方法（Ｍａｔｅｒ．Ｒｅ
ｓ．Ｓｏｃ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．（１９９０），１７
４，２１７） ６）４−フェニル−４−オキソ酪酸エチルを乾燥パン酵
母により還元して（Ｓ）−４−フェニル−４−ヒドロキ
シ酪酸エチルを製造する方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１（１９８７），２７５
３） 。しかしながら、上記１）〜３）の方法では、高
い光学純度の光学活性４−フェニル−４−ヒドロキシ酪
酸誘導体が得られるものの、高価な不斉触媒を大量に必
要とすること、４）および５）の方法では光学分割法で
あるため収率は５０％が上限であること、また６）の方
法においても基質の仕込み濃度および収率が低いことな
ど種々の問題点を有しており、工業的に有利な方法とは
言えない。
ロキシ酪酸誘導体の製造方法としては、以下のような方
法が知られている。 １）４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ酪
酸ｔｅｒｔ−ブチルを、化学量論量の（＋）−クロロジ
イソピノカンフィルボランで不斉還元することにより、
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒド
ロキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルを製造する方法（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ（１９９２），４８，１０２３９）。 ２）４−フェニル−４−オキソ酪酸メチル、及び４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ酪酸メチ
ルを、触媒量のキラルなオキサゾボロリジン存在下にボ
ラン還元することにより、（Ｒ）−４−フェニル−４−
ヒドロキシ酪酸メチル、及び（Ｒ）−４−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ酪酸メチルを製造
する方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８
７），１０９，７９２５）。 ３）４−フェニル−４−オキソ酪酸メチルを、プロリン
から誘導されるキラルアミン存在下に塩化スズとジイソ
ブチルアルミニウムヒドリドから調製される還元剤を用
いて不斉還元することにより、光学活性４−フェニル−
４−ヒドロキシ酪酸メチルを製造する方法（Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ Ｌｅｔｔ．（１９８５），８１３） 。 ４）４−フェニル−γ−ブチロラクトンをブタ肝臓由来
のエステラーゼにより加水分解して（Ｓ）−４−フェニ
ル−４−ヒドロキシ酪酸を製造する方法（Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２（１９９
３），２３１７）。 ５）４−フェニル−４−ヒドロキシ酪酸誘導体を有機溶
媒中でブタ膵臓由来のリパーゼにより立体選択的にラク
トン化することにより（Ｓ）−４−フェニル−４−ヒド
ロキシ酪酸誘導体および（Ｒ）−４−フェニル−γ−ブ
チロラクトン誘導体を製造する方法（Ｍａｔｅｒ．Ｒｅ
ｓ．Ｓｏｃ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．（１９９０），１７
４，２１７） ６）４−フェニル−４−オキソ酪酸エチルを乾燥パン酵
母により還元して（Ｓ）−４−フェニル−４−ヒドロキ
シ酪酸エチルを製造する方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１（１９８７），２７５
３） 。しかしながら、上記１）〜３）の方法では、高
い光学純度の光学活性４−フェニル−４−ヒドロキシ酪
酸誘導体が得られるものの、高価な不斉触媒を大量に必
要とすること、４）および５）の方法では光学分割法で
あるため収率は５０％が上限であること、また６）の方
法においても基質の仕込み濃度および収率が低いことな
ど種々の問題点を有しており、工業的に有利な方法とは
言えない。
【０００３】
【本発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、医
薬品、農薬の合成原料として有用な光学活性４−フェニ
ル−４−ヒドロキシ酪酸誘導体を安価な材料から簡便に
効率よく製造する方法を提供することにある。
薬品、農薬の合成原料として有用な光学活性４−フェニ
ル−４−ヒドロキシ酪酸誘導体を安価な材料から簡便に
効率よく製造する方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記に鑑
み鋭意検討を行った結果、前記式（１）で表される４−
フェニル−γ−ブチロラクトン誘導体を立体特異的に加
水分解して光学活性４−フェニル−４−ヒドロキシ酪酸
誘導体を与える酵素群を見出した。さらに、前記式
（１）のＡｒが電子求引性の高い置換基を持つフェニル
基である場合、例えば４−メタンスルホニルアミノフェ
ニル基である場合には、前記式（１）で表される４−フ
ェニル−γ−ブチロラクトン誘導体が上記の加水分解反
応の条件下にて容易にラセミ化することから、ラセミ体
の４−フェニル−γ−ブチロラクトン誘導体を基質とし
た加水分解反応により５０％を超える収率で光学活性４
−フェニル−４−ヒドロキシ酪酸誘導体を製造すること
が可能となり、本発明を完成させるに至った。
み鋭意検討を行った結果、前記式（１）で表される４−
フェニル−γ−ブチロラクトン誘導体を立体特異的に加
水分解して光学活性４−フェニル−４−ヒドロキシ酪酸
誘導体を与える酵素群を見出した。さらに、前記式
（１）のＡｒが電子求引性の高い置換基を持つフェニル
基である場合、例えば４−メタンスルホニルアミノフェ
ニル基である場合には、前記式（１）で表される４−フ
ェニル−γ−ブチロラクトン誘導体が上記の加水分解反
応の条件下にて容易にラセミ化することから、ラセミ体
の４−フェニル−γ−ブチロラクトン誘導体を基質とし
た加水分解反応により５０％を超える収率で光学活性４
−フェニル−４−ヒドロキシ酪酸誘導体を製造すること
が可能となり、本発明を完成させるに至った。
【０００５】即ち、本発明は、一般式（１）；
【０００６】
【化３】
【０００７】（式中、Ａｒは電子求引性の高い置換基を
有するフェニル基を表す）で表される４−フェニル−γ
−ブチロラクトン誘導体を立体特異的に加水分解する活
性を有する酵素源の存在下、前記式（１）で表される４
−フェニル−γ−ブチロラクトン誘導体を立体特異的に
加水分解することを特徴とする一般式（２）；
有するフェニル基を表す）で表される４−フェニル−γ
−ブチロラクトン誘導体を立体特異的に加水分解する活
性を有する酵素源の存在下、前記式（１）で表される４
−フェニル−γ−ブチロラクトン誘導体を立体特異的に
加水分解することを特徴とする一般式（２）；
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中、Ａｒは上記に同じ、＊は不斉炭素
を表す）で表される光学活性４−フェニル−４−ヒドロ
キシ酪酸誘導体の製造法を提供する。
を表す）で表される光学活性４−フェニル−４−ヒドロ
キシ酪酸誘導体の製造法を提供する。
【００１０】
【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する。
【００１１】前記式（１）および（２）においてＡｒで
表されるフェニル基が有する電子求引性の高い置換基と
しては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子等のハロゲン原子、ベンゾイル基、アセチル基等
のアシル基、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホ
ニルアミノ基等のアルキルスルホニルアミノ基、ベンゼ
ンスルホニルアミノ基、ｐ-トルエンスルホニルアミノ
基等のアリールスルホニルアミノ基、ホルミル基、スル
ホ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基等が挙げら
