JP5747348B2

JP5747348B2 - ベンジルエ―テル化合物の製造方法

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Publication number: JP5747348B2
Application number: JP2011257189A
Authority: JP
Inventors: 勝弘柴山
Original assignee: Toray Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Toray Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 2011-11-25
Filing date: 2011-11-25
Publication date: 2015-07-15
Anticipated expiration: 2031-11-25
Also published as: JP2013112616A

Description

本発明は、ベンジルエーテル化合物の製造方法に関するものである。

フェノール基を有するベンジルエーテル化合物の製造方法としては、ベンジルアルコール化合物と脂肪族アルコール化合物との酸触媒存在下での脱水反応による方法が広く知られている（非特許文献１参照）。

しかしながら、例えば、４−ヒドロキシベンジルアルコールは、酸触媒存在下で加熱すると、容易にフェノール基のオルト位で付加縮合が起こりポリマー（ノボラック樹脂）を生成するという問題があり、工業的大量製造法としては難点があった（非特許文献２参照）。この付加縮合するという問題点を解決するための方法についての報告例はほとんど無く、例えば、ポリマーの重合抑制剤を反応系に添加した例は報告されていない。

また、反応が終了してベンジルエーテル化合物を単離するために酸触媒を中和するために塩基を添加して後処理する時にも付加縮合するという問題があり、工業的大量製造法としては難点があった。例えば、触媒として使用した硫酸を中和するために水酸化ナトリウムなどの無機塩基を使用し、トルエンを添加して無機塩を析出させてろ過して除去した例が報告されている。しかしながら、得られたベンジルエーテル化合物に使用したナトリウムが残存して、電子部品の腐食の原因となることがある。このため半導体素子の保護膜、再配線膜、ディスプレーの絶縁膜など電気絶縁性が要求される用途には適用できない（特許文献１参照）。

また、触媒として使用した塩酸を中和するために炭酸ナトリウム水溶液を加えて、ジエチルエーテルで抽出して無機塩を除去した例が報告されている。しかしながら、反応で使用した大量のアルコールに生成物が溶解しやすいために、抽出操作時に生成物がアルコールと共に水層にロスして収率が７５％と低いという問題があった（特許文献２参照）。

また、触媒として使用したｐ−トルエンスルホン酸を中和するために固体のＮａＨＣＯ_３を加えて、生成したｐ−トルエンスルホン酸のナトリウム塩をシリカゲルに吸着させて除去した例が報告されているが、工業的大量製造法としては難点があった（非特許文献３参照）。

また、触媒として、イオン交換樹脂を用いる方法（特許文献３参照）や、固体酸のゼオライトを用いる方法（特許文献４参照）や、希土類金属のペルフルオロアルキルスルホン酸エステルを用いる方法も報告されているが、イオン交換樹脂の再生が困難であったり、ゼオライトや希土類金属触媒が高価であるため触媒の回収・再利用の操作が必要であったり、反応収率が低いという問題があった（特許文献５参照）。

特開２００４−６７５１２号公報特開平８−１０７７８１号公報独国特許出願公開第４４３４８２３号明細書特表２００３−５２１４３６号公報特開２０００−２０４０５５号公報

社団法人日本化学会編、「実験化学講座１４有機化合物の合成II」、第５版、丸善株式会社、平成１７年８月３１日発行、ｐ．２５５、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、アメリカ、１９６２年７月、第２７巻、７号、ｐ２６６２Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、アメリカ、２００６年１２月、第８巻、２５号、ｐ５６９３

本発明は、フェノール基を有するベンジルアルコール化合物と脂肪族アルコール化合物を酸触媒の存在下で脱水反応してベンジルエーテル化合物を製造する際に、高収率、かつ高純度で単離する方法を提供することを目的とする。

本発明者は上記の目的を達成するため鋭意検討した結果、本発明を完成させた。すなわち、本発明は、一般式

（式中、Ｒ¹〜Ｒ^３は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基または炭素数１〜３のアルコキシ基を表す。）
で表されるベンジルアルコール化合物と、一般式

