WO2016158365A1 - ３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸の実用的な製造方法 - Google Patents

３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸の実用的な製造方法 Download PDF

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WO2016158365A1
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difluoro
dichloro
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chlorine
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たか子 山崎
岡本　隆一
石井　章央
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セントラル硝子株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
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    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/676—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton by elimination of carboxyl groups
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    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/295—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with inorganic bases, e.g. by alkali fusion
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids

Definitions

  • the present invention relates to a practical method for producing 3,3-difluoro-2-hydroxypropionic acid.
  • 3,3-difluoro-2-hydroxypropionic acid is an important compound as an intermediate for medicines and agrochemicals.
  • 3,3-difluoro-2-hydroxypropionic acid amide that can be easily derived from this compound is used as an intermediate of phosphodiesterase 10 inhibitor (Patent Document 1).
  • Non-patent Document 1 As a typical production method of 3,3-difluoro-2-hydroxypropionic acids, there is a method of oxidative decomposition of a furan skeleton (Non-patent Document 1).
  • Patent Document 2 Non-Patent Document 2
  • Patent Document 2 4,4,4-trifluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoic acid ester is converted to 3,3,3-trifluoro-1,1- There is a method for producing dichloro-2-propanone (Patent Document 2).
  • the prior art relating to the alkali decomposition step of the present invention includes 3,3,3-trifluoro-1,1-dichloro-2-propanone to 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropionic acid. (Patent Document 3).
  • Non-Patent Document 1 The production method described in Non-Patent Document 1 has a long number of reaction steps and is not practical.
  • the object of the present invention is to provide 3,3-difluoro-2-hydroxypropionic acid, which is important as an intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals, under mild reaction conditions that can be employed industrially, and in a shorter process and higher productivity than the prior art. It is to be manufactured with.
  • the present invention comprises three steps shown in Scheme 1, wherein the first step is a chlorination step, the second step is a carbon reduction step, and the third step is an alkali decomposition step. Further, as a useful intermediate in the production method of the present invention, a novel 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoic acid ester has also been newly found.
  • Patent Document 2 In each process employed in the present invention, when compared with Patent Document 2, Patent Document 3, and Non-Patent Document 2, there was a problem that could be predicted chemically.
  • Patent Document 2 employs severe reaction conditions even in the carbon reduction process, and in industrial implementation, there are problems of restriction of materials for high temperature reaction and a large amount of waste sulfuric acid treatment.
  • Non-Patent Document 2 uses a large excess of relatively expensive sulfuryl chloride as a chlorinating agent, and the yield is moderate even if the reaction is continued for a long time. Furthermore, a special flammable diethyl ether is used as a reaction solvent.
  • the raw material substrate is 3,3,3-trifluoro-1,1-dichloro-2-propanone, and 3,3-difluoro-1,1-dichloro-2-propanone targeted by the present invention Is clearly different in structural characteristics (see formula below).
  • the site to be subjected to alkali decomposition is clear (CF 3 group ⁇ CHCl 2 group)
  • both Are both the same dihalogenated methyl group (CHF 2 group CHCl 2 group)
  • each site was expected to undergo alkaline decomposition.
  • 3,3-difluoro-2-hydroxypropionic acid and 3,3-dichloro-2-hydroxypropionic acid may be obtained, and whether the desired desired position (functional group) selectivity can be obtained. (Whether or not the dichloromethyl group is preferentially subjected to alkali hydrolysis) could not be predicted at all.
  • the utilization efficiency of chlorine can be improved by reacting with chlorine (Cl 2 ) in the presence of water.
  • the use efficiency of chlorine can be further improved by carrying out monochlorination in the absence of water and subsequently carrying out dichlorination in the presence of water.
  • the chlorination step of the present invention requires only a small excess of the cheapest chlorine as a chlorinating agent, and further has a short reaction time and a high yield. Furthermore, it is not necessary to use a reaction solvent unsuitable for industrial implementation.
  • the mild carbon reduction process of the present invention can employ mild reaction conditions by reacting with an acidic aqueous solution.
  • the reaction temperature can be lowered and the amount of acid used can also be reduced. Therefore, in industrial implementation, material limitations and a large amount of waste acid treatment can be avoided.
  • the alkali hydrolysis step of the present invention proceeds with a desired regioselectivity by reacting with a basic aqueous solution, and the desired 3,3-difluoro-2-hydroxypropionic acid can be produced.
  • the specified reaction conditions of the present invention are a preferred embodiment for producing 3,3-difluoro-2-hydroxypropionic acid.
  • the present invention provides the following [Invention 1] to [Invention 5].
  • [Invention 1] A process for producing 3,3-difluoro-2-hydroxypropionic acid represented by formula [4], comprising the following steps: [First Step] By reacting 4,4-difluoro-3-oxobutanoic acid ester represented by the general formula [1] with chlorine (Cl 2 ), 4,4-difluoro- represented by the general formula [2] Obtaining 2,2-dichloro-3-oxobutanoic acid ester. [Wherein R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. ] [Wherein R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the first step is represented by the general formula [5] by reacting the 4,4-difluoro-3-oxobutanoic acid ester represented by the general formula [1] with chlorine (Cl 2 ) in the absence of water.
  • 4,4-difluoro-2-chloro-3-oxobutanoic acid ester By converting to 4,4-difluoro-2-chloro-3-oxobutanoic acid ester and subsequently reacting with chlorine (Cl 2 ) in the presence of water, 4,4-difluoro represented by the general formula [2]
  • the method according to invention 1, comprising a step of converting to -2,2-dichloro-3-oxobutanoic acid ester. [Wherein R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. ]
  • 3,4-difluoro-1,1-dichloro-2-propanone whose production method itself was not known from 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoic acid ester, a novel compound It was clarified that can be manufactured easily. Furthermore, it was also clarified that the alkali decomposition of the obtained 3,3-difluoro-1,1-dichloro-2-propanone proceeds with a desired regioselectivity. With these findings, 3,3-difluoro-2-hydroxypropionic acid can be produced in a short process for the first time.
  • the present invention provides 3,3-difluoro-2-hydroxypropionic acid, which is important as an intermediate for medicines and agricultural chemicals, under a mild reaction condition that can be adopted industrially, and in a shorter process and higher in comparison with the prior art. Manufacture is possible with productivity.
  • the problems of the prior art can be solved to a high degree, and the superiority of the present invention as a practical manufacturing method is extremely high.
  • R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl group is linear or branched chain or cyclic (in the case of 3 or more carbon atoms). Among them, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and a methyl group and an ethyl group are particularly preferable.
  • the 4,4-difluoro-3-oxobutanoic acid ester represented by the general formula [1] can be obtained from Journal of American Chemical of Society (USA), 1953, Vol. 75, p. It can be prepared with reference to 3152-3153 and the like. Of course, commercially available products can also be used.
  • the amount of chlorine used may be 1.4 mol or more, preferably 1.6 to 5 mol, preferably 1.8 to 1 mol of 4,4-difluoro-3-oxobutanoic acid ester represented by the general formula [1]. 3 mol is particularly preferred.
  • This step can improve the utilization efficiency by reacting with chlorine in the presence of water.
  • the use efficiency of chlorine can be further improved by carrying out monochlorination in the absence of water and subsequently carrying out dichlorination in the presence of water.
  • the amount of water used may be 0.01 L (liter) or more with respect to 1 mol of 4,4-difluoro-3-oxobutanoic acid ester represented by the general formula [1], preferably 0.03 to 5 L, 0 .05 to 3L is particularly preferred.