れ、好ましくはメタンスルホニルアミノ基、エタンスル
ホニルアミノ基等のアルキルスルホニルアミノ基、ベン
ゼンスルホニルアミノ基、ｐ-トルエンスルホニルアミ
ノ基等のアリールスルホニルアミノ基が挙げられ、さら
に好ましくはメタンスルホニルアミノ基が挙げられる。
置換基の数は１〜３個が挙げられ、好ましくは１個であ
る。ベンゼン環上における置換基の位置としては特に限
定はされないが、好ましくは２位、４位または６位のい
ずれかが挙げられ、より好ましくは４位が挙げられる。
表されるフェニル基が有する電子求引性の高い置換基と
しては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子等のハロゲン原子、ベンゾイル基、アセチル基等
のアシル基、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホ
ニルアミノ基等のアルキルスルホニルアミノ基、ベンゼ
ンスルホニルアミノ基、ｐ-トルエンスルホニルアミノ
基等のアリールスルホニルアミノ基、ホルミル基、スル
ホ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基等が挙げら
れ、好ましくはメタンスルホニルアミノ基、エタンスル
ホニルアミノ基等のアルキルスルホニルアミノ基、ベン
ゼンスルホニルアミノ基、ｐ-トルエンスルホニルアミ
ノ基等のアリールスルホニルアミノ基が挙げられ、さら
に好ましくはメタンスルホニルアミノ基が挙げられる。
置換基の数は１〜３個が挙げられ、好ましくは１個であ
る。ベンゼン環上における置換基の位置としては特に限
定はされないが、好ましくは２位、４位または６位のい
ずれかが挙げられ、より好ましくは４位が挙げられる。
【００１２】本発明の原料である前記式（１）で表され
る４−フェニル−γ−ブチロラクトン誘導体、例えば４
−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−γ−ブチ
ロラクトンはアニリンと塩化メタンスルホニルを適当な
３級アミンの存在下で反応させてメタンスルホンアニリ
ドを合成し、次いでこのメタンスルホンアニリドと無水
コハク酸から塩化アルミニウムの存在下でフリーデル・
クラフツ反応により４−（４−メタンスルホニルアミノ
フェニル）−４−オキソブタン酸を合成し（特開昭６０
−２３９４５８）、さらに４−（４−メタンスルホニル
アミノフェニル）−４−オキソブタン酸を塩基存在下、
水素化ほう素カリウムで還元することにより、容易に合
成することができる 。
る４−フェニル−γ−ブチロラクトン誘導体、例えば４
−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−γ−ブチ
ロラクトンはアニリンと塩化メタンスルホニルを適当な
３級アミンの存在下で反応させてメタンスルホンアニリ
ドを合成し、次いでこのメタンスルホンアニリドと無水
コハク酸から塩化アルミニウムの存在下でフリーデル・
クラフツ反応により４−（４−メタンスルホニルアミノ
フェニル）−４−オキソブタン酸を合成し（特開昭６０
−２３９４５８）、さらに４−（４−メタンスルホニル
アミノフェニル）−４−オキソブタン酸を塩基存在下、
水素化ほう素カリウムで還元することにより、容易に合
成することができる 。
【００１３】本発明の加水分解反応に使用する酵素源と
しては、４−フェニル−γ−ブチロラクトン誘導体を立
体特異的に加水分解する活性を有するものであれば、微
生物由来のものでも、動物臓器由来のものでも用いるこ
とができる。
しては、４−フェニル−γ−ブチロラクトン誘導体を立
体特異的に加水分解する活性を有するものであれば、微
生物由来のものでも、動物臓器由来のものでも用いるこ
とができる。
【００１４】本発明に使用できる酵素源として例えば、
キャンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、クリプトコッカス
（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、スポリディオボラス
（Ｓｐｏｒｉｄｉｏｂｏｌｕｓ）属、ヤロイア（Ｙａｒ
ｒｏｉｗａ）属、アグロバクテリウム（Ａｇｒｏｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍ）属、ノカルディア（Ｎｏｃａｒｄｉａ）
属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、ア
スパルジーラス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属、アクレ
モニウム（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）属、フサリウム（Ｆ
ｕｓａｒｉｕｍ）属、ジベレラ（Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌ
ａ）属、パエシロマイセス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ
）属、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属、
バーチシリウム（Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ）属に属す
る微生物の菌体、培養物、あるいはそれらの処理物が挙
げられる。
キャンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、クリプトコッカス
（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、スポリディオボラス
（Ｓｐｏｒｉｄｉｏｂｏｌｕｓ）属、ヤロイア（Ｙａｒ
ｒｏｉｗａ）属、アグロバクテリウム（Ａｇｒｏｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍ）属、ノカルディア（Ｎｏｃａｒｄｉａ）
属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、ア
スパルジーラス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属、アクレ
モニウム（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）属、フサリウム（Ｆ
ｕｓａｒｉｕｍ）属、ジベレラ（Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌ
ａ）属、パエシロマイセス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ
）属、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属、
バーチシリウム（Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ）属に属す
る微生物の菌体、培養物、あるいはそれらの処理物が挙
げられる。
【００１５】好ましくは、キャンディダ・アンタルチカ
（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）、キャンデ
ィダ・シリンドラセア（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄ
ｒａｃｅａ）、キャンディダ・トロピカリス（Ｃａｎｄ
ｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）ＩＦＯ０００６、クリ
プトコッカス・アルビダス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
ａｌｂｉｄｕｓ）ＩＦＯ０３８５、スポリディオボラ
ス・サルモニコーラー（Ｓｐｏｒｉｄｉｏｂｏｌｕｓ
ｓａｌｍｏｎｉｃｏｌｏｒ）ＩＦＯ１０３５、スポリデ
ィオボラス・サルモニコーラー（Ｓｐｏｒｉｄｉｏｂｏ
ｌｕｓ ｓａｌｍｏｎｉｃｏｌｏｒ）ＩＦＯ１０３２
、ヤロイア・リポリチカ（Ｙａｒｒｏｉｗａ ｌｉｐ
ｏｌｙｔｉｃａ）ＩＦＯ０７４６ 、アグロバクテリウ
ム・ツメファシエンス（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ）ＩＦＯ１２６６５、アグロバ