（式中、Ｒ^４は炭素数１〜３のアルキル基を表す。）
で表されるアルコールを、無機酸とニトロ化合物の存在下で反応させた後、無機酸を、有機アミン、または、有機アミン塩で中和して単離、精製する一般式

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^３は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、または、炭素数１〜３のアルコキシ基を表し、Ｒ^４は、炭素数１〜３のアルキル基を表す。）
で表されるベンジルエーテル化合物を製造する方法である。

本発明により、高純度のベンジルエーテル化合物を極めて簡便な方法で、収率よく得ることができる。

本発明の方法によって製造されるベンジルエーテル化合物は、香料分野においては、例えば、香気付与物質としてたばこの香喫味改善剤を得るのに有用であり、電子材料分野においては、例えば、フェノール樹脂や、ポリイミド樹脂等に混合し、これに酸を作用させ、または熱を加えて硬化させて、種々の樹脂成型品を得るのに有用である。

本発明は、一般式

（式中、Ｒ^４は炭素数１〜３のアルキル基を表す。）
で表されるアルコールを、無機酸とニトロ化合物の存在下で反応させた後、無機酸を、有機アミン、または、有機アミン塩で中和して単離、精製する一般式（３）

一般式

で表されるベンジルアルコール化合物において、Ｒ^１〜Ｒ^３は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、または、炭素数１〜３のアルコキシ基を表す。Ｒ^１〜Ｒ^３における、炭素数１〜３のアルキル基とは、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基を表す。炭素数１〜３のアルコキシ基とは、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基を表す。さらに好ましくは、Ｒ¹、Ｒ^２、Ｒ^３が水素原子である。

一般式

で表されるアルコールにおいて、Ｒ^４は、炭素数１〜３のアルキル基を表す。Ｒ^４における、炭素数１〜３のアルキル基とは、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基を表し、さらに好ましくは、メチル基、エチル基である。

本発明の製造方法において、一般式

で表されるアルコールは、一般式

で表されるベンジルアルコール化合物に対して、０．５〜４０重量倍用いることが好ましく、３〜１０重量倍用いることがより好ましい。

本発明の製造方法において、無機酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、ポリリン酸等が好ましく、塩酸がより好ましい。

無機酸の使用量はベンジルアルコール化合物に対して０．００１〜２重量倍用いることが好ましく、０．０１〜０．５重量倍用いることがより好ましい。

本発明の製造方法において、ベンジルアルコール化合物は、ｐ位にフェノール基を有しているために、酸触媒存在下で加熱すると、容易にフェノール基のオルト位で付加縮合してポリマー（ノボラック樹脂）を副生する。この副反応を抑制するために、ニトロ化合物の存在下で反応させることが必要である。ニトロ化合物としては、ニトロメタン、ニトロエタン、１−ニトロプロパンなどが好ましく、ニトロメタンがより好ましい。ニトロ化合物の用いる量は、一般式

で表されるベンジルアルコール化合物に対して、０．００１〜２重量倍用いることが好ましく、０．００２〜０．１重量倍用いることがより好ましい。

本発明のベンジルエーテル化合物の製造方法は、必要に応じて、有機溶媒の存在下または非存在下で実施することができ、反応剤のアルコールを反応溶媒として使用することもできる。有機溶媒としては、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類が挙げられる。有機溶媒および、反応剤のアルコールの使用量は、一般式

で表されるベンジルアルコール化合物に対して、０〜４０重量倍用いることができ、０〜１０重量倍用いることができる。

本発明のベンジルエーテル化合物の製造方法において、反応温度は０℃〜溶媒の沸点の範囲が好適であるが、室温から６０℃の範囲がさらに好ましい。反応時間は０．５時間から１週間が好ましく、１時間から１０時間がより好ましい。反応の雰囲気としては、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気が好ましい。