  • this step is performed using a radical initiator such as 2,2′-azobis (2-methylpropionitrile), 1,1′-azobis (cyclohexanecarbonitrile), di-tert-butyl peroxide, benzoyl peroxide, or acetic acid.
  • a radical initiator such as 2,2′-azobis (2-methylpropionitrile), 1,1′-azobis (cyclohexanecarbonitrile), di-tert-butyl peroxide, benzoyl peroxide, or acetic acid.
  • the reaction solvent is methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, 2,4-dichlorobenzotrifluoride, 1,4-bis (trifluoromethyl) benzene. And the like. Of these, chloroform, carbon tetrachloride, 1,1,2,2-tetrachloroethane and 2,4-dichlorobenzotrifluoride are preferable, and carbon tetrachloride and 2,4-dichlorobenzotrifluoride are particularly preferable. These reaction solvents can be used alone or in combination. In this step, the reaction can be carried out without using a reaction solvent, and a neat reaction may be a preferred embodiment.
  • the reaction solvent may be used in an amount of 0.01 L or more, preferably 0.02 to 7 L, preferably 0.03 to 1 mol of 4,4-difluoro-3-oxobutanoic acid ester represented by the general formula [1]. To 5L are particularly preferred.
  • this process can effectively suppress perchlorinated by-products by employing a mild reaction temperature.
  • the reaction temperature may be + 70 ° C. or less, preferably +50 to ⁇ 30 ° C., particularly preferably +30 to ⁇ 10 ° C.
  • the reaction time may be within 36 hours, and varies depending on the raw material substrate and reaction conditions. Therefore, the progress of the reaction is traced by analytical means such as gas chromatography, liquid chromatography, nuclear magnetic resonance, etc.
  • the end point is preferably the point at which almost no recognition is made.
  • 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoic acid ester represented by the general formula [2] can be obtained.
  • the recovered crude product can be purified to high purity by fractional distillation, recrystallization, column chromatography or the like, if necessary.
  • 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoic acid ester represented by the general formula [2] may be obtained as the hydrate (see below). ).
  • a hydrate (gem-diol) of 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoate represented by the general formula [2a] is 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3- Although it can be easily converted into an oxobutanoic acid ester (carbonyl compound), it can be used as a raw material substrate in the next step, as in the case of the anhydride.
  • the chlorination in the first step and the carbon reduction in the second step can also be performed as a one-pot reaction.
  • R of 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoate represented by the general formula [2] is R of 4,4-difluoro-3-oxobutanoate represented by the general formula [1].
  • Second process (carbon reduction process)
  • the 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoic acid ester represented by the general formula [2] obtained in the chlorination step is reacted with an acid to give a formula [3]
  • Acids are inorganic acids such as boric acid, phosphoric acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide, nitric acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid And organic acids such as para-toluenesulfonic acid.
  • inorganic acids are preferable, and hydrogen chloride and sulfuric acid are particularly preferable.
  • the amount of the acid used may be 0.01 mol or more with respect to 1 mol of 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoic acid ester represented by the general formula [2], and is 0.03 to 15 mol.
  • 0.05 to 10 mol is particularly preferable.
  • Hydrogen chloride remaining in the product of the previous step can be used as an acid in this step.
  • the amount of acid used can be reduced by reacting with an acidic aqueous solution.
  • the acidic aqueous solution can be prepared from the above acid and water.
  • the water remaining in the product of the previous process can be used as the water of this process.
  • the concentration of the acidic aqueous solution may be 0.1% or more, preferably 0.3 to 90%, particularly preferably 0.5 to 80%.
  • Reaction solvents include ethers such as tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol, and isobutanol. It is. Of these, alcohols are preferable, and methanol and ethanol are particularly preferable. These reaction solvents can be used alone or in combination. In this step, the reaction can be carried out without using a reaction solvent, and a neat reaction may be a preferred embodiment.
  • the reaction solvent may be used in an amount of 0.01 L or more with respect to 1 mol of 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoic acid ester represented by the general formula [2]. Is preferable, and 0.03 to 5 L is particularly preferable.
  • reaction temperature can be lowered by reacting with an acidic aqueous solution.
  • the reaction temperature may be 150 ° C. or less, preferably 135 to 0 ° C., particularly preferably 120 to 15 ° C.
  • the reaction time may be within 48 hours, and varies depending on the raw material substrate and reaction conditions. Therefore, the progress of the reaction is traced by analytical means such as gas chromatography, liquid chromatography, nuclear magnetic resonance, etc.
  • the end point is preferably the point at which almost no recognition is made.
  • 3,3-difluoro-1,1-dichloro-2-propanone represented by the formula [3] can be obtained.
  • the recovered crude product can be purified to high purity by fractional distillation, recrystallization, column chromatography or the like, if necessary.
  • 3,3-difluoro-1,1-dichloro-2-propanone represented by the formula [3] may be obtained as the hydrate (formula [3a]).
  • 3,3-difluoro-1,1-dichloro-2-propanone hydrate represented by the formula [3a] is converted into 3,3-difluoro-1,1-diene by dehydration reaction or distillation.
  • dichloro-2-propanone carbonyl compound
  • it can be used in the same manner as the anhydride as a raw material substrate in the next step. Therefore, even when a hydrate represented by the formula [3a] is included, it is handled as being included in the claims of the present invention.
  • the reaction is carried out without using a reaction solvent, the operation of recovering by distillation directly from the reaction end solution is simple.
  • This step is represented by the formula [4] by reacting the 3,3-difluoro-1,1-dichloro-2-propanone represented by the formula [3] obtained in the carbon reduction step with a basic aqueous solution. 3,3-difluoro-2-hydroxypropionic acid.
  • a basic aqueous solution can be prepared from a base and water.
  • the water remaining in the product of the previous process can be used as the water of this process.
  • the base is lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like.
  • lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide are preferable, and lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide are particularly preferable.
  • These bases can be used alone or in combination.
  • the amount of the base used may be 1.4 mol or more with respect to 1 mol of 3,3-difluoro-1,1-dichloro-2-propanone represented by the formula [3], preferably 1.6 to 20 mol. .8 to 10 mol is particularly preferred.
  • the concentration of the basic aqueous solution may be 0.3% or more, preferably 0.5 to 90%, particularly preferably 0.7 to 80%.
  • the reaction may be performed at a pH of 9 or more, preferably 10 to 14, and particularly preferably 11 to 14. Therefore, it is better to adjust the reaction within a suitable range while monitoring the pH.
  • the reaction solvent is an alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, n-pentanol and the like. Of these, methanol, ethanol, n-propanol and n-butanol are preferred, and methanol and ethanol are particularly preferred. These reaction solvents can be used alone or in combination. In this step, the reaction can be performed without using a reaction solvent, and the reaction under neat conditions may be a preferred embodiment.
  • the reaction solvent may be used in an amount of 0.01 L or more with respect to 1 mol of 3,3-difluoro-1,1-dichloro-2-propanone represented by the formula [3], preferably 0.02 to 7 L, 0.03 to 5 L is particularly preferred.
  • the reaction temperature may be + 100 ° C. or lower, preferably +75 to ⁇ 30 ° C., particularly preferably +50 to ⁇ 15 ° C.
  • the reaction time may be within 36 hours, and varies depending on the raw material substrate and reaction conditions. Therefore, the progress of the reaction is traced by analytical means such as gas chromatography, liquid chromatography, nuclear magnetic resonance, etc.
