JP2015204762A - 光学活性3,3−ジフルオロ乳酸誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性3,3−ジフルオロ乳酸誘導体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015204762A JP2015204762A JP2014086030A JP2014086030A JP2015204762A JP 2015204762 A JP2015204762 A JP 2015204762A JP 2014086030 A JP2014086030 A JP 2014086030A JP 2014086030 A JP2014086030 A JP 2014086030A JP 2015204762 A JP2015204762 A JP 2015204762A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- optically active
- difluoro
- represented
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- XHZVULXGMGJDID-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-2-hydroxypropanoic acid Chemical class FC(F)C(O)C(O)=O XHZVULXGMGJDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 65
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 19
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 89
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims abstract description 14
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 117
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- -1 3,3-difluorolactic acid ester Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 11
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 7
- FKWJCBJHAUEMHH-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(F)CF FKWJCBJHAUEMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000235403 Rhizomucor miehei Species 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 claims description 3
- 241000223257 Thermomyces Species 0.000 claims description 2
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 claims description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N lactic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 53
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 45
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 45
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 abstract description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 5
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWRLWJAFBLTMSQ-UHFFFAOYSA-N Docosa-7,10,14-triensaeure Natural products C1C(C)=C2CC(C)(C)CC2C(O)C2=COC=C21 ZWRLWJAFBLTMSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000223258 Thermomyces lanuginosus Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 3
- YKASHPSKFYVZRC-UHFFFAOYSA-M furan-2-ylmethyl(trimethyl)azanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CO1 YKASHPSKFYVZRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 3
- SFLZJJRKNWFMAF-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-2-hydroxybutanoic acid Chemical compound CCC(O)(C(F)F)C(O)=O SFLZJJRKNWFMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- BCHOKJRLDTXCSF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetyloxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)OC(C)=O BCHOKJRLDTXCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPFWCPZERQLFI-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylpyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C)=NC(C)=C1 LKPFWCPZERQLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMDWGEGFJUBKLB-UHFFFAOYSA-N 2-acetyllactic acid Chemical class CC(=O)C(C)(O)C(O)=O NMDWGEGFJUBKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNVLDGXMSWHXMH-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.CCN1CCOCC1 UNVLDGXMSWHXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 108010048733 Lipozyme Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- AJNPUGKXELKSHS-GRHBHMESSA-L disodium;(z)-but-2-enedioate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O AJNPUGKXELKSHS-GRHBHMESSA-L 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- VXIGGQBJVRJJDP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-difluoro-2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)C(F)F VXIGGQBJVRJJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- FCCDDURTIIUXBY-UHFFFAOYSA-N lipoamide Chemical compound NC(=O)CCCCC1CCSS1 FCCDDURTIIUXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- JSVSNCFSSQRWCK-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[(2-aminoacetyl)amino]acetic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].NCC(=O)NCC(O)=O JSVSNCFSSQRWCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBYBXDBJLZDASJ-UHFFFAOYSA-M sodium;dimethylarsinate;hydrochloride Chemical compound [Na+].Cl.C[As](C)([O-])=O XBYBXDBJLZDASJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
は鍵化合物の1つであり、この化合物を製造することは重要である。
を原料とし、これに加水分解酵素を接触させて、各々の化学種の光学異性体(R体、S体)の一方を選択的に加水分解させ、光学活性な目的物に誘導するという不斉加水分解反応が考えられる。
すなわち、酵素による不斉加水分解法によって効率的に光学活性を向上させ、効率的に単離することが可能な光学活性3,3−ジフルオロ乳酸を製造する方法が求められていた。
を酵素による不斉加水分解に付すと、高立体選択的な不斉加水分解反応が起こり、式[3a]又は式[3b]で表される光学活性体化合物(各々R体又はS体)が、高い光学純度で得られることがわかった。
で表される、光学活性3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸エステル(R体又はS体)として、系内に残存するという知見も得た。式[2]の化合物は、上記比較発明における生成物である式[3a]の物質に対応する。本発明においては、不斉加水分解反応に伴う、式[2]の化合物の光学純度の向上が、上記比較発明における式[3a]の化合物の光学純度の向上に比べて、有意に速く、収率の低下を生じるよりも早い時点で、式[2]の化合物の光学純度が上がるため、高い収率で該化合物が得られることが判明した。
本発明の式[1]、式[2]、式[3a]、式[3b]の官能基R1、R2について説明する。本発明において、不斉加水分解反応の選択性において重要なのは、原料化合物が3,3−ジフルオロ乳酸という基本骨格を持つこと、R1が「置換基を有してもよい炭素数2〜11の直鎖又は分岐鎖のアシル基」であること、およびR2が「置換基を有してもよい炭素数1〜10の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、アリール基、又はシクロアルキル基」であることであって、その条件が満たされる限り、R1およびR2は広範な種類の基を取ることができる。
式[1]で表されるラセミ又は光学純度の低い3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸エステル
式[2]で表される光学活性3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸エステル
式[3a]又は式[3b]で表される光学活性体化合物(各々R体又はS体)
式[4]で表される光学活性3,3−ジフルオロ乳酸
(上記各式中、*は不斉炭素原子を示す。R1は置換基を有してもよい炭素数2〜11の直鎖又は分岐鎖のアシル基、R2は置換基を有してもよい炭素数1〜10の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、アリール基、シクロアルキル基を示す。)
次の第1工程〜第3工程を含む、式[4]で表される光学活性3,3−ジフルオロ乳酸の製造方法。
(第1工程)
式[1]で表されるラセミ又は光学純度の低い3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸エステルに加水分解酵素を接触させ、不斉加水分解反応を行って、式[2]で表される光学活性3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸エステルならびに、式[3a]又は式[3b]で表される光学活性体化合物(各々R体又はS体)を含む反応混合物を得る工程。
(第2工程)
前記第1工程で得られた反応混合物を精製し、該反応混合物から、式[2]で表される光学活性3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸エステルを取り出す工程。
(第3工程)
前記第2工程で取り出した式[2]で表される光学活性3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸エステルを、酸性条件下で加水分解することにより、式[4]で表される光学活性3,3−ジフルオロ乳酸を得る工程。
(ここで、式[1]、式[2]、式[3a]、式[3b]、式[4]の意味は、発明1と同じである。)
次の第1工程、第4工程および第5工程を含む、式[4]で表される光学活性3,3−ジフルオロ乳酸の製造方法。
(第1工程)