本発明の方法によって製造されるベンジルエーテル化合物の具体的な化合物としては、例えば、下記構造のものを挙げることができる。

本発明のベンジルエーテル化合物の製造方法において、反応終了後、無機酸を有機アミン、または、有機アミン塩により中和する。有機アミン、または、有機アミン塩の塩基性が強いと、加熱濃縮時にポリマーが生成する場合があるので、塩基性の弱いものが好ましく、また、中和後に水で洗浄する時に容易に除去できるものが好ましい。有機アミンとしては、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの脂肪族アミンや、ピリジン、ピラジン、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾールなどの含窒素複素環化合物が好ましく、ピリジン、イミダゾールなどの含窒素複素環化合物がより好ましい。有機アミン塩としては、酢酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸アンモニウム、コハク酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、トリエチルアミン酢酸塩、ギ酸アンモニウム、トリエチルアミンギ酸塩などが好ましい。有機アミン、または、有機アミン塩の使用量は、無機酸に対して０．１〜５倍モルが好ましく、０．５〜２倍モルがより好ましい。

本発明のベンジルエーテル化合物の製造方法では、無機酸を中和した後、過剰のアルコールや有機溶媒を留去することが好ましい。留去は常圧でも減圧でも良く、温度は室温から、その圧力で溶媒が蒸留される温度まで好ましい。留去する溶媒の液量は特に規定されない。

留去した後、中和により生成した無機酸と有機アミンの塩を除去するために、有機溶媒と水を加えて分液・洗浄を行うことが好ましい。有機溶媒としては、目的物と反応することがなく、目的物を溶解し、副生したポリマーを溶解せず、水と２層に分離するものが好ましい。有機溶媒としては、トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの炭化水素類、ジイソプロピルエーテル、ジプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、アニソールなどのエーテル類が好ましい。これらは、単独、または複数組み合わせて用いても良い。有機溶媒、水の使用量、温度などは特に限定されない。

水を加えて分液・洗浄を行った後に、中和のために添加した過剰の有機アミンを除去するために、酸の水溶液で洗浄することが好ましい。酸は、無機酸でも有機酸でも良いが、酸性の弱いものが好ましい。無機酸としては、リン酸が好ましく、有機酸としては酢酸、ギ酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、シュウ酸などが好ましく、酢酸、ギ酸がより好ましい。

酸の水溶液で洗浄した後に、酸を除去するために、水で洗浄することが好ましい。水の量、温度、洗浄の回数などは特に規定されない。

このようにして得られた溶液から目的とするベンジルエーテル化合物は、常法に従って、例えば、濃縮、晶析、再沈、蒸留、ろ過、カラムクロマトグラフィーなどの方法で単離・精製することができる。沈殿が発生しているものはろ過を行い、目的物を得ることができる。

本発明のベンジルエーテル化合物の製造方法では、常圧、もしくは減圧下で濃縮して溶媒を一部留去して沈殿を析出させた後、ろ過を行い、精製することができる。また、ベンジルエーテル化合物が溶解しにくい溶媒を貧溶媒として添加して沈殿を析出させても良い。添加する貧溶媒としては、シクロヘキサン、シクロペンタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素類、ジブチルエーテルなどのエーテル類が好ましい。