  • the end point is preferably the point at which almost no recognition is made.
  • 3,3-difluoro-2-hydroxypropionic acid represented by the formula [4] can be obtained. Since the reaction-terminated liquid exists as the alkali metal salt, it is neutralized with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and an ester type such as ethyl acetate or n-butyl acetate or an ether type such as tetrahydrofuran or tert-butyl methyl ether.
  • the target product can be obtained by extraction with a solvent or the like and concentration under reduced pressure.
  • the recovered crude product can be purified to high purity by fractional distillation, recrystallization, column chromatography or the like, if necessary.
  • the 3,3-difluoro-2-hydroxypropionic acid represented by the formula [4] can be easily converted to 3,3-difluoro-2-hydroxypropionic amide disclosed in Patent Document 1.
  • Example 1 Chlorination of ethyl 4,4-difluoro-3-oxobutanoate (using chloroform as the reaction solvent) To a mixed solution of 5.0 g (30 mmol, 1.0 eq) of ethyl 4,4-difluoro-3-oxobutanoate and 21 mL (0.70 mL / mmol) of chloroform, chlorine (Cl 2 ) 4.8 g (68 mmol, 2.3 eq) was blown in over 2 hours. Subsequently, nitrogen (N 2 ) was blown into the reaction completion liquid to purge the remaining chlorine, and 19 F-NMR analysis was performed.
  • the conversion rate was 96%, and ethyl 4,4-difluoro-2-chloro-3-oxobutanoate (carbonyl compound) and ethyl 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoate (carbonyl compound)
  • the molar ratio was 65:35.
  • the utilization efficiency of chlorine was 57%.
  • Example 2 Chlorination of ethyl 4,4-difluoro-3-oxobutanoate (neat condition-1) To 50 g (0.30 mol, 1.0 eq) of ethyl 4,4-difluoro-3-oxobutanoate, 43 g (0.61 mol, 2.0 eq) of chlorine (Cl 2 ) was added while controlling the internal temperature from 0 to 5 ° C. Blowed over 2 hours. Subsequently, nitrogen (N 2 ) was blown into the reaction completion liquid to purge the remaining chlorine, and 19 F-NMR analysis was performed.
  • N 2 nitrogen
  • the conversion rate was 97%, and ethyl 4,4-difluoro-2-chloro-3-oxobutanoate (carbonyl compound) and ethyl 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoate (carbonyl compound)
  • the molar ratio was 94: 6.
  • the utilization efficiency of chlorine was 51%.
  • Example 3 Chlorination of ethyl 4,4-difluoro-3-oxobutanoate (neat condition-2) To 50 g (0.30 mol, 1.0 eq) of ethyl 4,4-difluoro-3-oxobutanoate, 170 g (2.4 mol, 8.0 eq) of chlorine (Cl 2 ) was added while controlling the internal temperature from 0 to 5 ° C. Blowed over 3 hours 30 minutes. Subsequently, nitrogen (N 2 ) was blown into the reaction completion liquid to purge the remaining chlorine, and 19 F-NMR analysis was performed.
  • N 2 nitrogen
  • the conversion rate was 99%, and ethyl 4,4-difluoro-2-chloro-3-oxobutanoate (carbonyl compound) and ethyl 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoate (carbonyl compound)
  • the molar ratio was 96: 4.
  • the utilization efficiency of chlorine was 13%. Despite the use of a large excess of chlorine, no by-products of perchlorate were observed.
  • Example 4 Chlorination of ethyl 4,4-difluoro-3-oxobutanoate (neat condition-3, reaction in the presence of water) Chlorine was added to a mixed solution of 150 g (0.90 mol, 1.0 eq) of ethyl 4,4-difluoro-3-oxobutanoate and 0.15 L (0.17 L / mol) of water while controlling the internal temperature from 0 to 5 ° C. 130 g (1.8 mol, 2.0 eq) of (Cl 2 ) was blown in over 8 hours and 30 minutes. Subsequently, nitrogen (N 2 ) was blown into the reaction completion liquid to purge the remaining chlorine, and 19 F-NMR analysis was performed.
  • N 2 nitrogen
  • Example 5 Production of 3,3-difluoro-2-hydroxypropionic acid (neat condition-4, monochlorination in the absence of water ⁇ dichlorination in the presence of water, through experiment) To 0.50 kg (3.0 mol, 1.0 eq) of ethyl 4,4-difluoro-3-oxobutanoate, 0.22 kg (3.1 mol, 1 mol, 1 mol) of chlorine (Cl 2 ) while controlling the internal temperature from 0 to 5 ° C. 0.0 eq) was blown in over 3 hours. Subsequently, nitrogen (N 2 ) was blown into the reaction mixture to purge the remaining chlorine, and 19 F-NMR analysis was performed.
  • N 2 nitrogen
  • the conversion rate is 93%, and the ethyl 4,4-difluoro-2-chloro-3-oxobutanoate (carbonyl compound) and ethyl 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoate (carbonyl compound)
  • the molar ratio was 92: 8.
  • the utilization efficiency of chlorine was 98%.
  • To the reaction mixture was added 1.2 L (0.40 L / mol) of water, and 0.22 kg (3.1 mol, 1.0 eq) of chlorine (Cl 2 ) was added for 3 hours while controlling the internal temperature from 0 to 5 ° C. It was blown over.
  • the chlorination step of the present invention can effectively suppress the by-production of perchlorates by adopting a mild reaction temperature (see Examples 3 and 5).
  • the utilization efficiency can be improved by reacting with chlorine in the presence of water (see Table 1, see Example 4).
  • the use efficiency of chlorine can be further improved by carrying out monochlorination in the absence of water followed by dichlorination in the presence of water (see Example 5, Example 2). Compared with).
  • the use efficiency of chlorine gas cannot be greatly improved even if a halogen-based reaction solvent employed in general chlorination in organic synthesis is used (see Example 1).
  • Example 6 Conversion of ethyl 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoate (gem-diol) to the same (carbonyl compound)
  • Example 5 was converted to 4,4-difluoro-3-oxobutanoic acid
  • a similar trial was conducted on an ethyl 170 g (1.0 mol) scale.
  • the reaction completion liquid of the chlorination step containing ethyl 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoate (gem-diol) was extracted with diethyl ether, and the recovered organic layer was concentrated under reduced pressure to fractional distillation ( 92 ° C./3.6 kPa), 200 g (0.85 mol) of ethyl 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoate (carbonyl compound) was obtained.
  • the yield of the chlorination process was 85%.
  • Example 7 Conversion of ethyl 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoate (carbonyl compound) to 3,3-difluoro-1,1-dichloro-2-propanone (carbonyl compound) 40 g (0.17 mol, 1.0 eq) of ethyl 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoate (carbonyl compound) obtained in Example 6 was added to 34 g (0.35 mol, 2.1 eq) of sulfuric acid. And stirred at 150 ° C. for 2 hours. The gas generated during the stirring was liquefied and recovered under cooling to obtain 17 g (0.10 mol) of 3,3-difluoro-1,1-dichloro-2-propanone (carbonyl compound). The yield of this step was 59%.