式[1]で表されるラセミ又は光学純度の低い3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸エステルに加水分解酵素を接触させ、不斉加水分解反応を行って、式[2]で表される光学活性3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸エステルならびに、式[3a]又は式[3b]で表される光学活性体化合物(各々R体又はS体)を含む反応混合物を得る工程。
(第4工程)
前記第1工程で得られた反応混合物を精製し、該反応混合物から、式[3a]で表される光学活性3,3−ジフルオロ乳酸エステルおよび式[3b]で表される光学活性3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸のうち、少なくとも一方を取り出す工程。
(第5工程)
前記第4工程で取り出した式[3a]で表される光学活性3,3−ジフルオロ乳酸エステルおよび式[3b]で表される光学活性3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸のうちの一方を、酸性条件下で加水分解することにより、式[4]で表される光学活性3,3−ジフルオロ乳酸を得る工程。
(ここで、式[1]、式[2]、式[3a]、式[3b]、式[4]の意味は、発明1と同じである。)
R1が炭素数2〜7の無置換のアシル基で且つ、R2が炭素数1〜6の無置換のアルキル基である、発明1乃至3のいずれかに記載の方法。
3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸エステルが3,3−ジフルオロ−2−アセチル乳酸エチルであることを特徴とする発明1乃至3のいずれかに記載の方法。
加水分解酵素がリパーゼであることを特徴とする発明1乃至5のいずれかに記載の方法。
リパーゼがRhizomucor miehei由来、又は、Thermomyces lanuginosa由来であることを特徴とする発明6に記載の方法。
前記不斉加水分解反応をリン酸緩衝液の存在下に行い、該リン酸緩衝液の原液の濃度が0.2mol/l(mol/dm3)〜2mol/l(mol/dm3)であることを特徴とする発明1乃至7のいずれかに記載の方法。
不斉加水分解反応の温度が10℃〜60℃であることを特徴とする発明1乃至8のいずれかに記載の方法。
不斉加水分解反応を、pHが5.0〜9.0の条件で行うことを特徴とする発明1乃至9のいずれかに記載の方法。
発明1乃至発明10のいずれかに記載の方法によって、式[4]で表される光学活性3,3−ジフルオロ乳酸を得た後、該光学活性3,3−ジフルオロ乳酸を再結晶又は再沈殿のうち少なくとも1つの精製手段に付すことを特徴とする、光学活性3,3−ジフルオロ乳酸を製造する方法。
まず第1工程について説明する。第1工程は、式[1]で表されるラセミ又は光学純度の低い3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸エステルを酵素による不斉加水分解に付し、未反応原料として残存する、式[2]で表される光学活性3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸エステル(R体又はS体)を得、それと同時に式[3a]又は式[3b]の光学活性体化合物(各々R体又はS体)を系内に生成させる工程である。
次に第2工程について説明する。第2工程は、第1工程で得た反応混合物を精製し、酵素と反応しなかった方の立体異性体である、式[2]で表される光学活性3,3−ジフルオロ-2-アシル乳酸エステルを取り出す工程である。
次に第3工程について説明する。第3工程は、前記第2工程で得た、式[2]で表される化合物を酸性条件下で加水分解に付して、式[4]で表される光学活性3,3−ジフルオロ乳酸を得る工程である。
なお、第3工程としては塩基を用いた加水分解も考えられるが、発明者らの検討によれば、反応を通じてラセミ化が徐々に起こって、式[4]の化合物の光学純度が低下するから、好ましくない。
第4工程について説明する。第4工程は、第1工程で得た反応混合物を精製し、式[3a]又は式[3b]の光学活性体化合物を取り出す工程である。具体的には、式[3a]又は式[3b]の光学活性体化合物を、さらなる加水分解を生じさせることなく、系内に残存した式[2]で表される化合物から分離する工程である。
次に第5工程について説明する。第5工程は、前記第4工程で得た式[3a]又は式[3b]の光学活性体化合物を酸性条件下でさらに加水分解に付して、式[4]で表される光学活性3,3−ジフルオロ乳酸を得る工程である。
最後に、反応後の精製操作について説明する。
以下、本発明の特に好ましい態様を説明する。
[酵素による不斉加水分解反応]
0.85mol/l(mol/dm3)に調製したリン酸緩衝液(pH7.0)3ml(cm3)に各市販酵素0.03gをそれぞれ溶解し、およそ300μl(mm3)のラセミ3,3−ジフルオロ−2−アセチル乳酸エチルをそれぞれ添加した。25℃で、攪拌しながら1日間反応を行った。後述の分析条件で分析した光学純度と生成量の結果を表1に示す。
0.85mol/l(mol/dm3)に調製したリン酸緩衝液(pH7.0)0.5ml(cm3)に各市販酵素0.005gをそれぞれ溶解し、凡そ50μl(mm3)のラセミ3,3、−ジフルオロ乳酸エチルをそれぞれ添加した。25℃で、攪拌しながら1日間反応を行った。後述の分析条件で分析した光学純度と生成量の結果を表2に示す。
0.85mol/l(mol/dm3)リン酸バッファー200ml(cm3)に、ラセミ3,3−ジフルオロ−2−アセチル乳酸エチル20g(101mmol)、Lipozyme(登録商標)RM IMを4g加え、25℃で反応した。88時間後、未反応原料である3,3−ジフルオロ−2−アセチル乳酸エチルの光学純度が十分高くなったので、反応を停止した。反応後、MTBE(t−ブチルメチルエーテル)により抽出を行った。有機層には、3,3−ジフルオロ−2−アセチル乳酸エチル37mmol(99.0%ee(S))と3,3−ジフルオロ乳酸エチル1.8mmol(84.2%ee(S))を回収した。水層には、3,3−ジフルオロ−2−アセチル乳酸54mmol(78.7%ee(R))と3,3−ジフルオロ乳酸5.1mmol(0.4%ee(S))を回収した。
3,3−ジフルオロ乳酸(78%ee(R))4.3gに酢酸エチル0.8ml(cm3)を加え、35℃で10分間撹拌した。スラリー状態になった後、氷水中で冷却し、ろ過により結晶を回収した。得られた結晶は1.3g(95%ee(R))であった。
このように、78%eeの光学純度を持つ3,3−ジフルオロ乳酸を、酢酸エチルを用いた再沈殿という簡易な方法に付すだけで、光学純度をさらに著しく向上できることが明らかとなった。
3,3−ジフルオロ乳酸エステルの光学純度分析:3,3−ジフルオロ−2−アセチル乳酸エチル、3,3−ジフルオロ乳酸エチルの光学純度はガスクロマトグラフィー法にて測定した。また、3,3−ジフルオロ−2−アセチル乳酸、3,3−ジフルオロ乳酸はTMSジアゾメタンによりメチルエステル化した後、光学純度をガスクロマトグラフィー法にて測定した。
カラム:BGB(30m×0.25mm×0.25μm)(BGB Analytik AG製)
温度条件:50℃(5min)→5℃/min→150℃(5min)
注入口温度:230℃
検出器温度:230℃