クテリウム・ツメファシエンス（ Ａｇｒｏｂａｃｔｅ
ｒｉｕｍ ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ）ＩＦＯ１３２６
４、ノカルディア・アステロイデス（Ｎｏｃａｒｄｉａ
ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ）ＩＦＯ３４２４、ノカルディ
ア・アステロイデス（Ｎｏｃａｒｄｉａ ａｓｔｅｒｏ
ｉｄｅｓ）ＩＦＯ ３３８４、ノカルディア・アステロ
イデス（Ｎｏｃａｒｄｉａ ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ）Ｉ
ＦＯ ３４２３、アスパルジーラス・ニガー（Ａｓｐｅ
ｒｇｉｌｌｕｓｎｉｇｅｒ）、アクレモニウム・ブチリ
（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉ）ＩＦＯ７８２
６、フサリウム・アングイオイデス（Ｆｕｓａｒｉｕｍ
ａｎｇｕｉｏｉｄｅｓ）ＩＦＯ４４６７、フサリウム
・オキスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕ
ｍ）ＩＦＯ５９４２、ジベレラ・フジクロイ（Ｇｉｂｂ
ｅｒｅｌｌａ ｆｕｊｉｋｕｒｏｉ）ＩＦＯ６３５６、
パエシロマイセス・リラシナス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙ
ｃｅｓ ｌｉｌａｃｉｎｕｓ）ＩＦＯ５７５２、ペニシ
リウム・クリソゲナム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｈ
ｒｙｓｏｇｅｎｕｍ）ＩＦＯ４８９７、ペニシリウム・
クリソゲナム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｃｈｒｙｓｏｇ
ｅｎｕｍ）ＩＦＯ４６４０、バーチシリウム・フンギコ
ーラ・バー・アレオフィラム（Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕ
ｍ ｆｕｎｇｉｃｏｌａ ｖａｒ．ａｌｅｏｐｈｉｌｕ
ｍ）ＩＦＯ ３０６２１、 バーチシリウム・フンギコー
ラ・バー・フンギコーラ（Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ
ｆｕｎｇｉｃｏｌａ ｖａｒ．ｆｕｎｇｉｃｏｌａ）Ｉ
ＦＯ３０６１７、バーチシリウム・フンギコーラ・バー
・フンギコーラ（Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ ｆｕｎｇ
ｉｃｏｌａ ｖａｒ．ｆｕｎｇｉｃｏｌａ）ＩＦＯ６６
２４、バーチシリウム・フンギコーラ・バー・フンギコ
ーラ（Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ ｆｕｎｇｉｃｏｌａ
ｖａｒ．ｆｕｎｇｉｃｏｌａ）ＩＦＯ６９６２、バー
チシリウム・ニベオストラトサム（Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌ
ｉｕｍ ｎｉｖｅｏｓｔｒａｔｏｓｕｍ）ＩＦＯ６６２
５、バーチシリウム・サリオタエ（Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌ
ｉｕｍ ｐｓａｌｌｉｏｔａｅ）ＩＦＯ３１１７９から
なる群から選ばれた微生物の菌体、培養物、あるいはそ
れらの処理物が挙げられる。
（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）、キャンデ
ィダ・シリンドラセア（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄ
ｒａｃｅａ）、キャンディダ・トロピカリス（Ｃａｎｄ
ｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）ＩＦＯ０００６、クリ
プトコッカス・アルビダス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
ａｌｂｉｄｕｓ）ＩＦＯ０３８５、スポリディオボラ
ス・サルモニコーラー（Ｓｐｏｒｉｄｉｏｂｏｌｕｓ
ｓａｌｍｏｎｉｃｏｌｏｒ）ＩＦＯ１０３５、スポリデ
ィオボラス・サルモニコーラー（Ｓｐｏｒｉｄｉｏｂｏ
ｌｕｓ ｓａｌｍｏｎｉｃｏｌｏｒ）ＩＦＯ１０３２
、ヤロイア・リポリチカ（Ｙａｒｒｏｉｗａ ｌｉｐ
ｏｌｙｔｉｃａ）ＩＦＯ０７４６ 、アグロバクテリウ
ム・ツメファシエンス（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ）ＩＦＯ１２６６５、アグロバ
クテリウム・ツメファシエンス（ Ａｇｒｏｂａｃｔｅ
ｒｉｕｍ ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ）ＩＦＯ１３２６
４、ノカルディア・アステロイデス（Ｎｏｃａｒｄｉａ
ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ）ＩＦＯ３４２４、ノカルディ
ア・アステロイデス（Ｎｏｃａｒｄｉａ ａｓｔｅｒｏ
ｉｄｅｓ）ＩＦＯ ３３８４、ノカルディア・アステロ
イデス（Ｎｏｃａｒｄｉａ ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ）Ｉ
ＦＯ ３４２３、アスパルジーラス・ニガー（Ａｓｐｅ
ｒｇｉｌｌｕｓｎｉｇｅｒ）、アクレモニウム・ブチリ
（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉ）ＩＦＯ７８２
６、フサリウム・アングイオイデス（Ｆｕｓａｒｉｕｍ
ａｎｇｕｉｏｉｄｅｓ）ＩＦＯ４４６７、フサリウム
・オキスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕ
ｍ）ＩＦＯ５９４２、ジベレラ・フジクロイ（Ｇｉｂｂ
ｅｒｅｌｌａ ｆｕｊｉｋｕｒｏｉ）ＩＦＯ６３５６、
パエシロマイセス・リラシナス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙ
ｃｅｓ ｌｉｌａｃｉｎｕｓ）ＩＦＯ５７５２、ペニシ
リウム・クリソゲナム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｈ
ｒｙｓｏｇｅｎｕｍ）ＩＦＯ４８９７、ペニシリウム・
クリソゲナム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｃｈｒｙｓｏｇ
ｅｎｕｍ）ＩＦＯ４６４０、バーチシリウム・フンギコ
ーラ・バー・アレオフィラム（Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕ
ｍ ｆｕｎｇｉｃｏｌａ ｖａｒ．ａｌｅｏｐｈｉｌｕ
ｍ）ＩＦＯ ３０６２１、 バーチシリウム・フンギコー
ラ・バー・フンギコーラ（Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ
ｆｕｎｇｉｃｏｌａ ｖａｒ．ｆｕｎｇｉｃｏｌａ）Ｉ
ＦＯ３０６１７、バーチシリウム・フンギコーラ・バー
・フンギコーラ（Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ ｆｕｎｇ
ｉｃｏｌａ ｖａｒ．ｆｕｎｇｉｃｏｌａ）ＩＦＯ６６
２４、バーチシリウム・フンギコーラ・バー・フンギコ
ーラ（Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ ｆｕｎｇｉｃｏｌａ
ｖａｒ．ｆｕｎｇｉｃｏｌａ）ＩＦＯ６９６２、バー
チシリウム・ニベオストラトサム（Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌ
ｉｕｍ ｎｉｖｅｏｓｔｒａｔｏｓｕｍ）ＩＦＯ６６２
５、バーチシリウム・サリオタエ（Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌ
ｉｕｍ ｐｓａｌｌｉｏｔａｅ）ＩＦＯ３１１７９から
なる群から選ばれた微生物の菌体、培養物、あるいはそ
れらの処理物が挙げられる。
【００１６】これらの微生物は一般に入手または購入が