  • Example 8 Conversion of 3,3-difluoro-1,1-dichloro-2-propanone (gem-diol) to the same (carbonyl compound) 40 g (410 mmol, 4.9 eq) of concentrated sulfuric acid heated to 130 ° C Then, 15 g (83 mmol, 1.0 eq) of 3,3-difluoro-1,1-dichloro-2-propanone (gem-diol) was slowly added dropwise and stirred for 1 hour. The gas generated during stirring was liquefied and recovered under cooling to obtain 7.5 g (46 mmol) of 3,3-difluoro-1,1-dichloro-2-propanone (carbonyl compound). The yield of this step was 55%.
  • Example 9 Mixing of 20 mg (0.12 mmol, 1.0 eq) of 3,3-difluoro-1,1-dichloro-2-propanone (carbonyl compound) obtained in Example 7 and 0.50 mL (4.2 mL / mmol) of methanol 550 mg (1.3 mmol, 11 eq) of a 9.1% aqueous sodium hydroxide solution was added to the solution while controlling the internal temperature from 0 to 5 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours and 15 minutes (pH was 13). To the reaction mixture, 3N hydrochloric acid was added while controlling the internal temperature at 25 ° C.
  • Example 10 Reduction of carbon of ethyl 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoate (gem-diol) (relaxed reaction condition-1)
  • Example 5 was similarly tested on a 0.96 kg (5.8 mol) scale of ethyl 4,4-difluoro-3-oxobutanoate.
  • Example 11 Reduction of carbon of ethyl 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoate (gem-diol) (relaxed reaction condition-2)
  • 37 g of reaction-terminated liquid in the chlorination step containing 15 g (58 mmol) of ethyl 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoate (gem-diol) containing 22 g of water, 1 To 0.6 eq
  • 0.60 g (6.1 mmol, 0.11 eq) of sulfuric acid was added and stirred at 68 ° C. for 20 hours.
  • reaction-terminated liquid was quantified by 19 F-NMR (internal standard method) and found to contain 5.2 g (29 mmol) of 3,3-difluoro-1,1-dichloro-2-propanone (gem-diol). The quantitative yield of this step was 50%.
  • Example 12 Decarbonization of ethyl 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoate (gem-diol) (relaxed reaction condition-3)
  • 37 g of reaction-terminated liquid in the chlorination step containing 15 g (58 mmol) of ethyl 4,4-difluoro-2,2-dichloro-3-oxobutanoate (gem-diol) containing 22 g of water, 1 0.0 eq
  • reaction-completed solution was quantified by 19 F-NMR (internal standard method) and found to contain 5.8 g (32 mmol) of 3,3-difluoro-1,1-dichloro-2-propanone (gem-diol). The quantitative yield of this step was 55%. The process proceeded with only hydrogen chloride remaining in the product of the previous process.
  • reaction-completed solution was quantified by 19 F-NMR (internal standard method) and found to contain 550 mg (4.4 mmol) of 3,3-difluoro-2-hydroxypropionic acid amide. The quantitative yield of this conversion was 79%.
  • the 3,3-difluoro-2-hydroxypropionic acid targeted in the present invention can be used as an intermediate for medical and agricultural chemicals.

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Abstract

　医農薬中間体として重要な３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸の実用的な製造方法を提供する。４,４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エステルを塩素（Ｃｌ2）と反応させることにより４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステルを得る。次に酸と反応させることにより３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノンを得る。最後に塩基性水溶液と反応させることにより３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸を製造することができる。

Description

３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸の実用的な製造方法
　本発明は、３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸の実用的な製造方法に関する。
　３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸は、医農薬中間体として重要な化合物である。例えば、本化合物から容易に誘導できる３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸アミドが、ホスホジエステラーゼ１０阻害剤の中間体として用いられている（特許文献１）。
　３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸類の代表的な製造方法としては、フラン骨格を酸化分解する方法がある（非特許文献１）。
　本発明の塩素化工程に関連する従来技術としては、４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタン酸エステルから４，４，４－トリフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステルを製造する方法がある（特許文献２、非特許文献２）。
　また、本発明の減炭工程に関連する従来技術としては、４，４，４－トリフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステルから３，３，３－トリフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノンを製造する方法がある（特許文献２）。
　さらに、本発明の加アルカリ分解工程に関連する従来技術としては、３，３，３－トリフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノンから３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸を製造する方法がある（特許文献３）。
国際公開２０１４－０７８２２０号公報 特開平９－２２７４４０号公報 特開２００４－０１８５０３号公報
Ｃｒｙｓｔ Ｅｎｇ Ｃｏｍｍ（英国），２００６年，第８巻，ｐ．３２０－３２６ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（オランダ），２００９年，第６５巻，ｐ．７５３８－７５５２
　非特許文献１に記載の製造方法は、反応工程数が長く実用的ではなかった。
　本発明の課題は、医農薬中間体として重要な３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸を、工業的にも採用しうる穏和な反応条件で、従来技術と比べて短工程かつ高い生産性で製造することにある。
　本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、４,４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エステルを塩素ガスと反応させることにより４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステルに変換し、次に酸と反応させることにより３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノンを得て、最後に塩基性水溶液と反応させることにより３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸が製造できることを新たに見出した。本発明は、スキーム１で示す３工程から成り、第一工程は塩素化工程、第二工程は減炭工程、第三工程は加アルカリ分解工程である。また、本発明の製造方法における有用な中間体として、新規化合物の４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステルも新たに見出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　なお、本発明で採用した各工程において、特許文献２や特許文献３及び非特許文献２と照らし合わせた場合、化学的にも予想されうる問題があった。
　例えば、特許文献２に記載の発明は、塩素化工程において過酷な反応条件が採用されており、副反応としてエステル部位もかなり塩素化されている（下記式を参照）。本発明の原料基質である４，４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エステルは、４位に更に水素原子を有しており、カルボニル基のα位プロトンは、ハロゲン化され易い官能基として認識されている。よって、特許文献２の反応条件をそのまま採用しても、本発明の原料基質においては、エステル部位だけでなく４位も塩素化されるものと考えるのが一般的である。また、工業的な実施においては、副反応により塩素ガスの使用量が増加し、コストおよび塩素系廃棄物の観点からも好ましくない。当然、目的物の高純度化に伴う精製操作も煩雑となる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　また、特許文献２は、減炭工程においても過酷な反応条件が採用されており、工業的な実施においては、高温反応に対する材質の制限および大量の廃硫酸処理の問題がある。