このようにして得られたベンジルエーテル化合物は、水分、溶媒を除去するために乾燥することが好ましい。

以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明する。

実施例１
４−メトキシメチルフェノール

温度計、三方コック、攪拌子を備えた１００ｍＬの３つ口フラスコに窒素気流下、４−ヒドロキシベンジルアルコール（東京化成工業（株）社製）３．９６ｇ（０．０３モル）、メタノール（ナカライテスク（株）社製）２１ｇ、ニトロメタン（ナカライテスク（株）社製）２滴を加え、室温で攪拌しながら、塩酸（ナカライテスク（株）社製）０．２ｇを滴下し、３０℃で５時間攪拌した。反応終了時のＨＰＬＣの面積百分率は９５％であった。ピリジン（ナカライテスク（株）社製）０．２８ｇ、トルエン（ナカライテスク（株）社製）８ｇを加えて中和した後、メタノールを減圧濃縮し、トルエン３１ｇ、水６ｇを加えて抽出・分液し、有機層を水５ｇで洗浄した。得られた有機層を濃縮し、１０℃以下に冷却し、析出した結晶をろ過、乾燥して無色の４−メトキシメチルフェノールを３．５３ｇ（収率：８０％）得た。ＨＰＬＣ純度は９９％（溶媒のトルエンを除く）であった。
IＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３２８９，１６１４，１５１７，１２７５，１２１６，１０７０，８３４。
ＭＳ（Ｍ＋）：１３８
実施例２
４−メトキシメチルフェノール
温度計、三方コック、攪拌機を備えた２００ｍＬの３つ口フラスコに窒素気流下、４−ヒドロキシベンジルアルコール１５．０ｇ（０．１２モル）、メタノール６９ｇ、ニトロメタン０．０６ｇを加え、室温で攪拌しながら、塩酸０．４５ｇとメタノール３．０ｇの混合溶液を滴下し、３５℃で３時間攪拌した。反応終了時のＨＰＬＣの面積百分率は９９％であった。イミダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ（株）社製）０．３８ｇとメタノール１．１ｇの混合溶液を滴下し中和した後、メタノールを減圧濃縮した。イソプロピルエーテル（ナカライテスク（株）社製）６０ｇ、水２２．５ｇを加えて抽出し、有機層に水２７ｇ、酢酸（ナカライテスク（株）社製）０．２６ｇを加えて洗浄した。有機層を水で２回洗浄した後、有機層を濃縮し、種晶を加えてゆっくり約８℃まで冷却した。析出した結晶をろ過、乾燥して無色の４−メトキシメチルフェノールを１２．０ｇ（収率：７２％）得た。ＨＰＬＣ純度は９９％であった。

実施例３
４−メトキシメチルフェノール
温度計、三方コック、攪拌子を備えた１００ｍＬの３つ口フラスコに窒素気流下、４−ヒドロキシベンジルアルコール４．９９ｇ（０．０４モル）、メタノール５ｇ、ニトロメタン２０ｍｇ、トルエン１５ｇを加え、室温で攪拌しながら、硫酸（ナカライテスク（株）社製）０．３ｇとメタノール２．８ｇの混合溶液を滴下し、室温で６．５時間攪拌した。トリエチルアミン（ナカライテスク（株）社製）０．７７ｇ、トルエン５ｇを加えて中和した後、溶媒を減圧濃縮し、１９ｇの釜残を得た。トルエン５ｇ、水５ｇを加えて抽出・分液し、有機層を水５ｇで洗浄した。得られた有機層を濃縮し、１２ｇの釜残を得て、シクロヘキサン（ナカライテスク（株）社製）１０ｇを加えて、約５℃に冷却し、析出した結晶をろ過、乾燥して４−メトキシメチルフェノールを４．５０ｇ（収率：８１％）得た。ＨＰＬＣ純度は９２％（溶媒のトルエンを除く）であった。

実施例４
４−メトキシメチルフェノール
実施例２において、イミダゾールのかわりに、酢酸アンモニウム（和光純薬工業（株）社製）を用いる以外は実施例２と同様の操作をして４−メトキシメチルフェノールを収率６２％で得た。ＨＰＬＣ純度は９９％であった。

実施例５
４−エトキシメチルフェノール

実施例２において、メタノールのかわりに、エタノールを用いる以外は実施例２と同様の操作をした。減圧蒸留（沸点：１１０−１１９℃/１．５Torr）で精製して４−エトキシメチルフェノールを得た。収率は７５％。ＨＰＬＣ純度は９８％であった。
IＲ（液膜）ｃｍ^−１：３３４２，２９７５，１６１４，１５１４，１２３５，１０７２，８２７。

比較例１
塩基に無機塩の炭酸水素ナトリウムを使用し、ニトロメタンを添加しなかった場合
４−メトキシメチルフェノール
温度計、三方コック、攪拌子、滴下ロートを備えた１００ｍＬの３つ口フラスコに窒素気流下、４−ヒドロキシベンジルアルコール５．０１ｇ（０．０４モル）、メタノール２２ｇを加え、室温で攪拌しながら、硫酸０．１５ｇとメタノール５ｇの混合液を滴下し、３０℃で５時間攪拌した。ジブチルエーテル（ナカライテスク（株）社製）５ｇ、炭酸水素ナトリウム（ナカライテスク（株）社製）０．２５ｇと水２．８ｇを順次加えて中和した。メタノールを減圧濃縮し１３ｇの残渣を得た。ポリマーと思われる茶色のタール状物が生成していた。トルエン、水を加えて、抽出し、水層、タール状物を除き、残った有機層に水を加えて洗浄した。得られた有機層にシクロヘキサンを加えて、〜５℃に冷却し、析出した結晶をろ過、乾燥して薄黄色の４−メトキシメチルフェノールを３．０ｇ（収率：５２％）得た。ＨＰＬＣ純度は９３％であった。