容易な保存株から得ることや、自然界から分離すること
ができる。また、これらの微生物に変異を生じさせてよ
り本反応に有利な性質を有する変異株を得ることもでき
る。
容易な保存株から得ることや、自然界から分離すること
ができる。また、これらの微生物に変異を生じさせてよ
り本反応に有利な性質を有する変異株を得ることもでき
る。
【００１７】ここで、「微生物の培養物」とは、菌体を
含む培養液あるいは培養菌体を意味し、「その処理物」
とは、例えば、粗抽出液、凍結乾燥微生物体、アセトン
乾燥微生物体、菌体の磨砕物、あるいはそれら微生物よ
り精製された加水分解酵素等を意味する。さらにそれら
は、酵素自体あるいは菌体のまま公知の手段で固定化さ
れて用いられ得る。固定化は、当業者に周知の方法（例
えば架橋法、物理的吸着法、包括法等）で行い得る。
含む培養液あるいは培養菌体を意味し、「その処理物」
とは、例えば、粗抽出液、凍結乾燥微生物体、アセトン
乾燥微生物体、菌体の磨砕物、あるいはそれら微生物よ
り精製された加水分解酵素等を意味する。さらにそれら
は、酵素自体あるいは菌体のまま公知の手段で固定化さ
れて用いられ得る。固定化は、当業者に周知の方法（例
えば架橋法、物理的吸着法、包括法等）で行い得る。
【００１８】また、本発明の酵素源としては、市販の微
生物由来あるいは動物由来の加水分解酵素を用いること
もできる。これら市販の加水分解酵素としては、例え
ば、リパーゼＡＰ−４（天野エンザイム社製)、リパー
ゼＡＰ−６（天野エンザイム社製)、リパーゼＯＦ（名
糖産業社製）、リパーゼＳＰ−５２５（Ｎｏｖｏ Ｎｏ
ｒｄｉｓｋ社製）、リパーゼＬ−０１８（ＢＩＯＣＡＴ
ＡＬＹＳＴＳ社製）、ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ Ｌ−２（Ｂ
ｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ社製)、ＣＨＩ
ＲＡＺＹＭＥ Ｌ−４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎ
ｎｈｅｉｍ社製)、アシラーゼＩ（Ｓｉｇｍａ社製）、
エステラーゼＴｙｐｅＩ（Ｓｉｇｍａ社製）等が挙げら
れる。
生物由来あるいは動物由来の加水分解酵素を用いること
もできる。これら市販の加水分解酵素としては、例え
ば、リパーゼＡＰ−４（天野エンザイム社製)、リパー
ゼＡＰ−６（天野エンザイム社製)、リパーゼＯＦ（名
糖産業社製）、リパーゼＳＰ−５２５（Ｎｏｖｏ Ｎｏ
ｒｄｉｓｋ社製）、リパーゼＬ−０１８（ＢＩＯＣＡＴ
ＡＬＹＳＴＳ社製）、ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ Ｌ−２（Ｂ
ｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ社製)、ＣＨＩ
ＲＡＺＹＭＥ Ｌ−４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎ
ｎｈｅｉｍ社製)、アシラーゼＩ（Ｓｉｇｍａ社製）、
エステラーゼＴｙｐｅＩ（Ｓｉｇｍａ社製）等が挙げら
れる。
【００１９】本発明においては、適切な酵素源を選択す
ることにより、前記式（２）で表される光学活性４−フ
ェニル−４−ヒドロキシ酪酸誘導体のＳ体、Ｒ体のいず
れも製造することができる。酵素源として、例えば、前
記キャンディダ・シリンドラセア、キャンディダ・トロ
ピカリス、クリプトコッカス・アルビダス、スポリディ
オボラス・サルモニコーラー、スポロボロマイセス・ホ
ルサチカス、ヤロイア・リポリチカ、ノカルディア・ア
ステロイデス、アスパルジーラス・ニガー、アクレモニ
ウム・ブチリ、フサリウム・アングイオイデス、フサリ
ウム・オキスポラム、ジベレラ・フジクロイ、パエシロ
マイセス・リラシナス、ペニシリウム・クリソゲナム、
バーチシリウム・フンギコーラ・バー・アレオフィラ
ム、バーチシリウム・フンギコーラ・バー・フンギコー
ラ、バーチシリウム・ニベオストラトサム、バーチシリ
ウム・サリオタエからなる群より選ばれた微生物の菌
体、培養物、またはそれらの処理物を用いた場合には、
化合物（２）のＳ体を製造することができる。
ることにより、前記式（２）で表される光学活性４−フ
ェニル−４−ヒドロキシ酪酸誘導体のＳ体、Ｒ体のいず
れも製造することができる。酵素源として、例えば、前
記キャンディダ・シリンドラセア、キャンディダ・トロ
ピカリス、クリプトコッカス・アルビダス、スポリディ
オボラス・サルモニコーラー、スポロボロマイセス・ホ
ルサチカス、ヤロイア・リポリチカ、ノカルディア・ア
ステロイデス、アスパルジーラス・ニガー、アクレモニ
ウム・ブチリ、フサリウム・アングイオイデス、フサリ
ウム・オキスポラム、ジベレラ・フジクロイ、パエシロ
マイセス・リラシナス、ペニシリウム・クリソゲナム、
バーチシリウム・フンギコーラ・バー・アレオフィラ
ム、バーチシリウム・フンギコーラ・バー・フンギコー
ラ、バーチシリウム・ニベオストラトサム、バーチシリ
ウム・サリオタエからなる群より選ばれた微生物の菌
体、培養物、またはそれらの処理物を用いた場合には、
化合物（２）のＳ体を製造することができる。
【００２０】また、酵素源として、例えば、前記キャン
ディダ・アンタルチカ、アグロバクテリウム・ツメファ
シエンスからなる群より選ばれた微生物の菌体、培養
物、またはそれらの処理物を用いた場合には、化合物
（２）のＲ体を製造することができる。
ディダ・アンタルチカ、アグロバクテリウム・ツメファ
シエンスからなる群より選ばれた微生物の菌体、培養
物、またはそれらの処理物を用いた場合には、化合物
（２）のＲ体を製造することができる。
【００２１】酵素源として用いる微生物の為の培養培地
は、その微生物が増殖し得るものである限り特に限定さ
れない。例えば、炭素源として、グルコース、シューク
ロース等の糖質、エタノール、グリセロール等のアルコ
ール類、オレイン酸、ステアリン酸等の脂肪酸及びその
エステル類、菜種油、大豆油等の油類、窒素源として、
硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、ペプトン、カザミ
ノ酸、コーンスティープリカー、ふすま、酵母エキスな
ど、無機塩類として、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二
水素カリウムなど、他の栄養源として、麦芽エキス、肉
エキス等を含有する通常の液体培地が使用され得る。培
養は好気的に行い、通常、培養時間は１〜５日間程度、
培地のｐＨは３〜９、培養温度は１０〜５０℃で行い得
る。
は、その微生物が増殖し得るものである限り特に限定さ
れない。例えば、炭素源として、グルコース、シューク
ロース等の糖質、エタノール、グリセロール等のアルコ
ール類、オレイン酸、ステアリン酸等の脂肪酸及びその
エステル類、菜種油、大豆油等の油類、窒素源として、
硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、ペプトン、カザミ
ノ酸、コーンスティープリカー、ふすま、酵母エキスな
ど、無機塩類として、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二
水素カリウムなど、他の栄養源として、麦芽エキス、肉
エキス等を含有する通常の液体培地が使用され得る。培
養は好気的に行い、通常、培養時間は１〜５日間程度、
培地のｐＨは３〜９、培養温度は１０〜５０℃で行い得
る。
【００２２】本発明の加水分解反応において、反応は適
当な溶媒中に基質である４−フェニル−４−ブチロラク
トン誘導体及び上記酵素源を添加し、ｐＨ調整下攪拌す
る事により行い得る。反応条件は用いる酵素、微生物ま
たはその処理物、基質濃度等によって異なるが、通常、
基質濃度は約０．１〜９０重量％、反応温度は１０〜５
０℃、反応のｐＨは２〜１０、反応時間は１〜７２時間
で行い得る。基質は一括、または連続的に添加し得る。
反応はバッチ方式または連続方式で行い得る。
当な溶媒中に基質である４−フェニル−４−ブチロラク
トン誘導体及び上記酵素源を添加し、ｐＨ調整下攪拌す
る事により行い得る。反応条件は用いる酵素、微生物ま
たはその処理物、基質濃度等によって異なるが、通常、
基質濃度は約０．１〜９０重量％、反応温度は１０〜５