　非特許文献２に記載の発明は、塩素化剤として比較的高価な塩化スルフリルを大過剰用いており、更に長時間反応させても収率は中程度である。さらに、反応溶媒として特殊引火物のジエチルエーテルを用いている。
　特許文献３は、原料基質が３，３，３－トリフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノンであり、本発明で対象とする３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノンとは構造的特徴が明らかに異なる（下記式を参照）。カルボニル基の両側の置換基を比べると、特許文献３の基質では加アルカリ分解される部位が明確であるのに対して（ＣＦ3基＜ＣＨＣｌ2基）、本発明で対象とする基質では両方が共に同じジハロゲン化メチル基であり（ＣＨＦ2基＝ＣＨＣｌ2基）、それぞれの部位が加アルカリ分解されるものと予想された。すなわち、３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸と３，３－ジクロロ－２－ヒドロキシプロピオン酸が得られる可能性があり、目的とする所望の位置（官能基）選択性が得られるか否か（ジクロロメチル基が優先的に加アルカリ分解されるか否か）は全く予想できなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　本発明者らが採用した条件は、これらの予想に反して、高い位置選択性および高い変換率で各反応が進行することがわかった。
　本発明の塩素化工程は、水の存在下に塩素（Ｃｌ2）と反応させることにより、塩素の利用効率を改善することができる。特に、モノ塩素化を水の非存在下で行い、続いてジ塩素化を水の存在下で行うことにより、塩素の利用効率を更に改善することができる。また、本発明の塩素化工程は、塩素化剤として最も安価な塩素を小過剰用いるだけで良く、更に反応時間が短く収率も高い。さらに、工業的な実施に不向きな反応溶媒を用いる必要がない。
　本発明の減炭工程は、酸性水溶液と反応させることにより、緩和な反応条件を採用することができる。特に、反応温度を下げることができ、更に酸の使用量も低減することができる。よって、工業的な実施において、材質の制限や大量の廃酸処理を回避することができる。
　本発明の加アルカリ分解工程は、塩基性水溶液と反応させることにより、所望の位置選択性で進行し、目的とする３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸を製造できる。
　本発明の原料基質である３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノンを選択性良く製造する方法は知られていなかった。また、４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステルは新規化合物であり、３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸の実用的な製造方法における有用な中間体に成り得ることも当然知られていなかった。
　本発明の特定された反応条件は、３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸を製造する上で、好ましい態様である。
　すなわち、本発明は以下の［発明１］から［発明５］を提供する。
　［発明１］
以下の工程を含む、式［４］で示される３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［第一工程］一般式［１］で示される４，４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エステルを塩素（Ｃｌ2）と反応させることにより、一般式［２］で示される４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステルを得る工程。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、Ｒは炭素数１から６のアルキル基を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、Ｒは炭素数１から６のアルキル基を表す。］
［第二工程］第一工程で得られた４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステルを酸と反応させることにより、式［３］で示される３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノンを得る工程。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［第三工程］第二工程で得られた３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノンを塩基性水溶液と反応させることにより、式［４］で示される３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸を得る工程。
　［発明２］
　４，４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エステルを塩素（Ｃｌ2）と反応させる（第一工程）際、水の存在下で行うことを特徴とする、発明１に記載の方法。
　［発明３］
　第一工程は、一般式［１］で示される４，４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エステルを水の非存在下に塩素（Ｃｌ2）と反応させることにより、一般式［５］で示される４，４－ジフルオロ－２－クロロ－３－オキソブタン酸エステルに変換し、続いて水の存在下に塩素（Ｃｌ2）と反応させることにより、一般式［２］で示される４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステルに変換する工程を含む、発明１に記載の方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、Ｒは炭素数１から６のアルキル基を表す。］
　［発明４］
　第二工程において、用いる酸が酸性水溶液である、発明１乃至３の何れかに記載の方法。
　［発明５］
　一般式［２］で示される４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステル。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、Ｒは炭素数１から６のアルキル基を表す。］
　本発明において、新規化合物の４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステルから、製造方法自体が知られていなかった３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノンが容易に製造できることを明らかにした。さらに、得られた３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノンの加アルカリ分解が所望の位置選択性で進行することも明らかにした。これらの知見によって、初めて３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸が短工程で製造できるようになった。
　この様に、本発明は、医農薬中間体として重要な３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸を、工業的にも採用しうる穏和な反応条件で、従来技術と比べて短工程かつ高い生産性で製造が可能となった。従来技術の問題点を高度に解決することができ、実用的な製造方法としての本発明の優位性は極めて高い。
　本発明の詳細について、塩素化工程、減炭工程および加アルカリ分解工程の順に以下に説明する。
　１．第一工程（塩素化工程）
　本工程は、一般式［１］で示される４,４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エステルを塩素と反応させることにより、一般式［２］で示される４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステルを得る工程である。
　一般式［１］で示される４,４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エステルのＲは、炭素数１から６のアルキル基を表す。該アルキル基は、直鎖もしくは分枝の鎖式または環式（炭素数３以上の場合）である。その中でも炭素数１から４のアルキル基が好ましく、メチル基およびエチル基が特に好ましい。
　一般式［１］で示される４,４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エステルは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（米国），１９５３年，第７５巻，ｐ．３１５２－３１５３等を参考にして調製することができる。当然、市販品を利用することもできる。
　塩素の使用量は、一般式［１］で示される４,４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エステル１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ以上を用いれば良く、１．６から５ｍｏｌが好ましく、１．８から３ｍｏｌが特に好ましい。
　本工程は、水の存在下に塩素と反応させることにより、該利用効率を改善することができる。特に、モノ塩素化を水の非存在下で行い、続いてジ塩素化を水の存在下で行うことにより、塩素の利用効率を更に改善することができる。
　水の使用量は、一般式［１］で示される４,４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エステル１ｍｏｌに対して０．０１Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、０．０３から５Ｌが好ましく、０．０５から３Ｌが特に好ましい。
　また、本工程は、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）、１，１’－アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド、過酸化ベンゾイル等のラジカル開始剤もしくは酢酸、塩化水素、硫酸等の酸等の存在下に、または光照射下に反応させることにより、所望の反応を円滑に行うことができる。当然、好適な反応条件を採用することにより、これらの反応条件を必ずしも用いる必要はない。
　反応溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、１，１，２，２－テトラクロロエタン、２，４－ジクロロベンゾトリフルオリド、１，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン等のハロゲン系等である。その中でもクロロホルム、四塩化炭素、１，１，２，２－テトラクロロエタンおよび２，４－ジクロロベンゾトリフルオリドが好ましく、四塩化炭素および２，４－ジクロロベンゾトリフルオリドが特に好ましい。これらの反応溶媒は、単独でまたは組み合わせて用いることができる。本工程は、反応溶媒を用いずに反応させることもでき、ニートでの反応が好ましい態様と成る場合がある。
　反応溶媒の使用量は、一般式［１］で示される４,４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エステル１ｍｏｌに対して０．０１Ｌ以上を用いれば良く、０．０２から７Ｌが好ましく、０．０３から５Ｌが特に好ましい。
　さらに、本工程は、緩和な反応温度を採用することにより、過塩素化物の副生を効果的に抑制することができる。
　反応温度は、＋７０℃以下で行えば良く、＋５０から－３０℃が好ましく、＋３０から－１０℃が特に好ましい。
　反応時間は、３６時間以内で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質の減少が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。
　後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、一般式［２］で示される４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステルを得ることができる。回収した粗体は、必要に応じて分別蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い純度に精製することができる。水の存在下に反応させた場合は、一般式［２］で示される４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステルが該水和物として得られることがある（下記参照）。一般式［２a］で示される４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステルの水和物（ｇｅｍ－ジオール）は、４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステル（カルボニル化合物）に容易に変換することもできるが、次工程の原料基質として該無水物同様、供することができる。また、次工程の減炭まで反応が進行した、式［３］で示される３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノンまたは式［３a］で示される３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノンの水和物（ｇｅｍ－ジオール）が得られることもある（下記参照）。よって、一般式［２a］、式［３］または式［３a］で示される生成物が含まれる場合も、本発明の請求項に含まれるものとして扱う。反応終了液に窒素（Ｎ2）等を吹き込んで残留する塩素をパージして、次工程の原料基質として供するのが操作的に簡便である。第一工程の塩素化と第二工程の減炭をワンポット反応として行うこともできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 一般式［２］で示される４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステルのＲは、一般式［１］で示される４，４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エステルのＲに由来する。
　２．第二工程（減炭工程）
　本工程は、塩素化工程で得られた、一般式［２］で示される４,４－ジフルオロ－２,２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステルを酸と反応させることにより、式［３］で示される３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノンを得る工程である。
　酸は、ホウ酸、リン酸、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸である。その中でも無機酸が好ましく、塩化水素および硫酸が特に好ましい。
　酸の使用量は、一般式［２］で示される４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステル１ｍｏｌに対して０．０１ｍｏｌ以上を用いれば良く、０．０３から１５ｍｏｌが好ましく、０．０５から１０ｍｏｌが特に好ましい。前工程の生成物に残留する塩化水素は、本工程の酸として利用できる。
　本工程は、酸性水溶液と反応させることにより、酸の使用量を低減することができる。
　酸性水溶液は、上記の酸と水から調製することができる。前工程の生成物に残留する水は、本工程の水として利用できる。
　酸性水溶液の濃度は、０．１％以上を用いれば良く、０．３から９０％が好ましく、０．５から８０％が特に好ましい。
　反応溶媒は、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール等のアルコール系等である。その中でもアルコール系が好ましく、メタノールおよびエタノールが特に好ましい。これらの反応溶媒は、単独でまたは組み合わせて用いることができる。本工程は、反応溶媒を用いずに反応させることもでき、ニートでの反応が好ましい態様と成る場合がある。
　反応溶媒の使用量は、一般式［２］で示される４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステル１ｍｏｌに対して０．０１Ｌ以上を用いれば良く、０．０２から７Ｌが好ましく、０．０３から５Ｌが特に好ましい。
　さらに、本工程は、酸性水溶液と反応させることにより、反応温度を下げることができる。
　反応温度は、１５０℃以下で行えば良く、１３５から０℃が好ましく、１２０から１５℃が特に好ましい。
　反応時間は、４８時間以内で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質の減少が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。
　後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、式［３］で示される３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノンを得ることができる。回収した粗体は、必要に応じて分別蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い純度に精製することができる。水の存在下に反応させた場合は、式［３］で示される３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノンが該水和物として得られることがある（式［３a］）。当然、式［３a］で示される３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノンの水和物（ｇｅｍ－ジオール）は、脱水反応や蒸留により３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノン（カルボニル化合物）として容易に得ることもできるが、次工程の原料基質として該無水物同等、供することができる。よって、式［３a］で示される水和体が含まれる場合も、本発明の請求項に含まれるものとして扱う。反応溶媒を用いずに反応させた場合は、反応終了液から直接、蒸留回収する操作が簡便である。
　３．第三工程（加アルカリ分解）
　本工程は、減炭工程で得られた、式［３］で示される３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノンを塩基性水溶液と反応させることにより、式［４］で示される３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸を製造する工程である。
　塩基性水溶液は、塩基と水から調製することができる。前工程の生成物に残留する水は、本工程の水として利用できる。
　塩基は、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等である。その中でも炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが好ましく、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが特に好ましい。これらの塩基は、単独でまたは組み合わせて用いることができる。
　塩基の使用量は、式［３］で示される３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノン１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ以上を用いれば良く、１．６から２０ｍｏｌが好ましく、１．８から１０ｍｏｌが特に好ましい。
　塩基性水溶液の濃度は、０．３％以上を用いれば良く、０．５から９０％が好ましく、０．７から８０％が特に好ましい。
　本工程は、反応をｐＨが９以上で行えば良く、１０から１４が好ましく、１１から１４が特に好ましい。よって、ｐＨをモニターしながら、好適な範囲に調整して反応を行うのが良い。
　反応溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ペンタノール等のアルコール系等である。その中でもメタノール、エタノール、ｎ－プロパノールおよびｎ－ブタノールが好ましく、メタノールおよびエタノールが特に好ましい。これらの反応溶媒は、単独でまたは組み合わせて用いることができる。本工程は、反応溶媒を用いずに反応させることもでき、ニート条件での反応が好ましい態様と成る場合がある。
　反応溶媒の使用量は、式［３］で示される３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノン１ｍｏｌに対して０．０１Ｌ以上を用いれば良く、０．０２から７Ｌが好ましく、０．０３から５Ｌが特に好ましい。
　反応温度は、＋１００℃以下で行えば良く、＋７５から－３０℃が好ましく、＋５０から－１５℃が特に好ましい。
　反応時間は、３６時間以内で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質の減少が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。
　後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、式［４］で示される３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸を得ることができる。反応終了液には該アルカリ金属塩として存在するため、塩酸、硫酸等の無機酸で中和し、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル等のエステル系またはテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等のエーテル系の溶媒等で抽出して減圧濃縮することにより、目的物を得ることができる。回収した粗体は、必要に応じて分別蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い純度に精製することができる。
　式［４］で示される３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸は、特許文献１で開示されている３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸アミドに容易に変換することができる。
　以下、本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
　［実施例１］４,４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エチルの塩素化（反応溶媒としてクロロホルム使用）
　４,４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エチル５．０ｇ（３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とクロロホルム２１ｍＬ（０．７０ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合溶液に、内温を０から５℃に制御しながら塩素（Ｃｌ2）４.８ｇ（６８ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ）を２時間かけて吹き込んだ。引き続いて反応終了液に窒素（Ｎ2）を吹き込んで残留する塩素をパージし、19Ｆ－ＮＭＲ分析を行った。変換率は９６％であり、４,４－ジフルオロ－２－クロロ－３－オキソブタン酸エチル（カルボニル化合物）と４,４－ジフルオロ－２,２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エチル（カルボニル化合物）のモル比は６５：３５であった。塩素の利用効率は５７％であった。
　［実施例２］４,４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エチルの塩素化（ニート条件－１）
　４,４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エチル５０ｇ（０．３０ｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、内温を０から５℃に制御しながら塩素（Ｃｌ2）４３ｇ（０．６１ｍｏｌ、２．０ｅｑ）を２時間かけて吹き込んだ。引き続いて反応終了液に窒素（Ｎ2）を吹き込んで残留する塩素をパージし、19Ｆ－ＮＭＲ分析を行った。変換率は９７％であり、４,４－ジフルオロ－２－クロロ－３－オキソブタン酸エチル（カルボニル化合物）と４,４－ジフルオロ－２,２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エチル（カルボニル化合物）のモル比は９４：６であった。塩素の利用効率は５１％であった。
　［実施例３］４,４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エチルの塩素化（ニート条件－２）
　４,４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エチル５０ｇ（０．３０ｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、内温を０から５℃に制御しながら塩素（Ｃｌ2）１７０ｇ（２．４ｍｏｌ、８．０ｅｑ）を３時間３０分かけて吹き込んだ。引き続いて反応終了液に窒素（Ｎ2）を吹き込んで残留する塩素をパージし、19Ｆ－ＮＭＲ分析を行った。変換率は９９％であり、４,４－ジフルオロ－２－クロロ－３－オキソブタン酸エチル（カルボニル化合物）と４,４－ジフルオロ－２,２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エチル（カルボニル化合物）のモル比は９６：４であった。塩素の利用効率は１３％であった。大過剰の塩素を用いたにも拘らず、過塩素化物の副生は観測されなかった。
　［実施例４］４,４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エチルの塩素化（ニート条件－３、水の存在下に反応）
　４,４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エチル１５０ｇ（０．９０ｍｏｌ、１．０ｅｑ）と水０．１５Ｌ（０．１７Ｌ／ｍｏｌ）の混合溶液に、内温を０から５℃に制御しながら塩素（Ｃｌ2）１３０ｇ（１．８ｍｏｌ、２．０ｅｑ）を８時間３０分かけて吹き込んだ。引き続いて反応終了液に窒素（Ｎ2）を吹き込んで残留する塩素をパージし、19Ｆ－ＮＭＲ分析を行った。変換率は８７％であり、４,４－ジフルオロ－２－クロロ－３－オキソブタン酸エチル（ｇｅｍ－ジオール）と４,４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エチル（ｇｅｍ－ジオール）のモル比は２８：７２であった。塩素の利用効率は７５％であった。
　［実施例５］３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸の製造（ニート条件－４、モノ塩素化は水の非存在下→ジ塩素化は水の存在下、通し実験）
　４,４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エチル０．５０ｋｇ（３．０ｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、内温を０から５℃に制御しながら塩素（Ｃｌ2）０．２２ｋｇ（３．１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を３時間かけて吹き込んだ。引き続いて反応混合物に窒素（Ｎ2）を吹き込んで残留する塩素をパージし、19Ｆ－ＮＭＲ分析を行った。変換率は９３％であり、４,４－ジフルオロ－２－クロロ－３－オキソブタン酸エチル（カルボニル化合物）と４,４－ジフルオロ－２,２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エチル（カルボニル化合物）のモル比は９２：８であった。塩素の利用効率は９８％であった。
　反応混合物に、水１．２Ｌ（０．４０Ｌ／ｍｏｌ）を加えて、内温を０から５℃に制御しながら塩素（Ｃｌ2）０．２２ｋｇ（３．１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を３時間かけて吹き込んだ。引き続いて反応終了液に窒素（Ｎ2）を吹き込んで残留する塩素をパージし、19Ｆ－ＮＭＲ分析を行った。変換率は１００％であり、４,４－ジフルオロ－２－クロロ－３－オキソブタン酸エチル（カルボニル化合物）と４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エチル（ｇｅｍ－ジオール）のモル比は０：１００であり、塩素の利用効率は９７％であった。
　次に、室温で終夜保存した後、再度19Ｆ－ＮＭＲ分析を行った。その結果、３,３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノン（ｇｅｍ－ジオール）の生成を確認し、４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エチル（ｇｅｍ－ジオール）と３,３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノン（ｇｅｍ－ジオール）とのモル比が９０：１０であった。
なお、好適な反応条件では、過塩素化物の副生は観測されなかった。
　塩素化工程で得られた反応終了液全量２．０ｋｇ（３．０ｍｏｌとする）に、硫酸１．６ｋｇ（１６ｍｏｌ、５．３ｅｑ）を加えて１００℃で１５時間攪拌した。反応終了液の単蒸留（６１℃／９．０ｋＰａ）により、３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノン（ｇｅｍ－ジオール）の水溶液０．８２ｋｇを得た。該水溶液を19Ｆ－ＮＭＲで定量（内部標準法）したところ、３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノン（ｇｅｍ－ジオール）が０．５２ｋｇ（２．９ｍｏｌ）含まれていた。２工程のトータル定量収率は９７％であった。
　減炭工程で得られた留出水溶液全量０．８２ｋｇ（２．９ｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、内温を０から５℃に制御しながら３５％水酸化ナトリウム水溶液１．３ｋｇ（１１ｍｏｌ、３．８ｅｑ）を加えて同温度で５時間撹拌した（ｐＨは１１から１４）。反応終了液に、内温を２５℃以下に制御しながら３５％塩酸を加えてｐＨを１から２に調整し、テトラヒドロフランで抽出した。回収有機層を減圧濃縮して真空乾燥することにより、３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸０．３０ｋｇ（２．４ｍｏｌ）を得た。本工程の収率は８３％であり、３工程のトータル収率は８０％であった。
　上記の通り、本発明の塩素化工程は、緩和な反応温度を採用することにより、過塩素化物の副生を効果的に抑制することができる（実施例３と５を参照）。また、水の存在下に塩素と反応させることにより、該利用効率を改善することができる（表１を参照、実施例４を参照）。特に、モノ塩素化を水の非存在下で行い、続いてジ塩素化を水の存在下で行うことにより、塩素の利用効率を更に改善することができる（実施例５を参照、実施例２と比較）。因みに、有機合成における一般的な塩素化で採用されているハロゲン系の反応溶媒を用いても、塩素ガスの利用効率を大きく改善することはできない（実施例１を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　［実施例６］４,４－ジフルオロ－２,２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エチル（ｇｅｍ－ジオール）から同（カルボニル化合物）への変換
　実施例５を４,４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エチル１７０ｇ（１．０ｍｏｌ）スケールで同様に追試した。４,４－ジフルオロ－２,２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エチル（ｇｅｍ－ジオール）が含まれる塩素化工程の反応終了液をジエチルエーテルで抽出し、回収有機層を減圧濃縮して分別蒸留（９２℃／３．６ｋＰａ）することにより、４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エチル（カルボニル化合物）を２００ｇ（０．８５ｍｏｌ）得た。塩素化工程の収率は８５％であった。
　［実施例７］４,４－ジフルオロ－２,２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エチル（カルボニル化合物）から３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノン（カルボニル化合物）への変換
　実施例６で得られた４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エチル（カルボニル化合物）４０ｇ（０．１７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、硫酸３４ｇ（０．３５ｍｏｌ、２．１ｅｑ）を加えて１５０℃で２時間攪拌した。攪拌中に発生したガスを冷却下に液化回収することにより、３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノン（カルボニル化合物）を１７ｇ（０．１０ｍｏｌ）得た。本工程の収率は５９％であった。
　［実施例８］３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノン（ｇｅｍ－ジオール）から同（カルボニル化合物）への変換
　１３０℃に加熱した濃硫酸４０ｇ（４１０ｍｍｏｌ、４．９ｅｑ）に、３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノン（ｇｅｍ－ジオール）１５ｇ（８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をゆっくり滴下しながら１時間攪拌した。攪拌中に発生したガスを冷却下に液化回収することにより、３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノン（カルボニル化合物）を７．５ｇ（４６ｍｍｏｌ）得た。本工程の収率は５５％であった。
　［実施例９］
　実施例７で得られた３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノン（カルボニル化合物）２０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とメタノール０．５０ｍＬ（４．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合溶液に、内温を０から５℃に制御しながら９．１％水酸化ナトリウム水溶液５５０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ、１１ｅｑ）を加えて同温度で４時間１５分攪拌した（ｐＨは１３）。反応終了液に、内温を２５℃以下に制御しながら３Ｎ塩酸を加えてｐＨを１から２に調整し、酢酸エチルで抽出した。回収有機層を減圧濃縮して真空乾燥することにより、３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸１５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を得た。本工程の収率は定量的であった。
　［実施例１０］４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エチル（ｇｅｍ－ジオール）の減炭（緩和な反応条件－１）
　実施例５を４，４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エチル０．９６ｋｇ（５．８ｍｏｌ）スケールで同様に追試した。４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エチル（ｇｅｍ－ジオール）が１．５ｋｇ（５．８ｍｏｌ）含まれる塩素化工程の反応終了液３．７ｋｇ（水２．２ｋｇ含有、１．０ｅｑ）に、９５％硫酸５８ｇ（０．５６ｍｏｌ、０．０９７ｅｑ）を加えて９８℃で１８時間攪拌した。反応終了液を19Ｆ－ＮＭＲで定量（内部標準法）したところ、３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノン（ｇｅｍ－ジオール）が０．９２ｋｇ（５．１ｍｏｌ）含まれていた。本工程の定量収率は８８％であった。
　［実施例１１］４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エチル（ｇｅｍ－ジオール）の減炭（緩和な反応条件－２）
　実施例１０と同様に、４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エチル（ｇｅｍ－ジオール）が１５ｇ（５８ｍｍｏｌ）含まれる塩素化工程の反応終了液３７ｇ（水２２ｇ含有、１．０ｅｑ）に、硫酸０．６０ｇ（６．１ｍｍｏｌ、０．１１ｅｑ）を加えて６８℃で２０時間攪拌した。反応終了液を19Ｆ－ＮＭＲで定量（内部標準法）したところ、３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノン（ｇｅｍ－ジオール）が５．２ｇ（２９ｍｍｏｌ）含まれていた。本工程の定量収率は５０％であった。
　［実施例１２］４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エチル（ｇｅｍ－ジオール）の減炭（緩和な反応条件－３）
　実施例１０と同様に、４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エチル（ｇｅｍ－ジオール）が１５ｇ（５８ｍｍｏｌ）含まれる塩素化工程の反応終了液３７ｇ（水２２ｇ含有、１．０ｅｑ）を６７℃で２０時間攪拌した。反応終了液を19Ｆ－ＮＭＲで定量（内部標準法）したところ、３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノン（ｇｅｍ－ジオール）が５．８ｇ（３２ｍｍｏｌ）含まれていた。本工程の定量収率は５５％であった。前工程の生成物に残留する塩化水素だけでも、本工程は進行した。
　［参考例１］３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸アミドへの変換（３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸メチルを経由）
　３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸３３０ｇ（２．６ｍｏｌ、１．０ｅｑ）とメタノール８４ｇ（２．６ｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合溶液に、オルトギ酸トリメチル２８０ｇ（２．６ｍｏｌ、１．０ｅｑ）と硫酸２７ｇ（０．２８ｍｏｌ、０．１１ｅｑ）を加えて還流下で１７時間撹拌した。反応終了液の単蒸留（～５０℃／０．１ｋＰａ）により、３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸メチル３３０ｇ（２．４ｍｏｌ）を得た。本変換の収率は９２％であった。
　得られた３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸メチル０．７８ｇ(５．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ)とメタノール３０ｍＬ（５．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合溶液に、内温を０から５℃に制御しながらアンモニアガス（ＮＨ3）３．６ｇ（２１０ｍｍｏｌ、３８ｅｑ）を吹き込んで５０℃で３時間撹拌した。反応終了液を19Ｆ－ＮＭＲで定量（内部標準法）したところ、３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸アミドが５５０ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）含まれていた。本変換の定量収率は７９％であった。
　実施例と参考例の生成物の1Ｈ－ＮＭＲと19Ｆ－ＮＭＲを以下に示す。
　［４，４－ジフルオロ－２－クロロ－３－オキソブタン酸エチル（カルボニル化合物）］
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；テトラメチルシラン，溶媒；重クロロホルム），δ ｐｐｍ；１．３０（ｔ，３Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｔ，１Ｈ）．
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；ヘキサフルオロベンゼン，溶媒；重クロロホルム），δ ｐｐｍ；３５．２５（ｄ，２Ｆ）．
　［４，４－ジフルオロ－２－クロロ－３－オキソブタン酸エチル（ｇｅｍ－ジオール）］
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；ヘキサフルオロベンゼン，溶媒；重クロロホルム），δ ｐｐｍ；２６．４２（ｄｄ，１Ｆ），２９．８０（ｄｄ，１Ｆ）．
　［４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エチル（カルボニル化合物）］
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；テトラメチルシラン，溶媒；重クロロホルム），δ ｐｐｍ；１．２８（ｔ，３Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），６．２６（ｔ，１Ｈ）．
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；ヘキサフルオロベンゼン，溶媒；重クロロホルム），δ ｐｐｍ；３７．５４（ｄ，２Ｆ）．
　［４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エチル（ｇｅｍ－ジオール）］
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；ヘキサフルオロベンゼン，溶媒；重水），δ ｐｐｍ；３２．２７（ｄ，２Ｆ）.
　［３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノン（カルボニル化合物）］
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；テトラメチルシラン，溶媒；重クロロホルム），δ ｐｐｍ；６．３１（ｔ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ）．
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；ヘキサフルオロベンゼン，溶媒；重クロロホルム），δ ｐｐｍ；３４．９１（ｄ，２Ｆ）．
　［３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノン（ｇｅｍ－ジオール）］
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；テトラメチルシラン，溶媒；重アセトン），δ ｐｐｍ；６．０２（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｔ，１Ｈ），ｇｅｍ－ジオールの２つのプロトンは帰属できず．
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；ヘキサフルオロベンゼン，溶媒；重アセトン），δ ｐｐｍ；２８．２５（ｄ，２Ｆ）．
　［３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸］
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；テトラメチルシラン，溶媒；重ジメチルスルホキシド），δ ｐｐｍ；４．３２（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），ヒドロキシル基とカルボキシル基のプロトンは帰属できず．
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；ヘキサフルオロベンゼン，溶媒；重ジメチルスルホキシド），δ ｐｐｍ；３１．９０（ｍ，１Ｆ），３５．２９（ｍ，１Ｆ）．
　［３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸メチル］
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；テトラメチルシラン，溶媒；重クロロホルム），δ ｐｐｍ；３．５８（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ）．
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；ヘキサフルオロベンゼン，溶媒；重クロロホルム），δ ｐｐｍ；３１．３６（ｍ，１Ｆ），３２．８８（ｍ，１Ｆ）．
　［３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸アミド］
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；ヘキサフルオロベンゼン，溶媒；重メタノール），δ ｐｐｍ；３０．５９（ｍ，１Ｆ），３４．３７（ｍ，１Ｆ）．
　本発明で対象とする３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸は、医農薬中間体として利用できる。

Claims (5)

  1. 以下の工程を含む、式［４］で示される３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［第一工程］一般式［１］で示される４，４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エステルを塩素（Ｃｌ2）と反応させることにより、一般式［２］で示される４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステルを得る工程。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｒは炭素数１から６のアルキル基を表す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｒは炭素数１から６のアルキル基を表す。］
    ［第二工程］第一工程で得られた４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステルを酸と反応させることにより、式［３］で示される３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノンを得る工程。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［第三工程］第二工程で得られた３，３－ジフルオロ－１，１－ジクロロ－２－プロパノンを塩基性水溶液と反応させることにより、式［４］で示される３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸を得る工程。
  2. ４，４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エステルを塩素（Ｃｌ2）と反応させる（第一工程）際、水の存在下で行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 第一工程は、一般式［１］で示される４，４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エステルを水の非存在下に塩素（Ｃｌ2）と反応させることにより、一般式［５］で示される４，４－ジフルオロ－２－クロロ－３－オキソブタン酸エステルに変換し、続いて水の存在下に塩素（Ｃｌ2）と反応させることにより、一般式［２］で示される４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステルに変換する工程を含む、請求項１に記載の方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｒは炭素数１から６のアルキル基を表す。］
  4. 第二工程において、用いる酸が酸性水溶液である、請求項１乃至３の何れかに記載の方法。
  5. 一般式［２］で示される４，４－ジフルオロ－２，２－ジクロロ－３－オキソブタン酸エステル。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、Ｒは炭素数１から６のアルキル基を表す。］
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