[各エナンチオマーの保持時間]
3,3−ジフルオロ−2−アセチル乳酸エチル:R体16.7min、S体16.3min
3,3−ジフルオロ乳酸エチル:R体19.7min、S体20.6min
3,3−ジフルオロ−2−アセチル乳酸:R体15.8min、S体15.0min
3,3−ジフルオロ乳酸:R体20.2min、S体21.6min
不斉加水分解反応で生成した光学活性3,3−ジフルオロ乳酸誘導体の生成量はベンゾトリフルオリドを内部標準物質として、19F−NMR分析により求めた。
Claims (11)
- 式[1]で表されるラセミ又は光学純度の低い3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸エステル
式[2]で表される光学活性3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸エステル
式[3a]又は式[3b]で表される光学活性体化合物(各々R体又はS体)
式[4]で表される光学活性3,3−ジフルオロ乳酸
(上記各式中、*は不斉炭素原子を示す。R1は置換基を有してもよい炭素数2〜11の直鎖又は分岐鎖のアシル基、R2は置換基を有してもよい炭素数1〜10の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、アリール基、シクロアルキル基を示す。) - 次の第1工程〜第3工程を含む、式[4]で表される光学活性3,3−ジフルオロ乳酸の製造方法。
(第1工程)
式[1]で表されるラセミ又は光学純度の低い3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸エステルに加水分解酵素を接触させ、不斉加水分解反応を行って、式[2]で表される光学活性3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸エステルならびに、式[3a]又は式[3b]で表される光学活性体化合物(各々R体又はS体)を含む反応混合物を得る工程。
(第2工程)
前記第1工程で得られた反応混合物を精製し、該反応混合物から、式[2]で表される光学活性3,3−ジフルオロ乳酸エステルを取り出す工程。
(第3工程)
前記第2工程で取り出した式[2]で表される光学活性3,3−ジフルオロ乳酸エステルを、酸性条件下で加水分解することにより、式[4]で表される光学活性3,3−ジフルオロ乳酸を得る工程。
(ここで、式[1]、式[2]、式[3a]、式[3b]、式[4]の意味は、請求項1と同じである。) - 次の第1工程、第4工程および第5工程を含む、式[4]で表される光学活性3,3−ジフルオロ乳酸の製造方法。
(第1工程)
式[1]で表されるラセミ又は光学純度の低い3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸エステルに加水分解酵素を接触させ、不斉加水分解反応を行って、式[2]で表される光学活性3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸エステルならびに、式[3a]又は式[3b]で表される光学活性体化合物(各々R体又はS体)を含む反応混合物を得る工程。
(第4工程)
前記第1工程で得られた反応混合物を精製し、該反応混合物から、式[3a]で表される光学活性3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸誘導体および式[3b]で表される光学活性3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸誘導体のうち、少なくとも一方を取り出す工程。
(第5工程)
前記第4工程で取り出した式[3a]で表される光学活性3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸誘導体および式[3b]で表される光学活性3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸誘導体のうちの一方を、酸性条件下で加水分解することにより、式[4]で表される光学活性3,3−ジフルオロ乳酸を得る工程。
(ここで、式[1]、式[2]、式[3a]、式[3b]、式[4]の意味は、請求項1と同じである。) - R1が炭素数2〜7の無置換のアシル基で且つ、R2が炭素数1〜6の無置換のアルキル基である、請求項1乃至3のいずれかに記載の方法。
- 3,3−ジフルオロ−2−アシル乳酸エステルが3,3−ジフルオロ−2−アセチル乳酸エチルであることを特徴とする請求項1乃至3のいずれかに記載の方法。
- 加水分解酵素がリパーゼであることを特徴とする請求項1乃至5のいずれかに記載の方法。
- リパーゼがRhizomucor miehei由来、又は、Thermomyces lanuginosa由来であることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 前記不斉加水分解反応をリン酸緩衝液の存在下に行い、該リン酸緩衝液の原液の濃度が0.2mol/l(mol/dm3)〜2mol/l(mol/dm3)であることを特徴とする請求項1乃至7のいずれかに記載の方法。
- 不斉加水分解反応の温度が10℃〜60℃であることを特徴とする請求項1乃至8のいずれかに記載の方法。
- 不斉加水分解反応を、pHが5.0〜9.0の条件で行うことを特徴とする請求項1乃至9のいずれかに記載の方法。
- 発明1乃至発明10のいずれかに記載の方法によって、式[4]で表される光学活性3,3−ジフルオロ乳酸を得た後、該光学活性3,3−ジフルオロ乳酸を再結晶又は再沈殿のうち少なくとも1つの精製手段に付すことを特徴とする、光学活性3,3−ジフルオロ乳酸を製造する方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014086030A JP6287528B2 (ja) | 2014-04-18 | 2014-04-18 | 光学活性3,3−ジフルオロ乳酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014086030A JP6287528B2 (ja) | 2014-04-18 | 2014-04-18 | 光学活性3,3−ジフルオロ乳酸誘導体の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015204762A true JP2015204762A (ja) | 2015-11-19 |
JP6287528B2 JP6287528B2 (ja) | 2018-03-07 |
Family
ID=54602207