０℃、反応のｐＨは２〜１０、反応時間は１〜７２時間
で行い得る。基質は一括、または連続的に添加し得る。
反応はバッチ方式または連続方式で行い得る。
【００２３】本発明においては、適度なｐＨ条件下で加
水分解反応を実施することにより、基質である前記式
（１）で表される４−フェニル−γ−ブチロラクトン誘
導体の一方の光学異性体が上記酵素源により加水分解さ
れるとともに、加水分解を受けないもう一方の光学異性
体がラセミ化するため、４−フェニル−γ−ブチロラク
トン誘導体から５０％を超える収率で前記式（２）で表
される光学活性４−フェニル−４−ヒドロキシ酪酸誘導
体を得ることが可能となる。前記式（１）で表される４
−フェニル−γ−ブチロラクトン誘導体がラセミ化を起
こす反応条件としては、式中Ａｒで表されるフェニル基
が有する電子求引性の高い置換基によっても異なるが、
ｐＨ２〜１０の範囲内であることが好ましく、より好ま
しくはｐＨ４〜９の範囲である。
水分解反応を実施することにより、基質である前記式
（１）で表される４−フェニル−γ−ブチロラクトン誘
導体の一方の光学異性体が上記酵素源により加水分解さ
れるとともに、加水分解を受けないもう一方の光学異性
体がラセミ化するため、４−フェニル−γ−ブチロラク
トン誘導体から５０％を超える収率で前記式（２）で表
される光学活性４−フェニル−４−ヒドロキシ酪酸誘導
体を得ることが可能となる。前記式（１）で表される４
−フェニル−γ−ブチロラクトン誘導体がラセミ化を起
こす反応条件としては、式中Ａｒで表されるフェニル基
が有する電子求引性の高い置換基によっても異なるが、
ｐＨ２〜１０の範囲内であることが好ましく、より好ま
しくはｐＨ４〜９の範囲である。
【００２４】加水分解反応で生じた光学活性４−フェニ
ル−４−ヒドロキシ酪酸誘導体は、それぞれ常法により
精製され得る。例えば、微生物等を用いた場合には必要
に応じ遠心分離、濾過等の処理を施して菌体等の懸濁物
を除去し、次いで一般的な緩衝液、例えばカリウム-リ
ン酸緩衝液等を混合してｐＨを５〜９に調整し、一般的
な抽出溶剤、例えば酢酸エチル、トルエン等の有機溶剤
で抽出することにより、残存した４−フェニル−γ−ブ
チロラクトン誘導体を除去する。さらに、得られた水層
画分に一般的な無機または有機酸、例えば塩酸、硫酸、
酢酸等を混合してｐＨを１〜５に調整し、一般的な抽出
溶剤、例えば酢酸エチル、トルエン等の有機溶剤で抽出
し、有機溶剤を減圧下で除去し、そして減圧蒸留または
クロマトグラフィー等の処理を行う事により精製され得
る。
ル−４−ヒドロキシ酪酸誘導体は、それぞれ常法により
精製され得る。例えば、微生物等を用いた場合には必要
に応じ遠心分離、濾過等の処理を施して菌体等の懸濁物
を除去し、次いで一般的な緩衝液、例えばカリウム-リ
ン酸緩衝液等を混合してｐＨを５〜９に調整し、一般的
な抽出溶剤、例えば酢酸エチル、トルエン等の有機溶剤
で抽出することにより、残存した４−フェニル−γ−ブ
チロラクトン誘導体を除去する。さらに、得られた水層
画分に一般的な無機または有機酸、例えば塩酸、硫酸、
酢酸等を混合してｐＨを１〜５に調整し、一般的な抽出
溶剤、例えば酢酸エチル、トルエン等の有機溶剤で抽出
し、有機溶剤を減圧下で除去し、そして減圧蒸留または
クロマトグラフィー等の処理を行う事により精製され得
る。
【００２５】また、上記工程にて得られた、前記式
（２）で表される光学活性４−フェニル−４−ヒドロキ
シ酪酸誘導体を適当な溶剤中で酸触媒の存在下にてラク
トン化することにより、一般式（３）；
（２）で表される光学活性４−フェニル−４−ヒドロキ
シ酪酸誘導体を適当な溶剤中で酸触媒の存在下にてラク
トン化することにより、一般式（３）；
【００２６】
【化５】
【００２７】（式中、Ａｒは電子求引性の高い置換基を
有するフェニル基を、＊は不斉炭素を表す）で表される
光学活性４−フェニル−γ−ブチロラクトン誘導体を製
造する事が可能である。前記式（３）で表される光学活
性４−フェニル−γ−ブチロラクトン誘導体は医薬品、
農薬の合成原料として有用な化合物である。
有するフェニル基を、＊は不斉炭素を表す）で表される
光学活性４−フェニル−γ−ブチロラクトン誘導体を製
造する事が可能である。前記式（３）で表される光学活
性４−フェニル−γ−ブチロラクトン誘導体は医薬品、
農薬の合成原料として有用な化合物である。
【００２８】ラクトン化反応に用いる溶剤としては、蟻
酸エチル、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶
剤、メタノール、エタノール、ｉｓｏ−プロパノール、
ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶剤、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 ｔｅｒｔ −ブ
チルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル
系溶剤、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチル
イソブチルケトン等のケトン系溶剤等が挙げられ、好ま
しくは酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ
−ブタノール、メチルイソブチルケトン、ｔｅｒｔ −
ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランが挙げられ
る。酸触媒としては、例えば塩酸、硫酸、クロロトリメ
チルシリル、塩化アルミニウム(III)等の無機酸、トリ
フルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸ピリジン塩、クロロ酢酸等の有機酸等が挙げ
られる。反応条件は特に限定されないが、通常、反応温
度は０〜７０℃、基質濃度は０．１〜５０％（w/v）、
酸触媒は基質に対して０.００１〜１倍当量添加して行
い得る。
酸エチル、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶
剤、メタノール、エタノール、ｉｓｏ−プロパノール、
ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶剤、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 ｔｅｒｔ −ブ
チルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル
系溶剤、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチル
イソブチルケトン等のケトン系溶剤等が挙げられ、好ま
しくは酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ
−ブタノール、メチルイソブチルケトン、ｔｅｒｔ −
ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランが挙げられ
る。酸触媒としては、例えば塩酸、硫酸、クロロトリメ
チルシリル、塩化アルミニウム(III)等の無機酸、トリ
フルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸ピリジン塩、クロロ酢酸等の有機酸等が挙げ
られる。反応条件は特に限定されないが、通常、反応温
度は０〜７０℃、基質濃度は０．１〜５０％（w/v）、
酸触媒は基質に対して０.００１〜１倍当量添加して行
い得る。
【００２９】ラクトン化反応で生じた前記式（３）で表
される光学活性４−フェニル−γ−ブチロラクトン誘導
体は、常法により精製され得る。例えば、反応液より一
般的な抽出溶剤、例えば酢酸エチル、トルエン等の有機
溶剤で抽出し、有機溶剤を減圧下で除去し、そして減圧
蒸留またはクロマトグラフィー等の処理を行う事によ
り、精製され得る。
される光学活性４−フェニル−γ−ブチロラクトン誘導
体は、常法により精製され得る。例えば、反応液より一
般的な抽出溶剤、例えば酢酸エチル、トルエン等の有機
溶剤で抽出し、有機溶剤を減圧下で除去し、そして減圧
蒸留またはクロマトグラフィー等の処理を行う事によ
り、精製され得る。
【００３０】
【実施例】以下に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。
【００３１】（実施例１）光学活性４−(４−メタンス
ルホニルアミノフェニル)−４−ヒドロキシ酪酸の製造 表１に示した微生物を、試験管中で滅菌した５ｍｌの培
地A（グルコース１０ｇ、ポリペプトン５ｇ、イースト
エキス５ｇ、コーンスティープリカー５ｇ、水１ｌ、ｐ
Ｈ６．０）に接種し、２８℃で３〜４日間振とう培養し
た。培養終了後、培養液１０ｍｌから遠心分離により菌
体を分離・回収し、０．１Ｍカリウム−リン酸緩衝液
（ｐＨ６．５）１ｍｌに懸濁した。菌体懸濁液０．５ｍ
ｌに４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−γ
−ブチロラクトン５．０ｍｇを添加し、３０℃で２２時
間振とうした。反応終了後、反応液をアセトニトリル５
ｍｌで希釈し、菌体を遠心分離にて除去後、高速液体ク
ロマトグラフィーにて生成した４−（４−メタンスルホ
ニルアミノフェニル）−４−ヒドロキシ酪酸の収率およ
び光学純度を調べた結果を表１に示した。 高速液体クロマトグラフィー分析条件（収率分析条件） カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＨＧ３（４．６
ｍｍφ×１５０ｍｍ、野村化学社製）、溶離液：アセト
ニトリル/０．１%リン酸水溶液＝２/１、流速：０．５
ｍｌ/分、温度：２５℃、検出波長：２１０ｎｍ 高速液体クロマトグラフィー分析条件（光学純度分析条
件） カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ OJ（４．６φｍｍ×２５
０ｍｍ、ダイセル化学社製）、溶離液：ヘキサン/イソ
プロパノール=１/１（０．１％トリフルオロ酢酸を含
む）、流速：０．４ｍｌ/分、温度：２５℃、検出波
長：２３０ｎｍ
ルホニルアミノフェニル)−４−ヒドロキシ酪酸の製造 表１に示した微生物を、試験管中で滅菌した５ｍｌの培
地A（グルコース１０ｇ、ポリペプトン５ｇ、イースト
エキス５ｇ、コーンスティープリカー５ｇ、水１ｌ、ｐ
Ｈ６．０）に接種し、２８℃で３〜４日間振とう培養し
た。培養終了後、培養液１０ｍｌから遠心分離により菌
体を分離・回収し、０．１Ｍカリウム−リン酸緩衝液
（ｐＨ６．５）１ｍｌに懸濁した。菌体懸濁液０．５ｍ
ｌに４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−γ
−ブチロラクトン５．０ｍｇを添加し、３０℃で２２時
間振とうした。反応終了後、反応液をアセトニトリル５
ｍｌで希釈し、菌体を遠心分離にて除去後、高速液体ク
ロマトグラフィーにて生成した４−（４−メタンスルホ
ニルアミノフェニル）−４−ヒドロキシ酪酸の収率およ
び光学純度を調べた結果を表１に示した。 高速液体クロマトグラフィー分析条件（収率分析条件） カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＨＧ３（４．６
ｍｍφ×１５０ｍｍ、野村化学社製）、溶離液：アセト
ニトリル/０．１%リン酸水溶液＝２/１、流速：０．５
ｍｌ/分、温度：２５℃、検出波長：２１０ｎｍ 高速液体クロマトグラフィー分析条件（光学純度分析条
件） カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ OJ（４．６φｍｍ×２５
０ｍｍ、ダイセル化学社製）、溶離液：ヘキサン/イソ
プロパノール=１/１（０．１％トリフルオロ酢酸を含
む）、流速：０．４ｍｌ/分、温度：２５℃、検出波
長：２３０ｎｍ
【００３２】
【表１】
【００３３】（実施例２）光学活性４−(４−メタンス
ルホニルアミノフェニル)−４−ヒドロキシ酪酸の製造 表２に示した微生物を、試験管中で滅菌した５ｍｌの培
地Ｂ（グルコース１０ｇ、ポリペプトン５ｇ、イースト
エキス５ｇ、コーンスティープリカー５ｇ、水１ｌ、ｐ
Ｈ７．０）に接種し、２８℃で３〜４日間振とう培養し
た。培養終了後、培養液１０ｍｌから遠心分離により菌
体を分離・回収し、０．１Ｍカリウム−リン酸緩衝液
（ｐＨ６．５）１ｍｌに懸濁した。菌体懸濁液０．５ｍ
ｌに４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−γ
−ブチロラクトン５．０ｍｇを添加し、３０℃で２２時
間振とうした。反応終了後、実施例１と同様に、生成し
た４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−４−
ヒドロキシ酪酸の収率および光学純度を調べた結果を表
２に示した。
ルホニルアミノフェニル)−４−ヒドロキシ酪酸の製造 表２に示した微生物を、試験管中で滅菌した５ｍｌの培
地Ｂ（グルコース１０ｇ、ポリペプトン５ｇ、イースト
エキス５ｇ、コーンスティープリカー５ｇ、水１ｌ、ｐ
Ｈ７．０）に接種し、２８℃で３〜４日間振とう培養し
た。培養終了後、培養液１０ｍｌから遠心分離により菌
体を分離・回収し、０．１Ｍカリウム−リン酸緩衝液
（ｐＨ６．５）１ｍｌに懸濁した。菌体懸濁液０．５ｍ
ｌに４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−γ
−ブチロラクトン５．０ｍｇを添加し、３０℃で２２時
間振とうした。反応終了後、実施例１と同様に、生成し
た４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−４−
ヒドロキシ酪酸の収率および光学純度を調べた結果を表
２に示した。
【００３４】
【表２】
【００３５】（実施例３）光学活性４−(４−メタンス
ルホニルアミノフェニル)−４−ヒドロキシ酪酸の製造 表３に示した微生物を、試験管中で滅菌した５ｍｌの培
地Ｃ（グルコース１０ｇ、ポリペプトン５ｇ、イースト
エキス５ｇ、コーンスティープリカー５ｇ、水１ｌ、ｐ
Ｈ６．０）に接種し、２８℃で３〜４日間振とう培養し
た。培養終了後、培養液１０ｍｌから濾過により菌体を
分離・回収し、０．１Ｍカリウム−リン酸緩衝液（ｐＨ
６．５）１ｍｌに懸濁した。菌体懸濁液０．５ｍｌに４
−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−γ−ブチ
ロラクトン５．０ｍｇを添加し、３０℃で２２時間振と
うした。反応終了後、実施例１と同様に、生成した４−
（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−４−ヒドロ
キシ酪酸の収率および光学純度を調べた結果を表３に示
した。
ルホニルアミノフェニル)−４−ヒドロキシ酪酸の製造 表３に示した微生物を、試験管中で滅菌した５ｍｌの培
地Ｃ（グルコース１０ｇ、ポリペプトン５ｇ、イースト
エキス５ｇ、コーンスティープリカー５ｇ、水１ｌ、ｐ
Ｈ６．０）に接種し、２８℃で３〜４日間振とう培養し
た。培養終了後、培養液１０ｍｌから濾過により菌体を
分離・回収し、０．１Ｍカリウム−リン酸緩衝液（ｐＨ
６．５）１ｍｌに懸濁した。菌体懸濁液０．５ｍｌに４
−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−γ−ブチ
ロラクトン５．０ｍｇを添加し、３０℃で２２時間振と
うした。反応終了後、実施例１と同様に、生成した４−
（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−４−ヒドロ
キシ酪酸の収率および光学純度を調べた結果を表３に示
した。
【００３６】
【表３】
【００３７】（実施例４）光学活性４−(４−メタンス
ルホニルアミノフェニル)−４−ヒドロキシ酪酸の製造 表４に示した市販酵素５．０ｍｇを０．１Ｍカリウム−
リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）０．５ｍｌに懸濁した後、
４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−γ−ブ
チロラクトン５．０ｍｇを添加し、３０℃で１５時間振
とうした。反応終了後、実施例１と同様に、生成した４
−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−４−ヒド
ロキシ酪酸の収率および立体選択性を調べた結果を表４
に示した。
ルホニルアミノフェニル)−４−ヒドロキシ酪酸の製造 表４に示した市販酵素５．０ｍｇを０．１Ｍカリウム−
リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）０．５ｍｌに懸濁した後、
４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−γ−ブ
チロラクトン５．０ｍｇを添加し、３０℃で１５時間振
とうした。反応終了後、実施例１と同様に、生成した４
−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−４−ヒド
ロキシ酪酸の収率および立体選択性を調べた結果を表４
に示した。
【００３８】
【表４】
【００３９】（実施例５）（Ｓ）−４−（４−メタンス
ルホニルアミノフェニル）−４−ヒドロキシ酪酸の製造 リパーゼ L−０１８（ ＢＩＯＣＡＴＡＬＹＳＴＳ社
製） ３０．０ｇを５０ｍＭカリウム−リン酸緩衝液
（ｐＨ６．５）１ｌに懸濁した後、４−（４−メタンス
ルホニルアミノフェニル）−γ−ブチルラクトン３．０
ｇを添加し、３０℃にて２１時間攪拌した。反応終了
後、遠心分離により固形分を除去し、水層を減圧濃縮に
より２００ｍｌまで濃縮した後、６Ｎ水酸化ナトリウム
にてｐＨを７．５に調整した。酢酸エチル３００ｍｌに
て２回抽出操作を行い、有機層を除去後、水層に６Ｎ塩
酸を添加して、ｐＨを２．０に調整した。酢酸エチル５
００ｍｌにて３回抽出操作を行い、有機層を回収後、減
圧濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムで精製す
ることにより（Ｓ）−４−（４−メタンスルホニルアミ
ノフェニル）−４−ヒドロキシ酪酸の白色結晶２．５９
ｇ（収率５２．７％、光学純度８９．０％e.e.）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ d6-ＤＭＳＯ）：１．７２−１．７９
（ｍ,２Ｈ）,２．１９（ｔ,２Ｈ）,２．９４（ｓ,３
Ｈ）,４．４８（ｔ,１Ｈ）,７．１３（ｄ,２Ｈ）,７．
２７（ｄ,２Ｈ）,９．６３（ｂｓ,１Ｈ）
ルホニルアミノフェニル）−４−ヒドロキシ酪酸の製造 リパーゼ L−０１８（ ＢＩＯＣＡＴＡＬＹＳＴＳ社
製） ３０．０ｇを５０ｍＭカリウム−リン酸緩衝液
（ｐＨ６．５）１ｌに懸濁した後、４−（４−メタンス
ルホニルアミノフェニル）−γ−ブチルラクトン３．０
ｇを添加し、３０℃にて２１時間攪拌した。反応終了
後、遠心分離により固形分を除去し、水層を減圧濃縮に
より２００ｍｌまで濃縮した後、６Ｎ水酸化ナトリウム
にてｐＨを７．５に調整した。酢酸エチル３００ｍｌに
て２回抽出操作を行い、有機層を除去後、水層に６Ｎ塩
酸を添加して、ｐＨを２．０に調整した。酢酸エチル５
００ｍｌにて３回抽出操作を行い、有機層を回収後、減
圧濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムで精製す
ることにより（Ｓ）−４−（４−メタンスルホニルアミ
ノフェニル）−４−ヒドロキシ酪酸の白色結晶２．５９
ｇ（収率５２．７％、光学純度８９．０％e.e.）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ d6-ＤＭＳＯ）：１．７２−１．７９
（ｍ,２Ｈ）,２．１９（ｔ,２Ｈ）,２．９４（ｓ,３
Ｈ）,４．４８（ｔ,１Ｈ）,７．１３（ｄ,２Ｈ）,７．
２７（ｄ,２Ｈ）,９．６３（ｂｓ,１Ｈ）
【００４０】（参考例１）（Ｓ）−４−（４−メタンス
ルホニルアミノフェニル）−γ−ブチロラクトンのラセ
ミ化 （Ｓ）−４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）
−γ−ブチロラクトン（光学純度８８．３％e.e.）１ｍ
ｇを表５に示す各種緩衝液１ｍｌに溶解し、３０℃にて
１４時間攪拌した。反応終了後、反応液に０．０５％ト
リフルオロ酢酸/エタノール溶液１９ｍｌを添加して希
釈し、高速液体クロマトグラフィーにて（Ｓ）−４−
（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−γ−ブチロ
ラクトンの光学純度を測定した結果を表５に示す。 高速液体クロマトグラフィー分析条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（４．６φｍｍ×２
５０ｍｍ、ダイセル化学社製）、溶離液：エタノール
（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）、流速：０．４ｍ
ｌ/分、温度：２５℃、検出波長：２３０ｎｍ
ルホニルアミノフェニル）−γ−ブチロラクトンのラセ
ミ化 （Ｓ）−４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）
−γ−ブチロラクトン（光学純度８８．３％e.e.）１ｍ
ｇを表５に示す各種緩衝液１ｍｌに溶解し、３０℃にて
１４時間攪拌した。反応終了後、反応液に０．０５％ト
リフルオロ酢酸/エタノール溶液１９ｍｌを添加して希
釈し、高速液体クロマトグラフィーにて（Ｓ）−４−
（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−γ−ブチロ
ラクトンの光学純度を測定した結果を表５に示す。 高速液体クロマトグラフィー分析条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（４．６φｍｍ×２
５０ｍｍ、ダイセル化学社製）、溶離液：エタノール
（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）、流速：０．４ｍ
ｌ/分、温度：２５℃、検出波長：２３０ｎｍ
【００４１】
【表５】
【００４２】（参考例２）（Ｓ）−４−（４−メタンス
ルホニルアミノフェニル）−γ−ブチロラクトンの製造 （Ｓ）−４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）
−４−ヒドロキシ酪酸（８９．０％e.e.）５００ｍｇを
酢酸エチル５０ｍｌに溶解した後、４-トルエンスルホ
ン酸を５％モル当量添加し、２５℃にて２２時間攪拌し
た。反応終了後、反応液に酢酸エチル１５０ｍｌを添加
し、飽和食塩水５０ｍｌにて２回洗浄した。回収した有
機層を減圧濃縮し、（Ｓ）−４−（４−メタンスルホニ
ルアミノフェニル）−γ−ブチロラクトンの白色結晶４
２５ｍｇ（収率９１．０％、光学純度８９．１％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ ＣＤＣｌ3）：２．１５−２．２２
（ｍ,１Ｈ）,２．６１−２．７２（ｍ,３Ｈ）,３．０２
（ｓ,３Ｈ）,５．４９（ｔ,１Ｈ）,６．６９（ｂｓ,１
Ｈ）,７．２６（ｄ,２Ｈ）,７．３４（ｄ,２Ｈ） 高速液体クロマトグラフィー分析条件（収率分析条件） カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＨＧ３ （４．
６ｍｍφ×１５０ｍｍ、野村化学社製）、溶離液：アセ
トニトリル/０．１%リン酸水溶液＝２/１、流速：０．
５ｍｌ/分、温度：２５℃、検出波長：２１０ｎｍ
ルホニルアミノフェニル）−γ−ブチロラクトンの製造 （Ｓ）−４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）
−４−ヒドロキシ酪酸（８９．０％e.e.）５００ｍｇを
酢酸エチル５０ｍｌに溶解した後、４-トルエンスルホ
ン酸を５％モル当量添加し、２５℃にて２２時間攪拌し
た。反応終了後、反応液に酢酸エチル１５０ｍｌを添加
し、飽和食塩水５０ｍｌにて２回洗浄した。回収した有
機層を減圧濃縮し、（Ｓ）−４−（４−メタンスルホニ
ルアミノフェニル）−γ−ブチロラクトンの白色結晶４
２５ｍｇ（収率９１．０％、光学純度８９．１％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ ＣＤＣｌ3）：２．１５−２．２２
（ｍ,１Ｈ）,２．６１−２．７２（ｍ,３Ｈ）,３．０２
（ｓ,３Ｈ）,５．４９（ｔ,１Ｈ）,６．６９（ｂｓ,１
Ｈ）,７．２６（ｄ,２Ｈ）,７．３４（ｄ,２Ｈ） 高速液体クロマトグラフィー分析条件（収率分析条件） カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＨＧ３ （４．
６ｍｍφ×１５０ｍｍ、野村化学社製）、溶離液：アセ
トニトリル/０．１%リン酸水溶液＝２/１、流速：０．
５ｍｌ/分、温度：２５℃、検出波長：２１０ｎｍ
【００４３】
【発明の効果】本発明の方法により、医薬品中間体とし
て有用な光学活性４−フェニル−４−ヒドロキシ酪酸誘
導体を安価な原料から効率的に製造する事ができる。
て有用な光学活性４−フェニル−４−ヒドロキシ酪酸誘
導体を安価な原料から効率的に製造する事ができる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
(Ｃ１２Ｐ 7/42 Ｃ１２Ｒ 1:82
Ｃ１２Ｒ 1:645） 1:685
(Ｃ１２Ｐ 7/42 Ｃ１２Ｒ 1:72
Ｃ１２Ｒ 1:77）
(Ｃ１２Ｐ 7/42
Ｃ１２Ｒ 1:82）
(Ｃ１２Ｐ 7/42
Ｃ１２Ｒ 1:685）
(Ｃ１２Ｐ 7/42
Ｃ１２Ｒ 1:72）
(72)発明者 清水 昌
京都府京都市右京区常盤山下町６−９
(72)発明者 片岡 道彦
京都府京都市左京区上高野畑ヶ田町26−
203
Ｆターム(参考） 4B064 AD32 CA02 CA21 CC03 CD08
DA01 DA11
Claims (13)
- 【請求項１】 一般式（１）； 【化１】 （式中、Ａｒは電子求引性の高い置換基を有するフェニ
ル基を表す）で表される４−フェニル−γ−ブチロラク
トン誘導体を立体特異的に加水分解する活性を有する酵
素源の存在下、前記式(１)で表される４−フェニル−γ
−ブチロラクトン誘導体を立体特異的に加水分解するこ
とを特徴とする一般式（２）； 【化２】 （式中、Ａｒは上記に同じ、＊は不斉炭素を表す）で表
される光学活性４−フェニル−４−ヒドロキシ酪酸誘導
体の製造法。 - 【請求項２】Ａｒが４位に電子求引性の高い置換基を有
するフェニル基である請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】電子求引性の高い置換基がハロゲン原子、
アシル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスル
ホニルアミノ基、スルホ基、ホルミル基、カルボキシル
基、シアノ基、またはニトロ基のいずれかである請求項
１記載の製造法。 - 【請求項４】電子求引性の高い置換基がアルキルスルホ
ニルアミノ基またはアリールスルホニルアミノ基のいず
れかである請求項１記載の製造法。 - 【請求項５】電子求引性の高い置換基がメタンスルホニ
ルアミノ基である請求項１記載の製造法。 - 【請求項６】酵素源が、キャンディダ属、クリプトコッ
カス属、スポリディオボラス属、ヤロイア属、アグロバ
クテリウム属、ノカルディア属、シュードモナス属、ア
スパルジーラス属、アクレモニウム属、フサリウム属、
ジベレラ属、パエシロマイセス属、ペニシリウム属、バ
ーチシリウム属からなる群より選ばれた微生物の菌体、
培養物、またはそれらの処理物である請求項１記載の製
造法。 - 【請求項７】酵素源が、キャンディダ・アンタルチカ、
キャンディダ・シリンドラセア、キャンディダ・トロピ
カリス、クリプトコッカス・アルビダス、スポリディオ
ボラス・サルモニコーラー、ヤロイア・リポリチカ、ア
グロバクテリウム・ツメファシエンス、ノカルディア・
アステロイデス、アスパルジーラス・ニガー、アクレモ
ニウム・ブチリ、フサリウム・アングイオイデス、フサ
リウム・オキスポラム、ジベレラ・フジクロイ、パエシ
ロマイセス・リラシナス、ペニシリウム・クリソゲナ
ム、バーチシリウム・フンギコーラ・バー・アレオフィ
ラム、バーチシリウム・フンギコーラ・バー・フンギコ
ーラ、バーチシリウム・ニベオストラトサム、バーチシ
リウム・サリオタエからなる群より選ばれた微生物の菌
体、培養物、またはそれらの処理物である請求項１記載
の製造法。 - 【請求項８】酵素源として、キャンディダ属、クリプト
コッカス属、スポリディオボラス属、パエシロマイセス
属、ヤロイア属、ノカルディア属、アスパルジーラス
属、アクレモニウム属、フサリウム属、ジベレラ属、ペ
ニシリウム属、バーチシリウム属からなる群より選ばれ
た微生物の菌体、培養物、またはそれらの処理物を用
い、前記式（２）のＳ体を製造する請求項１記載の製造
法。 - 【請求項９】酵素源として、キャンディダ・シリンドラ
セア、キャンディダ・トロピカリス、クリプトコッカス
・アルビダス、スポリディオボラス・サルモニコーラ
ー、スポロボロマイセス・ホルサチカス、ヤロイア・リ
ポリチカ、ノカルディア・アステロイデス、アスパルジ
ーラス・ニガー、アクレモニウム・ブチリ、フサリウム
・アングイオイデス、フサリウム・オキスポラム、ジベ
レラ・フジクロイ、パエシロマイセス・リラシナス、ペ
ニシリウム・クリソゲナム、バーチシリウム・フンギコ
ーラ・バー・アレオフィラム、バーチシリウム・フンギ
コーラ・バー・フンギコーラ、バーチシリウム・ニベオ
ストラトサム、バーチシリウム・サリオタエからなる群
より選ばれた微生物の菌体、培養物、またはそれらの処
理物を用い、前記式（２）のＳ体を製造する請求項１記
載の製造法。 - 【請求項１０】酵素源として、キャンディダ属、アグロ
バクテリウム属、シュードモナス属からなる群より選ば
れた微生物の菌体、培養物、またはそれらの処理物を用
い、前記式（２）のＲ体を製造する請求項１記載の製造
法。 - 【請求項１１】酵素源として、キャンディダ・アンタル
チカ、アグロバクテリウム・ツメファシエンスからなる
群より選ばれた微生物の菌体、培養物、またはそれらの
処理物を用い、前記式（２）のＲ体を製造する請求項１
記載の製造法。 - 【請求項１２】ｐＨ４〜９の条件下で加水分解を行う請
求項１に記載の製造法。 - 【請求項１３】前記式（２）で表される光学活性４−フ
ェニル−４−ヒドロキシ酪酸誘導体を、５０％を超える
収率で製造する請求項１記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002055942A JP2003250592A (ja) | 2002-03-01 | 2002-03-01 | 光学活性４−フェニル−４−ヒドロキシ酪酸誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002055942A JP2003250592A (ja) | 2002-03-01 | 2002-03-01 | 光学活性４−フェニル−４−ヒドロキシ酪酸誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003250592A true JP2003250592A (ja) | 2003-09-09 |
Family
ID=28666654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002055942A Pending JP2003250592A (ja) | 2002-03-01 | 2002-03-01 | 光学活性４−フェニル−４−ヒドロキシ酪酸誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003250592A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7511160B2 (en) | 2004-09-16 | 2009-03-31 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Lactone derivative and its manufacturing method |
-
2002
- 2002-03-01 JP JP2002055942A patent/JP2003250592A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7511160B2 (en) | 2004-09-16 | 2009-03-31 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Lactone derivative and its manufacturing method |
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