比較例２
酸触媒に有機酸のｐ−トルエンスルホン酸１水和物を使用し、ニトロメタンを添加しなかった場合
４−メトキシメチルフェノール
温度計、三方コック、攪拌子、滴下ロートを備えた１００ｍＬの３つ口フラスコに窒素気流下、４−ヒドロキシベンジルアルコール５．０１ｇ（０．０４モル）、メタノール２０ｇを加え、室温で攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（ナカライテスク（株）社製）０．１６ｇをメタノール７ｇに溶解した溶液を滴下し、３０℃で４時間攪拌した。ジブチルエーテル５ｇ、トリエチルアミン０．１ｇを加えて中和し、メタノールを減圧濃縮し、１０ｇの残渣を得た。ポリマーと思われる茶色のタール状物が生成していた。トルエン、水を加えて、抽出し、水層、タール状物を除き、有機層を水で洗浄した。得られた有機層を濃縮し、〜８℃に冷却し、析出した結晶をろ過、シクロヘキサンで洗浄、乾燥して薄黄色の４−メトキシメチルフェノールを３．６ｇ（収率：６５％）得た。ＨＰＬＣ純度は９０％であった。この結晶を室温で１日静置していたところ、茶色のタール状物に変化した。

比較例３
塩基に４級アンモニウム塩を使用し、ニトロメタンを添加せずに、後処理で濃縮をしなかった場合
４−メトキシメチルフェノール
温度計、三方コック、攪拌子、滴下ロートを備えた１００ｍＬの３つ口フラスコに窒素気流下、４−ヒドロキシベンジルアルコール５．００ｇ（０．０４モル）、メタノール１０ｇ、トルエン１０ｇを加え、室温で攪拌しながら、硫酸０．４ｇをメタノール６ｇに溶解した溶液を滴下し、３０℃で６時間攪拌した。１０％テトラメチルアンモニウムハイドロキシド（東京化成工業（株）社製）６．６ｇを加えて中和し、分液した。水層をトルエンで抽出し、有機層を合わせて水で洗浄した。得られた有機層を濃縮し、シクロヘキサン５ｇを加えて晶析し、沈殿をろ過、乾燥して薄黄色の４−メトキシメチルフェノールを１．１ｇ（収率：２０％）得た。ＨＰＬＣ純度は９３％であった。

比較例４
酸触媒に有機酸のトリフルオロ酢酸を使用した場合
４−メトキシメチルフェノール
比較例１と同様にして酸触媒として硫酸の代わりにトリフルオロ酢酸（東京化成工業（株）社製）を使用したが、未反応であり原料を回収した。

比較例５
酸触媒に有機酸のギ酸を使用した場合
４−メトキシメチルフェノール
比較例１と同様にして酸触媒として硫酸の代わりにギ酸（ナカライテスク（株）社製）を使用したが、未反応であり原料を回収した。

Claims

一般式

（式中、Ｒ¹〜Ｒ^３は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基または炭素数１〜３のアルコキシ基を表す。）
で表されるベンジルアルコール化合物と、一般式

（式中、Ｒ^４は炭素数１〜３のアルキル基を表す。）
で表されるアルコールを、無機酸とニトロ化合物の存在下で反応させた後、無機酸を、有機アミン、または、有機アミン塩で中和して単離、精製する一般式

（式中、Ｒ¹〜Ｒ^３は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、または、炭素数１〜３のアルコキシ基を表し、Ｒ^４は、炭素数１〜３のアルキル基を表す。）
で表されるベンジルエーテル化合物の製造方法。
有機アミンが含窒素複素環化合物である請求項１に記載のベンジルエーテル化合物の製造方法。
Ｒ^１〜Ｒ^３が、すべて水素原子である、請求項１または２に記載のベンジルエーテル化合物の製造方法。