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014086030A Active JP6287528B2 (ja) | 2014-04-18 | 2014-04-18 | 光学活性3,3−ジフルオロ乳酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP6287528B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016158365A1 (ja) * | 2015-03-27 | 2016-10-06 | セントラル硝子株式会社 | 3,3-ジフルオロ-2-ヒドロキシプロピオン酸の実用的な製造方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007020256A (ja) * | 2005-07-06 | 2007-01-25 | Nec Access Technica Ltd | 充電装置およびその装置の制御方法 |
-
2014
- 2014-04-18 JP JP2014086030A patent/JP6287528B2/ja active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007020256A (ja) * | 2005-07-06 | 2007-01-25 | Nec Access Technica Ltd | 充電装置およびその装置の制御方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JOURNAL OF MOLECULAR CATALYSIS B:ENZYMATIC, vol. vol.4, JPN6017044506, 1998, pages 67 - 76 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016158365A1 (ja) * | 2015-03-27 | 2016-10-06 | セントラル硝子株式会社 | 3,3-ジフルオロ-2-ヒドロキシプロピオン酸の実用的な製造方法 |
US10273200B2 (en) | 2015-03-27 | 2019-04-30 | Central Glass Company, Limited | Practical method for manufacturing 3,3-difluoro-2-hydroxypropionic acid |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6287528B2 (ja) | 2018-03-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20110025917A (ko) | 5-메틸-3-니트로메틸-헥산산 에스테르의 입체선택적 효소 가수분해 방법 | |
US7232925B2 (en) | Process for producing (4E)-5-chloro-2-isopropyl-4-pentenoate and optically active form thereof | |
JP6287528B2 (ja) | 光学活性3,3−ジフルオロ乳酸誘導体の製造方法 | |
JPH0160239B2 (ja) | ||
DE10308350B4 (de) | Verfahren zur Herstellung der enantiomeren Formen von cis-konfigurierten 1,3-Cyclohexandiol-Derivaten | |
JPWO2004108944A1 (ja) | 光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法 | |
JP5266875B2 (ja) | 有機カルボン酸エステルからの光学活性有機カルボン酸の製造方法 | |
JP5598330B2 (ja) | 光学活性有機カルボン酸の製造方法 | |
US20080281125A1 (en) | Process for Preparing Enantiopure E-(2S)-Alkyl-5-Halopent-4-Enoic Acids and Esters | |
US20040209931A1 (en) | Process for preparing the enantiomeric forms of cis-configured 1,3-cyclohexanediol derivatives | |
KR100650798B1 (ko) | 광학활성 카복실산의 제조방법 | |
JP3129776B2 (ja) | 光学活性なα−ヒドロキシアルケン誘導体の製造方法 | |
JP4608938B2 (ja) | 光学活性3−アルキル−3−アリールプロピオン酸及び光学活性3−アルキル−3−アリールプロピオン酸アルキルエステルの製造方法 | |
JP2000023693A (ja) | 光学活性な2−アセチルチオ−3−フェニルプロピオン酸の製造方法 | |
JP3010382B2 (ja) | (r)−2−プロポキシベンゼン誘導体の製造法 | |
JPH08119958A (ja) | 光学活性クロマン化合物の製造方法 | |
JP4834208B2 (ja) | (2s,3r)−2,3−エポキシ酪酸エステルの製造法 | |
JP4845372B2 (ja) | 光学活性2−ヒドロキシエステル化合物の製造方法 | |
JP2005000164A (ja) | 光学活性エステル誘導体および/または光学活性カルボン酸誘導体の製造方法 | |
JP2010207248A (ja) | 光学活性3−アルキル−3−アリールプロピオン酸及び光学活性3−アルキル−3−アリールプロピオン酸アルキルエステルの製造方法 | |
JPWO2008072764A1 (ja) | 光学活性(r又はs)−ピペリジン−3−カルボン酸化合物及び光学活性(s又はr)−ピペリジン−3−カルボン酸アルキルエステル化合物の製造方法 | |
JPH11313695A (ja) | 光学活性3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸の製造方法 | |
JPH01247100A (ja) | 光学活性カルボン酸誘導体の製造方法 | |
JP2003144190A (ja) | 光学活性s−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の製造方法 | |
JP2004350522A (ja) | 光学活性エステルおよび/または光学活性カルボン酸の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170118 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171121 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171221 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180109 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180122 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6287528 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |